LT4976B - Intranazalinio morfino turinčios farmacinės kompozicijos ir jų panaudojimas - Google Patents
Intranazalinio morfino turinčios farmacinės kompozicijos ir jų panaudojimas Download PDFInfo
- Publication number
- LT4976B LT4976B LT2001119A LT2001119A LT4976B LT 4976 B LT4976 B LT 4976B LT 2001119 A LT2001119 A LT 2001119A LT 2001119 A LT2001119 A LT 2001119A LT 4976 B LT4976 B LT 4976B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- morphine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- pharmaceutical composition
- absorption
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims abstract description 239
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title claims abstract description 117
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 130
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 19
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 57
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 17
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 16
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 16
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 claims description 15
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 claims description 10
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 8
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 7
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims description 4
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims 3
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 64
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 62
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 59
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 32
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 14
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 12
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 12
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVTKSKRNLMAUKF-HAIKCVHQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O SVTKSKRNLMAUKF-HAIKCVHQSA-N 0.000 description 2
- RSMAIGNNANZTLL-VYKNHSEDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O RSMAIGNNANZTLL-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- WAEXKFONHRHFBZ-ZXDZBKESSA-N Morphine-3-glucuronide Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WAEXKFONHRHFBZ-ZXDZBKESSA-N 0.000 description 2
- GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N Morphine-6-glucuronide Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)O)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960003066 morphine tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical class [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Šis išradimas priklauso intranazalinio įvedimo farmacinėms kompozicijoms, turinčioms morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, kurių pH nuo 3,0 iki 7,0. Šios kompozicijos parodė padidintą morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos absorbciją. Viename iš variantų šiame išradime siūlomas morfino ir farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos panaudojimas gaminant intranazalinius vaistus žinduoliams, sukeliančius analgetinę arba anestetinę reakciją prie pH nuo 3,0 iki 7,0.ą
Description
Išradimas priklauso vartojamoms per nosį farmacinėms kompozicijoms, turinčioms morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH 3,0-7,0. Šio išradimo kompozicijos užtikrina pagerintą absorbciją, naudingą analgetinių arba anestetinių žinduolių reakcijų sukėlimui.
Išradimo technikos lygis
Morfinas arba (-)7,8-didehidro-4,5a-epoksi-17-metilmorfinan-3,6a-diolis yra 15 fenantreno darinys, turintis tokią bendrą struktūrą:
Morfinas yra veikiantis centrinę sistemą narkotinis analgetikas, kuris veikia kaip 30 agonistas, pirmiausiai miu, kapa ir. tikriausiai, delta receptorius centrinėje nervų sistemoje. Veikiant šiuos receptorius morfinas malšina skausmų ir sukelia anestezijų dėka receptoriais perduodamo centrinio poveikio skausmo suvokimui, ir kartu receptoriais perduodamo gydomojo moduliuojančio efekto centriniam kenksmingo pojūčio perdavimui. Keletas pašalinių efektų, sukeliamų morfino, apima mieguistumų, respiratorinę depresijų ir euforijų.
Farmacijos srityje yra žinomos įvairios morfino druskos. Pavyzdžiui, morfino sulfatas yra vienas iš dažniausiai skiriamų morfino preparatų. Kitos morfino druskos, tokios kaip morfino tartratas ir morfino laktatas yra aprašytos JAV patente Nr. 5 88d 132, išduotame Hillui ir JAV patente Nr. 5 378 474, išduotame Morellai ir kt. skausmo arba jautrumo skausmui gydymui ir profilaktikai. Keletas poliarinių morfino kompozicijų, įskaitant morfin-3-gliukuronida ir morfin-6-gliukuronidų yra aprašytos Illumo JAV patente Nr. 5 629 011.
Morfinas naudojamas įvairioms klinikinėms indikacijoms. Keletas tokių indikacijų pavyzdžių apima skausmo malšinimą, gydant aštrų arba chronišką skausmą, nuskausminimų chirurgijos metu ir nuraminant baimę aštrios pulmonarinės edemos metu.
Morfino pateikimui naudojama keletas įvedimo būdų. Šie būdai apima peroralinį, injekcinį, burninį (žandinį) ir intranazalinį vaistų įvedimą. Pavyzdžiui, peroralinis arba injekcinis morfino sulfatas yra skiriamas paprastai vėžio skausmų atveju. Peroralinis arba injekcinis morfino sulfatas gaunamas iš Roxane Pharmaceuticals Ine., US.
Buvo tyrinėti keli kiti pateikimo būdai. Pavyzdžiui, morfino intranazalinė kompozicija pasirodė perspektyvi dėl greitos poveikio pradžios ir veikimo laiko. Be to, intranazalinis Įvedimas žada minimalaus sulaikymo absorbuojant galimumų, jis ne toks invazinis kaip intraveninis pateikimas ir pasiekia terapini aktyvų vaisto kiekį plazmoje. Pavyzdžiui, intranazalinis morfino pateikimas aprašytas Illumo JAV patente Nr. 5 629 011 ir Hussaino JAV patente Nr. 4 464 378. išduotuose chroniško ir aštraus skausmo gydymui. Pilni patentų US Nr. 5 629 011 ir US Nr. 4 464 378 aprašymai Įjungti, juos paminint kaip nuorodas.
Nagrinėjant intranazalinį vaistų pateikimų, yra dažnai nagrinėjama jų farmakokinetika. Pavyzdžiui, laikoma, kad vaistų jonizacija kryptingai įtakoja vaistų membraninę penetraciją, ir todėl - absorbcijos galimybę kraujo srove. Būtent, vaistų jonizacija ir jų absorbcijos galimumas yra nulemtas vaistų disociacijos konstanta pK, o taip pat tirpalo, kuriame vaistai yra ištirpinti, pH. Kaip aprašyta Mayersohno publikacijoje Modern Pharmaceutics, Banker&Rhodes, 1979, d.2, psl. 40, pagrindiniai junginiai yra geriausiai absorbuojami iš šarminių tirpalų, kurių pH> pK;i. Tokiu būdu, yra priimta, kad kompozicijos pagrindinių vaistų pateikimui, būtent, intranazalinės kompozicijos, geriausiai yra absorbuojamos kraujo srove, kada pagrindiniai vaistai yra paruošti tirpios kompozicijos formoje, kurios pH didesnis už vaistų disociacijos konstanta. Tokiu būdu, pagrindiniai vaistai, tokie kaip morfinas, geriausiai bus absorbuoti baziniame tirpale, kadangi bus nejonizuotame būvyje.
Pavyzdžiui, morfinas yra žinomas esantis baziniu vaistu su pKa apie 8. Tam, kad užtikrinti efektyvią membraninę penetraciją ir absorbciją intranazalinio pateikimo būdu, buvo laikoma, kad morfino sulfatas turi būti šarminis tirpalas, turintis pH didesni už 7,0.
Morfino sulfato intranazalinės kompozicijos prie pH žemiau 7,0 turės daugiau nei 90% vaisto jonizuotoje formoje. Tikėtina, kad tokia vaistų jonizacija pasižymės bloga intranazaline absorbcija. Todėl keletas morfino purškiamų kompozicijų yra paruošta su pH tarp 7,0 -8.0. Pavyzdžiui, Illumo JAV patente Nr. 5 629 011 ir Hussaino JAV patente Nr. 4 464 378 aprašytos morfino kompozicijos intranazaliniam purškimui, pagamintos su pPI 7,2±0.2. Šiose nuorodose svarsto skirtingų absorbcijos pagerintųjų pridėjimą, turint tikslą pasiekti terapiniu požiūriu veiksmingą morfino kieki intranazaliniu Įvedimu tokioje pH srityje.
Atitinkamai, pastangos buvo nukreiptos į intranazalinių morfino kompozicijų absorbcijos pagerintojų pridėjimą. Keletas absorbcijos pagerintųjų pavyzdžių apima chitozano mikrosferas, kalijoninius polimerus, bioadhczinius agentus, paviršinio aktyvumo agentus, riebalų rūgštis, helatinius agentus, mukobtinius agentus ir ciklodckstriną.
Remiantis išdėstytu, reikalingos morfino kompozicijos, kurios užtikrintų padidintą absorbciją intranazalinio įvedimo atveju. Atitinkamai, siūlomas išradimas pateikia intranazalinę farmacinę kompoziciją, turinčią morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0. Tokios kompozicijos užtikrina terapiniu požiūriu veiksmingus morfino kiekius, kad sukeltų analgetines ir anestetines reakcijas.
Išradimo esmė
Siūlomas išradimas pateikia intranazalinę farmacinę kompoziciją, turinčią morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0.
Vienas iš išradimo įgyvendinimo variantų yra siūlomas išradime analgetinių ir anestetinių žinduolių reakcijų sukėlimo būdas, apimantis morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0, terapiniu požiūriu aktyvaus kiekio nazalinį įvedimą.
Kitame išradimo įgyvendinimo pavyzdyje siūlomas analgetinių ir anestetinių žinduolių reakcijų sukėlimo būdas, apimantis terapiniu požiūriu veiksmingo kiekio morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0, nazalinį Įvedima žinduoliams kartu su nazaline Įvedimo sistema.
Trumpas brėžinių aprašymas
Fig. 1 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo Įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 4,0 ir ji turėjo natrio citrato dihidrato ir citrinų rūgšties buferį.
Fig. 2 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo Įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo natrio citrato dihidrato buferį.
to
Fig. 3 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 pi I ir ji turėjo absorbcijos pagerintoją Tvveen 20.
Fig. 4 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintoją natrio salicilatą.
Fig. 5 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintoją polioksilo 40 stearatą.
Fig. 6 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 3,5 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tvveen 20 ir glicerilo monooleatą.
Fig. 7 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6.0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tvveen 20 ir glicerilo monooleatą.
3tl
Fig. (8 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pll buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Twecn 20 ir lecitiną.
Fig. 9 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo Įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20 ir natrio laurilsulfatą.
Fig. 10 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20 ir oleino rūgšti.
Fig. 11 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 3,5 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20 ir oleino rūgšti.
Fig. 12 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20, natrio salicilatą ir natrio laurilsulfatą.
Fig. 13 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20, natrio salicilatą ir oleino rūgštį.
Išradimo įgyvendinimo optimaliu pavyzdžiu detalus aprašymas
Siūlomas išradimas yra intranazalinė farmacinė kompozicija, turinti morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0. Siame aprašyme farmacinė kompozicija apima farmaciniu požiūriu priimtiną nešikli, kuris turi
3f) aktyvų agentą, t. y. morfiną arba farmaciniu požiūriu priimtiną jo druską. Šio išradimo prasme farmacinis nešiklis” apima nazalinius aerozolius, lašus Į nosį, gelius, tepalus, kremus ir panašiai.
Morfinas yra (-)7,tS-didehidro-4,5ūc-cpoksi- I7-melilmorfinan-3,6<z-diolis. 'Terminą'' 5 chemiškai modifikuoti ekvivalentai” apima kompozicijas, kurios gali turėti chemine struktūrą, kuri skiriasi nuo morfino, bet panašiu būdu kūne funkcionuoja, kaip, pavyzdžiui, provaistai, analogai, biologiškai aktyvūs fragmentai ir panašiai.
Morfino chemiškai modifikuoti ekvivalentai apima oksimorfoną arba (-)-4,5a-cpoksi10 3,14-hidroksi-17-metilmorfinan-6-oną, hidromorfoną arba (-)-4,5a-epoksi-3-hidroksi17-mctilmorfinan-6-oną, levorfanoI(-)-17-metiImorfinan-3-oli, nalbufiną arba (-)-17(ciklobutilmetil)- 4,5a-epoksimorfinan-3,5a,14-trio!i. naloksoną arba (-)-17-alil-4,5aepoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-oną, naltrcksoną arba (-)- 17-(ciklopropilmetil)4,5a-epoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-oną, nalmefcną arba 6-dezokso-6-metilen15 naltreksoną, butorfanolį arba (-)- 17-(ciklobutilmctil)-morfinan-3,14-dioli. buprenorfiną arba (-)-17-(ciklopropilmetil)-a-(l,l-dimetiletil)-4,5-epoksi-18,19dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-a-metil-6,14-etenomorfinan-7-metanolį. kodeiną, buprenorfiną, nalorfiną, hidrokodoną, oksikodoną. butorfanolį, ir farmaciniu požiūriu priimtinas jų druskas.
Šis išradimas apima morfino farmaciniu požiūriu priimtinas druskas. Farmaciniu požiūriu priimtinų druskų pavyzdžiai apima druskas, sudarytas iš rūgšties ir bazės, kurios iš esmės nedidina junginio toksiškumo. Keletas tinkamų druskų pavyzdžių apima šarminių metalų druskas, tokias kaip magnio, kalio ir amonio. Mineralinių rūgščių druskos yra druskos rūgšties, vandenilio jodido, vandenilio bromido, fosforo, metafosforo, azoto ir sieros rūgščių druskas, o taip pat organinių rūgščių, tokių kaip vyno, acto. citrinų, obuolių, benzoinės, gintaro, arilsulfoninės, pvz. p-tolucnsulfoninės rūgšties druskas ir panašiai.
H
Konkretūs tinkamų morfino farmaciniu požiūriu priimtinu druskų pavyzdžiai apima morfino sulfatą, morfin-6-sulfalą. morfin-3-sulfalą, morfin-6-gliukuronidą, morfin-3g!iukuronidą, morfino tartratą, morfino laktatą, morfino hidrochloridą ir jų derinius.
Pareiškėjai netikėtai atrado, kad farmacinės kompozicijos, turinčios morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinų jo druskų, esant pH nuo 3,0 iki 7,0 pasižymi padidinta arba žymia absorbcija net kai vaistas yra žymia dalimi jonizuotas. Be to, buvo atrasta, kad tose pH srityse, kur vaistas yra jonizuotas, nazalinė absorbcija yra jautri pH. Geriau, kad morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pH būtų 4,0 -7,0, dar geriau 4,0 -6,0, geriausiai 5,0-6,0.
Šiame aprašyme padidinta arba žymi absorbcija apima laisvo morfino koncentracijų plazmoje augimą nuo 5% iki 700%. Atitinkamai, mažesniu vaisto kiekiu gali būti pasiektas tas pats terapinis lygis, sukeliantis analgetinį arba anestetini poveikį.
Morfinas, morfino cheminiai ekvivalentai, ir farmaciniu požiūriu priimtinos morfino druskos gaii būti gauti iš Įvairių gamintojų. Pavyzdžiui, tinka morfino sulfatas iš Roxane Pharmaceuticals Ine., JAV.
Farmaciniu požiūriu priimtinos morfino druskos kiekis, pavyzdžiui, morfino sulfato, kurį galima naudoti išradimo kompozicijoms daryti, gali keistis priklausomai nuo žinduoliui reikalingo analgetinio ir anestetinio poveikio. Geriau, kad naudojamos morfino druskos kiekis būtų nuo 0,01% iki 50 masės %, dar geriau nuo 1% iki 10 masės %, geriausiai nuo 3% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės (m/m). Bet kuriuo atveju praktiškai yra vadovaujamasi šios srities patyrimu ir siūlomas išradimas be apribojimų apima morfino kiekius, kurie yra naudojami aprašytam efektui pasiekti.
Optimaliame variante morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra ištirpinta tinkamame inlranazaliniam Įvedimui tirpiklyje, rinkami tirpikliai apima vandenį, alkoholį, gliceriną, propilcnglikoįi ir panašiai. Geriau, kai tirpiklio kiekis yra pakankamas ištirpinti morfinui arba farmaciniu požiūriu priimtinai jo druskai.
Geriausiai, kai morfinas sumaišytas kambario temperatūroje esant vienos atmosferos slėgiui.
Intranazalinis skyrimas
KJ Sis išradimas apima nazalinį terapiškai efektyvaus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekio Įvedimą žinduoliui. Pagal šį panaudojimą nazalinis skyrimas arba įvedimas per nosį apima morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos įvedimą į nosies praėjimo gleivinės membranas arba žinduolio nosies ertmę.
Viename iš variantų šis išradimas pateikia turinčią efektyvų kiekį morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos farmacinę kompoziciją kartu su nazalinio pateikimo sistema.
Pagal šį išradimą, farmacinė kompozicija turi terapiškai aktyvų morfino arba
2() farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kieki. Tokios kompozicijos gali būti skiriamos kaip, pavyzdžiui, nazalinis aerozolis, nosies lašai, suspensija, gelis, tepalas, kremas arba milteliai. Morfino kompozicijų Įvedimas šiame išradime gali būti vykdomas naudojant nosies tamponą arba nosies kempinę, turinčią morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos.
Nosies miltelių kompozicijos gali būti paruoštos sumaišant morfiną arba farmaciniu požiūriu priimtiną jo druską su ckscipientais, abiems turint nustatytą dalelių dydį. Gali būti pasirinkti kiti būdai padaryti reikiamas miltelių kompozicijas. Pirma, gali būti paruoštas morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos tirpalas, kuris
5u po to yra nusodintas, filtruotas ir susmulkintas. I aip pat yra galima pašalinti tirpiklį
K) iššaldant, po to susmulkinant miltelius iki norimo dalelių dydžio, naudojant įprastas technologijas, žinomas farmacijos srityje. Milteliai gali būti įvesti, naudojant nosies insufliatorių arba kitų tinkamų priemonę.
Taip pat milteliai gali būti įvesti tokiu būdu, kai jie yra patalpinti kapsulėje.
Kapsulė yra įtaisoma į. ingaliavimo arba insufliavimo priemonę. Kapsulė yra persmeigiama adata, padarant skylutes kapsulės apačioje ir viršuje, ir paduodamas oras išpūsti miltelių daleles. Miltelių kompozicija taip pat gali būti įvedama reaktyvine inertinių dujų srove arba suspenduota organiniuose skysčiuose.
Morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska taip pat gali būti klampaus pagrindo sudėtyje, naudojant įprastas sistemas, pavyzdžiui, natūralias dervas, metilceliuliozę ir jos darinius, akrilo polimerus (karbopolį) ir vinilo polimerus (polivinilpirolidonų). Siūlomo išradimo farmacinės kompozicijos gali turėti daug kitų ekscipicntų, žinomų farmacijoje, tokių kaip antikoaguliantai, paviršinio aktyvumo medžiagos, kotirpikliai, klijai, antioksidantai, buferiai, klampumų ir absorbcijų padidinantys agentai ir agentai reguliuoti pH ir osmosines savybes.
Geriausiai, kai morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra suderintas su tinkama absorbcijai per žinduolio nosies gleivinę pateikimo sistema. Nazalinė teikimo sistema apima farmaciniu požiūriu priimtinų buferį, tirštiklį, drėkiklį, absorbcijos pagerintojų ir jų derinius. Tokios nazalinio teikimo sistemos gali turėti įvairias formas, įskaitant, pavyzdžiui, vandeninius ir nevandeninius tirpalus.
Vandeniniai tirpalai, apima, pavyzdžiui, vandeninius gelius, vandenines suspensijas, vandenines liposomas, vandenines emulsijas, vandenines mikrocmulsijas.
Nevandeniniai tirpalai, apima, pavyzdžiui, nevandeninius gelius, nevandenines suspensijas, nevandenines liposomas, nevandenines emulsijas ir nevandenines mikrocmulsijas.
Nurodytos įvairios nazalinio teikimo sistemų formos gali turėti morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pi I palaikymo buferį, farmaciniu požiūriu priimtinų tirštiklį, drėkiklį, absorbcijos pagerintojų ir jų derinius.
Kaip nustatyta aukščiau, netikėtai buvo atrasta, kad morfinų arba farmaciniu požiūriu priimtinas jo druskas turinčios kompozicijos pasižymi žymia absorbcija per nosies gleivinę prie pH 3,0-7,0, net jei morfinas yra jonizuotame būvyje. Nazalinės kompozicijos pH pasirinkimų nulemia tinkamas balansas tarp vaistų absorbcijos dydžio, vaistų stabilumo, vaistų tirpumo. Geriausia, kai morfinas arba farmaciniu lt) požiūriu priimtina jo druska derinyje su nazalinc pateikimo sistema turi pH 4.0-7.0 dar geriau 4,0 -6,0, geriausiai 5,0-6,0.
Specialistams aišku, kad palaikyti kompozicijos pH žemiau 7,0, nazalinė teikimo sistema turi turėti reikiamos buferinės talpos buferį. Žinoma, konkretus buferis gali būti parenkamas priklausomai nuo konkrečios nazalinio teikimo sistemos, taip pat nuo pasirinktos morfino kompozicijos specifikos. Siūlomame išradime tinkami naudoti buferiai yra, pavyzdžiui, acetatiniai, citratiniai, prolamino, karbonatiniai ir fosfatiniai buferiai ir jų deriniai. Ypač tinkami buferiai yra natrio citrato dihidratas ir citrinų rūgštis.
Nevandeninių ir miltelinių kompozicijų buferinių agentų tinkamos formos gali būti pasirinktos taip, kad, kai kompozicija yra pateikta į žinduolio nosies ertmę, pasirinktos pH reikšmės yra pasiekiamos kontaktuojant, pavyzdžiui, su nosies gleivine.
Kaip aukščiau nurodyta, farmacinės kompozicijos pH turi būti 3.0-7,0. Todėl šio išradimo farmacinės kompozicijos gali turėti pH reguliuojantį agentų, pi I reguliuojančių agentų pavyzdžiai apima prolaminų, sieros rūgštį, natrio hidroksidą, praskiestų druskos rūgšti ir panašiai. Geriau, kai pH reguliuojantis agentas yra pridedamas Į kompozicijų pagal poreiki, kad palaikytų pi 1 4.0-6,0. ir geriausiai 5.0-6.0.
Siūlomo išradimo kompozicijos klampumas gali būti palaikytas norimame lygyje, naudojant farmaciniu požiūriu priimtinus tirštiklius, Tirštikliais pagal šį išradimą gali būti naudojami, pavyzdžiui, metilceliuliozė, ksantano derva, karbosimelilceliuliozė, hidroksipropilccliuliozė, karbomeras, polivinilo alkoholis, alginatai, akacijos derva, chitozanai ir jų deriniai. Tokie agentai taip pat gali būti naudojami siūlomo išradimo konkrečiose kompozicijose. Tirštiklio koncentracija priklausys nuo parinkto agento ir norimo klampumo. Geriausias tirštiklis yra polivinilo alkoholis. Tokio agento koncentracija gali būti kompozicijoje nuo 0,1% iki 20 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
Siūlomo išradimo kompozicijos taip pat gali turėti tolerancijos sustiprintoją gleivinės membranos išdžiūvimui sumažinti arba stabdyti ir išvengti jos suerzinimo. Tinkamas tolerancijos stiprintojas, kuris gali būti naudojamas šiame išradime, apima drėkiklius.
pavyzdžiui, tokius kaip sorbitolis, mineralinis aliejus, augalinis aliejus, glicerolis, glicerinas, švelninantys agentai, membranos kondicionieriai, saldikliai ir jų deriniai. Tolerancijos stiprintojo(ų) koncentracija tose kompozicijose keisis priklausomai nuo pasirinkto agento. Tolerancijos stiprintojo koncentracija teikimo sistemoje gali būti nuo 0,01% iki 20 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
Dėl morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos absorbcijos per nosies gleivinę pagerinimo nazalinės pateikimo sistemos sudėtyje yra terapiniu požiūriu priimtinas pagerintojas. Tinkamais absorbcijos pagerintojais, kurie gali būti naudojami pagal šį išradimą, yra, pavyzdžiui, natrio laurilsulfatas, natrio salicilatas.
oleino rūgštis, lecitinas, dehidratuotas alkoholis, Tvveen, Span, polioksilo 40 stearatas. polioksietileno 50 stearatas, dinatrio edetatas, propilenglikolis, glicerolio monooleatas, fuzeatai, tulžies rūgšties druskos, oktoksinolis ir jų deriniai. Pagal ši aprašymą Tvveen apima visus Tvveen. tokius kaip Tvveen 20, Tvveen 40. 'Ivveen 00. Tvveen 80 ir panašiai. Span apimti visus Span. tokius kaip Span 20. Span 40. Span 80 ir panašiai. Tinkami absorbcijos pagerintojai apima nejonines, anijonines ir kalijonines paviršinio aktyvumo medžiagas. Šių absorbcijos pagerintoji! koncentracija teikimo sistemoje gali būti intervale nuo 0,01% iki 50 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
Pavyzdžiui, optimalios natrio salicilato, natrio laurilsulfato, dinatrio edetato koncentracijos gali būti nuo 0,01% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės. Polioksilo 40 stearato. lccitino, dehidratuoto alkoholio tinkamos koncentracijos gali būti nuo 0,1% iki 10 masės % nuo bendros kompozicijos masės. Oleino rūgšties lt) koncentracijos geriausiai gali būti nuo 0.01% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės. Propilenglikolio ir Tween 20 koncentracijos gali būti nuo 0.1% iki 25 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
Šio išradimo absorbcijos pagerintojai didina laisvo morfino lygius plazmoje, lyginant su stebimais be absorbcijos pagerintojo. Optimaliai laisvo morfino koncentracijos plazmoje yra padidinamos nuo 5% iki 700 %. Atitinkamai, to paties terapinio lygio analgetinei ar anestetinei reakcijai pasiekti gali būti naudojamas mažesnis vaistų kiekis.
Šiame išradime kiti nebūtini ingredientai taip pat gali būti įtraukti į nazalinę teikimo sistemą, su sąlyga, kad neįtakoja morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos druskos poveikio arba žymiai nesumažina jo absorbcijos per nosies gleivinę. Tokie ingredientai gali būti, pavyzdžiui, farmaciniu požiūriu priimtini ekscipientai ir antikoaguliantai. Šie ekscipientai, galintys būti naudojami pagal išradimą yra, pavyzdžiui, bioadhezyvai ir/arba brinkikliai/tirštikliai ir jų deriniai.
Tinkamumo termino išplėtimui prie šių kompozicijų gali būti pridėti antikoaguliantai. Šių kompozicijų tinkamais antikoaguliantais gali būti naudojami, pavyzdžiui, benzilo alkoholis, parabeliai, timerasolis, chlorbutanolis. bcnzalkoniumas ir jų deriniai, kurių geriausias - benzalkoniumchloiidas. Dažniausiai, antikoaguliantai sudaro kompozicijose nuo 0,001% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės. Tačiau tiksli antikoagulianto koncentracija kis priklausomai nuo numatomo panaudojimo ir gali būti lengvai nustatyta specialisto.
Gali būti pridėti kiti ingredientai. kurie praplečia tinkamumo terminą, tokie, kaip, pavyzdžiui, antioksidantai. Antioksidantų pavyzdžiai apima natrio mctabisulfitą, kalio mctabisulfitą, askorbo palmitatą ir panašiai. Dažniausiai antioksidantas kompozicijose sudaro nuo 0,01% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
Buvo netikėtai atrasta, kad morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pasiekia padidintą arba žymią absorbciją prie pH 3,0-7,0 ir gali būti panaudoti analgetinių ar anestetinių efektų sukėlimui, kaip tai pastebėta su morfinu prie didesnių pH reikšmių. Be to, buvo atrasta, kad pH srityje, kur vaistai yra labiausiai jonizuoti, nazalinė absorbcija yra jautri pH.
Terapiniu požiūriu veiksmingas kiekis
Siame aprašyme morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos veiksmingas kiekis yra toks, kad sukeltų analgetinę arba anestetinę reakciją. Pavyzdžiui, morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos gali veikti, sumažinant arba palengvinant baimės ir chroniško arba aštraus skausmo būseną arba paliaciją. Geriausia, kai morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra skiriama kiekiu, kuris labiausiai apriboja bendrą pašalini efektą, toki kaip respiratorine depresija, konstipacija (vidurių užkietėjimas) ir letargija.
Minimali morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos dozė yra mažiausia dozė. kuri sukelia žinduoliui analgeziją ir anesteziją. Pavyzdžiui, morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska gali būti skiriama minimalia doze, mažiausiai nuo 0,01 mg/kg iki 4 mg/kg kūno masės, geriau nuo mažiausiai 1 mg/kg iki 4 mg/kg kūno masės ir geriausiai nuo mažiausiai 2 mg/kg iki 4 mg/kg kūno masės.
Maksimali dozė žinduoliams yra didžiausia dozė. kuri sukelia analgeziją arba 5 anesteziją, bet nciššaukia nepageidaujamų arba netoleruojamų pašalinių efektų, tokių kaip respiratorinė depresija. Bet kuriuo atveju praktikoje vadovaujamasi šios srities patirtimi ir šis išradimas be apribojimų apima dozes, kurios yra efektyvios žinduoliams, pasiekiant aprašytą efektą.
Pagal šį aprašymą analgezija arba analgetinė reakcija apima žinduolių skausmo slopinimą, nesukeliant sąmonės praradimo. Dažniausiai, morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska gali būti naudojama sukelti analgezijai malšinant aštrų ir chronišką skausmą. Morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska taip pat gali būti panaudotas sukelti žinduolių anesteziją arba anestetinę reakciją. Dažniausiai.
žinduolių jutimo ir jautros praradimas taikomas praktiškai, ypač jautros skausmui praradimas, kad leistų atlikti chirurgijos ir kitas skausmingas procedūras. Atitinkamai, kada yra sukelta analgezija, žinduolis praranda sąmonę.
Žinduoliai yra, pavyzdžiui, žmonės, taip pat gyvūnai, tokie kaip šunys ir katės, laboratoriniai gyvūnai, tokie kaip žiurkės ir pelės, ir naminiai gyvuliai, tokie kaip arkliai ir karvės.
Sekantys pavyzdžiai pateikti šio išradimo kompozicijų, o taip pat jomis pasiekiamų neeilinių rezultatų iliustravimui. Šie pavyzdžiai yra pateikti tik iliustravimui ir nėra ribojantys kokia nors prasme.
PAVYZDYS
Morfino sulfato kompozicijos, turinčios pH 4.U-6.U
Fig. 1 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai 10 mg
3n morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu. panaudojant lf)
I kompoziciją (I lentelė). Šios kompozicijos pll buvo 4,0 ir ji turėjo natrio citrato dihidrato ir citrinų rūgšties buferius. Fig. 2 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai 10 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 2 kompoziciją (2 lentelė). Šios kompozicijos pi I buvo 6,0 ir ji turėjo natrio citrato dihidrato buferi. Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) intranazalinėms. 1 ir 2 kompozicijoms buvo 6,58 ng/ml ir 10,3 ng/ml koncentracijos, atitinkamai. 1 ir 2 kompozicijos neturėjo absorbcijos pagerintojo. Buvo pastebėta, kad 2 kompozicijos vidutinis CmA\ buvo apie 60% didesnis, kai pH buvo pakeltas iki 6,0, lyginant su ta pačia 10 mg morfino sulfato doze prie pH 4,0 (1 to kompozicija). Taip pat buvo rasta, kad morfino sulfato tirpumas pH 4,0-6,0 srityje nepriklauso nuo pH. Šie rezultatai buvo nelaukti, kadangi morfino sulfatas pH 4,0-6,0 intervale yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje, ir todėl tikėtina, kad absorbcija bus silpna ir nebus priklausoma nuo pH. Priešingai, nustatyta žymi absorbcija pH 4,0-6.0 intervale, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti. Atitinkamai, nazalinė absorbcija yra jautri pH pokyčiui šioje srityje.
PAVYZDYS
Morfino sulfato kompozicija su absorbcijos pagerintoju Tvveen 20
Fig. 3 yra diagrama, parodanti laisvo morfino plazmos koncentracijas, kada 9 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant kompoziciją. Šios kompozicijos pH buvo 6 ir ji turėjo apie 5 masės % absorbcijos pagerintojo Tvveen 20 (polisorbato 20) (3 lentelė). Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) intranazalinei 3 kompozicijai sudarė 17,8 ng/ml. Buvo pastebėta, kad naudojant Tvveen 20 esant pH 6,0, padidėjo morfino sulfato nazalinė absorbcija daugiau 73 %, lyginant su rodikliais, gautais naudojant citrato buferi ir be pagerintojo prie pH 6,0, kaip 2 kompozicijoje (2 lentele). Šie rezultatai buvo nelaukti, nes morfino sulfatas yra. vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje piI intervale 4.0-6,0 ir todėl tikėtina, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, nustatyta žymi absorbcija pH intervale 4,0-6.0. kur vaistai yra. vyraujančiai, jonizuoti. Taip pat pridėjimas absorbcijos pagerintojo.
lokio kaip Twccn 20, padidino intranazalinę absorbciją ir maksimalias morfino koncentracijos plazmoje, nors buvo naudojamos mažesnės morfino sulfato dozės.
PAVYZDYS
Morfino sulfato kompozicija su natrio salicilato absorbcijos pagerintoji!
Fig. 4 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 10 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant kompoziciją. Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintoji! 1% natrio salicilato (4 lentelė). Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) 4 intranazalinei to kompozicijai sudarė 13,3 ng/ml. Buvo pastebėta, kad naudojant natrio salicilatą prie pH 6,0, morfino sulfato nazalinė absorbcija padidėjo apie 30%, lyginant su nustatyta naudojant citrato buferį ir be pagerintojo prie pH 6,0, kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė) Šie rezultatai buvo nelaukti, nes morfino sulfatas yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje prie pH 4,0-6,0 ir todėl tikėtasi, kad absorbcija bus silpna ir nebus priklausoma nuo pH. Priešingai, nustatyta žymi absorbcija pH intervale 4,0-6,0. kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti. Taip pat absorbcijos pagerintojo, tokio kaip natrio salicilato, pridėjimas padidino intranazalinę absorbciją ir morfino koncentracijų plazmoje piką.
PAVYZDYS
Morfino sulfato kompozicijos su polioksilo 40 stearato absorbcijos pagerintojais
Fig. 5 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 7,4 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant kompoziciją. Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo apie 10% absorbcijos pagerintojo polioksilo 40 stearato (5 lentelė). Vidutinės piko koncentracijos (C\ia\) 5 intranazalinei kompozicijai sudarė 14,1 ng/ml. Buvo pastebėta, kad naudojant polioksilo 40 stearatą, esant pH 6,0, morfino sulfato nazalinė absorbcija padidėjo apie 37%, lyginant su pastebėta naudojant citrato buferį ir be pagerintojo prie pH 6,0 kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė). Be to, naudojant polioksilo 40 stearatą. absorbcija buvo mažesnė, negu 3 kompozicijos prie pH 6.0 turint 5% Tvveen 20 koncentraciją.
31) Šie rezultatai buvo nelaukti, nes morfino sulfatas yra, vyraujančiai, jo jonizuotame
1S būvyje pH intervale 4,0-6,0 ir todėl tikėtasi, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, buvo nustatyta žymi absorbcija pH intervale 4,0-6,0, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti. Taip pat absorbcijos pagerintoji}, tokių kaip polioksilo 40 stearato ir Tvveen 20, pridėjimas padidino intranazalinę absorbcija ir morfino koncentracijų plazmoje piką, nors buvo naudojama mažesnė morfino sulfato dozė.
PAVYZDYS
Morfino sulfato miltelių kompozicijos su Tvveen 20 ir glicerilo monoolcatu
K) Fig. 6 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 10 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant kompoziciją (6 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 3,5 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus 5% Tvveen 20 ir 5% glicerilo monoolcato. Fig. 7 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 10 mg morfino sulfato buvo įvesta intranazaliniu būdu, panaudojant 7 kompoziciją. Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus 5% Tvveen 20 ir 5% glicerilo monooleato. Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) intranazalinėms kompozicijoms 6 ir 7 buvo 19,0 ng/ml ir 11,6 ng/ml, atitinkamai. Kalbant apie 6 kompoziciją, kiekvieno absorbcijos pagerintojų 5% Tvveen 20 ir 5% glicerilo monooleato panaudojimas užtikrino palyginamą morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 3,5, lyginant su nustatyta, naudojant 5% Tvveen 20 prie pH 6,0 (3 kompozicija). Šie rezultatai buvo nelaukti, kadangi kompozicija prie pH 3,5 turėtų pasižymėti daug žemesne morfino absorbcija. Be to, kalbant apie 7 kompoziciją, 5% glicerilo monooleato ir 5% Tvveen 20. kiekvieno, panaudojimas padidino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0, lyginant su gauta naudojant citrato buferį ir be pagerintojo prie pH 6,0, kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė). Be to, 7 kompozicijos absorbcija nebuvo padidinta, lyginant su nustatyta 3 kompozicijoje, kuri turėjo 5% Tvveen 20 prie pH 6,0.
PAVYZDYS
Morfino sulfato kompozicijos su Tvvccn 20, lecitino ir/arba natrio laurilsulfato absorbcijos pagcrintojais
Fig. 8 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 8,9 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams inlranazaliniu būdu, panaudojant kompoziciją (8 lentelė). Šios kompozicijos pl l buvo 6,0 ir ji turėjo 5% Tvvccn 20 ir apie 1% lecitino absorbcijos pagcrintojais. Fig. 9 yra diagrama, parodanti laisvo morfino plazmos koncentracijas, kada 9,4 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 9 kompoziciją (9 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo 5% Tvveen 20 ir apie 1% natrio laurilsulfato absorbcijos pagerintojais. Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) intranazalinėms 8 ir kompozicijoms buvo 13,1 ng/ml ir 52,2 ng/ml, atitinkamai. Kalbant apie Fig. 8, 1% lecitino ir 5% Tvveen 20 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0 (8 kompozicijoje), lyginant su nustatyta naudojant citrato buferį prie pH 6,0 kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė). 8 kompozicija nepadidino absorbcijos lyginant su nustatyta 3 kompozicijoje, kuri turėjo 5% Tvveen 20 prie pH 6,0. Kalbant apie Fig. 9, 1% laurilsulfato ir 5% Tvveen 20 prie pH 6,0 (9 kompozicija) naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0, lyginant su nustatyta naudojant 3 kompoziciją, kuri turėjo 5% Tvveen 20 taip pat esant pH 6,0. Absorbcijos padidėjimas sudarė 300%, palyginant vidutinės 3 ir 9 kompozicijų piko koncentracijos. Šie rezultatai buvo nelaukti, nes morfino sulfatas yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje prie pH 4,0-6,0 ir todėl tikėtasi, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, buvo nustatyta žymi absorbcija pH intervale 4,0-6,0, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti.
PAVYZDYS
Morfino sulfato kompozicijos su oleino rūgšties ir Tvveen 20 absorbcijos pagcrintojais
Fig. 10 yra'diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 9,5 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant kompoziciją (K) lentelė). Šios kompozicijos pi I buvo 6,0 ir ji turėjo apie 0.259Ž oleino rūgšties ir apie 5% Tvveen 20 absorbcijos pagcrintojais. Fig. 11 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 9,0 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 11 kompoziciją (11 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 3,5 ir ji turėjo apie 0,25% oleino rūgšties ir 5% Tvveen 20 absorbcijos pagcrintojais. Vidutinės piko koncentracijos (C\,Ax) intranazalinėms 10 ir 11 kompozicijoms buvo 31,9 ng/ml ir 27,5 ng/ml, atitinkamai.
Kalbant apie Fig. 10, 0,25% oleino rūgšties ir 5% Tvveen 20 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0, lyginant su nustatyta 3 kompozicijai, kuri turėjo 5% Tvveen 20 taip pat esant pH 6,0. Kalbant apie Fig. 11, 0,25% oleino rūgšties ir 5% Tvveen 20 prie pH 3,5 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją lyginant su nustatyta naudojant 3 kompoziciją, kuri turėjo 5% Tvveen 20 prie pH 6,0. Šie rezultatai buvo nelaukti, kadangi morfino sulfatas yra. vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje esant pH 3,5-6,0 ir todėl tikėtasi, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, buvo nustatyta žymi absorbcija pH intervale 3,5-6,0, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti.
8 PAVYZDYS
Morfino sulfato kompozicijos su natrio laurilsulfato, Tvveen 20 ir oleino rūgšties arba natrio salicilato absorbcijos pagerintojais
Fig. 12 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai 8,5 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 12 kompoziciją (12 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo apie 5% Tvveen 20. apie 0.5% natrio salicilato ir 0,5% natrio laurilsulfato absorbcijos pagerintojais. Fig. 13 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 9.4 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu,
3o panaudojant 13 kompoziciją (13 lentelė). Šios kompozicijos pll buvo 6.0 ir ji turėjo apie 5% Twecn 20, apie 1% natrio laurilsulfato ir apie 0,5% oleino rūgšties absorbcijos pagerintojais. Vidutinės piko koncentracijos (C'max) inlranazalinėms 12 ir 13 kompozicijoms buvo 25,6 ng/ml ir 51,7 ng/ml, atitinkamai. Kalbant apie Fig. 12. 0,5% natrio laurilsulfato, 0,5% natrio salicilato ir 5% Tvvccn 20 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pi I 6,0, lyginant su nustatyta naudojant 5% Tvvecn 20 taip pat prie pH 6,0. Kalbant apie Fig. 13, 1% natrio laurilsulfato, 0,5% oleino rūgšties ir 5% Tvvcen 20 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0, lyginant su nustatyta naudojant 5% Tween 20 taip pat prie pH 6,0 (3 kompozicija).
Apibendrinant, aukščiau pateikti rezultatai buvo netikėti, kadangi morfino sulfatas yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje pH intervale 3,5-6,0 ir tikėtasi, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, buvo nustatyta žymi absorbcija pH intervale 3,5-6,0, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti. Taip pat absorbcijos pagerintojų, tokių kaip Tvveen 20, natrio laurilsulfato, natrio salicilato ir oleino rūgšties, pridėjimas padidino intranazalinę absorbciją ir morfino koncentracijų plazmoje piką.
Iš šio išradimo aprašymo akivaizdu, kad jo jgyvendinimo variantų gali būti daug. Šie variantai negali būti traktuotini kaip nukrypimas nuo išradimo prasmės ir apimties ir visos tokios modifikacijos turi būti apimtos išradimo apibrėžtimi.
Claims (29)
- išradimo apibrėžtis1. Farmacinė kompozicija, turinti morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, besiskirianti tuo, kad ji yra intranazalinė ir turi pH nuo 3,0 iki5 7,0.
- 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad turi terapiniu požiūriu veiksmingą morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekį ir skirta žinduolių analgetinės arba anestetinės reakcijos sukėlimui.
- 3. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra derinyje su nazalinio teikimo sistema.15
- 4. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra disperguoti vandeninėje arba nevandeninėje kompozicijoje.
- 5. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad morfino arba20 farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos koncentracija yra žemesnė, negu 50 masės %.
- 6. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos koncentracija yra žemesnė, negu 1025 mases %.
- 7. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra disperguoti suspensijose, tirpaluose, milteliuose, geliuose, tepaluose ir kremuose.Si)
- 8. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad nazalinio teikimo sistemą sudaro buferis morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pFI palaikymui, tirštiklis, drėkiklis, absorbcijos pagerintojas ir jų deriniai.5
- 9. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, b c s i s k i r i a n t i tuo, kad papildomai turi vieną arba daugiau farmacinių ekscipientų.
- 10. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad papildomai turi antikoaguliantą.
- 11. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad buferis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš acetatinio, citratinio. prolamininio. karbonatinio, fosfatinio ir jų derinių.15
- 12. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad tirštiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš metilceliuliozės, ksantano dervos, karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, karbomero, polivinilo alkoholio, alginatų, akacijos dervos, chitozano arba jų derinių.20
- 13. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad drėkiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš sorbitolio, glicerolio, mineralinio aliejaus, augalinio aliejaus ir jų derinių.
- 14. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad absorbcijos25 pagerintojas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš natrio laurilsulfato, natrio salicilato, oleino rūgšties, lecitino, dehidratuoto alkoholio, Tween, Span, polioksilo 40 stearato, polioksictileno 50 stearato, dinatrio . edetato. propilenglikolio. glicerolio monooleato, tuziatų, tulžies rūgščių druskų, oktoksinolio ir jų derinių.
- 15. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad absorbcijos pagerintojas yra pasirinktas iš grupės anijoninio, katijoninio ir nejoninio absorbcijos pagerintojų ir jų derinių.
- 16. Morfino ir farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos panaudojimas, gaminant intranazalinius vaistus žinduoliams, sukeliančius analgetinę arba anestetinę reakciją prie pFI nuo 3,0 iki 7,0.
- 17. Morfino ir farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos panaudojimas, gaminant intranazalinius vaistus žinduoliams, sukeliančius analgetinę arba anestetinę reakciją prie pH nuo 3,0 iki 7,0, kartu su nazaline pateikimo sistema.
- 18. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad terapiniu požiūriu efektyvus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekis yra disperguotas vandeninėje arba nevandeninėje kompozicijoje.
- 19. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad terapiniu požiūriu efektyvaus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekio koncentracija yra žemesnė, negu 50 masės %.
- 20. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad terapiniu požiūriu efektyvaus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekio koncentracija yra žemesnė, negu 10 masės %.
- 21. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad terapiniu požiūriu efektyvus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekis yra disperguotas suspensijose, tirpaluose, milteliuose, geliuose, tepaluose ir kremuose.
- 22. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad nazalinio teikimo sistema turi buferio morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pH palaikymui, tirštiklio, drėkiklio, absorbcijos pagerintojo ir jų derinių.5
- 23. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildomai, turi vieną arba daugiau farmacinių ekscipientų.
- 24. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildomai turi farmaciniu požiūriu priimtino antikoagulianto.
- 25. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad buferis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš acetatinio, citratinio, prolamininio, karbonatinio, fosfatinio ir jų derinių.15
- 26. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirštiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš metilceliuliozės, ksantano dervos, karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, karbomero, polivinilo alkoholio, alginatų, akacijos dervos, chitozano ir jų derinių.20
- 27. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad drėkiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš sorbitolio, glicerolio, mineralinio aliejaus, augalinio aliejaus ir jų derinių.
- 28. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad absorbcijos25 pagerintojas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš natrio laurilsulfato, natrio salicilato, oleino rūgšties, lecitino, dehidratuoto alkoholio, Tvveen, Span, polioksilo 40 stearato, polioksietileno 50 stearato, dinatrio . edetato. propilenglikolio, glicerolio monoolcato, fuziatų, tulžies rūgščių druskų, oktoksinolio ir jų derinių.
- 29. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad absorbcijos pagerintojas yra pasirinktas iš grupės anijoninio, katijoninio ir nejoninio paviršinio aktyvumo medžiagų ir jų derinių,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33453799A | 1999-06-16 | 1999-06-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2001119A LT2001119A (lt) | 2002-07-25 |
| LT4976B true LT4976B (lt) | 2002-12-30 |
Family
ID=23307687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2001119A LT4976B (lt) | 1999-06-16 | 2001-12-13 | Intranazalinio morfino turinčios farmacinės kompozicijos ir jų panaudojimas |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6677346B1 (lt) |
| EP (2) | EP1183027A4 (lt) |
| JP (1) | JP2003501467A (lt) |
| KR (1) | KR20020016831A (lt) |
| AU (1) | AU774175B2 (lt) |
| BG (1) | BG106221A (lt) |
| BR (1) | BR0012082A (lt) |
| CA (1) | CA2374877C (lt) |
| CZ (1) | CZ20014399A3 (lt) |
| DE (1) | DE10084709T1 (lt) |
| DK (1) | DK200101859A (lt) |
| EE (1) | EE200100677A (lt) |
| ES (1) | ES2197792B1 (lt) |
| FI (1) | FI20012462A (lt) |
| GB (1) | GB2367005A (lt) |
| HR (1) | HRP20010926A2 (lt) |
| HU (1) | HUP0201856A3 (lt) |
| IS (1) | IS6202A (lt) |
| LT (1) | LT4976B (lt) |
| LU (1) | LU90859B1 (lt) |
| LV (1) | LV12859B (lt) |
| MX (1) | MXPA01012879A (lt) |
| NO (1) | NO20015931L (lt) |
| NZ (1) | NZ515783A (lt) |
| PL (1) | PL352556A1 (lt) |
| SE (1) | SE0104203L (lt) |
| SI (1) | SI20850A (lt) |
| SK (1) | SK18172001A3 (lt) |
| TR (1) | TR200103613T2 (lt) |
| WO (1) | WO2000076506A1 (lt) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9924797D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Compound |
| US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
| US20060083691A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-04-20 | Wermeling Daniel P | Intranasal opioid compositions, delivery devices and methods of using same |
| AU2001291159A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Shahinian Jr., Lee | Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications |
| EP1418862A4 (en) * | 2001-06-29 | 2010-06-09 | Leon J Lewandowski | INDIVIDUALIZED SEARCH THERAPY |
| GB0210264D0 (en) * | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Arakis Ltd | The treatment of pain and migraine headache |
| US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
| US20050175679A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-11 | Michael Moshman | Controlled release formulations |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| NZ555501A (en) | 2004-11-24 | 2010-01-29 | Medpointe Healthcare Inc | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US9415034B2 (en) * | 2005-01-05 | 2016-08-16 | National Defense Medical Center | Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B) |
| ES2277743B2 (es) * | 2005-06-02 | 2008-12-16 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina. |
| CA2620202C (en) * | 2005-08-26 | 2016-10-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain |
| US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| WO2008077712A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs |
| GB2477545B (en) * | 2010-02-05 | 2011-12-21 | Special Products Ltd | A liquid morphine composition for buccal administration |
| SG194927A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-12-30 | Euro Celtique Sa | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone |
| WO2014016653A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-01-30 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition comprising diamorphine for intranasal administration |
| WO2015095389A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US11135155B2 (en) | 2014-07-08 | 2021-10-05 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
| SI3242676T1 (sl) | 2015-01-07 | 2024-02-29 | Tonix Pharma Limited | Formulacije oksitocina, ki vsebujejo magnezij in načini uporabe |
| WO2018075981A2 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Somniferum Labs LLC | Method, system and apparatus for controlled delivery of opioid and other medications |
| JP7378391B2 (ja) * | 2017-10-20 | 2023-11-13 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | 有効成分としてオピオイド受容体アゴニストを含む医薬製剤、その製造方法および治療的使用 |
| JP6941224B2 (ja) | 2018-02-06 | 2021-09-29 | イージス セラピューティクス，エルエルシー | 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法 |
| CN115804754A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-03-17 | 广州新济药业科技有限公司 | 吗啡鼻喷剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464376A (en) | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US5378474A (en) | 1989-01-06 | 1995-01-03 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5629011A (en) | 1992-02-05 | 1997-05-13 | Danbiosyst Uk Limited | Composition for nasal administration |
| US5880132A (en) | 1994-12-23 | 1999-03-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Tachykinin antagonist and an opioid analgesic effective at treating pain or nociception |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| GB8514665D0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
| ES2194867T3 (es) * | 1993-03-26 | 2003-12-01 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Composiciones farmaceuticas para la administracion intranasal de apomorfina. |
| CA2266898A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Intranasal formulations for promoting sleep and method of using the same |
-
2000
- 2000-05-23 KR KR1020017016009A patent/KR20020016831A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-23 DE DE10084709T patent/DE10084709T1/de not_active Ceased
- 2000-05-23 GB GB0128383A patent/GB2367005A/en not_active Withdrawn
- 2000-05-23 PL PL00352556A patent/PL352556A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-23 JP JP2001502839A patent/JP2003501467A/ja active Pending
- 2000-05-23 NZ NZ515783A patent/NZ515783A/en unknown
- 2000-05-23 MX MXPA01012879A patent/MXPA01012879A/es unknown
- 2000-05-23 EP EP00936212A patent/EP1183027A4/en not_active Withdrawn
- 2000-05-23 EP EP04001252A patent/EP1419774A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-23 TR TR2001/03613T patent/TR200103613T2/xx unknown
- 2000-05-23 HU HU0201856A patent/HUP0201856A3/hu unknown
- 2000-05-23 CA CA002374877A patent/CA2374877C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 BR BR0012082-0A patent/BR0012082A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 EE EEP200100677A patent/EE200100677A/xx unknown
- 2000-05-23 ES ES200150086A patent/ES2197792B1/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 WO PCT/US2000/014157 patent/WO2000076506A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-23 SK SK1817-2001A patent/SK18172001A3/sk unknown
- 2000-05-23 AU AU51561/00A patent/AU774175B2/en not_active Ceased
- 2000-05-23 SI SI200020030A patent/SI20850A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 CZ CZ20014399A patent/CZ20014399A3/cs unknown
- 2000-06-15 US US09/594,916 patent/US6677346B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-04 NO NO20015931A patent/NO20015931L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-12 DK DK200101859A patent/DK200101859A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 LU LU90859A patent/LU90859B1/en active
- 2001-12-13 LT LT2001119A patent/LT4976B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 HR HR20010926A patent/HRP20010926A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 FI FI20012462A patent/FI20012462A/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 SE SE0104203A patent/SE0104203L/ not_active Application Discontinuation
- 2001-12-14 IS IS6202A patent/IS6202A/is unknown
- 2001-12-14 BG BG106221A patent/BG106221A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-18 LV LVP-01-169A patent/LV12859B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464376A (en) | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US5378474A (en) | 1989-01-06 | 1995-01-03 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5629011A (en) | 1992-02-05 | 1997-05-13 | Danbiosyst Uk Limited | Composition for nasal administration |
| US5880132A (en) | 1994-12-23 | 1999-03-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Tachykinin antagonist and an opioid analgesic effective at treating pain or nociception |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4976B (lt) | Intranazalinio morfino turinčios farmacinės kompozicijos ir jų panaudojimas | |
| US11872314B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US6608073B1 (en) | Intranasal codeine for the rapid suppression of cough and rapid relief of pain | |
| JP2003501468A (ja) | アポモルヒネの経鼻送達 | |
| KR101365458B1 (ko) | 구강 투여용 아포모르핀의 약제학적 제형 | |
| WO2015038327A1 (en) | Sublingual buprenorphine spray | |
| RU2767062C2 (ru) | Составы, устройства и способы для лечения алкогольной зависимости | |
| JP2002527473A (ja) | フォルモテロールを含む貯蔵可能な活性物質濃縮物 | |
| CA2552909C (en) | Pharmaceuticals for topical application in animals | |
| EP1137398B1 (en) | Pharmaceutical preparation for inhalation of an opioid | |
| US10874658B2 (en) | Sublingual opioid formulations containing naloxone | |
| JP2003512415A (ja) | ガランタミン及び甘味剤を含む経口液剤 | |
| BG62197B1 (bg) | Антимигренно средство за интраназално приложение | |
| WO2000076507A1 (en) | Method for increasing the solubility of morphine and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| RU2818086C2 (ru) | Интраназальные фармацевтические порошковые композиции | |
| JP2002516815A (ja) | スコポラミンを含有する経鼻調合物と動揺病の治療法 | |
| CN114641290A (zh) | 药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20060523 |