CZ20032752A3 - Přípravky pro nasální aplikaci, obsahující imidazotriazinon - Google Patents
Přípravky pro nasální aplikaci, obsahující imidazotriazinon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032752A3 CZ20032752A3 CZ20032752A CZ20032752A CZ20032752A3 CZ 20032752 A3 CZ20032752 A3 CZ 20032752A3 CZ 20032752 A CZ20032752 A CZ 20032752A CZ 20032752 A CZ20032752 A CZ 20032752A CZ 20032752 A3 CZ20032752 A3 CZ 20032752A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrochloride
- alkyl
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 15
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 claims description 7
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 claims description 4
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 claims description 4
- BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N dyclonine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000385 dyclonine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- IYBQHJMYDGVZRY-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C IYBQHJMYDGVZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 claims description 4
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 4
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CVHGCWVMTZWGAY-UHFFFAOYSA-N fomocaine Chemical compound C=1C=C(COC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CCCN1CCOCC1 CVHGCWVMTZWGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003051 fomocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 claims description 3
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims description 3
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFFQPCNKJKMLTE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxyethyl-[2-[methyl-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)amino]-2-oxoethyl]amino]-n-methyl-n-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 AFFQPCNKJKMLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXSGQNYQJIUMQN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-ium-1-yl)propyl benzoate;chloride Chemical compound Cl.CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 ZXSGQNYQJIUMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLARELGEGUUVPI-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-1-yl-1-(4-propoxyphenyl)propan-1-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 SLARELGEGUUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 claims description 2
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960000986 oxetacaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 claims description 2
- STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N propipocaine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011219 propipocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SEYCAKMZVYADRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butylisoquinolin-1-yl)oxyethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(OCC[NH+](C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 SEYCAKMZVYADRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 claims 1
- SYCBXBCPLUFJID-UHFFFAOYSA-N Pramoxine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 SYCBXBCPLUFJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 10
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical group O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002128 anti-rhinoviral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004573 vardenafil hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC(C)=O WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEWNUXJEVSROFW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WEWNUXJEVSROFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Natural products CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N Tramazoline hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1CCN=C1[NH2+]C1=CC=CC2=C1CCCC2 RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- FNUZASGZEHGWQM-RJRMRWARSA-M flutropium bromide Chemical compound C[N@+](CCF)([C@H](CC1)C2)[C@@H]1C[C@H]2OC(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O)=O.[Br-] FNUZASGZEHGWQM-RJRMRWARSA-M 0.000 description 1
- 229950008319 flutropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- DICBNVPHMMFKTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CS(O)(=O)=O.OCC(O)CO DICBNVPHMMFKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004003 serotonin 1D agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Přípravky obsahující imidazotriazinon pro nasální aplikaci
Oblast techniky
Vynález se týká přípravků pro nasální aplikaci, obsahujících imidazoltriazon, které vedle imidazoltriazonu obsahují nepatrné množství lokálního anestetika.
Dosavadní stav techniky
Ihibitory cyklické guanosin-3',5'monofosfát-fosfodiesterázy, zkráceně cGMP PDEinhibitory, mají známé spektrum účinku, (viz například EP-A-0 463 756, WO 99/24433). Imidazoltriazoninony, zahrnuté v předmětném vynálezu, jsou popsané ve WO 99/2443 jako takovéto cGMPPDE-inhibitory. Mimo jiné byly před několika lety objasněny biochemické základy procesu penilní erekce a na tomto základě bylo popsáno, že cGMP-PDE-inhibitory, obzvláště PDE5-inhibitory, jsou vhodné pro ošetření mužské erektilní dysfunkce (viz Rajfer a kol., New England J.
Med. 326 (1992), 90; Murray, Drug News Perspectives 6 (1993), 150). Ve WO 94/28902 bylo proto popsáno použití určitých cGMP-PDE-inhibitorů pro ošetření pro ošetření mužské erektilní dysfunkce, z nichž jeden (sildenafi-citrát, Viagra ) je prozatím přípustný jako orálně aplikovatelný medikament pro tuto indikaci. Nevýhoda orální indikace spočívá ovšem ve zpožděném nástupu «· 9 9 99 99 999
9 99 99 9 9 9 9
Π « « 9 9 9 9 9 9 ~ ··«·····* • 9 · · Φ Φ · * • · · · φ φ · ΦΦ· 9 9 9 9 9 9 účinku, což obzvláště při této indikaci vede k obtížím spontánosti, požadované pacienty.
K tomu mohou efektivitu orálně aplikovaného medikamentu ovlivňovat First-Pass-effekte nebo FoodEffekte.
Zásadně by mělo být nasální aplikací účinné látky dosažitelné rychlejší pronikání účinné látky do krevního oběhu a tím současně urychlený nástup účinku. Nechybí tedy ve stavu techniky návrhy na aplikaci cGMP-PDE-inhibitorů nasálně, obzvláště pro ošetření mužské erektilní dysfunkce (viz WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819, WO 99/24433, EPA-0 967 214 a WO 00/00199) . Například je v EP-A-0 967 214 popsaná nasální aplikace lépe ve vodě rozpustné soli Sidenafilu, totiž Sidenafil-mesylátu a při tom rychlejší dosažitelný průnik účinné látky do krevního oběhu ve srovnání s orální cestou nižšího potřebného množství účinné látky.
Může ovšem při nasální aplikaci CGMP-PDEinhibitorů docházet k problémům. Na základě mechanismu účinku jsou tyto substance vasodilátory. Vzhledem k tomu, že se PDE5 vyskytují také ve tkáni nosní dutiny, vede nasální aplikace PDE5-inhibitorů k lokál-nímu rozšíření cév nosní sliznice. Jako důsledek dochází ke stavu v nose, pro pacienty nepříjemně citlivému, jako je svědění nebo brnění, k slzení očí, ke zvýšenému odporu dýchání nosem a/nebo k ucpání nosu, ovšem ne k žádné toxikologicky zjistitelné lokální iritaci. Ačkoliv bylo v ΕΡ-Ά-0 967 214 popsáno, že tyto efekty nevedou k ovlivnění rychlé absorpce Sildenafil-mesylátu, zůsuávají přímo při sexuální aktivitě jako rušivě citlivé nepříjemné • · · · • · · · · · · · · · · ς a · ····»« J <·$···*··· • a »·····» • •a· ··· ··· *· ·* ·· stavy v nose, zvýšení odporu dýchání nosem, popřípadě ucpání nosu, jako ne nepodstatná nevýhoda.
Ve spise EP-A-0 992 240, kterému odpovídá WO 98/53819, je pro vyloučení nedostatečné absorpce cGMP-PDE-inhibitoru, vyvolávané na základě výše uváděných nevýhod, navrhovaná přísada vasokonstriktorických účinných látek, jako je epinephrín, naftazolin-nitrát, tramazolin-hydrochlorid nebo tetrazolin, antialergických látek, jako je natriumcromoglikát nebo ketotifen-fumarát, supresorů nosní mukosální sekrece, jako je flutropiumbromid nebo steroidů, jako je například prednisolon, bez toho, že by bylo exemplárně ukázáno, že je tím výskyt výše popsaných nepříjemných pocitů pacientů dostatečně potlačen.
Nasální aplikace lokálních anestetik je dosud známá pro povrchovou anestesii před chirurgickými zákroky v nosní oblasti. Dále bylo v US 4 602 099 popsané použití lokálních anestetik jako pomocných látek v antirhinovirových medikamentech, aby se dodatečně ošetřily symptomy antirhinovirových infekcí. Jako příklad lokálního anestetika se v tomto patentovém spise uvádí pouze benzylalkohol.
Je třeba vzít v úvahu, že benzylalkohol je známý také jako konzervační činidlo, popřípadě jako látka zvyšující rozpouštění a v této funkci je popisován v EP-A-0 967 214 a WO 00/00199 jako jedna z mnoha dodatečně použitelných pomocných látek pro zde uváděné přípravky. Přitom je třeba v rámci předloženého vynálezu zdůraznit, že benzylalkohol není schopen zmírnit nebo potlačit výše uvedené nevýhody, • · ·····« • · * «ϊ···· · • · · · · · ♦ · ·· ··· *·· ·· ·· ·· vyskytující se při nasální aplikaci cGMP-PDEinhibitorů.
Ve WO 99/15177 jsou popisované kapalně krystalické nikotinové přípravky, ke kterým se pro potlačení nevýhodných efektů nikotinu, které jsou způsobované jeho dráždivým účinkem, přidává lokální anestetikum. Lokální anestetikum působí při tom blokací periferních receptorů bolesti. Je třeba vzít v úvahu skutečnost, že cGMP-PDE-inhibitory při nasální aplikaci takovýto dráždivý účinek nevyvolávají, nebo jej vyvolávají pouze v nepatrné míře.
V GB-A-2 315 673 byla navržena intranasální aplikace lokálního anesterika, jako je lidocain, dodatečně k 5-HTlD-agonistu pro ošetření migrén.
Vedle efektu přerušení vedení bolesti, známého pro lokální anestetika, spočívá tento návrh na vasodilatárním účinku lokálního anestetika, který vede k urychlení absorpce 5-HTlD-agonistů a tím k rychlejšímu nástupu účinku.
Bylo by možno tedy předpokládat, že výše popsané nevýhody, spočívající na vasodilatorických vlastnostech cGMP-PDE-inhibitorů, by byly přítomností lokálního anestetika na základě jeho vasodilatorického účinku ještě zesílené.
Úkolem předloženého vynálezu je nalezení přípravků, obsahujících imidiazotriazinon, pro nasální aplikaci,'jejichž použití by nebylo spojené s nevýhodami, jako je nepříjemně citlivý stav nosu, slzení očí, zvýšení odporu nosu při dýchání nebo ucpání nosu.
• φ φφφφ
Φ « • · «·«·«<
« · * ··♦··· * φ · · φ φ φ · * · • ••Φ φφφ ··· ·· ·· ··
Podstata vynálezu
Výše uvedený úkol byl vyřešen pomocí přípravku, obsahujícího alespoň jeden imidiazotriazinon a alespoň jedno lokální anestetikum, přičemž se u lokálního anestetika nejedná o benzylalkohol.
Překvapivě bylo zjištěno, že pro překonání výše popsaných nevýhod přípravků, obsahujících imidiazotriazinon, se musí přidat pouze nepatrné množství lokálního anestetika. Pro to potřebné dávky lokálního anestetika jsou všeobecně podstatně pod dávkami, které jsou potřebné pro povrchovou anestesi. Pocit lokálního znecitlivění, jaký nastává po blokádě podráždění vedoucích nervů, například použitím lokálního anestetika, může být proto při použití přípravků podle předloženého vynálezu vyloučen. Kromě toho nevede přídavek lokálního anestetika k nasálním přípravkům cGMP-PDE-inhibitorů podle předloženého vynálezu ke tvorbě nadměrných špiček hladiny plasmy, jak je možno předpokládat na základě vasodilatorických vlastností lokálního anestetika a s tím očekávatelnou urychlenou a zvýšenou absorpci cGMP-PDE-inhibitoru v nose.
Nedochází tedy při použití přípravků podle předloženého vynálezu k nevýhodám se zřetelem na dobu účinku nebo na zvýšené vedlejší účinky.
Podle předloženého vynálezu je v přípravcích obsažený cGMP-PDE-inhibitor sloučenina obecního vzorce I
9« 9 9 9 9 · 9
9« 9 9 9 9 9 9 · • · »»·»···
9999 999 ·99 *9 99 99
ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát substituovaný stejně nebo různě hydroxyskupinou nebo nethoxyskupinou, nebo
R3 a R4 značí společně s dusíkovým atomem piperidinylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž
R7 značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alko7 • · 9 9···· • · 9 * «9··
999 · 9 9 99 · · ·· xykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a pod R3 a R4 uváděné, společně s dusíkovým atomem vytvořené heterocykleny jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou pod R3 a R4 uváděné, společně s dusíkovým atomem vytvořené heterocykleny popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě hydroxyskupinou nebo karboxylovou skupinou, a/nebo jsou pod R3 a R4 uváděné, společně s dusíkovým atomem vytvořené heterocykleny popřípadě substituované N-připojenou piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinou a
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, ·« ·· ···· • * · · · • · « a · • « · · · · • · · · · · • ·« »· · ·
Jakož i jejich soli, isomery a/nebo hydráty.
Podle předloženého vynálezu jsou obzvláště výhodné přípravky, které jako cGMP-PDS-inhibitor obsahuj í 2-{2-ethoxy-5-[(4-ethylpiperazin-l-yl)sulfonyl ] fenyl}-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on (Vardenafil) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, isomery a/nebo hydráty, jako je odpovídající hydrochlorid, hydrochlorid-trihydrát, citrát nebo mesylát.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou vyrobit například tak, jak je popsáno ve WO 99/24433.
V rámci předloženého vynálezu mají substituenty, pokud není uvedeno jinak, všeobecně následující významy :
Alkylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou a isohexylovou skupinu.
Acylová skupina značí všeobecně přímou nebo rozvětvenou nízkou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je vázaná přes karbonylovou skupinu. Například je možno uvést acetylovou, ethylkarbonylovou, propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, butylkarbonylovou a isobutylkarbonylovou skupinu.
Alkoxyskupina značí všeobecně přes kyslíkový atom vázaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methoxy-, ethoxy, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, pentoxy-, isopentoxy-, hexoxy- a isohexoxyskupinu. Výrazy „alkoxy a „alkyloxy se používají jako synonyma.
Alkylkarbonylová skupina se může například znázornit vzorcem —C-0 AI kyl O „Alkyl při tom značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Jako příklady je při tom možno uvést následující alkoxykarbonylové zbytky :
methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, butoxykarbonylová nebo isobutoxykarbonylová skupina.
Cykloalkylová skupina značí všeobecně cyklický uhlovodíkový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy. Jako výhodné je možno uvést cyklopropylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, jako příklady je možno uvést cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu.
Heterocyklus značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně nasycený, nenasycený nebo aromatický, tříčlenný až šestičlenný, například pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo ·· 9 0 0· ·♦♦·♦· · ······ • · 9 0 0 0 0 0 0 0 « · »······
0000 0·0 000 ·· 0· ·· kyslík a který v případě dusíkového atomu může být také přes tento dusíkový atom vázaný. Například je možno uvést oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, 1,2,3triazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, morfolinylovou nebo piperidylovou skupinu. Výhodná je thiazolylovoá, furylová, oxazolylová, pyrazolylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydrofuranylová skupina. Výraz „heteroaryl (popřípadě „hetaryl) značí aromatický heterocyklický zbytek.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou nebo • · • · · ·· ·
· · ♦ ♦ · ii ······ • · · * · ···· ··· *· kyselinou benzoovou, jakož, i s cukrovými kyselinami, jako je kyselina glukuronová nebo kyselina laktobionová.
Fyziologicky neškodné soli mohou být také kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, jakož i amoniové soli, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylen-diamin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat v isomerních formách. Podle předloženého vynálezu se pod tím rozumí stereoisomerní formy, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak diastereomerů nebo enantiomeru, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery se dají rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti pomocí známých způsobů, například štěpením racemátů nebo chromatografickým dělením. Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu přítomné dvojné vazby se mohou vyskytovat v cis- nebo trans- konfiguraci (Z- nebo E-forma).
Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce I vyskytovat také jako hydráty, přičemž v předloženém vynálezu jsou zahrnuté jak hydráty volných slouče• * nin, tak také hydráty jejich solí. Příkladem pro hydrát soli je trihydrát Vardenafil-hydrochloridu.
Ve srovnání s množstvím cGMP-PDE-inhibitoru, potřebným pro orální aplikaci jsou u nasálnš aplikovaných přípravků podle předloženého vynálezu potřebná pouze množství 0,001 mg/kg až 0,5 mg/kg cGMP-PDE-inhibitoru.
Lokální anestetika, použitelná podle předloženého vynálezu, jsou o sobě známá a jsou uvedená například v Remington's Pharmaceutical Scientes 1990, str. 1048-1056. Lokální anestetika jsou sloučeniny, které reversibilně inhibují vzrušivost sensorických nervů nebo neuronální vodivost pro bolest nebo jiné sensorické stimuly v omezené oblasti těla bez způsobení trvalých poškození (viz J. L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, díl 2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, str. 539 a další, Helwig/ Otto, Arzneimittel, díl II, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, str. 37-1 a další). Jako lokální anestetika se ve smyslu předloženého vynálezu rozumí například látky, které jsou v Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000 označené terapeutickou kategorií local anesthetic. Na obsah této reference je zde výslovně brán zřetel.
Podle předloženého vynálezu výhodná lokální anestetika jsou sloučeniny obecného vzorce II
O (11) • · • · · · · · • · * · · · · • · · · · · ······ · • · · · · · · «·· ·· · · ·· ve kterém
R1 značí vodíkový atom, aminoskupinu. alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 0alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH20-fenylovou skupinu;
R2 značí 0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může mít popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující alkylamino-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a přes tento je vázaný, jakož i popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě nese jeden až tři alkylové zbytky s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu (CH2)í-g-Het, přičemž Het značí nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a přes tento je vázaný, jakož i popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a popřípadě nese jeden až tři alkylové zbytky s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
R3 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo 0alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
nebo sloučeniny obecného vzorce III
(111) ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu;
R2 značí skupinu alkyl-N(alkyl)2 s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, přičemž můstkový alkylový řetězec může nést jeden nebo více alkylových zbytků s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo značí nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heteocyklus, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom, jakož i popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě nese jeden až tři další alkylové zbytky s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu nebo COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a n značí číslo 1 nebo 2;
nebo sloučenina ze skupiny zahrnující
« · ♦ ······ ···· ··· ··· 11 11 11
jakož i Pclidocanol a Benoxinat, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo hydráty.
Podle předloženého vynálezu obzvláště výhodná jsou lokální anestetika obecného vzorce II , ve kterém
R1 značí vodíkový atom, aminoskupinu, n-butylaminoskupinu, O-n-propylaminoskupinu, 0-nbutylaminoskupinu nebo CH2-O-fenylovou skupinu;
R2 značí ethoxyskupinu, n-butoxyskupinu, skupinu 0-(CH2) 2n (C2H5) 2, 0 (CH2) 2N (CH3) 2 nebo zbytek ze skupiny zahrnující
-O(CH2)—
-(CH, >—
2/2
-N
H„C
R3 značí vodíkový atom, atom chloru, 0-npropylovou skupinu nebo 0-n-butylovou skupinu;
nebo sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu, • 9 999999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999999· ···· 999 ··· 99 ·· ·· značí skupinu CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-n-C3H7, CH2NHn-C4H9 nebo zbytek ze skupiny zahrnující
R3 značí methylovou skupinu, atom chloru nebo skupinu COOCH3 a n značí číslo 1 nebo 2;
jakož i Benoxinat a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo hydráty.
Podle předloženého vynálezu se mohou výhodně jako lokální anestetika použít : Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-hydrochlorid, Procain, Procain-hydrochlorid, Clorprocain, Chlorprocainhydrochlorid, Oxybuprocain, Oxybuprocainhydrochlorid, Proxymetacin, Proxymetacín-hydrochlorid, Tetracin, Tetracin-hydrochlorid, Nírvanin,Lidocain, Lidocain-hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-hydrochlorid, Mevipacain, Mevipacain-hydrochlorid, Buvipacain, Buvipacain-hydrochlorid, Rovipacain, Rovipacain-hydrochlorid, Etidocain, Etidocainhydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-hydrochlorid, Atricain, Atricain-hydrochlorid, Cinchocain, Cinchocain-hydrochlorid, Oxetacaín, Oxetacainhydrochlorid, Propípocain, Propipocain-hydrochlorid,Dyclonin, Dyclonin-hydrochlorid, Pramocain, Pramocain-hydrochlorid, Fomocain, Fomocain17 hydrochlorid, Quinisocain, Quinisocain-hydrochlorid, Benzoxinat a Polidocandol. Tyto sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo se mohou vyrobit způsoby pro odborníky známými,napřiklad jak je popsáno v publikaci J. L. McGuire (Hrsg), Pharmaceuticals, díl 2, Wiley-VCH 2000, str. 539 a další.
Podle předloženého vynálezu se výhodně použije jako lokální anestetikum Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat, Polidocanol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Obzvláště výhodný je podle předloženého vynálezu Lidocain-hydrochlorid, popřípadě Lidocain-methansulfonát.
Je však třeba ještě jednou vzít v úvahu, že příležitostně jako lokální anestetikum označovaný benzylalkohol není zahrnutý do předmětu předloženého vynálezu, neboť se nejeví jako vhodný pro překonání výše uvedených nevýhod a dodatečně vede k lokálnímu podráždění nosní sliznice.
Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují lokální anestetikum nebo lokální anestetika v nižší koncentraci než je standardní množství v komerčně obvyklých topických přípravcích pro povrchovou anestesi, totiž v koncentraci nižší než 4 % (m/v), výhodně nižší než 3 % (m/v), přičemž % (m/v) značí % hmotnost/objem, to znamená že 3 % (m/v) značí například 3 g substance ve 100 ml roztoku. Podle předloženého vynálezu je Lidocain obsažen v přípravcích podle předloženého vynálezu v koncentraci nižší než 4 % (m/v), výhodně 0,5 až 3,0 % (m/v), což při aplikovaném objemu 100 μΐ v jedné dávce odpovídá méně než 4 mg, výhodně 0,5 až 3 mg. Toto leží pod • ·· ······ ·· · · · · · ♦ · · · · · • · · · · · · ··· ·» ·· ·· koncentrací Lidocainu v komerčním produktu Xylocain® 4 % který pro povrchovou anestesi v oblasti krčnínosní-ušní obsahuje 200 mg Lidocainu pro 5 ml objemu (Rotě Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf). Podle předloženého vynálezu je Oxybuprocain (Benoxinat) v přípravcích podle předloženého vynálezu obsažen v koncentraci nižší než 1 % (m/v)(odpovídá jedné jednorázové dávce 0,5 mg/50 μΐ) , výhodně 0,1 až 0,8 % (m/v). Pro srovnání se při povrchové anestesi ve rhinologii doporučuje jednorázová dávka ažl05 mg Benoxinatu pro 70 kg tělesné hmotnosti (Fachinfoservice Novesine® Wander 1 %, 1998, citováno v : Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Podle předloženého vynálezu je Tetracain v přípravcích podle předloženého vynálezu obsažen v koncentraci nižší než 0,5 mg pro jednorázovou dávku, výhodně nižší než 0,25 mg pro jednorázovou dávku. Pro srovnání se pro anestesi nosní sliznice doporučuje až 20 mg tetracinu (Reynolds 1990, citováno v : Drugdex Drug
Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA) .
Intranasální prostředky jsou ze stavu techniky známé. Analogicky se mohou přípravky podle předloženého vynálezu formulovat jako roztoky, suspense, emulse nebo prášky, aby se mohly do nosu nastříkat, nasát, nakapat nebo nanést na nosní sliznici. Přípravky ve formě roztoků, suspensí, například nanočásticových suspensí, nebo emulsí, se mohou aplikovat jako přípravky pro kapání, například z lahvičky pro kapání do nosu nebo pipety, z balení s pumpičkou nebo tlakového balení (například jako • ·· ·· ···· ·· · · · « · • · · · · 9 • · ·« · • · ···· ··· • · · ♦ · · · ··· ·· *« ·♦ aerosol nebo atomisačni zařízení), přičemž tyto prostředky jsou kalibrovány tak, aby bylo možné podání daného množství účinné látky nebo účinných látek. Práškovité přípravky se mohou například nastřikovat do nosu z kapsle, opatřené malými otvory, pomocí proudu vzduchu, získaného například z gumového balónku. Všechny formy přípravků mohou být jako vícedávkové nádobky nebo jako oddělené jednodávkové nádobky.
Komerčně dostupné nasální aplikátory jsou například Pfeiffer-Unitdose a Bidosesystem, ValoisMonospraysystem, Valois-Bidosesys-tem, ValoisMonopowdersystem nebo Becton-Dickinson-Accuspray®Systém. Dále jsou vhodné také skleněné nebo plastové lahvičky s komerčně obvyklými hlavicemi pro dávkování pumpíčkou.
Nanočásticové suspense se mohou získat rozemletím práškovitých součástí přípravků podle předloženého vynálezu nebo jemně rozděleným vysrážením z roztoků součástí přípravků podle předloženého vynálezu a vykazují zpravidla zlepšené vlastnosti co do rozpustnosti.
Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují u přípravků v kapalné formě rozpouštědlo, jakož i popřípadě jednu nebo více pomocných látek, jako jsou například pufry, popřípadě látky pro nastavení pH, látky zvyšující viskositu, konservační činidla, tensidy, solubilisátory, isotonisační činidla, antioxidanty a/nebo chuťové látky.
Jako rozpouštědla se mohou podle předloženého vynálezu použít voda, glycerol, polyethylenglykol, polypropylenglykol nebo triglyceridy se středním řetězcem.
Podle předloženého vynálezu se hodnota pH kapalných přípravků upravuje na rozmezí 2 až 9, výhodně 3 až 8, aby se vyloučilo dráždění v nose a aby se optimalisovala absorpce cGMP-PDE-inhibitoru. Podle předloženého vynálezu se toto může dosáhnout přídavkem laktátového (kyselina mléčná), acetátového, fodfátového nebo citrátového pufru, popřípadě přídavkem kyseliny methansulfonové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny toluensulfonové, kyseliny glukonové, kyseliny glukuronové, kyseliny laktobionové, kyseliny dusičné, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného nebo trometamolu.
Viskositu zvyšující pomocné látky jsou například polymery, jako je hydroxypropylcelulosa, methylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, karbomer, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalko-hol nebo xanthanová guma. Podle předloženého vynálezu se mohou použít také cukry nebo alkoholické cukry, jako je sorbitol.
Koncentrace viskositu zvyšujících pomocných látek v přípravcích podle předloženého vynálezu se může volit v závislosti na použité látce a požadované viskositě přípravků podle předloženého vynálezu.
Dále mohou přípravky podle předloženého vynálezu obsahovat jedno nebo více konservačních činidel, jako je například benzalkonium-chlorid, · ······ • · · *··»·· « • · ······· ···» ··· ··· ·· «· kyselina sorbinová nebo její soli, kyselina benzoová nebo její soli, parabeny, jako je methylparaben nebo propylparaben, nebo thiomersal. Koncentrace konservačního činidla v přípravcích podle předloženého vynálezu se může volit v závislosti na použité látce a požadovaném použití. Typicky je konservační činidlo, pokud je použito, přítomné v přípravcích podle předloženého vynálezu v koncentraci až 2 % (m/v).
Podle předloženého vynálezu mohou přípravky podle předloženého vynálezu obsahovat také jeden nebo více tensidů a/nebo solubilisátorů, aby se popřípadě zvýšila rozpustnost použitého cGMP-PDEinhibitoru. Například se mohou podle předloženého vynálezu použít polysorbáty, polyethylenglykol, polyoxyethylenové deriváty poloesterů mastných kyselin s anhydridy sorbitolu, jako je například Tween 80, Polyoxyl-40-stearát, Polyoxyethylen-50stearát, soli kyselin žlučových, octoxynol, polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxystearát, poloxamery, fosfolipidy, kyselina benzoová, kofein, vanilin, močovina, nikotinamid, cyklodextriny nebo cyklodextrinethery. Podle předloženého vynálezu se mohou používat neionogenní, anionogenní nebo kationogenní přísady výše uvedených kategorií.
Koncentrace tensidů a/nebo solubilisátorů v přípravcích podle předloženého vynálezu se může volit v závislosti na použité látce a požadovaném použití. Typicky je tensid a/nebo stabilisator, pokud je použit, přítomen v přípravku podle předloženého vynálezu v koncentraci 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
• 9
9 9 9
Podle předloženého vynálezu mohou přípravky podle předloženého vynálezu obsahovat také jedno nebo více isotonisačních činidel. Podle předloženého vynálezu se může použít například chlorid sodný, chlorid vápenatý, glycerol, mannitol nebo glukosa. Koncentrace isotonisačního činidla v přípravcích podle předloženého vynálezu se může zvolit v závislosti na použité látce a požadovaném použití. Typicky je isotonisační činidlo, pokud je použito, přítomno v přípravcích podle předloženého vynálezu v koncentraci 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Podle předloženého vynálezu mohou přípravky podle předloženého vynálezu obsahovat také jeden nebo více antioxidantů. Podle předloženého vynálezu je možno například použít metahydrogensiřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný, kyselina askorbová a její soli, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol, kovové chelátory, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, butylhydroxyanisol, propylgallát, askorbylpalmítát nebo tokoferol. Koncentrace antioxidantů v přípravcích podle předloženého vynálezu se může zvolit v závislosti na použité látce a požadovaném použití. Typicky je antioxidant, pokud je použit, přítomný v přípravcích podle předloženého vynálezu v koncentraci 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Podle předloženého vynálezu mohou přípravky podle předloženého vynálezu obsahovat také jednu nebo více chuťových látek. Podle předloženého vynálezu se pro to může například použít sodná sůl sacharinu, aspartam, draselná sůl acesulfamu nebo menthol. Koncentrace chuťové látky v přípravcích a · · · · · • · ······· ···· ··· ··· ·ι ·· ·* podle předloženého vynálezu se může zvolit v závislosti na použité látce a požadovaném použiti. Typicky je chuťová látka, pokud je použita, přítomna v přípravcích podle předloženého vynálezu v koncentraci 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Když se aplikují přípravky podle předloženého vynálezu ve formě tlakových balení, obsahují tato tlaková balení dále nosné plyny, jako je například propan, butan, dusík nebo rajský plyn.
Podle předloženého vynálezu obsahují přípravky podle předloženého vynálezu v práškovité formě dále nosné látky, jako je například glukosa, sacharosa, mannítol, krystalická celulosa nebo laktosa.
Podle předloženého vynálezu mohou obsahovat přípravky podle předloženého vynálezu v práškovité formě dále látky pro prodloužení kontaktní doby s nosní sliznicí, jako jsou například polymery, jako karbomer, chitosan nebo ethery celulosy. Koncentrace této pomocné látky v přípravcích podle předloženého vynálezu se může zvolit v závislosti na použité látce a požadovaném použití. Typicky je takováto pomocná látka, pokud je použita, přítomna v přípravcích podle předloženého vynálezu v koncentraci 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Podle předloženého vynálezu mohou k tomu obsahovat přípravky podle předloženého vynálezu také zvlhčovači činidla, aby se zabránilo nebo potlačilo vysušování mukosálních membrán a tím jejich podráždění. Například je pro to možno použít podle předloženého vynálezu sorbitol, propylenglykol nebo φ φ φ φ φ ·
glycerol. Koncentrace tohoto zvlhčovacího činidla v přípravcích podle předloženého vynálezu se může zvolit v závislosti na použité látce a požadovaném použití. Typicky je takováto zvlhčovači látka, pokud je použita, přítomna v přípravcích podle předloženého vynálezu v koncentraci 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Předložený vynález je v následujícím blíže znázorněn na základě výhodných příkladů, bez toho, že by byl na ně omezen. Pokud není uvedeno jinak, týkají se všechny údaje o množství hmotnostních procent.
Příklady provedení vynálezu
Rozpustné přípravky se mohou lehce vyrobit tak, že se obsahové látky rozpustí ve zvoleném rozpouštědle, roztok se potom přefiltruje, za aseptických podmínek se naplní do určené nádoby a popřípadě se sterilisuje teplem.
cGMP-PDE-inhibitor se při tom může používat ve formě své soli, zvolené pro odpovídající přípravek. Alternativně se může do uvedeného roztoku dát volná base společně s odpovídající kyselinou, takže se odpovídajíc! sůl tvoří teprve v roztoku.
Následující další zpracování se provádí analogicky jako je uvedeno výše. Například se tedy může cGMPPDE-inhibitor Vardenafil dávat do výše uvedeného roztoku ve formě svého hydrochlorid-trihydrátu nebo jako volná base společně s kyselinou chlorovodíkovou.
• · · · · ·
Pro aplikaci vyšších dávek a pro vyloučení problémů se stabilitou může být výhodné formulovat přípravky podle předloženého vynálezu jako prášek.
V tomto případě je žádoucí rozdělení velikosti částeček v práškovitém přípravku v rozmezí 1 až 100 μιπ, výhodně 5 až 4 0 μπι, neboť menší částečky mohou pronikat nosem do plic, zatímco větší částečky jsou částečně nedostatečně absorbované.
Odpovídající nádobky pro hotové přípravky jsou pro odborníky známé a dosud používané jednodávkové nebo vícedávkové nádobky.
Pod pojmem čištěná voda se rozumí voda, čištěná ve smyslu Evropského lékopisu (Ph. Eur.), který je pro odborníky známý. Jedná se při tom o demineralisovanou vodu normované kvality.
Příklad 1
Vyrobí se roztok z následujících obsahových látek :
Vardenafil-hydrochlorid trihydrát 1,778 g Benoxinat HCI 0,500 g kyselina mléčná 20% 0,805 g glycerol bezvodý 2,100 g čištěná voda 95,657 g
100,840 g = 100 ml
Roztok se potom sterilně filtruje a naplní se do jednodávkového nasálního aplikátoru. 67 μΐ • · · · · · • ·
Vardenafil Lidocain kyselina methansulfonová glycerol bezvodý čištěná voda • · ······ • fc* ······ · • · ······· ···· ··· »·· ·· ·· fc· tohoto roztoku obsahuje Img použitého cGMP-PDEinhibitoru.
Příklad 1 (srovnávací)
Vyrobí se roztok analogicky jako v příkladě 1, avšak Benoxinat HCI se nahradí čištěnou vodou.
Příklad 2
Vyrobí se roztok s následujícími obsahovými látkami :
2,000 g 1,000 g
0,902-1,000 g (do pH 3,7)
2,000 g
95,168-95,070 g 101,07 g
100 μΐ tohoto roztoku se společně s přebytkem 20 % naplní do produkční nádobky jednodávkového nasálního sprejového aplikátoru a při teplotě vyšší než 121 °C po dobu 15 minut se tepelně sterilisuje. Produkční nádobka se potom zabuduje do jednodávkového nasálního sprejového aplikátoru. Po uplatnění aplikátoru se podá 100 μΐ roztoku (což odpovídá 2 mg použitého cGMP-PDE-inhibitoru) jako aerosol.
Příklad 3
Vyrobí se roztok z následujících obsahových látek :
Vardenafil
Lidocain kyselina methansulfonová1’ glycerol bezvodý hygromellosa čištěná voda 1) do pH 3,7
2,00 g 1,00 g
0,902-1,000 g 1,20 g 2,00 g
94,418-94,320 101,52 g
Obsahové látky se rozpustí ve vodě, roztok se přefiltruje, naplní se do plastových tub o obsahu 120 μΐ a tepelně se sterilisuje. Pro tubu je možno odebrat a nasálně aplikovat 100 μΐ roztoku, což odpovídá jednorázové dávce 2 mg použitého cGMP-PDEinhibitoru.
Příklad 2 (srovnávací)
Vyrobí se roztok analogicky jako v příkladě 3, přičemž se však vynechá Lidocain a pro tvorbu soli s Lidocainem potřebné množství kyseliny methansulfonové :
Vardenafil kyselina methansulfonová1 glycerol bezvodý hygromellosa čištěná voda
2,00 g
0,492-0,590 g 2,00 g 2,00 g
94,988-94,89 g
Vardenafil
Lidocain kyselina methansulfonová1’ glycerol bezvodý čištěná voda
101,48 g 11 do pH 3,7
Příklad 4
Vyrobí se roztok z následujících obsahových látek :
1,00 g 2,00 g
1,0611,1152 g 1,00 g do 100 ml i; do pH 3,7
100 μΐ tohoto roztoku se společně s přebytkem 25 % naplní do produkční nádobky jednodávkového nasálního sprejového aplikátoru a při teplotě vyšší než 121 °C po dobu 15 minut se tepelně sterilisuje. Produkční nádobka se potom zabuduje do jednodávkového nasálního sprejového aplikátoru. Po uplatnění aplikátoru se podá 100 μΐ roztoku (což odpovídá 1 mg použitého cGMP-PDE-inhibitoru Vardenafilu) jako aerosol.
Příklad 5
Vyrobí se roztok z následujících obsahových látek :
2,00 g 0,10 g
Vardenafil Polidocanol • 0 0 0 0 0
0 glycerol bezvodý kyselina methansulfonová čištěná voda 1} do pH 3,7
2,00 g
0,492-0,590 g
94,428-94,33 g
101,02 g
Roztok se přefiltruje přes filtr 0,2 pm a společně s přebytkem 30 % se naplní do produkční nádobky 50 μΐ jednodávkového nasálního sprejového aplikátoru a při teplotě vyšší než 121 °C po dobu 15 minut se tepelně sterilisuje. Produkční nádobka se potom zabuduje do jednodávkového nasálního sprejového aplikátoru. Po uplatnění aplikátoru se podá 50 μΐ roztoku (což odpovídá 1 mg použitého cGMP-PDEinhibitoru Vardenafilu) jako aerosol.
Biologické testy
Test 1 : Srovnávací farmakokínetika na psech
Intranasálně se aplikuje vždy 200 μΐ roztoků z příkladu 1 a srovnávacího příkladu 1 (což odpovídá 3 mg použitého cGMP-PDE-inhibitoru) fenám. Farmakokinetické výsledky těchto zkoušek jsou uvedené v následující tabulce 1 :
Tabulka 1
| Přípravek příklad 1 | Přípravek srovnávací příklad 1 | |
| AUCnorm [kg.h/1] | 0, 381 | 0,440 |
| Cmax,norm [kg/1] | 0,204 | 0,263 |
| tmax [ h ] | 0,191 | 0, 132 |
Při tom značí :
AUC : Plocha pod křivkou koncentrace plasmy-čas od okamžiku t = 0 až t = nekonečno
AUCnorm : AUC oddělená aplikovanou dávkou (mg pro kg tělesné hmotnosti
Cmax,norm : maximální koncentrace účinné látky v plasmě, oddělená aplikovanou dávkou (mg pro kg tělesné hmotnosti) tmax : doba až do dosažení maximální koncentrace účinné látky
Výsledky z tabulky 1 ukazují, že přídavek lokálního anestetika podle předloženého vynálezu nevede k nevýhodám ve farmakokinetice přípravku. Nevzniká žádný nadměrný peak koncentrace v plasmě, který by mohl vést k zesíleným vedlejším účinkům.
K tomu nedochází také k nežádoucímu rychlému vzestupu účinné látky přídavkem lokálního anestetika podle předloženého vynálezu.
·· ···· • · · ······ · • · ······· ·9·9 ··· ··· ·· «* ··
Test 2 : Srovnávací zkouška přijatelnosti na zdravých probandech zdravých probandů obdrží ve dvojitém slepém postupu ve dvou studijních dnech 100 μΐ roztoku z příkladu 3 a 100 μΐ roztoku ze srovnávacího příkladu 2. Na základě dotazníku se zjistí lokální přijatelnost obou roztoků. Výsledky jsou uvedené v tabulce 2 .
Tabulka 2:
Nasální přijatelnost roztoků Vardenafilu (10 minut po aplikaci).
| Příklad 3 | Srovnávací příklad 2 | |
| Dráždění v nose | ||
| žádné | 14 | 8 |
| lehké | 5 | 6 |
| střední | 4 | |
| silné | 1 | |
| Slzení očí | ||
| žádné | 13 | 2 |
| střední | 5 | 9' |
| lehké | 1 | 5 |
| silné | 3 | |
| Odpor při dýchání | ||
| nosem | 9 | 5 |
| žádné ovlivnění | 8 | 9 |
| lehké ovlivnění | 2 | 5 |
| silné ovlivnění | ||
| Pálení v nose | ||
| žádné | 14 | 8 |
• · ·
9 * · φ «
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 99 ·· ···· •··· 9 99
| lehké | 5 | 6 |
| střední | 4 | |
| silné | 1 |
(vždy počet probandů)
Claims (20)
1. Přípravek, obsahující alespoň jeden cGMP-PDEinhibitor a alespoň jedno lokální anestetikum s tím, že se u lokálního anestetika nejedná o benzylalkohol, přičemž se u cGMP-PDE-inhibitoru jedná o sloučeninu obecného vzorce I ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát substituovaný stejně nebo různě hydroxyskupinou nebo nethoxyskupinou, nebo • · · · · ·
R3 a R4 značí společně s dusíkovým atomem piperidinylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh nebo zbytek vzorce
N-R' přičemž
R7 značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a pod R3 a R4 uváděné, společně s dusíkovým atomem vytvořené heterocykleny, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou pod R3 a R4 uváděné, společně s dusíkovým atomem vytvořené heterocykleny, popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substi· · · · • · · · · • · ······« ···· ··· ··· ·· ·« ·· tuovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě hydroxyskupinou nebo karboxylovou skupinou, a/nebo jsou pod R3 a R4 uváděné, společně s dusíkovým atomem vytvořené, heterocykleny popřípadě substituované N-připojenou piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinou a
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich soli, isomery a/nebo hydráty.
2. Přípravek podle nároku 1 , obsahující jako cGMP-PDE-inhibitor 2-{2-ethoxy-5-[(4-ethylpiperazin1-yl)sulfonyl]fenyl}-5-methyl-7-pro-pylimidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4(3H)-on nebo jeho sůl, isomer a/nebo hydrát.
3. Přípravek podle některého z nároků 1 až 2 , ve kterém je lokální anestetikum zvolené ze sloučenin obecného vzorce II ve kterém
R1 značí vodíkový atom, aminoskupinu. aikylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-alkylovou ·· ···· • · • ·· ······ · • · ······· ···· ··· ··· .· ·. ..
skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH2Ofenylovou skupinu;
R2 značí O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může mít popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující alkylamino-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6. uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a přes tento je vázaný, jakož i popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě nese jeden až tři alkylové zbytky s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu (CH2) i-6-Het, přičemž Het značí nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a přes tento je vázaný, jakož i popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a popřípadě nese jeden až tři alkylové zbytky s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
značí vodíkový atom, atom halogenu nebo 0alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
nebo sloučeniny obecného vzorce
III ·« ···· ···· ·· ······ · • ····*» ·· ······ · • · · · · · · · ·♦· ··· ·· ·· 9· ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu;
R2 značí skupinu alkyl-N(alkyl)2 s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, přičemž můstkový alkylový řetězec může nést jeden nebo více alkylových zbytků s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo značí nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heteocyklus, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom, jakož i popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě nese jeden až tři další alkylové zbytky s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu nebo COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a n značí číslo 1 nebo 2;
nebo sloučenina ze skupiny zahrnující
OH * · jakož i Polidocanol a Benoxinat, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo hydráty.
4. Přípravek podle nároku 3 , ve kterém je lokální anestetikum zvolené ze sloučenin obecného vzorce II , ve kterém
R1 značí vodíkový atom, aminoskupinu, n-butylaminoskupinu, O-n-propylaminoskupinu, 0-nbutylaminoskupinu nebo CH2-0-fenylovou skupinu;
R2 značí ethoxyskupinu, n-butoxyskupinu, skupinu 0-(CH2) 2n (C2H5) 2, 0 (CH2) 2N (CH3) 2 nebo zbytek ze skupiny zahrnující —O(CH2)3—N
-(CK2)2— N (CH,).
2'3 h3c
R3 značí vodíkový atom, atom chloru, 0-npropylovou skupinu nebo 0-n-butylovou skupinu;
nebo sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu,
R2 značí skupinu CH2N(C2H5)2/ CHCH3NH-n-C3H7; CH2NHn-C4H9nebo zbytek ze skupiny zahrnující * · · · · · · · · • · · · · · · • ♦ · 9 9 · • « 9 · · · · • · · · · « · ··* ·* »· ··
R3 značí methylovou skupinu, atom chloru nebo skupinu COOCH3 a n značí číslo 1 nebo 2;
jakož i Benoxinat a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo hydráty.
5. Přípravek podle nároku 3, ve kterém je lokální anestetikum zvolené ze skupiny zahrnující Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-hydrochlorid,
Procain, Procain-hydrochlorid, Clorprocain, Chlorprocain-hydrochlorid, Oxybuprocain, Oxybuprocainhydrochlorid, Proxymetacin, Proxymetacin-hydrochlorid, Tetracin, Tetracin-hydrochlorid, Nirvanin,Lidocain, Lidocain-hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-hydrochlorid, Mevipacain, Mevípacainhydrochlorid, Buvipacain, Buvipacain-hydrochlorid, Rovipacain, Rovipacain-hydrochlorid, Etidocain, Etidocain-hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicainhydrochlorid, Atricain, Atricain-hydrochlorid,
Cinchocain, Cinchocain-hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-hydrochlorid, Propipocain, Propipocainhydrochlorid,Dyclonin, Dyclonin-hydrochlorid,
Pramocain, Pramocain-hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-hydro-chlorid, Quinisocain, Quinisocainhydrochlorid, Benzoxinat a Polidocandol.
6. Přípravek podle nároku 3 , ve kterém se lokální anestetikum zvolí ze skupiny zahrnující
Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat,
Polidocanol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli .
• · 9 9 9 9 • 9 · Β · «
9 9 9 Β Β Β · Β Β · *9 999999
9 · 9 99*999 9 • · 9 Β Β · Β 9 9 • 999 ··· 999 ·9 «Β 9»
7. Přípravek podle nároku 3 , ve kterém je lokálním anestetikem Lidocain-hydrochlorid, nebo
Lidocain-methansulfonát.
8. Přípravek podle některého z nároků 1 až 7 , ve kterém je lokální anestetikum obsažené v koncentraci nižší než 4 % (m/v).
9. Přípravek podle nároku 8 , ve kterém je lokální anestetikum obsažené v koncentraci nižší než 3 % (m/v).
10. Přípravek podle některého z nároků 1 až 9 , ve kterém je cGMP-PDE-inhibitor obsažen v množství 0,5 g/kg až 200 g/kg.
11. Přípravek podle některého z nároků 1 až 10 , obsahující dále rozpouštědlo, jakož i jednu nebo více pomocných látek ze skupiny zahrnující pufry nebo látky pro nastavení hodnoty pH, látky zvyšující viskositu, konservační činidla, tensidy, solubilisátory, isotonisační činidla, antioxidanty, chuťové látky, látky pro prodloužení kontaktní doby a zvlhčovači činidla.
12. Přípravek podle některého z nároků 1 až 11, obsahující dále jednu nebo více pomocných látek ze skupiny zahrnující pufry nebo látky pro nastavení hodnoty pH, látky zvyšující viskositu, konservační činidla, tensidy, solubilisátory, isotonisační činidla, antioxidanty, chuťové látky, nosiče, látky pro prodloužení kontaktní doby a zvlhčovači činidla.
• ·
13. Přípravek podle některého z nároků 1 až 12 pro ošetření nemocí.
14. Farmaceutický prostředek pro nasální aplikaci, obsahující přípravek podle některého z nároků 1 až
13.
15. Použití přípravku podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro ošetření mužské erektilní dysfunkce.
16. Použití podle nároku 15, při kterém se ošetření provádí nasální aplikací.
17. Nasální sprejový aplikátor, obsahující přípravek podle některého z nároků 1 až 14.
18. Nasální sprejový aplikátor podle nároku 17, u kterého se jedná o jednodávkový nasální sprejový aplikátor.
19. Práškový insuflátor, obsahující přípravek podle některého z nároků 1 až 14.
20. Práškový insuflátor podle nároku 19, u kterého se jedná o jednodávkový práškový insuflátor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10118306A DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032752A3 true CZ20032752A3 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=7681379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032752A CZ20032752A3 (cs) | 2001-04-12 | 2002-04-03 | Přípravky pro nasální aplikaci, obsahující imidazotriazinon |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6740306B2 (cs) |
| EP (1) | EP1381368A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004525968A (cs) |
| KR (1) | KR20030087072A (cs) |
| CN (1) | CN1537004A (cs) |
| AR (1) | AR035821A1 (cs) |
| BG (1) | BG108245A (cs) |
| BR (1) | BR0208813A (cs) |
| CA (1) | CA2443639A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032752A3 (cs) |
| DE (1) | DE10118306A1 (cs) |
| DO (1) | DOP2002000373A (cs) |
| EC (1) | ECSP034795A (cs) |
| EE (1) | EE200300501A (cs) |
| GT (1) | GT200200070A (cs) |
| HU (1) | HUP0303877A3 (cs) |
| IL (1) | IL158255A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009314A (cs) |
| NO (1) | NO20034556L (cs) |
| PE (1) | PE20021035A1 (cs) |
| PL (1) | PL363033A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003133143A (cs) |
| SK (1) | SK12682003A3 (cs) |
| UY (1) | UY27256A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002083674A2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002314044B2 (en) * | 2001-05-09 | 2006-09-21 | Bayer Healthcare Ag | Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| CN101083984B (zh) * | 2004-12-23 | 2010-11-10 | 罗克斯罗制药公司 | 用于经鼻内投与酮咯酸（ketorolac）的治疗组合物 |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| US20070031349A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-02-08 | David Monteith | Rapidly absorbing oral formulations of PDE 5 inhibitors |
| EP1931797A2 (en) * | 2005-09-29 | 2008-06-18 | Bayer HealthCare AG | Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| CA2689638A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
| EP2296625A1 (en) * | 2008-06-13 | 2011-03-23 | Roxro Pharma, Inc. | Pharmaceutical formulation of ketorolac for intranasal administration |
| US8277781B2 (en) * | 2009-03-13 | 2012-10-02 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Device for intranasal administration |
| US8551454B2 (en) * | 2009-03-13 | 2013-10-08 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Device for intranasal administration |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| WO2020006606A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Helium 3 Resources Pty Ltd | A pharmaceutical composition and method of use of same |
| SE542968C2 (en) * | 2018-10-26 | 2020-09-22 | Lindahl Anders | Treatment of osteoarthritis |
| EP4157449A4 (en) * | 2020-05-26 | 2024-05-29 | Strategic Drug Solutions, Inc. | FORMULATIONS AND METHODS FOR TREATING ERECTILE DYSFUNCTION |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602099A (en) * | 1973-04-02 | 1986-07-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antirhinovirus agents |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514473D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| TW422837B (en) | 1996-05-31 | 2001-02-21 | Mochida Pharm Co Ltd | Pyridocarbazole deivatives having cGMP-PDE inhibitory activity |
| GB2315673A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-11 | Merck & Co Inc | Treatment of migraine |
| WO1998053819A1 (fr) * | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent therapeutique destine a traiter l'anerection |
| CA2304112A1 (en) | 1997-09-23 | 1999-04-01 | John Harrison Heiligenstein | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
| CN100430396C (zh) | 1997-11-12 | 2008-11-05 | 拜耳医药保健股份公司 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮 |
| TWI223598B (en) * | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| WO2000000199A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of sildenafil citrate |
| PL348817A1 (en) * | 1998-12-14 | 2002-06-17 | Cellegy Pharmaceuticals | Compositions and methods for the treatment of anorectal disorders |
-
2001
- 2001-04-12 DE DE10118306A patent/DE10118306A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-03 SK SK1268-2003A patent/SK12682003A3/sk unknown
- 2002-04-03 BR BR0208813-4A patent/BR0208813A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 WO PCT/EP2002/003663 patent/WO2002083674A2/de not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 CZ CZ20032752A patent/CZ20032752A3/cs unknown
- 2002-04-03 PL PL02363033A patent/PL363033A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 JP JP2002581429A patent/JP2004525968A/ja active Pending
- 2002-04-03 CA CA002443639A patent/CA2443639A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-03 KR KR10-2003-7013280A patent/KR20030087072A/ko not_active Withdrawn
- 2002-04-03 IL IL15825502A patent/IL158255A0/xx unknown
- 2002-04-03 HU HU0303877A patent/HUP0303877A3/hu unknown
- 2002-04-03 EP EP02732548A patent/EP1381368A2/de not_active Withdrawn
- 2002-04-03 CN CNA028114574A patent/CN1537004A/zh active Pending
- 2002-04-03 MX MXPA03009314A patent/MXPA03009314A/es unknown
- 2002-04-03 RU RU2003133143/15A patent/RU2003133143A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 EE EEP200300501A patent/EE200300501A/xx unknown
- 2002-04-04 DO DO2002000373A patent/DOP2002000373A/es unknown
- 2002-04-10 AR ARP020101322A patent/AR035821A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 US US10/122,694 patent/US6740306B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 UY UY27256A patent/UY27256A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 PE PE2002000303A patent/PE20021035A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 GT GT200200070A patent/GT200200070A/es unknown
-
2003
- 2003-10-08 EC EC2003004795A patent/ECSP034795A/es unknown
- 2003-10-09 BG BG108245A patent/BG108245A/xx unknown
- 2003-10-10 NO NO20034556A patent/NO20034556L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-30 US US10/813,801 patent/US20040248891A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL363033A1 (en) | 2004-11-15 |
| KR20030087072A (ko) | 2003-11-12 |
| SK12682003A3 (sk) | 2004-03-02 |
| DE10118306A1 (de) | 2002-10-17 |
| PE20021035A1 (es) | 2002-11-29 |
| US6740306B2 (en) | 2004-05-25 |
| WO2002083674A3 (de) | 2003-01-09 |
| NO20034556D0 (no) | 2003-10-10 |
| RU2003133143A (ru) | 2005-04-10 |
| US20030022894A1 (en) | 2003-01-30 |
| ECSP034795A (es) | 2003-12-01 |
| UY27256A1 (es) | 2002-11-29 |
| HUP0303877A2 (hu) | 2004-03-29 |
| IL158255A0 (en) | 2004-05-12 |
| EE200300501A (et) | 2003-12-15 |
| US20040248891A1 (en) | 2004-12-09 |
| MXPA03009314A (es) | 2004-03-10 |
| EP1381368A2 (de) | 2004-01-21 |
| AR035821A1 (es) | 2004-07-14 |
| JP2004525968A (ja) | 2004-08-26 |
| CA2443639A1 (en) | 2002-10-24 |
| NO20034556L (no) | 2003-12-10 |
| GT200200070A (es) | 2003-01-31 |
| DOP2002000373A (es) | 2002-11-30 |
| WO2002083674A2 (de) | 2002-10-24 |
| BG108245A (en) | 2005-01-31 |
| CN1537004A (zh) | 2004-10-13 |
| BR0208813A (pt) | 2004-03-09 |
| HUP0303877A3 (en) | 2005-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1178A (en) | Intranasal formulations for treating sexual disorders | |
| AU650706B2 (en) | Medicaments | |
| EP1915129B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation | |
| CZ20032752A3 (cs) | Přípravky pro nasální aplikaci, obsahující imidazotriazinon | |
| US5169849A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| US7220767B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan | |
| KR20020016831A (ko) | 비내용 모르핀을 함유하는 의약 조성물 및 그 제조방법 | |
| KR20190099211A (ko) | Task-1 및 task-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태, 및 호흡기 장애 요법에서의 그의 용도 | |
| KR20190099245A (ko) | Task-1 및 task-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태, 및 호흡 장애 요법에서의 그의 용도 | |
| EP1237538A2 (en) | An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction | |
| US12324811B2 (en) | Intranasal formulation | |
| US20040142944A1 (en) | Compositions for nasal application | |
| CY1490A (en) | Improvements in or relating to nasal pharmaceutical compositions | |
| CA1197783A (en) | Nasal pharmaceutical compositions |