KR20020016831A - 비내용 모르핀을 함유하는 의약 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 pH 3.0 내지 7.0에서 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 비내(鼻內)투여용 의약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 강화된 흡수력을 제공한다. 구체예로 본 발명은 pH 3.0 내지 7.0에서 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 비내로 투여하는 것으로 이루어진 포유류의 진통 또는 마취 반응을 유도하기 위한 방법을 제공한다.
Description
모르핀 화합물 또는 (-)7,8-다이디하이드로-4,5α-에폭시-17-메틸모르피난-3,6α-디올((-)7,8-didehydro-4,5α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6α-diol)은 하기의 일반식을 갖는 페난트렌(phenanthrene) 유도체이다.
모르핀은 중추적으로 작용하는 마약성 진통제로서, 중추신경계에서 주로 뮤, 카파 및 델타 수용체에 효능제로 작용한다. 이러한 수용체에 작용함으로써, 유해한 감각의 중추 전달에 수용체를 매개로 하는 조절 효과와 더불어 통증을 느끼는 부분에 수용체를 매개로 하는 중심 작용의 결과, 모르핀은 진통 및 마취를 일으키게 되는 것이다. 모르핀에 의한 부작용으로는 나른함, 호흡 저하 및 다행증도 포함된다.
다양한 모르핀 염은 제약 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 황산 모르핀(morphine sulfate)은 가장 통상적으로 처방되는 모르핀 조성물 중의 하나이다. 다른 모르핀 염으로 주석산 모르핀 및 젖산 모르핀은 미국특허 제5,880,132호(Hill) 및 미국특허 제5,378,474호(Morella et al)에 통증 또는 침해수용(nociceptopn)의 치료 및 예방을 위한 것으로 개시되어 있다. 모르핀-3-글루쿠로나이드(morphine-3- glucuronide) 및 모르핀-6-글루쿠로나이드(morphine-6-glucuronide)를 포함하는 모르핀의 극성 조성물은 미국특허 제5,629,011호(Illum)에 개시되어 있다.
모르핀은 다양한 처방제로 사용되어 왔다. 이러한 처방의 몇 가지 예로는 급성 또는 만성 통증의 치료를 위한 진통제, 수술시 마취약 및 급성 폐부종의 통증 완화용이다.
몇몇 투약방법이 모르핀을 투약하는 데에 사용되어 왔다. 이러한 투약 경로는 구강, 주사, 협부(頰部) 및 비내(鼻內) 투여를 포함한다. 예컨대, 구강용 및 주사용 황산 모르핀은 암(癌) 통증에 처방된다. 구강용 및 주사용 황산 모르핀은 미국의 록산(Roxane) 제약회사로부터 구입될 수 있다.
다른 바람직한 투약방법도 연구되어 왔다. 예컨대, 모르핀의 비내(鼻內) 투약은 효과가 빠르고 지속적인 것으로 나타났다. 또한, 비내(鼻內) 투약은 흡수에 있어서, 지연을 최소화하는 능력을 부여하고, 정맥투여처럼 침입적이지 않으며, 또한 혈장에 약물을 치료적으로 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 모르핀의 비내(鼻內) 투약은 미국특허 제5,629,011호(Illum) 및 미국특허 제4,464,378호(Hussain)에 만성 및 급성 통증의 처방으로 개시하고 있다. 본 발명에서는 미국특허 제5,629,011호 및 미국특허 제4,464,378호에 개시된 내용을 포함한다.
약물을 비내(鼻內)로 투여할 경우, 그에 대한 약물 동태학이 종종 고려된다. 예를 들면, 약물의 이온화는 약물의 막 침투 및 그에 따른 혈류로의 약물의 흡수 포텐셜에 직접적 영향을 미치는 것으로 생각된다. 특히, 약물의 이온화와 그에 따른 흡수 포텐셜은 약물의 해리상수(pKa) 뿐만 아니라, 약물이 용해된 용액의 pH에 의해 주로 결정된다. 현대 약학(Mayersohn, Baker & Rhodes, 1979, Ch2, Pg 40)에 기재되어 있는 바와 같이, 염기성 화합물은 pH 〉pKa인 알칼리 용액으로부터 잘 흡수된다. 따라서, 염기성 약물이 그 약물의 해리 상수 이상의 pH를 갖는 조성물 용액에서 제조될 경우, 염기성 약물을 투약하기 위한 조성물, 특히 비내(鼻內)용 조성물은 혈류로 가장 잘 흡수되는 것으로 생각된다. 그러므로 모르핀과 같은 염기성 약물은 비이온화된 상태에 있기 때문에 염기성 용액에 가장 잘 흡수될 것이다.
예컨대, 모르핀은 pKa가 약 8 정도의 값을 갖는 염기성 약물로 알려져 있다.비내(鼻內) 투약을 통한 효율적인 막 침투 및 흡수를 제공하기 위해서는 황산 모르핀은 pH가 약 7보다 큰 염기성 용액에서 제조되어야 한다.
pH가 7.0 미만의 황산 모르핀의 비내(鼻內) 조성물은 약 90 %가 넘는 약물 이온화 값을 갖는다. 이러한 약물의 이온화는 비내(鼻內) 흡수가 나쁠 것으로 생각된다. 그러므로 다수의 모르핀 분무 제제는 pH가 7-8.0 사이에서 제조된다. 예를 들면, 미국특허 제5,629,011호(Illum)와 미국특허 제4,464,378호(Hussain)는 pH가 7.2±0.2에서 제조된 비내(鼻內) 스프레이 투약을 위한 모르핀 조성물을 개시하고 있다. 상기 선행기술은 서로 다른 흡수 증강제를 첨가하여 그러한 pH 범위에서 치료적으로 효과적인 양으로 비내(鼻內) 투여용 모르핀을 사용하는 것을 언급하고 있다.
따라서, 흡수 증강제를 비내(鼻內)용 모르핀 조성물에 첨가하는 것에 대한 많은 연구가 진행되어 왔다. 흡수 증강제의 몇 가지 예로는 키토산 미세구(chitosan microsphere), 양이온성 고분자, 생체결합제, 계면활성제, 지방산, 킬레이트제, 점액용해제 및 사이클로 덱스트린을 포함한다.
상기에 기초하여, 비내(鼻內) 투여에 강화된 흡수를 제공하는 모르핀 조성물이 필요하게 된 것이다. 따라서, 본 발명은 pH가 3.0 내지 7.0에서 모르핀 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 함유하는 비내(鼻內) 투여용 의약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 모르핀을 제공하여 진통 및 마취 반응을 유도하도록 한다.
본 발명은 pH 3.0 내지 7.0에서 모르핀 및 의약적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 비내용(鼻內用) 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 강화된 흡수를 제공하여 포유류의 진통 또는 마취 반응을 유도하기에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 pH 3.0 내지 7.0에서 모르핀 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 포함하는 비내(鼻內) 투여용 의약 조성물을 제공한다.
하나의 구체예로서 본 발명은 pH 3.0 내지 7.0에서 모르핀 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 치료적으로 효과적인 양으로 비내로 투여하는 것을 포함하는 포유류에 진통 또는 마취 반응을 유도하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 구체예로 본 발명은 비내(鼻內) 투여 시스템과 더불어 pH 3.0 내지 7.0에서 모르핀 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 치료적으로 효과적인 양으로 비내로 투여하는 것을 포함하는 포유류에 진통 또는 마취 반응을 유도하기 위한 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도1은 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 4.0이었으며, 완충제로서 구연산 나트륨 이수화물(sodium citrate dihydrate) 및 구연산(citric acid)을 포함한다.
도2는 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 완충제로서 연산 나트륨 이수화물을 포함한다.
도3은 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20을 포함한다.
도4는 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 살리실산 나트륨을 포함한다.
도5는 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함한다.
도6은 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 3.5이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20 및 글리세릴 모노올레이트를 포함한다.
도7은 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20 및 글리세릴 모노올레이트를 포함한다.
도8은 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20 및 레시틴을 포함한다.
도9는 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20 및 라우릴 황산 나트륨을 포함한다.
도10은 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20 및 올레산을 포함한다.
도11은 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 3.5이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20 및 올레산을 포함한다.
도12는 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20, 살리실산 나트륨 및 라우릴황산 나트륨을 포함한다.
도13은 황산 모르핀이 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 Tween 20, 살리실산 나트륨 및 올레산을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 pH 3.0 내지 7.0에서 모르핀 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 포함하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물이다. 여기서 사용된 "의약 조성물"은 활성화제, 즉 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 의약적으로 허용되는 운반자를 포함한다. 본 발명의 목적으로 "의약적 운반자"는 비내(鼻內) 스프레이, 비내(鼻內) 적제(滴劑), 젤, 연고, 크림 등과 같은 것을 포함한다.
모르핀은 (-)7,8-다이디하이드로-4,5α-에폭시-17-메틸모르피난-3,6α-디올((-)7,8-didehydro-4,5α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6α-diol)이다. 여기서 "화학적으로 변형된 등가물"은 모르핀과는 다른 화학적 구조를 가지나 신체에 유사한 방법으로 작용하는 화합물을 포함하며, 그 예로는 전구약물, 유사물질, 생물학적으로 활성인 분절 등이다.
모르핀의 화학적으로 변형된 등가물은 옥시모르폰 또는 (-)4,5α-에폭시-3,14-디하이드록시-17-메틸모르피난-6-온((-)4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-one), 하이드로모르폰 또는 (-)4,5α-에폭시-3-하이드록시-17-메틸모르피난-6-온((-)4,5α-epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-one), 레볼파놀(levorphanol) 또는 (-)-17-메틸모르피난-3-올((-)-17-methylmorphinan-3-ol), 날부핀(nalbuphine) 또는 (-)-17-사이클로부틸메틸-4,5α-에폭시모르피난-3,5α,14-트리올((-)-17-cyclobutylmethyl)-4,5α-epoxymorphinane-3,5α,14-triol), 날록손(naloxone) 또는 (-)-17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디하이드록시모르피난-6-온((-)-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one), 날트렉손(naltrexone) 또는 (-)-17-사이클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디하이드록시모르피난-6-온((-)-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one), 날메펜(nalmefene) 또는 6-데족소-6-메틸렌-날트렉손(6-desoxo-6-methylene-naltrexone), 부톨파놀(butolphanol) 또는 (-)-17-사이클로-부틸메틸-모르피난-3,14-디올((-)-17-cyclo-butylmethyl)-morphinan-3, 14-diol),부프레놀핀(buprenorphine) 또는 (-)-17-사이클로프로필메틸-α-(1,1-디메틸에틸)-4, 5-에폭시-18, 19-디하이드로-3-하이드록시-6-메톡시-α-메틸-6,14-에테노모르피난-7-메탄올((-)-17-cyclopropylmethyl-α-(1,1-dimethylethyl)-4, 5-epoxy-18, 19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol), 코데인(codeine), 부프레노핀(buprenophine), 날로핀(nalorphine), 하이드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone), 부톨파놀(butorphanol) 및 이들의 의약적으로 허용되는 염이 있다.
본 발명은 모르핀의 의약적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 의약적으로 허용되는 염의 예로는 염을 형성하는 산 및 염기를 포함하며, 이들은 실질적으로 화합물의 독성을 증가하지 않는다. 바람직한 염의 예로는 마그네슘, 칼륨 및 암모늄의 알칼리 금속 염을 포함한다. 미네랄산의 염은 염산, 하이드리오딕산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산뿐만 아니라, 주석산, 아세트산, 구연산, 말릭산, 안식향산, 숙신산, p-톨루엔술포닉 산과 같은 아릴술폰산 등과 같은 유기산의 염도 포함한다.
의약적으로 허용되는 모르핀의 염의 바람직한 특별한 예로는 황산 모르핀, 6-황산 모르핀, 3-황산모르핀, 6-글루쿠로나이드 모르핀, 3-글루쿠로나이드 모르핀, 주석산 모르핀, 젖산 모르핀, 염산 모르핀 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 출원인은 pH 3.0 내지 7.0에서 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 의약 조성물은 약물이 대부분 이온화되더라도 강화된 혹은 상당한 흡수력을 가지고 있다는 것을 발견하게 되었다. 또한, 약물의 대부분이 이온화되는pH 범위에서는 비내(鼻內) 흡수가 pH에 민감하다는 것이 발견되었다. 바람직하게는 모르핀 또는 그의 의약적으로 허용되는 염은 pH 가 4.0 내지 7.0, 더 바람직하게는 4.0 내지 6.0, 그리고 가장 바람직하게는 5.0 내지 6.0 범위이다.
본 발명에서 사용된 강화된 또는 상당한 흡수의 의미는 자유모르핀 플라즈마 농도가 약 5%에서 700%로의 증가를 포함한다. 따라서, 동등한 치료 수준의 진통 또는 마취 반응을 유도하기 위하여 상대적으로 적은 양의 약물로 사용될 수 있는 것이다.
모르핀, 모르핀의 화학적 등가물 및 모르핀의 의약적으로 허용되는 염은 다양한 제품으로부터 얻을 수 있다. 예를 들면, 황산 모르핀은 미국의 록산(Roxane) 제약회사로부터 구입될 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 데에 사용될 수 있는 황산 모르핀과 같은 의약적으로 허용되는 모르핀의 염의 양은 포유류에 진통 또는 마취에 이르기 위해 소요되는 양에 따라 변화될 수 있다. 사용되는 모르핀의 염의 양은 전체 조성물 중량(w/w)의 약 0.01 %에서 약 50 %이하가 바람직하며, 더 바람직하게는 약 1 %에서 약 10 % 이하, 가장 바람직하게는 약 3 %에서 약 5 % 이하이다. 어느 경우라도 당업자는 분야의 기술 및 지식에 의해 이해될 수 있으며, 본 발명은 상기 효과에 달하기 위해 요구되는 모르핀의 양을 제한 없이 포함한다.
가장 바람직한 구체예에서는, 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 비내(鼻內) 투여를 위해 적절한 용매에 용해된다. 바람직한 용매로는 물, 알코올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다. 용매의 양은 모르핀 또는 의약적으로허용되는 그의 염을 용해시키기에 충분한 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 모르핀은 실온 및 실압에서 혼합된다.
비내(鼻內) 투여
본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포유류에 비내(鼻內)로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 비내(鼻內)로 투여하는 것 또는 비내(鼻內) 투약은 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포유류의 비도(nasal passage) 또는 콧구멍의 점막으로 투약하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구체예로 비내(鼻內) 투여시스템과 더불어 치료적으로 효과있는 양의 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
여기서 사용된 의약 조성물은 치료적으로 효과있는 양의 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포함한다. 이러한 조성물은 예컨대 비내(鼻內) 스프레이, 비내 적제(鼻內 滴劑), 현탁액, 젤, 연고, 크림 또는 분말로 투입될 수 있다. 본 발명의 모르핀 조성물의 투여는 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 비내 탐폰(nasal tampon) 또는 비내 스폰지(nasal sponge)를 사용할 수도 있다.
비내 분말 조성물은 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 부형제와 혼합하여 제조될 수 있으며, 이들은 모두 바람직한 입자 크기를 갖는다. 바람직한분말 조성물을 제조하기 위한 또 다른 방법이 선택될 수 있다. 우선, 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 용액을 제조한 다음, 침전, 여과 및 분쇄과정을 거친다. 용매를 냉동 건조하여 제거한 다음, 분말의 분쇄하고 당 업계에서 알려진 통상적인 방법을 사용하여 바람직한 크기로 분쇄할 수도 있다. 분말은 경비 흡입기(nasal insufflator) 또는 다른 적절한 장치에 의해 투약될 수 있다.
분말은 또한 캡슐에 의한 방법으로 투여될 수 있다. 상기 캡슐은 흡입기 또는 흡입 장치에 놓여진다. 주사바늘이 캡슐을 관통하여 캡슐의 위부분 및 바닥부분에 구멍을 만들고, 분말입자를 불어내도록 공기를 보낸다. 분말 조성물은 불활성 기체의 제트 스프레이로 투약되거나 또는 액상 유기 용액에 현탁될 수 있다.
모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 통상적으로 사용되는 시스템, 예컨대 천연 검, 메틸셀룰로오스 및 그의 유도체, 아크릴 폴리머(카르보폴) 및 비닐 폴리머(폴리비닐피롤리돈)를 사용하여 점성 염기로 될 수 있다. 본 발명의 의약적인 조성물은 보존제, 계면활성제, 공용제, 접착제, 산화방지제, 완충액, 점성 및 흡수 증강제 및 pH 및 오스몰 농도 조절제와 같은 당업계에서 알려진 다른 부형제(賦形劑)를 포함할 수 있다.
바람직하게는 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 포유류의 비내 점막에 걸친 흡수를 위하여 적절한 투약 시스템과 결합한다. 상기 비내 투약 시스템으로는 의약적으로 허용되는 완충액, 점증제, 습윤제, 흡수 증강제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 비내 투약 시스템은 예컨대 수성 및 비수성 용액을 포함한 다양한 형태를 띌 수 있다.
수성액은 예컨대 수성 젤, 수성 현탁액, 수성 리포좀, 수성 에멀젼 및 수성 마이크로에멀젼을 포함한다. 비수성액으로는 예컨대 비수성 젤, 비수성 현탁액, 비수성 리포좀, 비수성 에멀젼 및 비수성 마이크로에멀젼을 포함한다.
상기에서 언급된 비내 투약 시스템의 다양한 형태로는 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 pH를 유지하기 위한 완충제, 의약적으로 허용되는 점증제, 희석제, 흡수강화제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 출원인은 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 의약 조성물은 모르핀이 이온화된 상태에서라도 pH 약 3.0 내지 7.0에서 비내 점막을 걸쳐 상당하게 흡수된다는 것을 발견하였다. 약물 흡수 정도, 약물 안정성 및 약물 용해성 간의 적절한 밸런스를 위하여 비내(鼻內) 조성물의 pH를 조절한다. 바람직하게는 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 pH 약 4.0 내지 7.0, 더 바람직하게는 4.0 내지 6.0, 가장 바람직하게는 5.0 내지 6.0에서 비내(鼻內) 투약 시스템과 함께 결합된다.
조성물을 pH 약 7.0 이하에서 유지시키기 위해, 상기 비내(鼻內) 투약 시스템은 당업자에게 알려진 적절한 용량의 완충액을 포함할 수 있다. 특정한 완충액은, 선택된 특정한 모르핀 조성물뿐만 아니라 사용된 특정한 비내 투약 시스템에 따라 당연히 변경될 수 있다. 본 발명에서 사용되기에 적절한 완충액으로는, 예컨대 아세트산염, 구연산염, 프롤아민, 탄산염 및 인산염 완충제와 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 몇 가지 바람직한 특정 완충액으로는 구연산 나트륨 이수화물 및 구연산이 있다.
상기의 비수성이고 분말인 조성물에 대하여, 완충제의 바람직한 형태는 조성물이 포유류의 콧구멍으로 투여될 때, 선택된 pH 범위가 예컨대 비내 점막에 접한 그것이 되도록 선택될 수 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, 의약 조성물의 pH는 약 3.0 내지 7의 범위이어야 한다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 pH 조정제를 포함할 수 있다. pH 조절제의 예로는 트롤아민, 황산, 수산화나트륨, 희석된 염산 등을 포함할 수 있다. 더 바람직하게는 상기 pH 조절제는 pH의 범위가 4.0 내지 6.0, 가장 바람직하게는 약 5.0 내지 6.0 의 범위를 유지하도록 상기 조성물에 투입된다.
본 발명의 조성물의 점도는 의약적으로 허용되는 점증제를 사용하여 바람직한 수준으로 유지시킬 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적절한 점증제로는 예컨대 메틸 셀룰로오스, 잔탄 검(xanthan gum), 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르보머(carbomer), 폴리비닐 알코올, 알긴산염, 아카시아(acacia), 키토산 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 작용제는 본 발명의 미립자 조성물에 또한 사용될 수 있다. 점증제의 농도는 선택된 작용제 및 필요한 점도에 따른다. 가장 바람직한 점증제로는 폴리비닐 알코올이다. 이러한 작용제는 조성물에 조성물 전체 중량의 약 0.1 중량% 내지 20 중량%의 농도범위에서 존재하도록 한다.
본 발명의 조성물은 점막의 건조를 방지 또는 감소시키고 그에 의한 자극을 방지하기 위하여 내성 강화제를 또한 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 내성 강화제로는 예컨대 솔비톨, 미네랄오일, 식물성 오일, 글리세롤, 글리세린, 완화제, 막 컨디셔너, 감미료 및 이들의 혼합물과 같은 보습제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 내성 강화제의 농도는 또한 선택된 작용제에 따라 변화될 수 있다. 상기 내성 강화제는 전체 조성물 중량의 약 0.01 내지 20 중량%의 범위에서 투약 시스템에 존재할 수 있다.
비내 점막을 통하여 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 흡수를 증가시키기 위하여, 치료적으로 허용되는 흡수 증강제가 비내 투여 시스템에 첨가될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적절한 흡수 증강제로는 예컨대 라우릴 황산 나트륨, 살리실산 나트륨, 올레산, 레시틴, 무수 알코올, Tween, Span, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 에디트산 나트륨(edetate disodium), 프로필렌 글리콜, 글리세롤 모노올레이트, 후지이에이트(fisieates), 담즙 염, 옥토시놀 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기에서 Tween은 Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 등과 같은 모든 Tween을 포함한다. Span은 Span 20, Span 40, Span 80 등과 같은 모든 Span을 포함한다. 적절한 흡수 증강제는 비이온성 음이온성, 양이온성 계면활성제를 포함한다. 이러한 흡수 증강제는 투약 시스템에서 전체 조성물 중량의 약 0.01 내지 50 중량%로 존재할 수 있다.
예를 들면, 살리실산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨 및 에디트산 나트륨의 바람직한 농도는 전체 조성물의 약 0.01 내지 5 중량%이다. 폴리옥실 40 스테아레이트, 레시틴, 무수 알코올의 바람직한 농도는 전체 조성물의 약 0.1 내지 10 중량%이다. 올레산의 바람직한 농도는 전체 조성물의 약 0.01 내지 5 중량%이다. 프로필렌 글리콜 및 Tween 20의 바람직한 농도는 전체 조성물의 약 0.1 내지 25 중량%이다.
본 발명의 흡수 증강제는 흡수 증강제를 사용하지 않은 경우에 비해 자유모르핀의 플라즈마 수준을 증가시킨다. 바람직하게는 자유모르핀 플라즈마 농도는 약 5 %에서 약 700 %로 증가된다. 따라서, 상대적으로 적은 양의 약물을 사용하고도 진통 또는 마취 반응을 유도하는 데에 같은 치료적 수준에 달할 수 있는 것이다.
본 발명에서는 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 작용을 방해하지 않거나 또는 비내 점막을 거친 흡수를 감소하지 않는 한도 내에서 다른 선택적인 성분이 비내 투약 시스템에 사용될 수 있다. 이러한 성분으로는 예컨대 의약적으로 허용되는 부형제 및 보존제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 상기 부형제로는 예컨대 생체 접착제 및/또는 팽윤제/점증제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
저장 수명을 늘리기 위해, 본 발명의 조성물에 보존제가 첨가될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 적절한 보존제로는 예컨대, 벤질 알코올, 파라벤(parabens), 티메로살(thimerosal), 클로로부탄올, 벤잘코니엄 및 이들의 혼합물이 있으며, 이들 중 염화 벤잘코니엄이 바람직하다. 전형적으로, 상기 보존제는 본 발명의 조성물에서 전체 조성물 중량 중 약 0.001 내지 5 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 상기 보존제의 정확한 농도는 그러나, 사용목적에 따라 변경될 수 있으며, 이는 당업자가 용이하게 실시할 수 있다.
저장 수명을 증가시키는 다른 구성물로서 예컨대 산화방지제가 첨가될 수 있다. 산화방지제의 몇 가지 예로는 메타황산수소나트륨(sodium metabisulfite), 메타황산수소칼륨 및 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate) 등을 포함할 수 있다. 전형적으로 상기 산화방지제는 전체 조성물 중량 중 약 0.01 내지 5 중량%의 농도로 존재한다.
pH가 3.0 내지 7.0 에서 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 의약적 조성물은 상당히 강화된 흡수력을 가지며, 더 높은 pH 범위의 모르핀에서 나타난 경우와 마찬가지로 진통 또는 마취 효과를 유도하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 약물이 거의 이온화되는 pH 범위에서 비내(鼻內) 흡수는 pH에 민감하다는 것을 발견하였다.
치료적으로 효과있는 양
본 발명에서 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 치료적으로 효과있는 양은 진통 또는 마취 반응을 유도하는데에 효과적인 양을 의미한다. 예컨대, 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 급성, 만성 또는 파탄성(breakthrough) 통증을 경감 또는 완화할 수 있다. 바람직하게는 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 통상적인 부작용, 예컨대 호흡저하, 변비 및 기면(lethargy)을 제한하는 양으로 투여된다.
모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 최소 투여량은 포유류의 진통 또는 마취를 유도하할 수 있는 가장 적은 투여량이다. 예를 들면, 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 최소 투여량으로 약 0.01 ㎎/㎏(몸무게) 내지 4 ㎎/㎏(몸무게)로 투여하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏(몸무게) 내지 4 ㎎/㎏(몸무게), 가장 바람직하게는 2 ㎎/㎏(몸무게) 내지 4 ㎎/㎏(몸무게)로 투여한다.
포유류에 대한 최대 투여량은 호흡저하와 같은 바람직하지 않은 또는 참을 수 없는 부작용을 유발하지 않으면서 진통 또는 마취를 유도하는 가장 많은 양을 의미한다. 어느 경우든 당업자는 당분야의 기술 및 지식에 의해 이해될 수 있으며, 본 발명은 포유류에 상기에 언급된 효과에 달하는데 효율적인 제한량 없이 포함한다.
본 발명에서 사용된 진통 또는 마취 반응은 의식의 상실을 유발시키지 않고 포유류의 통증을 경감하는 것을 포함한다. 전형적으로 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 급성 및 만성 통증의 치료에서 진통을 위해 사용될 수 있다. 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 포유류의 진통 또는 마취 반응을 이끌어 내기 위하여 사용될 수 있다. 전형적으로 포유류는 지각 또는 감각의 상실, 특히 통증 감각의 상실을 경험하게 되어 수술 또는 다른 통증이 수반되는 시술의 수행을 가능하게 한다. 따라서, 진통제를 사용할 경우, 포유류는 의식을 상실하게 된다.
포유류는 예컨대 인간뿐만 아니라, 개, 고양이와 같은 애완동물, 쥐 및 생쥐와 같은 실험실 동물, 말 및 소와 같은 가축을 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명의 조성물을 설명하고, 그의 현저한 효과를 나타내기 위함이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
황산 모르핀 조성물 pH 4.0-6.0
도1은 10 ㎎의 황산 모르핀이 조성물 1를 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다(표 A). 이 조성물은 pH가 4.0이었으며, 완충제로서 구연산나트륨 이수화물(sodium citrate dihydrate) 및 구연산(citric acid)을 포함하였다. 도2는 10 ㎎의 황산 모르핀이 조성물 2를 사용하여 비내(鼻內) 경로로 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다(표 B). 이 조성물은 pH가 6.0이었으며, 완충제로서 구연산나트륨 이수화물(sodium citrate dihydrate)을 포함하였다. 비내(鼻內) 조성물 1 및 2에 대한 평균 피크 농도(CMAX)는 각각 6.58 ng/㎖ 및 10.3 ng/㎖이었다. 조성물 1 및 2은 흡수 증강제를 포함하지 않는다. 조성물 2에 대한 평균 CMAX는 pH가 4.0에서 동일 투여량인 10 ㎎ 황산모르핀(조성물 1)과 비교하여 pH가 6.0 으로 상승된 경우 약 60 %가 더 큰 것으로 나타났다. 또한, pH가 4.0에서 6.0 범위에서의 황산 모르핀의 용해도는 pH에 따라 변화되지 않는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 예측범위를 벗어난 것인데, 이는 황산 모르핀이 주로 pH 4.0 내지 6.0의 범위에서 이온화된 상태이며, 흡수력이 매우 나쁘고, pH에 의존하지 않기 때문이다. 이와는 대조적으로 약물의 대부분이 이온화되는 pH 4.0에서 6.0 범위에서는 상당한 흡수력을 나타내었다. 따라서, 비내 흡수는 이러한 pH 범위에서 pH에 민감하다.
표 A
황산 모르핀
조성물 1(롯트 98083A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 4.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 5 |
| 2 | 구연산 나트륨 이수화물, USP | 1.27 |
| 3 | 무수 구연산, USP | 1.17 |
| 4 | 글리세린 96%, USP | 5.0 |
| 5 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.10 |
| 6 | 염화 벤잘코니엄 50% 용액, NF | 0.04 |
| 7 | 정제수, USP QS to Batch size | 100 |
표 B
황산 모르핀
조성물 2(롯트 99002A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 5 |
| 2 | 구연산 나트륨 이수화물, USP | 0.29 |
| 3 | 글리세린 96%, USP | 5.0 |
| 4 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.10 |
| 5 | 염화 벤잘코니엄 50% 용액, NF | 0.040 |
| 6 | 정제수, USP QS to Batch size | 100 |
실시예 2
흡수 증강제 Tween 20과 황산 모르핀 조성물 pH 4.0-6.0
도3은 9 ㎎의 황산 모르핀이 조성물 3을 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다.조성물은 pH가 6이었으며, 흡수 증강제로서 약 5 %의 Tween 20(폴리솔베이트 20)을 포함하였다(표 C). 비내(鼻內) 조성물 3에 대한 평균 피크 농도(CMAX)는 17.8 ng/ml이었다. pH가 6.0에서 Tween 20의 사용은 pH가 6.0에서 조성물 2와 같이 흡수증강제를 사용하지 않고 구연산 염 완충제만을 사용한 경우 보다 황산 모르핀의 비내 흡수를 약 73 %를 넘게 증가시켰다(표 B). 이러한 결과는 예상을 벗어난 결과이며, 이는 황산 모르핀이 주로 pH 4.0 내지 6.0의 범위에서 이온화된 상태이고, 그로인해 흡수도는 매우 좋지 않을 것으로 예상되기 때문이다. 이와는 대조적으로, 본 발명에서는 약물의 대부분이 이온화되는 pH 4.0에서 6.0 범위에서 상당한 흡수를 나타낸 것이다. 또한, 더 낮은 투입량의 황산 모르핀을 사용하더라도 Tween 20과 같은 흡수 증강제의 첨가는 비내(鼻內) 흡수 및 모르핀의 피크 플라즈마 농도를 증가시킨다는 것을 알 수 있었다.
표 C
황산 모르핀
조성물 3(롯트 99020A & 롯트 99024A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 4.5 |
| 2 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 5.0 |
| 3 | 글리세린 96%, USP | 5.0 |
| 4 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.10 |
| 5 | 에디트산 이나트륨, USP | 0.075 |
| 6 | 트롤아민, NF | TAP |
| 7 | 정제수, USP QS to Batch size | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
실시예 3
흡수 증강제 살리실산 나트륨과 황산 모르핀 조성물
도4는 10 ㎎의 황산 모르핀이 조성물 4를 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 상기 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 약 1 %의 살리실산 나트륨을 포함하였다(표 D). 비내(鼻內) 조성물 4에 대한 평균 피크 농도(CMAX)는 13.3 ng/ml이었다. pH가 6.0에서 살리실산 나트륨의 사용은 pH가 6.0에서 조성물 2와 같이 흡수증강제를 사용하지 않고 구연산 염 완충제만을 사용한 경우보다 황산 모르핀의 비내 흡수를 약 30 % 넘게 증가시켰다(표 B). 이러한 결과는 예상을 벗어난 결과이며, 이는 황산 모르핀이 주로 pH 4.0 내지 6.0의 범위에서 이온화된 상태이고, 그로인해 흡수도는 매우 좋지 않을 것으로 예상되기 때문이다. 이와는 대조적으로, 본 발명에서는 약물의 대부분이 이온화되는 pH 4.0에서 6.0 범위에서 상당한 흡수력을 나타내었다. 또한, 살리실산 나트륨와 같은 흡수 증강제의 첨가는 비내(鼻內) 흡수 및 모르핀의 피크 플라즈마 농도를 증가시켰다.
표 D
황산 모르핀
조성물 4(롯트 99006A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 5 |
| 2 | 구연산 나트륨 이수화물, USP | 0.30 |
| 3 | 살리실산 나트륨, USP | 1.0 |
| 4 | 글리세린 96%, USP | 5.0 |
| 5 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.10 |
| 6 | 정제수, USP QS to Batch size | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
실시예 4
흡수 증강제 폴리옥실 40 스테아레이트와 황산 모르핀 조성물
도5는 7.4 ㎎의 황산 모르핀이 조성물 4를 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 약 10 %의 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함하였다(표 E). 비내(鼻內) 조성물 5에 대한 평균 피크 농도(CMAX)는 14.1 ng/ml이었다. pH가 6.0에서 폴리옥실 40 스테아레이트의 사용은 pH가 6.0에서 조성물 2와 같이 강화제를 사용하지 않고 구연산 염 완충제를 사용한 경우 보다 황산 모르핀의 비내 흡수를 약 37 % 넘게 강화시켰다(표 B). 또한, 폴리옥실 40 스테아레이트의 사용은 pH가 6.0에서 약 5 % 농도의 Tween 20을 포함하는 조성물 3 보다 적게 흡수되었다. 이러한 결과는 예상을 벗어난 결과이며, 이는 황산 모르핀이 주로 pH 4.0 내지 6.0의 범위에서 이온화된 상태이고, 그에 따라 흡수가 나쁠 것으로 예상되기 때문이다. 이와는 대조적으로, 본 발명에서는 약물의 대부분이 이온화되는 pH 4.0에서 6.0 범위에서는 상당한 흡수력을 나타내었다. 또한, 더 낮은 투입량의 황산 모르핀을 사용하더라도 폴리옥실 40 스테아레이트 및 Tween 20과 같은 흡수 증강제의 첨가는 비내(鼻內) 흡수 및 모르핀의 피크 플라즈마 농도를 증가시켰다.
표 E
황산 모르핀
조성물 5(롯트 99021A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 3.70 |
| 2 | 폴리옥실(40) 스테아레이트, NF | 8.70 |
| 3 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 8.70 |
| 4 | 글리세린 96%, USP | 8.70 |
| 5 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.090 |
| 6 | 에디트산 이나트륨, USP | 0.065 |
| 7 | 트롤아민, NF | TAP |
| 8 | 정제수, USP QS to Batch size | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
실시예 5
Tween 20 및 글리세릴 모노올레이트와 황산 모르핀 분말 조성물
도6은 10 mg의 황산 모르핀이 조성물 6(표 F)을 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 3.5이었으며, 흡수 증강제로서 약 5 % Tween 20 및 약 5 % 글리세릴 모노올레이트를 포함하였다. 도7은 10 mg의 황산 모르핀이 조성물 7을 사용하여 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 약 5 % Tween 20 및 약 5 % 글리세릴 모노올레이트를 포함하였다. 비내(鼻內) 조성물 6 및 7에 대한 평균 피크 농도(CMAX)는 각각 19.0 ng/ml 및 11.6 ng/ml 이었다. 조성물 6에 관해서, 5 % 글리세릴 모노올레이트 및 5 % Tween 20의 사용은 pH가 6.0에서 약 5.0 % Tween 20(조성물 3)을 사용한 것과 비교하여 pH 3.5에서 황산 모르핀의 비내 흡수가 거의 동등한 정도의 수준을 제공한다. 이는 예상을 벗어난 결과이며, pH 3.5에서 상기 조성물은 모르핀에 대해 훨씬 낮은 흡수도를 갖기 때문이다. 또한, 조성물 7에 관하여, 5 % Tween 20과 5 % 글리세릴 모노올레이트의 사용은 pH가 6.0에서 조성물 (표B)와 같이 강화제를 사용하지 않고 구연산염 완충액을 사용한 경우 보다 훨씬 황산 모르핀의 비내 흡수를 강화시켰다. 또한 조성물 7의 흡수는 pH 6.0에서 5 % Tween 20을 함유하는 조성물 3에서 관측된 것보다는 강화되지 못했다.
표 F
황산 모르핀
조성물 6(롯트 99028A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 3.5 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 10.0 |
| 2 | 글리세릴 모노올레이트(GRAS) | 5.0 |
| 3 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 5.0 |
| 4 | 글리세린 96%, USP | 5.0 |
| 5 | 황산, NF | TAP |
| 6 | 정제수, USP | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
표 G
황산 모르핀
조성물 7(롯트 99029A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 10.0 |
| 2 | 글리세릴 모노올레이트(GRAS) | 5.0 |
| 3 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 5.0 |
| 4 | 글리세린 96%, USP | 5.0 |
| 5 | 트롤아민, NF | TAP |
| 6 | 정제수, USP | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
실시예 6
흡수 증강제로 Tween 20, 레시틴 및/또는 라우릴황산 나트륨과 황산 모르핀 조성물
도8은 8.9 mg의 황산 모르핀이 조성물 8(표 H)을 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 약 5 % Tween 20 및 약 1 % 레시틴을 포함하였다. 도9는 9.4 mg의 황산 모르핀이 조성물 9을 사용하여 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 약 5 % Tween 20 및 약 1 % 라우릴황산 나트륨을 포함하였다. 비내(鼻內) 조성물 8 및 9에 대한 평균 피크 농도(CMAX)는 각각 13.1 ng/ml 및 52.2 ng/ml 이었다. 도8에 관하여, pH 6에서 1 % 레시틴과 5 % Tween 20의 사용(조성물 8)은 pH가 6.0에서 조성물 2(표B)와 같이 구연산염 완충액을 사용한 경우 보다 훨씬 황산 모르핀의 비내 흡수를 강화시켰다(표 B). 조성물 8은 pH 6.0에서 5 % Tween 20을 함유하는 조성물 3에서 관측된 것보다는 흡수가 강화되지 못했다. 도9에 관하여, pH 6.0에서 1 % 라우릴 황산 나트륨과 5 % Tween 20의 사용(조성물 9)은 pH 6.0에서 5 % Tween 20을 포함하는 조성물 3에서 관측된 것보다 훨씬 pH가 6에서 황산 모르핀의 비내 흡수를 강화시켰다. 이러한 강화된 흡수는 조성물 3 및 9에 대한 평균 피크 농도를 비교해 볼 때, 약 300 % 증가한 것이다. 이러한 결과는 예상을 벗어난 결과이며, 이는 황산 모르핀이 주로 pH 4.0 내지 6.0의 범위에서 이온화된 상태이기 때문이며, 따라서 흡수도는 매우 좋지 않을 것으로 예상된다. 반대로, 약물의 대부분이 이온화되는 pH 4.0에서 6.0 범위에서는 상당한 흡수력을 나타내었다.
표 H
황산 모르핀
조성물 8(롯트 99022A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 4.45 |
| 2 | 레시틴, NF | 0.99 |
| 3 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 4.95 |
| 4 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.099 |
| 5 | 글리세린 96%, USP | 4.95 |
| 6 | 에디트산 이나트륨, USP | 0.074 |
| 7 | 트롤아민, NF | TAP |
| 8 | 정제수, USP | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
표 I
황산 모르핀
조성물 9(롯트 99015A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 4.69 |
| 2 | 라우릴황산 나트륨, NF | 1.02 |
| 3 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 5.10 |
| 4 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.102 |
| 6 | 에디트산 이나트륨, USP | 0.0765 |
| 7 | 트롤아민, NF | TAP |
| 8 | 정제수, USP | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
실시예 7
흡수 증강제로 올레산 및 Tween 20과 황산 모르핀 조성물
도10은 9.5 mg의 황산 모르핀이 조성물 10(표 J)을 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 약 0.25 % 올레산과 약5 %의 Tween 20을 포함하였다. 도11는 9.0 mg의 황산 모르핀이 조성물 11(표 K)을 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 3.5이었으며, 흡수 증강제로서 약 0.25 % 올레산과 약 5 %의 Tween 20을 포함하였다. 비내(鼻內) 조성물 10 및 11에 대한 평균 피크 농도(CMAX)는 각각 31.9 ng/ml 및 27.5 ng/ml 이었다. 도10에 관하여, 0.25 % 올레산과 5 %의 Tween 20의 사용은 pH 6.0에서 5 % Tween 20을 함유하는 조성물 3에서 관측된 것보다는 훨씬 pH가 6.0에서 황산 모르핀의 비내 흡수를 강화시켰다. 도 11에 대하여, 0.25 % 올레산과 5 %의 Tween 20의 사용은 pH 6.0에서 5 % Tween 20을 함유하는 조성물 3에서 관측된 것보다는 훨씬 pH가 3.5에서 황산 모르핀의 비내 흡수를 강화시켰다. 이러한 결과는 예상을 벗어난 결과이며, 이는 황산 모르핀이 주로 pH 3.5 내지 6.0의 범위에서 이온화된 상태이기 때문에 흡수도는 매우 좋지 않을 것으로 예상되기 때문이다. 이와는 대조적으로 본 발명에서는 약물의 대부분이 이온화되는 pH 3.5 내지 6.0 범위에서 상당한 흡수력을 나타내었다.
표 J
황산 모르핀
조성물 10(롯트 99014A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 4.72 |
| 2 | 올레산, NF | 0.255 |
| 3 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 5.10 |
| 4 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.10 |
| 6 | 에디트산 이나트륨, USP | 0.077 |
| 7 | 트롤아민, NF | TAP |
| 8 | 정제수, USP | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
표 K
황산 모르핀
조성물 11(롯트 99025A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 3.50 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 4.47 |
| 2 | 올레산, NF | 0.248 |
| 3 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 4.98 |
| 4 | 글리세린 96%, USP | 4.98 |
| 6 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.10 |
| 7 | 에디트산 이나트륨, USP | 0.075 |
| 8 | 정제수, USP | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
실시예 8
흡수 증강제로 라우릴 황산 나트륨, Tween 20 및 올레산 또는 살리실산 나트륨과 황산 모르핀 조성물
도12는 8.5 mg의 황산 모르핀이 조성물 12(표 L)을 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 약 5 % Tween 20, 약 0.5 % 살리실산 나트륨 및 약 0.5 % 라우릴 황산 나트륨을 포함하였다. 도13는 9.4 mg의 황산 모르핀이 조성물 13(표 M)을 사용하여 건강한 자원자의 비내(鼻內) 경로에 의해 투여된 경우 자유모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다. 조성물은 pH가 6.0이었으며, 흡수 증강제로서 약 5 %의 Tween 20, 약 1 % 라우릴 황산 나트륨 및 약 0.5 % 올레산을 포함하였다. 비내(鼻內) 조성물 12 및 13에 대한 평균 피크 농도(CMAX)는 각각 25.6 ng/ml 및 51.7 ng/ml 이었다. 도12에 관하여, 0.5 % 라우릴 황산 나트륨, 0.5 % 살리실산 나트륨 및 5 %의 Tween 20의 사용은 pH 6.0에서 5 % Tween 20을 사용하는 것에서 관측된 것보다는 훨씬 pH가 6.0에서 황산 모르핀의 비내 흡수를 강화시켰다. 도13에 관하여, 1 % 라우릴 황산 나트륨, 0.5 % 올레산 및 5 %의 Tween 20의 사용은 pH 6.0에서 5 % Tween 20을 사용하는 경우(조성물 3)에서 관측된 것보다는 pH 6에서 황산 모르핀의 비내 흡수를 훨씬 강화시켰다.
요약하여, 상기 결과는 예상을 벗어난 결과이며, 이는 황산 모르핀이 주로 pH 3.5 내지 6.0의 범위에서 이온화된 상태이고, 그에 따라 흡수가 매우 좋지 않을 것으로 예상되기 때문이다. 이와는 대조적으로 본 발명에서는 약물의 대부분이 이온화되는 pH 3.5 내지 6.0 범위에서 상당한 흡수력을 나타내었다. 또한, Tween 20, 라우릴 황산 나트륨, 살리실산 나트륨 및 올레산과 과 같은 흡수 증강제의 첨가는 비내(鼻內) 흡수 및 모르핀의 피크 플라즈마 농도를 증가시켰다.
표 L
황산 모르핀
조성물 12(롯트 99008A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 4.25 |
| 2 | 라우릴황산 나트륨, NF | 0.50 |
| 3 | 살리실산 나트륨, USP | 0.50 |
| 4 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 5.0 |
| 5 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.10 |
| 6 | 에디트산 이나트륨, USP | 0.075 |
| 7 | 트롤아민, NF | TAP |
| 8 | 정제수, USP | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
표 M
황산 모르핀
조성물 13(롯트 99007A)
| # | 성분 | % 양 w/w |
| 배치 크기 = 100gpH = 6.0 | ||
| 1 | 황산 모르핀, USP | 4.7 |
| 2 | 라우릴황산 나트륨, NF | 1.0 |
| 3 | 올레산, NF | 0.50 |
| 4 | 폴리솔베이트 20, NF(Tween 20) | 5.0 |
| 5 | 메타중아황산나트륨, NF | 0.10 |
| 6 | 에디트산 이나트륨, USP | 0.075 |
| 7 | 트롤아민, NF | TAP |
| 8 | 정제수, USP | 100 |
TAP = pH 조절제(To adjust pH)
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.
Claims (29)
- pH 3.0 내지 7.0 에서 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 의약 조성물은 포유류에 대한 진통 또는 마취 반응을 유도하기 위하여 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 치료적으로 효과있는 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 비내 투약 시스템과 더불어 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 수성 또는 비수성 조성물에서 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 약 50% w/w 미만의 농도인 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 약 10% w/w 미만의 농도인 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 현탁액 용액, 분말, 젤, 연고 및 크림에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 비내 투약 시스템은 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 pH를 유지하기 위한 완충액, 점증제, 습윤제, 흡수 증강제 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 의약 조성물은 하나 이상의 의약적 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 의약 조성물은 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 완충액은 아세트산염, 구연산염, 프롤아민, 탄산염, 인산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 점증제는 메틸셀룰로오스, 잔탄 검(xantan gum), 카르복실메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카보머(carbomer), 폴리비닐 알코올, 알긴산염, 아카시아, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 습윤제는 솔비톨, 글리세롤, 미네랄오일, 식물성 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 흡수 증강제는 라우릴 황산 나트륨, 살리실산 나트륨, 올레산, 레시틴, 무수 알코올, Tween, Span, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 에틸렌 50 스테아레이트, 에디트산 이나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 모노올레이트, 후지에이트(fusieates), 담즙염(bile salts), 옥토시놀(octoxynol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 흡수 증강제는 음이온성 흡수 증강제, 양이온성 흡수 증강제, 비이온성 흡수 증강제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비내(鼻內) 투약용 의약 조성물.
- pH 3.0 내지 7.0의 범위에서 치료적으로 효과있는 양의 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 비내(鼻內)로 투약하는 것으로 이루어진 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 비내 투약 시스템과 함께 pH 3.0 내지 7.0의 범위에서 치료적으로 효과있는양의 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 포유류의 비내(鼻內)로 투여하는 것으로 이루어진 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염이 수성 또는 비수성 조성물에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염이 약 50% w/w 이하의 농도인 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염이 약 10% w/w 이하의 농도인 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염이 현탁액,용액, 분말, 젤, 연고 및 크림에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 비내 투약 시스템은 모르핀 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 pH를 유지하기 위한 완충액, 점증제, 습윤제, 흡수 증강제 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 비내 투약 시스템은 하나 이상의 의약적 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 비내 투약 시스템은 의약적으로 허용되는 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 완충액은 아세트산 염, 구연산 염, 프롤아민, 탄산염, 인산염 및 이들의 혼합물로 아루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 점증제는 메틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카보머(carbomer), 폴리비닐 알코올, 알긴산염, 아카시아, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 습윤제는 솔비톨, 글리세롤, 미네랄오일, 식물성유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 흡수 증강제는 라우릴 황산 나트륨, 살리실산 나트륨, 올레산, 레시틴, 무수 알코올, Tween, Span, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 에틸렌 50 스테아레이트, 에디트산 이나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 모노올레이트, 후지에이트(fusieates), 담즙염(bile salts), 옥토시놀(octoxynol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 흡수 증강제는 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 비이온 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 포유류의 진통 또는 마취반응을 유도하기 위한 방법.
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| US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
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| EP1418862A4 (en) * | 2001-06-29 | 2010-06-09 | Leon J Lewandowski | INDIVIDUALIZED SEARCH THERAPY |
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| US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
| US20050175679A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-11 | Michael Moshman | Controlled release formulations |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| NZ555501A (en) | 2004-11-24 | 2010-01-29 | Medpointe Healthcare Inc | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US9415034B2 (en) * | 2005-01-05 | 2016-08-16 | National Defense Medical Center | Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B) |
| ES2277743B2 (es) * | 2005-06-02 | 2008-12-16 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina. |
| CA2620202C (en) * | 2005-08-26 | 2016-10-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain |
| US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| WO2008077712A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs |
| GB2477545B (en) * | 2010-02-05 | 2011-12-21 | Special Products Ltd | A liquid morphine composition for buccal administration |
| SG194927A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-12-30 | Euro Celtique Sa | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone |
| WO2014016653A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-01-30 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition comprising diamorphine for intranasal administration |
| WO2015095389A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US11135155B2 (en) | 2014-07-08 | 2021-10-05 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
| SI3242676T1 (sl) | 2015-01-07 | 2024-02-29 | Tonix Pharma Limited | Formulacije oksitocina, ki vsebujejo magnezij in načini uporabe |
| WO2018075981A2 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Somniferum Labs LLC | Method, system and apparatus for controlled delivery of opioid and other medications |
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Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| US4464376A (en) | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| GB8514665D0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
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| GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
| ES2194867T3 (es) * | 1993-03-26 | 2003-12-01 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Composiciones farmaceuticas para la administracion intranasal de apomorfina. |
| GB9426102D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
| CA2266898A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Intranasal formulations for promoting sleep and method of using the same |
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