JP2002527473A - フォルモテロールを含む貯蔵可能な活性物質濃縮物 - Google Patents
フォルモテロールを含む貯蔵可能な活性物質濃縮物Info
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Abstract
Description
テロールを含む貯蔵に好適な活性物質濃縮物に関する。 フォルモテロールはアドレナリンから誘導される構造式Iのアニリドであり、
呼吸器疾患の吸入治療におけるβ2-刺激物質として、特に気管支喘息の治療に
用いられている。可逆性の閉鎖性呼吸器疾患の患者において、フォルモテロール
は気管支拡張効果を有する。吸入後わずか1〜3分間で効果が始まり、気管支拡張
効果は12時間後もなお存在する。フォルモテロールはロイコトリエン及びヒスタ
ミンのような炎症を含むその他のメッセンジャー物質の放出を阻害する。加えて
、フォルモテロールは高血糖性の活性を引き起こすかもしれない。
溶液中で充分に安定な方法で貯蔵することができないため、フォルモテロールの
液体エアゾール製剤は通院の吸入治療を行う吸入器の使用に適していないことが
見出されていた。この理由のため、フォルモテロールは、これまで吸入治療にお
いて、粉末状でのみ使用されていた。 本発明はフォルモテロールをそのフリーベースの形で又は一の薬理学上許容さ
れるその塩又はその付加生成物(アダクト)の形で活性物質として含む液体活性
物質濃縮物に関する。好ましい塩はフォルモテロールフマル酸塩であり、好まし
い付加生成物はフォルモテロールの水和物である。本明細書の全体にわたって、
フォルモテロールの用語は構造式Iのフリーベース及び、文脈において特に又は
明らかに明示しない場合にはフォルモテロールの塩及びその他の付加生成物の両
方をも指す。 本発明の活性物質濃縮物は、随意に医薬補助剤及び添加剤を含んでもよい薬理
学上許容される液体で希釈することによって、噴霧器を使って吸入可能なエアゾ
ールに変換した医薬製剤(エアゾール)に変換してもよい。 従って、本発明は吸入治療におけるこの種の活性物質濃縮物の使用にも関する
。 本発明の活性物質濃縮物はフォルモテロールが薬理学上好適な液体に高濃度で
溶解又は懸濁している、及び活性物質フォルモテロールがどんな医薬品質上の変
質もなしに数ヶ月間あるいは最高数年までそこに貯蔵できる溶液又は懸濁液に関
する。
液体に高濃度で溶液又は懸濁液として存在する活性物質の溶液又は懸濁液を示す
。懸濁液は貯蔵において特に安定であることが証明されているので好ましい。 用語“高濃度”は、対応する溶液又は懸濁液を、希釈することなしに吸入治療
で用いることを可能にすることが、通常高過ぎてできない活性物質の濃度を意味
する。本発明によれば、活性物質濃縮物のフォルモテロール濃度は10mg/ml〜500
mg/mlの範囲である。好ましくは、最小濃度は少なくとも75mg/mlである。好まし
い濃度は100mg/ml〜400mg/mlの範囲であり、特に250mg/ml〜350mg/mlの範囲であ
る。濃度データは活性物質濃度1ml当たりのフリーベースフォルモテロールのmg
に関する。フォルモテロール塩又はその付加化合物の場合には、濃度データはフ
リーベースに換算すべきである。
又は懸濁剤を意味する。極性の液体が好ましく、特にプロトン性の液体である。 極性溶剤又は懸濁剤としては、例えばジメチルスルホキシド又はヒドロキシル
基又はその他の極性基を含む化合物、例えば水又はアルコール、特にエタノール
、イソプロピルアルコール、グリコール、とりわけプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセ
ロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル
等が挙げられる。 本発明に関して最も好ましい溶剤又は懸濁剤であるプロトン性の液体としては
、水、1以上の薬理学上許容される塩を含む塩水溶液、エタノール又はその混合
液が挙げられる。 水性/エタノール混合液の場合には、水又は塩水溶液に対するエタノールの体
積比は5:95〜99:1の範囲であり、好ましくは40:60〜96:4の範囲、最も好ましく
は75:25〜96:4の範囲である。特に好ましい比は40:60〜60:40の範囲である。
は投与後に薬理学的活性の無い又は無視できるほどわずかにのみ薬理学的活性を
示すものである。塩水溶液は懸濁濃縮物として用いられるのが好ましい。塩の添
加は、懸濁粒子に安定化効果を与えるために、活性物質の水への溶解力を著しく
低下させる。所望する場合、飽和塩水溶液を用いてもよい。塩の量は溶剤又は懸
濁剤の正味の成分及び活性物質を溶解するその能力に依存する。フォルモテロー
ルは0.5重量%未満の量、好ましくは0.1重量%未満の量で、本発明の活性物質濃
縮物の意味で水フォルモテロール懸濁液に溶解したものとして存在し、これらの
量はフォルモテロールの全量(重量)を基準とする。しかしながら、溶解した材
料の量が特定のレベル以上である場合、塩の添加でこれらのレベル以下に薄める
ことができる。 大抵、溶解度は塩の添加で半減することができ、ある場合には5分の1に又はい
っそう少なくすることができる。50重量%以下、特に20重量%以下の塩含量の塩
水溶液が好ましい。
金属又はアンモニウムハロゲン塩のような無機塩が好ましい。塩化ナトリウムは
特に好ましい。好適な有機塩は、例えば以下の酸のナトリウム、カリウム又はア
ンモニウム塩である。アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン
酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及び/又はプロピオン酸。 補助溶剤は溶剤又は懸濁剤に加えてもよい。補助溶剤は添加剤及び随意にフォ
ルモテロールの溶解度を増加するために好適である。 好ましい補助溶剤はヒドロキシル基又はその他の極性基、例えばアルコール、
特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロ
ール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを
含むものであるが、但しこれらは溶剤又は懸濁剤としてすでに用いられていない
ものである。 その他の補形剤及び添加剤も本発明の活性物質濃縮物に加えてもよい。 本明細書の用語補形剤及び添加剤は任意の薬学上好適な及び治療上有用な物質
であり、活性物質ではないが薬理学上好適な溶剤又は懸濁剤中に、活性物質濃縮
物又は吸入の用意のできた希釈物によって得られるべき医薬製剤の特性の改良の
ために、フォルモテロールと一緒に製剤化できるものを示す。これらの物質は薬
理学的に活性でない又は、本明細書の望ましい治療において、評価できない又は
少なくとも薬理学的に望ましくない活性を有さないことが好ましい。補形剤及び
添加剤としては、例えば懸濁液を安定化するための界面活性剤、その他の安定化
剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は最終医薬製剤の使用期間を長くする保存剤、香
味剤(flavourings)、ビタミン、抗酸化剤及び/又は従来技術において知られ
ているその他の添加剤が挙げられる。
ルビタントリオレートのようなソルビタンエステル又は通常の濃度において従来
技術から公知のその他の界面活性剤を含んでもよい。 有機酸又は無機酸の添加は(錯化剤と組合せるのが好ましく)、フォルモテロ
ールを含むある溶液又は懸濁液の安定性(貯蔵寿命)を、特に溶剤としてエタノ
ールを含む場合に、改良することを見出した。 この点で好ましい無機酸としては、塩酸、硝酸、硫酸及び/又は燐酸が挙げら
れる。特に好適な有機酸としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石
酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及び/又はプロピオン酸等が
挙げられる。好ましい酸は塩酸及び/又はフマル酸である。 酸の濃度は活性物質濃縮物が2.0〜7.0の範囲、好ましくは4.0〜6.0の範囲、最
も好ましくは4.5〜5.5の範囲のpHを有するように選ばれる。 用いてもよい錯化剤としては、EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸、又は二ナ
トリウム塩のようなその塩)、クエン酸、ニトリロトリ酢酸及びそれらの塩が挙
げられる。EDTAが好ましい。
来技術で知られているその保存剤は、特に塩化ベンザルコニウム又は安息香酸、
又は安息香酸ナトリウムのようなベンゾエートが好適である。 好適な抗酸化剤は公知の薬学上許容される抗酸化剤、特にビタミン又は人間の
体内に存在する、例えばアスコルビン酸又はビタミンEのようなプロビタミンで
ある。 フォルモテロールが懸濁液として本発明の活性物質濃縮物に存在する場合、粒
子は20μm以下、好ましくは10μm以下、特に好ましくは5μm以下の粒子サイズに
製剤化するのが好ましい。 懸濁液は活性物質濃縮物として最も好ましい。 本発明の活性物質濃縮物はフォルモテロールをかなりの長期にわたって安定に
するための方法で製剤化できる利点を有する。濃縮物は、活性物質の濃度を除い
て最終医薬製剤の組成物と一致させる必要はない。例えば、フォルモテロールの
より安定な貯蔵を確保する場合には、濃縮物のpHは投与するための医薬製剤のpH
と実質的に異なっていてもよい。 本発明の活性物質濃縮物は医薬としての直接使用には、特に吸入においては、
通常好適ではない。すでに説明したように、活性物質濃縮物の使用は医薬製剤(
エアゾール製剤)への変換を含む。用語“医薬製剤”は医薬物質又は混合物が要
求した及び/又は推薦した濃度で投与できる吸入に好適な医薬物質の製剤を意味
する。 医薬製剤は好適な噴霧器を用いた吸入により投与できることが好ましい。
縮物を薬理学上好適な溶剤又は懸濁剤で希釈することによる。 投与のための製剤を得るために、フォルモテロール活性物質濃縮物は0.9mg/ml
〜1.5mg/mlに、例えば希釈液で希釈される。 希釈のための好ましい溶剤又は懸濁剤は噴射剤のない液体、好ましくは極性の
、特にプロトン性の液体である。これらの成分がそこで説明されている限り又は
他に断らない限りにおいては、個々の希釈成分(components or ingredients)
は活性物質濃縮物に関係して特定されるように定義されることにここで指摘され
るべきである。 特に好ましい希釈液は水、1以上の薬理学上許容される塩を含む塩水溶液、エ
タノール又はその混合液である。水性エタノール混合液の場合、水又は塩水溶液
に対するエタノールの体積比は5:95〜99:1の範囲、好ましくは40:60〜96:4の範
囲、最も好ましくは75:25〜96:4の範囲である。特に好ましい比は40:60〜60:40
の範囲である。
要でもない。所望の場合、後者は希釈剤の一又は少しの成分のみを含んでもよい
。 本発明の活性物質濃縮物と関連して上述した補助溶剤及び/又は補形剤又は添
加剤及び/又は活性物質は、希釈剤にも、又はのみに溶解又は懸濁してもよいこ
とをここで特に指摘されるべきである。 希釈剤の好ましい実施態様は保存剤及び/又は錯化剤を含む。 随意に、希釈剤は緩衝物質、例えば燐酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、Na-EDTA、EDTA、それらの混合物及び従来技術か
ら公知のその他の物質を含んでもよい。好ましい物質はリン酸二水素ナトリウム
、リン酸水素二ナトリウム、燐酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸
水素二カリウム、燐酸三カリウム及びそれらの混合物である。本発明の貯蔵に好
適な活性物質濃縮物が使用のために所望したものから有意に異なるpHを有する場
合、例えばこれが貯蔵の間活性物質の安定性を増す場合には、緩衝物質は特に有
益である。この場合に、緩衝物質は投与に好適なエアゾール製剤が、活性物質濃
縮物と希釈剤を混合した後、所望のpH、好ましくは2.0〜7.0の範囲、特に4.0〜6
.0の範囲、最も好ましくは4.5〜5.5の範囲で得られるような濃度で希釈剤に存在
する。 好ましい実施態様において、医薬製剤は錯化剤を含み、好ましくは活性物質濃
縮物に関連して述べた錯化剤から選ばれる。錯化剤の量は100mg/100ml以下、好
ましくは50mg/100ml以下である。好ましい錯化剤はEDTAである。 医薬製剤は活性物質濃縮物と一緒に投与されるべきであり、希釈剤の正味の組
成物を決定する。 本発明の貯蔵に好適な活性物質濃縮物も希釈により得られた投与のための医薬
製剤も噴射剤を含まない。
利点は希釈によって治療に有効な製剤及び/又は噴霧器での使用に好適な製剤に
ごく短い時間で、例えば数分又は数秒で変換できることである。混合は、一般に
医薬知識を持たない患者によっても行うことができる。 吸入治療の使用のために、好ましくは本発明の活性物質濃縮物は最初の適用前
に好適な噴霧器によって希釈され、次いで得られた医薬製剤を噴霧器で霧状にす
る。 この明細書の好適な噴霧器は、噴射剤を含まない液体製剤を噴霧できるもので
ある。好ましい噴霧器は、例えば吸入器又はWO91/14468“噴霧装置及び方法”又
はWO97/12687に開示されているような高圧噴霧器、特に図6a及び6bに記載さ
れているものであり、これらの参考文献はここにそのまま組込まれるものとする
。この種の噴霧器に、溶液状で投与するために意図した医薬製剤は一般に懸濁液
が好ましい。 好ましくは、本発明の活性物質濃縮物及び希釈剤は、吸入器のために好適であ
り、容器が噴霧器に挿入されるように又は最初の使用前にすぐに(in situと呼
ばれる)二つの成分が一緒に自動的に混合されるように意図した容器で別々に貯
蔵される。この目的のために好ましい容器は、例えばPCT/EP95/03183、WO97/398
31及び特にその図1、2、2a又は3bに又はシリアルナンバー198 47968.9で
あるドイツ特許明細書に及び特にその図1〜11に、特に図3に例示されたカー
トリッジとして開示されており、これらの参考文献はここにそのまま組込まれる
ものとする。これらの容器は上述のタイプの高圧噴霧器での使用のために特に好
適である。
質濃縮物は少なくとも一のチャンバーに貯蔵され、希釈剤は他のチャンバーに貯
蔵される。容器は、別々に貯蔵される二つの成分がこの目的のために意図された
吸入器の容器に挿入することにより一緒に容易に混合できるように意図される。
二つの成分の量は、二つの成分が一緒に混合された後、1以上の活性物質が推薦
する治療用投与量が単一の噴霧又は好適な噴霧器のわずか数回の噴霧で投与され
得る範囲に濃縮されたエアゾール製剤が得られるような量である。本明細書の範
囲内で、使用者が、吸入器を作動し、吸入器によるエアゾール製剤を使用するた
めに前述の通常の処置又はそれを超えるいかなる処置を取ることも要求しない場
合には、投与のためエアゾール製剤を生成するためのこの種の方法又は同様な方
法は“in situ”法又は“類似したin situ”法と指称されてもよい。 上述のカートリッジ内の貯蔵の目的のために、好ましい実施態様においては、
本発明の貯蔵に好適な活性物質濃縮物の量は0.001〜約0.05ml、好ましくは0.001
〜0.02mlの体積に対応するように選ばれる。 上述に加え、その他の容器も本発明の製剤を貯蔵するために用いてもよい。 もちろん、希釈も薬理学上許容される希釈剤と別々に、例えば希釈剤を活性物
質濃縮物と開放容器で混合することによって又はその他の方法で行ってもよい。
として製剤化した。フマル酸の添加により5.0のpHを得た。 吸入による投与のための医薬製剤の製剤化: 吸入による投与のために、懸濁液を、0.45mgの塩化ベンザルコニウム及び2.25
mgの Na-EDTAを含み、HClを用いて5.0のpHに調製した希釈溶液である4.5ml の1:
1(v/v)の水/エタノール溶液で希釈した。 活性物質濃縮物の濃度は投与するための溶液の濃度の約300倍高い。 (実施例2) 5mgのフォルモテロール(粒子サイズ:5μm)を貯蔵のため0.015mlの20重量%
のNaCl水溶液に懸濁液として製剤化した。フマル酸の添加によりpHを5.0に調整
した。 吸入による投与のための医薬製剤の製剤化: 吸入のために、懸濁液を、0.45mgの塩化ベンザルコニウム及び2.25mgのNa-EDT
Aを含み、HClで5.0のpHに調製した希釈溶液である4.5ml の1:1(v/v)の水/エ
タノール溶液で希釈した。 活性物質濃縮物の濃度は投与するための溶液の濃度の約300倍高い。 (実施例3) 5.0のpHの水溶液において、フォルモテロールは40℃で僅か3ヶ月間で10%に分
解した。比較する懸濁液においては、40℃で6ヶ月間貯蔵した後でも、どのよう
な種類の分解も観測し得なかった。
Claims (19)
- 【請求項1】 貯蔵に好適な噴射剤の無い活性物質濃縮物であって、薬理学
上許容される溶剤又は懸濁剤に、フォルモテロールをそのフリーベース、一の薬
理学上許容されるその塩又は一のその付加生成物の形で活性物質として含み、フ
ォルモテロールの濃度が75mg/ml〜500mg/mlの範囲である活性物質濃縮物。 - 【請求項2】 フォルモテロールの濃度が、100mg/ml〜400mg/mlの範囲であ
ることを特徴とする請求の範囲第1項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項3】 フォルモテロールの濃度が、250mg/ml〜350mg/mlの範囲であ
ることを特徴とする請求の範囲第1項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項4】 溶剤又は懸濁剤が、極性の、好ましくはプロトン性の液体で
あることを特徴とする請求の範囲第1項から第3項のいずれか1項記載の活性物質
濃縮物。 - 【請求項5】 溶剤又は懸濁剤が、水、塩水溶液、好ましくは塩化ナトリウ
ム溶液、エタノール又はその混合液であることを特徴とする請求の範囲第1項か
ら第4項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項6】 フォルモテロールが溶解していることを特徴とする請求の範
囲第1項から第5項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項7】 フォルモテロールが水又は塩水溶液に懸濁していることを特
徴とする請求の範囲第1項から第5項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項8】 製剤が、ソルビタンエステル、好ましくはソルビタントリオ
レートのような界面活性剤、オレイン酸及び/又はレシチンを含むことを特徴と
する請求の範囲第1項から第7項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項9】 活性物質濃縮物が、薬理学上許容される酸、例えば塩酸、硝
酸、硫酸、燐酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、
フマル酸、コハク酸、酢酸、蟻酸及び/又はプロピオン酸、好ましくは塩酸及び
/又はフマル酸を含むことを特徴とする請求の範囲第1項から第8項のいずれか1
項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項10】 活性物質濃縮物のpHが、2.0〜7.0の範囲、好ましくは4.0
〜6.0の範囲、最も好ましくは4.5〜5.5の範囲であることを特徴とする請求の範
囲第1項から第9項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項11】 活性物質濃縮物が、保存剤、抗酸化剤及び/又は錯化剤を
含むことを特徴とする請求の範囲第1項から第10項のいずれか1項記載の活性物
質濃縮物。 - 【請求項12】 製剤が1以上の追加の吸入活性薬剤、好ましくはベタミメ
ティックス(betamimetics)、抗コリン作用薬、抗アレルギー性物質、ロイコト
リエン拮抗薬及び/又はステロイドを含む群から選ばれるものを含むことを特徴
とする請求の範囲第1項から第11項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。 - 【請求項13】 活性物質としてフォルモテロールを含み、フォルモテロー
ルが250mg/ml〜350mg/mlの範囲の濃度で水の懸濁液として存在し、活性物質濃縮
物は4.5〜5.5のpHに調整され、随意に、フォルモテロールが0.5%(W/W)未満、好
ましくは0.1%(W/W)未満で溶解するような量で薬理学上許容される塩を含んでも
よいことを特徴とする保存に好適な活性物質濃縮物。 - 【請求項14】 濃縮処方物を投与前に噴射剤の無しに、フォルモテロール
の濃度が0.9〜1.5mg/mlの範囲であるような薬理学上許容される希釈剤で希釈す
ることを特徴とする、吸入による投与のための請求の範囲第1項から第13項の
いずれか1項記載のフォルモテロール活性物質濃縮物の使用。 - 【請求項15】 希釈液が、水、塩水溶液、エタノール又はその混合液であ
ることを特徴とする請求の範囲第14項記載のフォルモテロール活性物質濃縮物
の使用。 - 【請求項16】 フォルモテロール製剤が請求の範囲第13項に記載の製剤
であり、希釈液が保存剤及びNa-EDTAを含み、4.5〜5.5の範囲のpHに調整された
水/エタノール混合液であることを特徴とする請求の範囲第14項記載のフォル
モテロール活性物質濃縮物の使用。 - 【請求項17】 約4.5〜5.5のpHに調整し、フォルモテロールを基準に約0.
9〜1.5mg/mlの濃度でフォルモテロールを溶解したエタノール/水の混合溶剤、
薬理学上許容される量の保存剤及び薬理学上許容される量のNa-EDTAを含む吸入
治療のための溶液製剤。 - 【請求項18】 吸入による投与のためのフォルモテロール含有エアゾール
製剤を調製するための請求の範囲第1項から第13項のいずれか1項記載のフォ
ルモテロール活性物質濃縮物の使用。 - 【請求項19】 吸入治療のための吸入器に請求の範囲第1項から第13項
及び第17項のいずれか1項記載のフォルモテロール活性物質濃縮物の使用。
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