DE10118306A1 - Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation - Google Patents
Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen ApplikationInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidiazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation, welche neben dem cGMP-PDE-Inhibitor eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums enthalten.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidiazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur
nasalen Applikation, welche neben dem Imidazotriazinon eine geringe Menge eines
Lokalanästhetikums enthalten.
Cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat-Phosphodiesterase-Inhibitoren, abgekürzt
cGMP PDE-Inhibitoren, besitzen ein bekanntes Wirkspektrum (vgl. z. B. EP-A-0 463 756,
WO 99/24433). Die von der vorliegenden Erfindung umfassten Imidazotriazinone
sind in der WO 99/24433 als derartige cGMP PDE-Inhibitoren beschrieben. Unter
anderem wurden vor wenigen Jahren die biochemischen Grundlagen des Prozesses der
penilen Erektion aufgeklärt und darauf basierend beschrieben, dass cGMP-PDE-
Inhibitoren, insbesondere PDE5-Inhibitoren, zur Behandlung der männlichen
erektilen Dysfunktion geeignet sind (vgl. Rajfer et al., New England J. Med. 326
(1992), 90; Murray, Drug News & Perspectives 6 (1993), 150). In WO 94/28902
wurde daraufhin die Verwendung bestimmter cGMP-PDE-Inhibitoren zur Behand
lung der männlichen erektilen Dysfunktion beschrieben, von denen einer (Sildenafil-
Citrat, Viagra®) mittlerweile als oral applizierbares Medikament für diese Indikation
zugelassen ist. Ein Nachteil der oralen Applikation besteht allerdings im verzögerten
Wirkungseintritt, was insbesondere in dieser Indikation zu Lasten der vom Patienten
erwünschten Spontaneität geht. Zudem können First-Pass-Effekte oder Food-Effekte
die Effektivität des oral applizierten Medikaments beeinträchtigen.
Grundsätzlich sollte durch nasale Applikation eines Wirkstoffs eine schnellere Wirk
stoffanflutung im Blutkreislauf und damit einhergehend ein beschleunigter
Wirkungseintritt erzielbar sein. Es fehlt daher im Stand der Technik nicht an Vor
schlägen, cGMP-PDE-Inhibitoren nasal zu applizieren, insbesondere für die Behand
lung von männlicher erektiler Dysfunktion (vgl. WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819,
WO 99/24433, EP-A-0 967 214, WO 00/00199). Beispielsweise ist in der
EP-A-0 967 214 die nasale Applikation eines besser wasserlöslichen Salzes von
Sildenafil, nämlich von Sildenafil-Mesylat, und die dabei erzielbare schnellere
Wirkstoffanflutung im Blutkreislauf bei einer im Vergleich zur oralen Route geringe
ren erforderlichen Wirkstoffmenge beschrieben.
Allerdings kann es bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren zu
Problemen kommen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sind diese Substanzen
Vasodilatoren. Da PDE5 auch im Gewebe der Nasenhöhle vorkommt, führt eine
nasale Applikation von PDE5-Inhibitoren zu einer lokalen Erweiterung der Gefäße
der Nasenschleimhaut. Als Folge kommt es zu einem vom Patienten als unangenehm
empfundenen Zustand in der Nase, zu einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands
und/oder zu einer nasalen Verstopfung, wenngleich aber nur zu einer geringen
lokalen Reizwirkung. Obwohl in der EP-A-0 967 214 beschrieben wurde, dass diese
Effekte nicht zu einer Beeinträchtigung der schnellen Absorption von Sildenafil-
Mesylat führt, bleiben die gerade beim sexuellen Verkehr als störend empfundene
unangenehmen Zustände in der Nase, die Erhöhung des nasalen Atemwiderstands
beziehungsweise die nasale Verstopfung als nicht unerheblicher Nachteil.
In der EP-A-0 992 240, welcher der WO 98/53819 entspricht, wird zur Vermeidung
einer aufgrund der vorstehenden Nachteile hervorgerufenen unzureichenden Absorp
tion des cGMP PDE-Inhibitors der Zusatz von vasokonstriktorischen Wirkstoffen
wie Epinephrin, Naphazolinnitrat, Tramazolin-Hydrochlorid oder Tetrazolin, von
antiallergischen Stoffen wie Natriumcromoglikat oder Ketotifen-Fumarat, von
Suppressoren der nasalmucosalen Sekretion wie Flutropiumbromid oder von
Steroiden wie beispielsweise Prednisolon vorgeschlagen, ohne dass exemplarisch
gezeigt wird, dass dadurch das Auftreten des vorstehend beschriebenen unange
nehmen Gefühls für den Patienten ausreichend verhindert wird.
Die nasale Applikation von Lokalanästhetika ist bislang zur Oberflächenanästhesie
vor chirurgischen Eingriffen im Nasenbereich bekannt. Weiterhin wurde in der
US 4,602,099 die Verwendung von Lokalanästhetika als Hilfstoffe in Antirhinovirus-
Medikamenten beschrieben, um zusätzlich die Symptome einer Antirhinovirus-
Infektion zu behandeln. Als Beispiel für ein Lokalanästhetikum wurde in dieser
Patentschrift lediglich Benzylalkohol verwendet. Es ist zu bemerken, dass Benzyl
alkohol auch als Konservierungsmittel beziehungsweise als Löslichkeitsverstärker
bekannt ist und in diesen Funktionen in der EP-A-0 967 214 sowie der WO 00/00199
als einer von mehreren zusätzlich verwendbaren Hilfsstoffen für die dort genannten
Formulierungen beschrieben ist. Zudem stellte sich im Rahmen der vorliegenden
Erfindung heraus, dass Benzylakohol nicht in der Lage ist, die bei der nasalen
Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren auftretenden vorstehend beschriebenen
Nachteile zu vermindern oder zu vermeiden.
In der WO 99/15177 sind flüssigkristalline Nikotin-Zubereitungen beschrieben,
denen zur Vermeidung von nachteiligen Effekten des Nikotins, die durch dessen
lokale Reizwirkung verursacht werden, ein Lokalanästhetikum zugesetzt wird. Das
Lokalanästhetikum wirkt hierbei durch Blockierung peripherer Schmerzrezeptoren.
Es ist zu bemerken, dass cGMP PDE-Inhibitoren bei nasaler Applikation eine der
artige lokale Reizwirkung nicht oder in nur geringem Maße hervorrufen.
In der GB-A-2 315 673 wurde die intranasale Applikation von Lokalanästhetika wie
Lidocain zusätzlich zu einem 5-HT1D-Agonisten zur Behandlung von Migräne
vorgeschlagen. Neben dem für Lokalanästhetika bekannten Effekt der Unterbrechung
der Schmerzleitung basiert dieser Vorschlag auf der vasodilatierenden Wirkung von
Lokalanästhetika, welcher zu einer beschleunigten Absorption des 5-HT1D-
Agonisten und damit zu einem schnelleren Wirkeintritt führt.
Es wäre daher zu erwarten gewesen, dass die auf den vasodilatierenden Eigen
schaften von cGMP PDE-Inhibitoren beruhenden vorstehend beschriebenen Nach
teile durch die Anwesenheit eines Lokalanästhetikums aufgrund dessen vasodilato
rischer Wirkung noch verstärkt würden.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Imidiazotriazinonhaltige Zu
sammensetzung zur nasalen Applikation zu finden, deren Verwendung nicht mit
Nachteilen wie einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands oder einer nasalen
Verstopfung verbunden ist.
Die vorstehende Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, welche min
destens ein Imidiazotriazinon und mindestens ein Lokalanästhetikum umfasst, wobei
es sich bei dem Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt.
Überraschend wurde gefunden, dass zur Überwindung der vorstehend beschriebenen
Nachteile den Imidiazotriazinonhaltigen Zusammensetzungen nur eine geringe
Menge eines Lokalanästhetikums zugesetzt werden muss. Die hierfür erforderlichen
Dosen an Lokalanästhetikum liegen im allgemeinen deutlich unter denen, welche für
eine Oberflächenanästhesie erforderlich sind. Ein Gefühl der lokalen Taubheit, wie es
nach der Blockade reizleitender Nerven durch beispielsweise ein Lokalanästhetikum
eintritt, kann deshalb bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen vermieden werden. Darüber hinaus führt der Zusatz von Lokalanästhetika
zu nasalen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen cGMP PDE-Inhibitoren
überraschend nicht zum Aufbau übermäßiger Plasmaspiegelspitzen, wie es aufgrund
der vasodilatorischen Eigenschaften von Lokalanästhetika und der damit zu
erwartenden beschleunigten und erhöhten Absorption des cGMP PDE-Inhibitors in
der Nase anzunehmen gewesen wäre. Es kommt daher bei der Verwendung der er
findungsgemäßen Zusammensetzungen nicht zu Nachteilen hinsichtlich der
Wirkungsdauer oder erhöhter Nebenwirkungen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der in den Zusammensetzungen enthaltene
cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinylring oder einen Rest der Formel
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
worin
R7 Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alk oxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschie den durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist, oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder ver schieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebe nenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl substituiert ist,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradketti ges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
worin
R7 Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alk oxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschie den durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist, oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder ver schieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebe nenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl substituiert ist,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradketti ges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Zusammensetzungen, die als cGMP
PDE-Inhibitor 2-{2-Ethoxy-5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-5-methyl-7-
propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on (Vardenafil), oder deren pharmazeutisch
akzeptablen Salze, Isomere und/oder Hydrate wie das entsprechende Hydrochlorid,
Hydrochlorid-Trihydrat, Citrat oder Mesylat, enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise wie in der WO 99/24433 be
schrieben hergestellt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders
angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl genannt.
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl genannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise
seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl
carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad
kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei
spielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy,
Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und
"Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh
lenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden
Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, un
gesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedrigen
Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann
und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispiels
weise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetra
hydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl,
Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl,
Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff
"Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Die vorstehenden Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vor
liegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder
Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze be
vorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan
sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig
säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure
oder Benzoesäure sowie Zuckersäuren wie Glucuronsäure oder Lactobionsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.
Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze,
sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen
wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Di
cyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die Verbindungen der Formel (I) können in isomeren Formen vorliegen. Gemäß der
vorliegenden Erfindung sind darunter stereoisomere Formen, die sich entweder wie
Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild
(Diastereomere) verhalten, zu verstehen. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantio
meren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen
lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch
Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbin
dungen können in der cis- oder trans-Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) auch als Hydrate vorliegen, wobei
gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl Hydrate der freien Verbindungen als auch
Hydrate von deren Salzen umfasst sind. Ein Beispiel für ein Hydrat eines Salzes ist
Vardenafil-Hydrochlorid-Trihydrat.
Im Vergleich zu für eine orale Applikation benötigten Mengen an cGMP PDE-
Inhibitor sind bei den erfindungsgemäßen nasal zu applizierenden Zusammen
setzungen vorzugsweise nur Mengen von 0,001 mg/kg bis zu 0,5 mg/kg an cGMP
PDE-Inhibitor notwendig.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Lokalanästhetika sind an sich bekannt und bei
spielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, S. 1048-1056, aufgeführt.
Lokalanästhetika sind Verbindungen, die reversibel die Erregbarkeit sensorischer
Nervenenden oder die neuronale Leitfähigkeit für Schmerz oder andere sensorische
Stimuli in einem eingeschränkten Körperbereich ohne die Verursachung dauerhafter
Schädigungen inhibieren (vgl. J. L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, Band 2,
Wiley-VCH, Weinheim 2000, S. 539 f.f., Helwig/Otto, Arzneimittel, Band II,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, S. 37-1 f.f.). Als Lokal
anästhetika im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen vorzugsweise Stoffe ver
standen werden, die im Index Nominum 2000, International Drug Directory,
Scientific Publishers Stuttgart 2000 mit der therapeutischen Kategorie "local
anesthetic" verzeichnet sind. Auf den diesbezüglichen Inhalt dieser Referenz wird
hier ausdrücklich Bezug genommen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte Lokalanästhetika sind Verbindungen
der Formel (II)
worin
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für C1-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder eine Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für C1-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder eine Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
sowie Polydocanol und Benoxinat, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder
Hydrate davon.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lokalanästhetika der Formel (II),
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für H, Cl, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für CH3, Cl oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt können als Lokalanästhetika eingesetzt
werden: Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid, Procain,
Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid, Oxybuprocain,
Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain-Hydrochlorid,
Tetracain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid,
Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain, Mepivacain-Hydrochlorid,
Bupivacain, Bupivacain-Hydrochlorid, Ropivacain, Ropivacain-Hydrochlorid,
Etidocain, Etidocain-Hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid,
Articain, Articain-Hydrochlorid, Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain,
Oxetacain-Hydrochlorid, Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin,
Dyclonin-Hydrochlorid, Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-
Hydrochlorid, Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polydocanol.
Diese Verbindungen sind gewerblich erhältlich oder können auf dem Fachmann
bekanntem Weg hergestellt werden, beispielsweise wie in J. L. McGuire (Hrsg),
Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH 2000, S. 539 f.f. beschrieben.
Erfindungsgemäß bevorzugt können als Lokalanästhetika Benzocain, Lidocain,
Tetracain, Benoxinat oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet
werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lidocain-hydrochlorid be
ziehungsweise Lidocain-Methansulfonat.
Es ist aber noch einmal zu bemerken, dass der gelegentlich das Lokalanästhetikum
bezeichnete Benzylalkohol vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht um
fasst ist, da er sich als zur Überwindung der vorstehend geschilderten Nachteile nicht
geeignet erwies und zusätzlich zu lokalen Irritationen an der Nasenschleimhaut
führte.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten das oder die Lokal
anästhetika in geringerer Konzentration als die Standardmenge handelsüblicher
topischer Zubereitungen zur Oberflächenanästhesie, nämlich in einer Konzentration
von weniger als 4% (m/v), vorzugsweise weniger als 1% (m/v), wobei % (m/v) für
% Masse/Volumen steht, d. h. 2% (m/v) bedeutet beispielsweise 2 g Substanz in
100 ml Lösung. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Lidocain in den erfindungs
gemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 4% (m/v),
vorzugsweise von 0,5 bis 3,0% (m/v) enthalten, was bei einem verabreichten
Volumen von 100 µl einer Einzeldosis von weniger als 4 mg, vorzugsweise 0,5-3 mg
entspricht. Dies liegt unter der Konzentration an Lidocain im Handelsprodukt
Xylocain® 4%, welches zur Oberflächenanästhesie im Hals-Nasen-Ohrenbereich
200 mg Lidocain pro 5 ml Volumen enthält (Rote Liste 1999, Editio Cantor,
Aulendorf). Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Oxybuprocain (Benoxinat) in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 1%
(m/v) (entsprechend einer Einzeldosis von 0,5 mg/50 µl), vorzugsweise von
0,1-0,8% (m/v) enthalten. Zum Vergleich wird bei der Oberflächenanästhesie in der
Rhinologie eine Einzeldosis von bis zu 105 mg Benoxinat pro 70 kg Körpergewicht
empfohlen (Fachinfoservice Novesine® Wander 1%, 1998, zitiert in: Drugdex Drug
Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Gemäß der vorliegen
den Erfindung ist Tetracain in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer
Konzentration von weniger als 0,5 mg pro Einzeldosis, bevorzugt zu weniger als
0,25 mg pro Einzeldosis enthalten. Zum Vergleich wird für die Schleimhaut
anästhesie der Nase bis zu 20 mg Tetracin empfohlen (Reynolds 1990, zitiert in:
Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).
Intranasale Zubereitungen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Analog können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung, Suspension, Emulsion oder
Pulver zum Zerstäuben formuliert werden, um in die Nase gesprüht, eingesaugt, ge
tropft oder auf die Nasenschleimwand aufgebracht zu werden. Formulierungen in
Form einer Lösung, Suspension, beispielsweise einer Nanopartikel-Suspension, oder
Emulsion können als Tropfzubereitung beispielsweise aus einer Nasentropfflasche
oder einer Pipette, Pumpsprüh- oder Druckgaspackung (beispielsweise einem
Aerosol oder einer Atomisiervorrichtung) verabreicht werden, welche so kalibriert
werden können, dass die Abgabe einer festgelegten Menge des oder der Wirkstoffe
möglich ist. Pulverzubereitungen können beispielsweise aus einer mit kleinen
Löchern ausgestatteten Kapsel mit Hilfe eines beispielsweise durch einen Gummiball
erzeugten Luftstroms in die Nase gesprüht werden. Alle Zubereitungsformen können
Mehrdosenbehältnisse oder abgeteilte Einzeldosenbehältnisse darstellen.
Handelsübliche Nasal-Applikatoren sind beispielsweise das Pfeiffer-Unitdose und
Bidosesystem, das Valois-Monospray-, Bidose- und Monopowdersystem oder das
Becton-Dickinson-Accuspray®-System. Ferner geeignet sind auch Glas- oder Kunst
stoffflaschen mit handelsüblichen Pumpdosiersprühköpfen.
Nanopartikel-Suspensionen können durch Vermahlen pulverförmiger Bestandteile
der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder durch fein verteiltes Ausfällen aus
Lösungen von Bestandteilen der erfindungsgemäßen Formulierungen erhalten
werden und weisen in der Regel verbesserte Löslichkeitseigenschaften auf.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten bei Formulierung in flüssiger
Form Lösungsmittel sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe wie beispiels
weise Puffer beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositätserhöhende
Stoffe, Konservierungsmittel, Tenside, Solubilisatoren, Isotonisierungsmittel, Anti
oxidantien und/oder Geschmacksstoffe.
Als Lösungsmittel können erfindungsgemäß Wasser, Glycerin, Polyethylenglykol,
Propylenglykol oder mittelkeltige Triglyceride verwendet werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden flüssige Formulierungen der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen auf einen pH-Wert im Bereich von 2 bis 9, vorzugsweise 3 bis
8 eingestellt, um Irritationen in der Nase zu vermeiden und die Absorption des cGMP
PDE-Inhibitors zu optimieren. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dies durch
Zusatz von Milchsäure-(Laktat-), Acetat-, Phosphat- oder Citratpuffern beziehungs
weise durch Zusatz von Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfon
säure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Salpetersäure, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Trometamol erreicht werden.
Viskositätserhöhende Hilfsstoffe sind beispielsweise Polymere wie Hydroxypropyl
methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Carbomer, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder
Xanthangummi. Auch Zucker oder Zuckeralkohole wie Sorbitol können gemäß der
vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Konzentration an viskositätserhöhen
den Hilfsstoffen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängig
keit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Viskosität der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung gewählt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein oder mehrere
Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäure oder
deren Salze oder Benzoesäure oder deren Salze, Parabene wie Methylparaben oder
Propylparaben, Chlorbutanol oder Thiomersal enthalten. Die Konzentration des
Konservierungsmittels in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Ab
hängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt
werden. Typischerweise ist ein Konservierungsmittel, falls verwendet, in den erfin
dungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von bis zu 2% (m/v)
vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen auch ein oder mehrere Tenside und/oder Solubilisatoren enthalten, um
gegebenenfalls die Löslichkeit des verwendeten cGMP PDE-Inhibitors zu erhöhen.
Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung Polysorbate, Polyethylen
glykol, Polyoxyethylenderivate von Fettsäurehalbestern von Sorbitolanhydriden wie
beispielsweise Tweeen 80, Polyoxyl-40-stearat, Polyoxyethylen-50-stearat,
Gallensalze, Octoxynol, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, Polyoxystearat, Poloxamere,
Phospholipid, Benzoesäure, Koffein, Vanilin, Harnstoff, Nikotinamid, Cyclodextrine
oder Cyclodextrinether verwendet werden. Erfindungsgemäß können nichtionische,
anionische oder kationische Zusatzstoffe der vorstehenden Kategorie verwendet
werden. Die Konzentration der Tenside und/oder Solubilisatoren in den erfindungs
gemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und
der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Tensid
und/oder Solubilisator, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis etwa 5% (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen auch ein oder mehrere Isotonisierungsmittel enthalten. Gemäß der vorlie
genden Erfindung können beispielsweise Natriumchlorid, Calciumchlorid, Glycerin,
Mannitol oder Glucose hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Isotonisie
rungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit
des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden.
Typischerweise ist ein Isotonisierungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis etwa
5% (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen auch ein oder mehrere Antioxidantien enthalten. Gemäß der vorliegenden
Erfindung können beispielsweise Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Ascorbin
säure und deren Salze, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Metallchelatoren
wie Ethylendiamintetraessigsäure, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Ascorbyl
palmitat oder Tocopherol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Antioxi
dantien in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des
verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischer
weise ist ein Antioxidans, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis etwa 5% (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen auch ein oder mehrere Geschmacksstoffe enthalten. Gemäß der vorliegen
den Erfindung können beispielsweise Saccharin-Natrium, Aspartam, Acesulfam-
Kalium oder Menthol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Geschmacks
stoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des ver
wendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise
ist ein Geschmacksstoff, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis etwa 5% (m/v) vorhanden.
Werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Druckgas
packungen verabreicht, so enthalten diese Druckgaspackungen ferner Treibgase wie
beispielsweise Propan, Butan, Stickstoff oder Lachgas.
Gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten erfindungsgemäße Zusammen
setzungen in Pulverform ferner Trägerstoffe wie beispielsweise Glucose, Sucrose,
Mannitol, kristalline Cellulose oder Lactose.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen
in Pulverform ferner Stoffe zur Verlängerung der Kontaktzeit mit der Nasenschleim
haut wie beispielsweise Polymere wie Carbomer, Chitosan oder Celluloseether ent
halten. Die Konzentration dieser Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten
Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein derartiger Hilfsstoff, falls ver
wendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von
0,001% (m/v) bis etwa 5% (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen
zudem auch Befeuchtungsmittel enthalten, um ein Austrocknen der Mucosal
membran zu verhindern oder zu verringern und somit deren Reizung zu vermeiden.
Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung hierfür Sorbitol, Propylen
glykol oder Glycerin verwendet werden. Die Konzentration der Befeuchtungsmittel
in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwen
deten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist
ein Befeuchtungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis etwa 5% (m/v) vorhanden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden be
vorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen
sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Lösliche Formulierungen können auf einfache Weise hergestellt werden, indem die
Inhaltsstoffe im gewählten Lösungsmittel gelöst werden, die Lösung anschließend
filtriert, unter aseptischen Bedingungen in die vorgesehenen Behältnisse gefüllt und
gegebenenfalls hitzesterilisiert wird.
Der cGMP PDE-Inhibitor kann hierbei in Form seines für die Formulierung gewählten
Salzes eingesetzt werden. Alternativ kann die freie Base zusammen mit einer ent
sprechenden Säure zu der vorstehenden Lösung gegeben werden, so dass sich das
entsprechende Salz erst in der Lösung bildet. Die anschließende Weiterverarbeitung
erfolgt analog zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise. Beispielsweise kann also
der cGMP PDE-Inhibitor Vardenafil in Form seines Hydrochlorid-Trihydrats oder als
freie Base zusammen mit Salzsäure in die vorstehende Lösung gegeben werden.
Zur Verabreichung höherer Dosen und zur Vermeidung von Stabilitätsproblemen kann
es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Pulver zu formu
lieren. In diesem Fall ist eine Teilchengrößenverteilung der Pulver-Formulierung im
Bereich von 1 bis 100 µm, vorzugsweise von 5 bis 40 µm, erwünscht, da kleinere Teil
chen durch die Nase hindurch in die Lungen gelangen können, während größere Teil
chen teilweise nicht ausreichend absorbiert werden.
Die entsprechenden Behältnisse für die fertigen Formulierungen sind dem Fachmann
bekannt und herkömmlich verwendete Einzel- oder Mehrfachdosisbehältnisse.
Unter gereinigtem Wasser ist gereinigtes Wasser im Sinn des Europäischen Arznei
buches (Ph. Eur.) zu verstehen, welches dem Fachmann bekannt ist. Es handelt sich
hierbei um entmineralisiertes Wasser von normierter Qualität.
Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Vardenafil-Hydrochlorid Trihydrat | 1,778 g |
Benoxinat HCl | 0,500 g |
Milchsäure 20% | 0,805 g |
Glycerin wasserfrei | 2,100 g |
Gereinigtes Wasser | 95,657 g |
100,840 g = 100 ml |
Die Lösung wurde anschließend sterilfiltriert und in Einzeldosis-Nasalapplikationen
abgefüllt. 67 µl dieser Lösung enthielten 1 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors.
Es wurde eine Lösung analog zu Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das Benoxinat
HCl durch gereinigtes Wasser ersetzt worden war.
Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Vardenafil | 2,000 g |
Lidocain | 1,000 g |
Methansulfonsäure | 0,902-1,000 g (ad pH 3,7) |
Glycerin wasserfrei | 2,000 g |
Gereinigtes Wasser | 95,168-95,070 g |
101,07 g |
100 µl dieser Lösung wurden zusammen mit einem Überschuss von 20% in das Pro
duktbehältnis eines Einzeldosis-Nasalsprayapplikators gefüllt und bei einer Temperatur
von mehr als 121°C für 15 Minuten hitzesterilisiert. Das Produktbehältnis wurde an
schließend in einen Einzeldosis-Nasalsprayapplikator eingebaut. Nach Betätigung des
Applikators werden jeweils 100 µl Lösung (was 2 mg des eingesetzten cGMP PDE-
Inhibitors entspricht) als Aerosol abgegeben.
Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Vardenafil | 2,00 g |
Lidocain | 1,00 g |
Methansulfonsäure | 0,902-1,000 g |
Glycerin wasserfrei | 1,20 g |
Hypromellose | 2,00 g |
Gereinigtes Wasser | 94,418-94,320 g |
101,52 g |
Die Inhaltsstoffe werden in Wasser gelöst, filtriert, zu jeweils 120 µl in Kunstofftuben
abgefüllt und hitzesterilisiert. Pro Tube können 100 µl Lösung entsprechend einer
Einzeldosis von 2 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors entnommen und nasal
appliziert werden.
Es wurden je 200 µl der Lösungen aus Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 (ent
sprechend 3 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors) an weiblichen Hunden
intranasal appliziert. Die pharmakokinetischen Ergebnisse dieser Untersuchungen sind
in nachstehender Tabelle 1 angegeben:
Hierbei bedeuten:
AUC: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve vom Zeitpunkt t = 0 bis t = unendlich
AUCnorm: AUC geteilt durch die applizierte Dosis (mg pro kg Körpergewicht)
Cmax,norm: maximale Wirkstoffkonzentration im Plasma geteilt durch die applizierte Dosis (mg pro kg Körpergewicht)
tmax: Zeit bis zum Erreichen der maximalen Wirkstoffkonzentration
AUC: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve vom Zeitpunkt t = 0 bis t = unendlich
AUCnorm: AUC geteilt durch die applizierte Dosis (mg pro kg Körpergewicht)
Cmax,norm: maximale Wirkstoffkonzentration im Plasma geteilt durch die applizierte Dosis (mg pro kg Körpergewicht)
tmax: Zeit bis zum Erreichen der maximalen Wirkstoffkonzentration
Die Ergebnisse aus Tabelle 1 zeigen, dass der erfindungsgemäße Zusatz eines Lokal
anästhetikums nicht zu Nachteilen in der Pharmakokinetik der Zusammensetzung führt.
Es entsteht kein übermäßiger Plasmakonzentrationspeak, der zu verstärkten Neben
wirkungen führen könnte. Zudem kommt es auch nicht zu einer unerwünscht schnellen
Wirkstoffaufnahme durch den erfindungsgemäßen Zusatz eines Lokalanästhetikums.
Claims (20)
1. Zusammensetzung, umfassend mindestens einen cGMP PDE-Inhibitor und
mindestens ein Lokalanästhetikum, mit der Maßgabe, dass es sich bei dem
Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt, wobei es sich bei dem
cGMP PDE-Inhibitor um eine Verbindung der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder ver zweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
worin
R7 Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stick stoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub stituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder ver schieden durch Hydroxy, Carboxyl substituiert ist,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stick stoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-ver knüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen stehen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon handelt.
in welcher
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder ver zweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
worin
R7 Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stick stoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub stituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder ver schieden durch Hydroxy, Carboxyl substituiert ist,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stick stoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-ver knüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen stehen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon handelt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend als cGMP PDE-Inhibitor 2-
{2-Ethoxy-5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-5-methyl-7-propyl
imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on oder ein Salz, Isomer und/oder Hydrat
davon.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin das Lokal
anästhetikum ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (II)
worin
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkyl kette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für C1-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder einer Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
sowie Polydocanol und Benoxinat, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
worin
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkyl kette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für C1-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder einer Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
sowie Polydocanol und Benoxinat, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Lokalanästhetikum ausge
wählt ist aus Verbindungen der Formel (II),
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für H, Cl, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für CH3, Cl oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für H, Cl, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für CH3, Cl oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Lokalanästhetikum aus
gewählt ist aus Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid,
Procain, Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid,
Oxybuprocain, Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain-
Hydrochlorid, Tetracain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain,
Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain,
Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupivacain-Hydrochlorid,
Ropivacain, Ropivacain-Hydrochlorid, Etidocain, Etidocain-Hydrochlorid,
Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydrochlorid,
Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydrochlorid,
Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin, Dyclonin-Hydrochlorid,
Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-Hydrochlorid,
Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polydocanol.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Lokalanästhetikum aus der
Gruppe, bestehend aus Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat oder deren
pharmazeutisch akzeptablen Salze, ausgewählt ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Lokalanästhetikum Lidocain-
Hydrochlorid oder Lidocain-Methansulfonat ist.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Lokal
anästhetikum in einer Konzentration von weniger als 4% (m/v) enthalten ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Lokalanästhetikum in einer
Konzentration von weniger als 2% (m/v) enthalten ist.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der cGMP PDE-
Inhibitor in einer Menge von 0,5 g/kg bis zu 200 g/kg enthalten ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, ferner umfassend
Lösungsmittel sowie einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe, be
stehend aus Puffern beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung,
viskositätserhöhenden Stoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden, Solubilisatoren,
Isotonisierungsmitteln, Antioxidantien, Geschmacksstoffen, Stoffen
zur Verlängerung der Kontaktzeit und Befeuchtungsmitteln.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ferner umfassend
einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe, bestehend aus Puffern be
ziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositätserhöhenden
Stoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden, Solubilisatoren, Isotonisierungs
mitteln, Antioxidantien, Geschmacksstoffen, Trägerstoffen, Stoffen zur Ver
längerung der Kontaktzeit und Befeuchtungsmitteln.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung von
Krankheiten.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Applikation, enthaltend eine
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
15. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der männlichen erektilen
Dysfunktion.
16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Behandlung per nasaler
Applikation erfolgt.
17. Nasalsprayapplikator, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 14.
18. Nasalsprayapplikator nach Anspruch 17, wobei es sich um einen Einzeldosis-
Nasalsprayapplikator handelt.
19. Pulverinsufflator, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der An
sprüche 1 bis 14.
20. Pulverinsufflator nach Anspruch 19, wobei es sich um einen Einzeldosis-
Pulverinsufflator handelt.
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