TW201717936A - 噴霧器用組成物 - Google Patents

噴霧器用組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW201717936A
TW201717936A TW105124890A TW105124890A TW201717936A TW 201717936 A TW201717936 A TW 201717936A TW 105124890 A TW105124890 A TW 105124890A TW 105124890 A TW105124890 A TW 105124890A TW 201717936 A TW201717936 A TW 201717936A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
nebulizer
weight
active ingredient
hydrate
Prior art date
Application number
TW105124890A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI762449B (zh
Inventor
堤泰寬
井上和博
公文道子
伊藤敦俊
石塚一志
Original Assignee
第一三共股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共股份有限公司 filed Critical 第一三共股份有限公司
Publication of TW201717936A publication Critical patent/TW201717936A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI762449B publication Critical patent/TWI762449B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明之課題係提供一種有用於預防及/或治療流行性感冒病毒(influenza virus)感染症之噴霧器用組成物。本發明之解決手段係一種噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯(laninamivir octanoate)水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。

Description

噴霧器用組成物
本發明係關於一種流行性感冒病毒(influenza virus)感染症之治療或預防用之噴霧器用組成物，其以具有神經胺酸酶(neuraminidase)抑制活性的拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
拉尼娜米韋辛酸酯水合物顯示優異的神經胺酸酶抑制作用，藉由被投予至接受者之呼吸器官，並滯留於接受者之呼吸器官組織(上呼吸道、肺等)，而發揮流行性感冒病毒感染症之治療/預防效果(專利文獻1~3)。
拉尼娜米韋辛酸酯水合物因藉由使滯留於接受者之呼吸器官組織，而顯示抗流行性感冒作用，故拉尼娜米韋辛酸酯水合物以非經口路徑使到達呼吸器官組織的投予法及投予劑型係有必要的。因此，已揭露乾燥粉末吸入製劑作為將拉尼娜米韋辛酸酯水合物以非經口路徑投予的劑型(專利文獻4)。
乾燥粉末吸入製劑，具體而言，吸入用之粉末處方被收藏於膠囊、浮泡(blister)、裝置內之貯器、劑 量盤(dosing disc)等之容器，藉由接受者本身的吸氣而自裝置吸入1次投予量的粉末。然而，兒童、高齡者、呼吸功能低下的患者等之自發呼吸困難者，有未適當處理乾燥粉末吸入製劑，吸入充分量的藥物為困難的情形。又，自發呼吸困難者亦有難以確保充分量之吸氣的情形。對於此種自發呼吸困難者，正冀望使充分量之藥物安定而到達呼吸器官組織用之適合的投予法及投予劑型之開發。
於耳鼻咽喉科領域，就即使兒童亦可確實地吸入的投予法而言，已知有利用噴霧器的投予法。又，於支氣管性氣喘或囊性纖維變性(cystic fibrosis)等之呼吸器官疾病之治療，即使於兒童或自發呼吸困難者，已亦實行利用噴霧器之投予作為可確實地吸入的投予法。如此，雖然噴霧器已廣泛用於兒童、高齡者、包含自發呼吸困難者的患者，但流行性感冒病毒感染症用之噴霧器用之組成物則迄今仍未上市。
抗流行性感冒藥，尤其是作為胺酸酶抑制劑，已販售奥司他韋(Zanamivir)磷酸鹽(商標名克流感(Tamiflu)、專利文獻5)、扎那米韋(Zanamivir)水合物(商標名瑞樂沙(Relenza)、專利文獻6)及帕拉米韋(Peramivir)水合物(商標名瑞貝塔(Rapiacta)、專利文獻7)。
克流感為經口投予製劑，作為膠囊劑或乾粉漿(dry syrup)製劑被販售。又，瑞貝塔為點滴靜注用之注射劑。此等之藥劑因投予路徑為非吸入，故選擇噴霧器作為投予手段係不可能的。
扎那米韋(商標名瑞樂沙)雖為吸入用製劑，但有必要於複數日間連續投予。就沒有噴霧器的大部分患者而言，將瑞樂沙以噴霧器投予時，投予之時必須到醫院，故有對身體的負擔。
正冀望以較少的投予次數完成治療的方式的神經胺酸酶抑制劑之噴霧器用製劑之開發。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3209946號公報(美國專利第6340702號說明書、歐洲專利第823428號說明書)
[專利文獻2]日本專利第3920041號公報(美國專利第6844363號說明書、歐洲專利第1277750號說明書)
[專利文獻3]日本專利第4205314號公報(國際公開第2001/080892號小冊
[專利文獻4]日本專利第5697199號公報(國際公開第2010/074113號小冊)
[專利文獻5]國際公開第96/26933號小冊
[專利文獻6]國際公開第91/16320號小冊
[專利文獻7]日本專利第4102022號公報(美國專利第6503745號說明書、歐洲專利第1040094號說明書)
本發明者們針對治療/預防流行性感冒病毒感染症的藥劑進行多年的專心研討。其結果發現，將拉 尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，藉由組成之適當選擇、粒徑之適當調節，可作成能夠有效地到達接受者之呼吸器官組織(上呼吸道、肺等)(亦即，呼吸器官到達性優異)，再者，吸入時之刺激性降低、物理安定性亦優異之噴霧器用之吸入液劑，而完成本發明。
本發明為：[1]一種噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯(laninamivir octanoate)水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，且進一步含有分散劑與浸透壓調節劑；[2]如前述[1]所記載的噴霧器用組成物，其含有1~20重量%之拉尼娜米韋辛酸酯水合物；[3]如前述[1]或[2]所記載的噴霧器用組成物，其含有3~10重量%之拉尼娜米韋辛酸酯水合物；[4]如前述[1]至[3]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其中拉尼娜米韋辛酸酯水合物之雷射繞射散射式粒度分布測定法中的50重量%的粒徑為5.0μm以下，且雷射繞射散射式粒度分布測定法中的90重量%的粒徑為12.0μm以下；[5]如前述[1]至[3]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其中拉尼娜米韋辛酸酯水合物之雷射繞射散射式粒度分布測定法中的50重量%的粒徑為3.2μm以下，且雷射繞射散射式粒度分布測定法中的90重量%的粒徑為8.0μm以下； [6]如前述[1]至[5]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其中分散劑係組合選自包含聚山梨醇酯、山梨醇酐單月桂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及羧基甲基纖維素鈉(CMCNa)的群組中的1種或2種者；[7]如前述[1]至[5]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其中分散劑為泰洛沙泊；[8]如前述[7]所記載的噴霧器用組成物，其中泰洛沙泊之含有率為0.01~1重量%；[9]如前述[7]所記載的噴霧器用組成物，其中泰洛沙泊之含有率為0.05~0.5重量%；[10]如前述[1]至[5]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其中分散劑為聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)及山梨醇酐單月桂酸酯；[11]如前述[10]所記載的噴霧器用組成物，其中聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0.01~0.5重量%，山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0.01~0.5重量%；[12]如前述[12]所記載的噴霧器用組成物，其中聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0.038~0.2重量%，山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0.1~0.2重量%；[13]如前述[1]至[12]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其中浸透壓調節劑為氯化鈉或乳糖水合物；[14]如前述[1]至[12]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其中浸透壓調節劑為氯化鈉； [15]如前述[13]或[14]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其中氯化鈉之含有率為0.45~1.8重量%；[16]如前述[13]所記載的噴霧器用組成物，其中乳糖水合物之含有率為5~10重量%；[17]一種冷凍乾燥製劑，其含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，且進一步含有分散劑；[18]如前述[17]所記載的冷凍乾燥製劑，其中分散劑為組合選自包含聚山梨醇酯、山梨醇酐單月桂酸酯、泰洛沙泊、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及羧基甲基纖維素鈉(CMCNa)的群組中的1種或2種者；[19]如前述[17]所記載的冷凍乾燥製劑，其中分散劑為泰洛沙泊；[20]如前述[17]至[19]中任一項之冷凍乾燥製劑，其進一步含有浸透壓調節劑；[21]如前述[20]所記載的冷凍乾燥製劑，其中拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽之含有率為55~95重量%，分散劑之含有率為1~10重量%，浸透壓調節劑之含有率為4~35重量%；[22]一種冷凍乾燥製劑，其係由拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽及泰洛沙泊所構成；[23]如前述[22]所記載的冷凍乾燥製劑，其中拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽之含有率為93.0~98.5重量%，泰洛沙泊之含有率為1.5~7.0重量%；[24]一種方法，其係使用噴霧器將如前述[1]至[16] 中任一項之噴霧器用組成物作噴霧而吸入的方法；[25]一種方法，其係將如前述[17]至[23]中任一項之冷凍乾燥製劑以懸浮用液加以分散而作成吸入液劑，並使用噴霧器作噴霧而吸入的方法；[26]一種流行性感冒病毒感染症之預防或治療劑，其係由如前述[1]至[16]中任一項之噴霧器用組成物所構成；[27]一種流行性感冒病毒感染症之預防或治療劑，其係由將如前述[17]至[23]中任一項之冷凍乾燥製劑以懸浮用液加以分散而被調製的吸入液劑所構成；[28]如前述[1]至[16]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，該有效成分之投予量就每1次之投予換算為無水物係40至320mg；[29]如前述[1]至[16]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，該有效成分之投予量就每1次之投予換算為無水物係80mg；[30]如前述[1]至[16]中任一項所記載的噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，該有效成分之投予量就每1次之投予換算為無水物係160mg；[31]一種流行性感冒病毒感染症之預防方法，其係藉由將如前述[1]至[16]及前述[28]至[30]中任一項之噴霧器用組成物，對流行性感冒病毒之發病前的人類呼吸 器官，使用噴霧器加以噴霧而吸入；[32]一種流行性感冒病毒感染症之治療方法，其係藉由將如前述[1]至[16]及前述[28]至[30]中任一項之噴霧器用組成物，對流行性感冒病毒之發病時的人類呼吸器官，使用噴霧器加以噴霧而吸入；[33]一種流行性感冒病毒感染症之預防方法，其係藉由將如前述[17]至[23]中任一項之冷凍乾燥製劑，以懸浮用液加以分散而作成吸入液劑，對流行性感冒病毒之發病前之人類呼吸器官，使用噴霧器加以噴霧而吸入；及[34]一種流行性感冒病毒感染症之治療方法，其係藉由將如前述[17]至[23]中任一項之冷凍乾燥製劑，以懸浮用液加以分散而作成吸入液劑，對流行性感冒病毒之發病時之人類呼吸器官，使用噴霧器加以噴霧而吸入。
本發明之噴霧器用組成物之有效成分為拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽。拉尼娜米韋辛酸酯水合物係下述式(I)與(II)所示之(I)：(2R,3R,4S)-3-乙醯胺-4-胍基-2-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-3-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-哌喃-6-甲酸一水合物與(II)：(2R,3R,4S)-3-乙醯胺-4-胍基-2-[(1S,2R)-3-羥基-1-甲氧基-2-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-哌喃-6-甲酸一水合物的混合物。
上述式(I)及(II)所示的拉尼娜米韋辛酸酯水合物因於分子內具有胍基及羧基，故可與藥理上未顯示毒性的酸或鹼結合而形成藥理上可容許的鹽。拉尼娜米韋辛酸酯水合物之「其藥理上可容許的鹽」係指此種鹽。
就「藥理上可容許的鹽」而言，可列舉例如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽之類的無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽之類的烷烴磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽之類的有機酸鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽之類的鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽之類的鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽之類的金屬鹽；銨鹽、三級辛基胺鹽、二苯甲基胺鹽、啉鹽、葡糖胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、普羅卡因鹽、乙醇 胺鹽、二乙醇胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽之類的有機胺或有機銨鹽等，適合地為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽之類的鹼金屬鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽之類的有機酸鹽；或鹽酸鹽、硫酸鹽之類的無機酸鹽。
拉尼娜米韋辛酸酯水合物及其藥理上可容許的鹽有因放置於大氣中或與水混合會吸收水而形成水合物的情形。拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽之水合物係指此種水合物。
拉尼娜米韋辛酸酯水合物及其藥理上可容許的鹽係於分子內具有不對稱碳，而有立體異構物(包含鏡像異構物及非鏡像異構物)存在。此等之立體異構物及該等之任意比例之混合物(包含外消旋體)係被包含於本發明的有效成分之拉尼娜米韋辛酸酯水合物及其藥理上可容許的鹽。
已知上述式(I)所表示的(2R,3R,4S)-3-乙醯胺-4-胍基-2-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-3-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-哌喃-6-甲酸一水合物被投予至溫血動物時，側鏈之第3位的醯氧基藉由水解等之代謝反應而變換為羥基，生成的化合物(III)：
顯示藥理活性(專利文獻1等)。又，上述式(II)所表示的(2R,3R,4S)-3-乙醯胺-4-胍基-2-[(1S,2R)-3-羥基-1- 甲氧基-2-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-哌喃-6-甲酸一水合物被投予至溫血動物時，側鏈之第2位之醯氧基藉由水解等之代謝反應而被變換為羥基，同樣地有化合物(III)生成。於溫血動物之活體內，化合物(I)及化合物(II)任一者可被變換為活性代謝物的相同化合物(III)。
本發明之噴霧器用組成物所含有的拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽之粒徑，較佳為雷射繞射散射式粒度分布測定法中的50重量%的粒徑為5.0μm以下，且雷射繞射散射式粒度分布測定法中的90重量%的粒徑為12.0μm以下，更佳為雷射繞射散射式粒度分布測定法中的50重量%的粒徑為3.2μm以下，且雷射繞射散射式粒度分布測定法中的90重量%的粒徑為8.0μm以下。
為此範圍時，本發明之有效成分係尤其於吸入性優異，具有高的呼吸器官到達性而可通過咽頭到達至肺深部，其結果，發揮高且歷經長期的抗流行性感冒活性。
本發明之噴霧器用組成物係除了上述有效成分之外，進一步含有分散劑與浸透壓調節劑的噴霧器用之吸入液劑。
於本發明，分散劑係指於噴霧器用組成物中，用以使所含有的化合物，尤其是使有效成分於液中均勻地分散而被添加的化合物。就分散劑而言，可使用界面活性劑、或乳化劑。
作為分散劑，更具體而言，可例示組合選自 包含例如聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯山梨醇酐參硬脂酸酯(Tween 65)、或聚氧乙烯山梨醇酐硬脂酸酯(Tween 80)之聚山梨醇酯、山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)、泰洛沙泊、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、及羧基甲基纖維素鈉(CMCNa)的群組中的1種或2種者。
此等之中，較佳為聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)、山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)、泰洛沙泊、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)與山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)亦可組合而使用。
此等之中尤其更佳為泰洛沙泊，或組合聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)與山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)之2種者。
此等之中尤其進一步較佳馬泰洛沙泊。
本發明之噴霧器用組成物含有浸透壓調節劑。
於本發明，浸透壓調節劑係指用以調節本發明之噴霧器用組成物之浸透壓而被添加的化合物，藉由選擇使用作為浸透壓調節劑的化合物，可使本發明之噴霧器用組成物之浸透壓與體液之浸透壓相等，具體而言，與口腔內、呼吸器官組織(上呼吸道、肺等)的體液之浸透壓相等。藉由將本發明之噴霧器用組成物作成與體液等張，可降低本發明之噴霧器用組成物之吸入時的刺激，且可使能夠到達呼吸器官組織的本發明之有效成分量(微粒子量、FPD)增加。
就浸透壓調節劑而言，可列舉氯化鈉或乳糖水合物。
此等中尤以氯化鈉為較佳。就氯化鈉之水溶液而言，可使用生理食鹽水。
以噴霧器吸入之際，每1次之本發明之噴霧器用組成物的容量，較佳為2~8ml，特佳為2ml。
於本發明之噴霧器用組成物，有效成分之含有率，較佳為1~20重量%，更佳為3~10重量%。為此範圍時，可對吸入本發明之噴霧器用組成物的接受者之呼吸器官組織(上呼吸道、肺等)，提供充分量的有效成分。
於本發明之噴霧器用組成物，分散劑之含有率係依所使用的化合物而異，例如，使用泰洛沙泊的情形，含有率係較佳為0.01~1重量%，更佳為0.05~0.5重量%。
使用羥基丙基甲基纖維素(HPMC)作為分散劑的情形，含有率係較佳為0.1~1重量%。
使用聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)作為分散劑的情形，含有率係0.1~0.5重量%，較佳為0.138~0.4重量%。
使用山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)作為分散劑的情形，含有率係0.1~0.5重量%，較佳為0.138~0.4重量%。
亦可合併使用聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)與山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)作為分散劑。合併使用聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)與 山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)的情形，含有率係較佳為，聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)為0.038~0.2重量%，山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)為0.1~0.2重量%。
為此範圍時，則於本發明之噴霧器用組成物中，顯示有效成分為優異的分散性。
於本發明之噴霧器用組成物，浸透壓調節劑之含有率係依使用的化合物而異。例如，使用氯化鈉作為浸透壓調節劑的情形，本發明之噴霧器組成物中，氯化鈉係較佳為0.45~1.8重量%，使用乳糖水合物的情形，乳糖水合物係較佳為5~10重量%。
本發明之冷凍乾燥製劑係含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，進一步含有分散劑、或進一步含有浸透壓調節劑。藉由將本發明之冷凍乾燥製劑以懸浮用液加以分散，可獲得本發明之噴霧器用組成物。
本發明之冷凍乾燥製劑所含有的分散劑係與本發明之噴霧器用組成物中所含有的分散劑相同。
能於本發明之冷凍乾燥製劑中含有的浸透壓調節劑亦與本發明之噴霧器用組成物中所含有的浸透壓調節劑相同。
本發明之冷凍乾燥製劑於包含有效成分、分散劑、及浸透壓調節劑的情形，於冷凍乾燥製劑所含有的有效成分之含有率係55~95重量%，分散劑之含有率係1.0~10.0重量%，浸透壓調節劑之含有率係4~35重量%。
於本發明之冷凍乾燥製劑，亦可併用2種作為分散劑。例如，併用聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)及山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)作為分散劑，並使用氯化鈉作為浸透壓調節劑的情形，冷凍乾燥製劑中所含有的有效成分之含有率係60~90重量%，聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)之含有率係0.5~5.0重量%，山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)之含有率係1.5~5.0重量%，氯化鈉之含有率係8.0~30重量%為較佳。
本發明之冷凍乾燥製劑亦可為僅包含有效成分、及為分散劑的泰洛沙泊。於此種冷凍乾燥製劑中，冷凍乾燥製劑所含有的有效成分之含有率係93.0~98.5重量%，分散劑之含有率係1.5~7.0重量%。
藉由本發明之冷凍乾燥製劑所調製的本發明之噴霧器用組成物，可使用噴霧器，較佳為噴射式噴霧器(亦稱為壓縮機式噴霧器)，而被投予至接受者。
本發明之噴霧器用組成物因於組成物中之有效成分的分散性優異，故即使為兒童或高齡者、呼吸功能降低的人之所謂的自發呼吸困難的接受者，有效成分可效率佳地到達至接受者之呼吸器官組織(上呼吸道、肺等)。
於有效成分為具有特定之粒徑分布的本發明之噴霧器用組成物中，有效成分可到達至接受者之呼吸器官組織，尤其是到達上呼吸道或肺，據此，維持高且歷經長期的抗流行性感冒活性。
本發明之噴霧器用組成物於投予至接受者之際，因作成等張液，故減輕對呼吸器官組織的刺激。
迄今，尚未知悉將吸入液劑作為冷凍乾燥製劑者。本發明之冷凍乾燥製劑則於物理的安定性為優異，使用於常溫常壓保存6個月以上的該冷凍乾燥製劑而調製的本發明之噴霧器用組成物係顯示優異的噴霧性。
[實施發明之形態]
為本發明之噴霧器用組成物之有效成分的拉尼娜米韋辛酸酯水合物、或其藥理上可容許的鹽，可按照國際公開第2008/126943號小冊或國際公開第2013/089168號小冊揭露的方法或依據其之方法而製造。
本發明之噴霧器用組成物之有效成分係如前述，利用雷射繞射散射式粒度分布測定法之50重量%之有效成分的粒徑為5.0μm以下，且利用雷射繞射散射式粒度分布測定法之90重量%之有效成分的粒徑為12.0μm以下者為較佳。再者，利用雷射繞射散射式粒度分布測定法之50重量%之有效成分的粒徑為3.2μm以下，且利用雷射繞射散射式粒度分布測定法之90重量%之有效成分的粒徑為8.0μm以下者為更佳。此種粒徑之拉尼娜米韋辛酸酯水合物、或其藥理上可容許的鹽係可按照國際公開第2008/126943號小冊或國際公開第2013/089168號小冊所揭露的方法或依據其之方法來製造。
本發明之冷凍乾燥製劑可藉由以下所述的方法來製造。
將藉由上述之國際公報所揭露的方法或依據其之方法而製造規定之粒徑的有效成分，藉由氣流粉碎機(jet mill)等之乾式粉碎法而加以微粒子化。接著，將經微粒子化的有效成分，依據使分散劑與浸透壓調節劑溶解而獲得的溶液，藉由Physcotron等之均質機、或EmulsiFlex、微射流均質機(microfluidizer)等之高壓均質機而使有效成分之微粒子分散，接著將獲得的混合液填充於容器，使冷凍乾燥而作成冷凍乾燥製劑。
或者，合併微粒子化的有效成分、與將分散劑溶解於純水者，並藉由Physcotron等之均質機、或EmulsiFlex、微射流均質機等之高壓均質機而使有效成分之微粒子分散。接著將獲得的懸浮液填充於容器，使冷凍乾燥而作成冷凍乾燥製劑。
此方法為用於冷凍乾燥製劑中僅包含有效成分及分散劑的情形的製造方法。
如此製造的本發明之冷凍乾燥製劑係藉由於被封入的容器中添加懸浮用液而分散，被調製成噴霧器用組成物。
於冷凍乾燥製劑中包含有效成分、分散劑、浸透壓調節劑的情形，懸浮用液係純水為較佳。
於冷凍乾燥製劑中僅包含有效成分及分散劑的情形，使用浸透壓調節劑之水溶液作為懸浮用液。就具體例而言，可列舉氯化鈉之水溶液、或生理食鹽水。
如此製造的本發明之噴霧器用組成物係懸浮液狀之水性液劑。
如此製造的本發明之噴霧器用組成物係使用噴霧器，較佳為噴射式噴霧器(亦稱為壓縮機式噴霧器)，而被投予至接受者。
本發明之噴霧器用組成物之投予量係將拉尼娜米韋辛酸酯以無水物換算計，每1次之投予，較佳為40~320mg，更佳為80~160mg，特佳為160mg。
本發明之噴霧器用組成物之投予量，具體而言，將拉尼娜米韋辛酸酯以無水物換算，每1次之投予，例如為80mg、160mg、240mg、320mg，較佳為80mg、160mg，特佳為160mg。
將本發明之噴霧器用組成物作為流行性感冒病毒感染症之預防劑投予的情形，對流行性感冒病毒感染症之發症前的人類呼吸器官組織，間歇地投予。每1次之投予，吸入上述之投予量。投予間隔係例如，5~10日、或1週。
其中，發病前係指不論病毒感染之有無，未觀察到流行性感冒症狀的狀態。
於實際之醫療現場，不管是否感染流行性感冒病毒，有將於流行性感冒症狀發病前投予作為預防投予的情形。於本發明之預防劑之投予時期，不管是否有無感染，亦包含於發病前投予。
將本發明之噴霧器用組成物作為流行性感冒病毒感染症之治療劑來投予的情形，對流行性感冒病毒 感染症之發病時的人類之呼吸器官組織，藉由1次之投予而吸入上述之投予量。
發病時係指有流行性感冒病毒感染，且觀察到發熱等之自覺症狀。
吸入液劑之投予之際，為吸入用裝置的噴霧器係有必要的，即使於不具有此種裝置的接受者，本發明之噴霧器用組成物因1次投予即結束，不需要重複地回到醫院，接受者之返回醫院的負擔亦少。因以1次的投予即治療結束，於現在市售的神經胺酸酶抑制劑之中，與噴霧器之組合作成製品者僅為拉尼娜米韋辛酸酯水合物。
[實施例]
以下呈示實施例及試驗例，進一步詳細說明本發明。
(實施例1~3)噴霧器用組成物之製造
將按照國際公開第2008/126943號所記載的製造方法所製造的拉尼娜米韋辛酸酯水合物之結晶(以下，稱為有效成分)，以氣流粉碎機法(超音速噴射粉碎機(型式PJM-100SP)、日本Pneumatic工業股份有限公司)加以粉碎，獲得表1所示的粒徑分布之粉碎物。
其次，將作為分散劑之規定量之羥基丙基甲基纖維素、作為浸透壓調節劑之乳糖水合物或氯化鈉溶解於純水者、與規定量之有效成分合併，以均質機(Physcotron(型式：NS-50)、日音醫理科器械製作所(股))預先分散，接著，以高壓均質機(微射流均質機(型式：M-110EH)、Powrex股份有限公司)分散，獲得實施例1~3之懸浮液狀 之組成物。將獲得的組成示於表2。
(實施例4、5)噴霧器用組成物之製造
將作為分散劑之規定量的聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)、山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)及氯化鈉溶解於純水，與規定量之粉碎的有效成分合併，以均質機(Physcotron)(NS-50、日音醫理科器械製作所(股))事先分散，接著以微射流均質機(M-110EH、Powrex股份有限公司)分散，而獲得實施例4、5之懸浮液狀之組成物。將獲得的組成示於表3。
(比較例1)將Inavir(商標名)吸入粉末劑以純水加以分散的組成物
被市售的Inavir(商標名)吸入粉末劑20mg係由拉尼娜米韋辛酸酯水合物與乳糖水合物所構成的組成物。取此粉末400mg，以純水8mL加以分散，而獲得比較例1之組成物。將獲得的組成示於表4。於此粉末400mg中，包含80mg作為無水物之拉尼娜米韋辛酸酯水合物。
(比較例2~3)僅分散劑之組成物
將作為分散劑之聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(Tween 80)及/或羧基甲基纖維素鈉(CMCNa)溶解於純水，與規定量之經粉碎的有效成分一起，以均質機(Physcotron(型式：NS-50)、日音醫理科器械製作所(股))事先分散，接著，以高壓均質機(微射流均質機(型式：M-110EH)、Powrex股份有限公司)加以分散，而獲得懸浮液狀之組成物。將獲得的組成示於表5。
(實施例6、7)噴霧器用組成物與冷凍乾燥製 劑之製造
將作為分散劑之規定量的泰洛沙泊，與作為浸透壓調節劑之規定量之氯化鈉溶解於純水者加以混合，與規定量之粉碎的有效成分合併，以攪拌機(MAZELA Z(型式：Z-1100)、EYELA)事先分散，接著，以高壓均質機(微射流均質機(型式：H-110EH)、Powrex股份有限公司)加以分散，獲得實施例6之懸浮液狀之組成物。又，將獲得的組成物使用冷凍乾燥機(Triomaster II A-04、共和真空)進行冷凍乾燥，而獲得實施例7之冷凍乾燥製劑。將獲得的製劑之組成示於表6。
(實施例8~14)噴霧器用冷凍乾燥製劑之製造
將作為分散劑之規定量的泰洛沙泊溶解於純水，與規定量之經粉碎的有效成分合併，以攪拌機(MAZELA Z(型式：Z-1100)、EYELA)預先分散，接著以高壓均質機(壓力式均質機(型式：LAB1000)、SMT股份有限公司)分散，使用冷凍乾燥機(Triomaster IIA-04、共和真空)將獲得的混合物加以冷凍乾燥，獲得實施例8~14之冷凍乾燥製劑。將獲得的冷凍乾燥製劑之組成示於表7。
(實施例15~22)噴霧器用組成物之調製
將純水添加至實施例7所獲得的冷凍乾燥製劑，將生理食鹽水添加至實施例8~14所獲得的冷凍乾燥製劑並加以分散，獲得實施例15~22之噴霧器用組成物。將獲得的組成示於表8。
(實施例23~25)有效成分含量不同的組成物之調製
將實施例9之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水4mL加以分散後，將2mL注入噴霧器而作成含有40mg有效成分的製劑作為實施例23，將實施例9之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水1mL加以分散者兩個合併注入噴霧器者作為實施例24，將實施例9之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水0.5mL加以 分散者四個合併注入噴霧器者作為實施例25，而獲得噴霧器用之吸入液劑。又，有效成分量係表示呈無水物之重量。將獲得的組成示於表9。
(實施例26~28)噴霧器用冷凍乾燥製劑之製造
將作為分散劑之規定量的泰洛沙泊溶解於純水，與以氣流粉碎機法(超音速噴射粉碎機(型式PJM-100SP)、日本Pneumatic工業股份有限公司)粉碎的規定量之有效成分合併，以攪拌機(密封攪拌機(型式：RC-60G5-2S)、MAGNEO GIKEN)預先分散，接著，以高壓均質機(壓力式均質機(型式：R5-10.38)、SMT股份有限公司)加以分散，將獲得的混合物使用冷凍乾燥機(冷凍真空乾燥裝置(型式DFB3055-2BS-ST/CIP)、ULVAC股份有限公司)進行冷凍乾燥，獲得實施例26~28之冷凍乾燥製劑。將獲得的冷凍乾燥製劑之組成示於表10。
(實施例29~35)有效成分含量不同的組成物之調製
將實施例26之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水4mL加以分散後，將2mL注入噴霧器，將含有40mg有效成分的噴霧器用組成物者作為實施例29，將實施例26之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水2mL加以分散而注入噴霧器，將含有80mg有效成分的噴霧器用組成物作為實施例30，將實施例26之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水1mL加以分散者兩個合併注入噴霧器，將含有160mg有效成分的噴霧器用組成物者作為實施例31，將實施例26之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水1mL加以分散者3個合併注入噴霧器，將含有240mg的有效成分的噴霧器用組成物作為實施例32，將實施例26之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水1mL加以分散者4個合併而注入噴霧器，將含有320mg有效成分的噴霧器用組成物者作為實施例33，將實施例27之冷凍燥製劑以生理食鹽水2mL加以分散而注入噴霧器，作為含有80mg有效成分的噴霧器用組成物者作為實施例34，將實施例28之冷凍乾燥製劑以生理食鹽水2mL加以分散而注入噴霧器，作為含有160mg有效成分的噴霧器用組成物者作為實施例35。又，有效成分量係表示呈無水物之重量。 將獲得的組成示於表11。
(試驗方法)藥劑之呼吸器官到達性評價(微粒子量之測定法)
作為活體外簡易地評價吸入液劑之呼吸器官到達性的方法，已廣泛使用利用次世代撞擊器(next generation impactor(NGI))的微粒子量之測定法(例如，參照USP37、<1601>噴霧用產物-特性試驗、或歐洲藥典7.3、2.9.44.噴霧用製劑：特性)。
此方法係使用將由吸入用器具藉由泵被吸引導入至撞擊器內的藥劑粒子加以分級的裝置。被吸引的 藥劑係因應粒徑而到達構成撞擊器的10個部分(接口管接合器(mouthpiece adapter)、進氣口(induction port)、1~7級、微孔收集器(micro-orifice collector,MOC))之任一者。於接口管接合器、進氣口收集凝集塊等大粒子。另一方面，粒徑小的藥劑粒子雖到達1級~MOC中任一者，但粒徑越小到達編號越大的級，於MOC收集通過7級的藥劑粒子。
利用調查藥劑粒徑與以伽馬閃爍顯像術(gamma scintigraphy)測定的藥劑至呼吸器官的送達量之相關性的文獻(Newman SP,Chan HK.In Vitro/In Vivo Comparisons in Pulmonary Drug Delivery.J Aerosol、Glover W,Chan HK,Eberl S,et al.Lung Deposition of Mannitol Powder Aerosol in Healthy Subjects.J Aerosol Med.2006；19：522-532.Med Pulm Drug Deliv.2008；21：77-84.)時，粒徑3μm至5μm以下之藥劑的量係與藥劑之至呼吸器官的送達量有相關。將本發明之噴霧器用組成物中含有的有效成分量中空力學的粒徑為4.4μm以下之有效成分量定義為微粒子量(fine particle dose：FPD)，使用此參數來評價呼吸器官到達性。
此評價由於係微粒子量之評價，於以下之試驗例中，亦記載為微粒子量評價。又，各種噴霧器用組成物之噴霧係使用壓縮機式噴霧器裝置(壓縮機：PARI BOYN(PARI Japan)、噴霧器：PARI‧LC PLUS(PARI Japan))來進行。
(試驗例1)將Inavir吸入粉末劑以純水分散的 情形之微粒子量評價
表12顯示進行將Inavir吸入粉末劑20mg之粉末400mg(包含呈無水物之有效成分80mg)以純水8mL分散的液體之微粒子量評價之結果。微粒子量(FPD)僅0.4mg。
(試驗例2)僅分散劑之懸浮液
將於比較例2及3所獲得的組成物之微粒子量評價結果示於表13。
(試驗例3)浸透壓調節劑之影響
將於實施例1~3所獲得的組成物之微粒子量評價結果示於表14。除了分散劑羥基丙基甲基纖維素，藉由添加乳糖水合物或氯化鈉，顯示良好的微粒子量。
(試驗例4)分散劑之影響
與試驗例3同樣地，對於實施例4、5所獲得之添加作為分散劑之聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)及山梨醇酐單月桂酸酯(Span 20)的組成物評價微粒子量。將結果示於表15。於添加兩物質作為分散劑的系統亦顯示良好的微粒子量。
(試驗例5)冷凍乾燥製劑之微粒子量評價
調製摻合作為分散劑之泰洛沙泊、作為浸透壓調節劑之氯化鈉之水溶液的組成物，評價懸浮液之狀態(實施例6)及將冷凍乾燥製劑分散於純水的狀態(實施例15)之微粒子量。將結果示於表16。作為懸浮液被製造的組成物、及冷凍乾燥後以氯化鈉之水溶液使分散的組成物皆顯示良好的微粒子量。
(試驗例6)冷凍乾燥製劑之安定性評價
進行實施例7之冷凍乾燥製劑之安定性評價。微粒子量之評價係以與實施例15相同的方法作成噴霧器用組成物，以上述之方法來進行。不純物之評價係利用HPLC法來進行。將結果示於表17。本劑被確認至6個月為止為安定的。
(試驗例7)包含各種泰洛沙泊摻合量與具有 各種粒徑的有效成分之組成物的微粒子量評價
以含有作為分散劑之泰洛沙泊之組成物，評價使有效成分之粒徑變化時之微粒子量。將結果示於表18。於本實施例中之泰洛沙泊量與有效成分之粒徑範圍顯示良好的微粒子量。
(試驗例8)
將實施例9所獲得的冷凍乾燥製劑以純水分散者作為比較例4，與實施例17所獲得的組成物比較微粒子量。將結果示於表19。藉由添加作為浸透壓調節劑之氯化鈉，顯示微粒子量提升。
(試驗例9)
將實施例17、實施例23~25、實施例30、及實施例34~35之微粒子量評價結果示於表20。顯示伴隨有效成分含量之增加，FPD亦增加。
(試驗例10)健康成人男性對象之藥物動態的研討試驗
將日本人健康成人男性作為對象，使用噴霧器將含有有效成分的噴霧器用組成物進行單次吸入投予，而研討有效成分、及有效成分之活性代謝物的前述之化合物(III)(以下，亦記載為活性代謝物)之血漿中及肺泡內之藥物動態。
於有效成分之吸入投予前後進行採血，測定血漿中之藥物濃度。又，將有效成分吸入投予後進行肺泡內洗淨，測定肺泡黏液及肺泡巨噬細胞中之藥物濃度。藥物濃度係以有效成分及活性代謝物作為對象來進行。藥物濃度之測定係使用經驗證的液體層析串聯質譜法。
僅評價血漿中藥物動態的情形，投藥係將作為有效成分(顯示呈無水物之重量。以下，於試驗例10係同樣的)之40mg、80mg、160mg、240mg、或320mg作單次投予。於投藥，各自使用按照實施例29、實施例30、實施例31、實施例32、實施例33所調整的噴霧器用組成物。又，評價投予噴霧器用組成物後之安全性。
將日本人健康成人男性作為對象，將含有效成分的組成物，使用噴霧器作單次吸入投予時之血漿中的活性代謝物之濃度係最高血漿中濃度到達時間(Tmax、中央值)為4.0~6.0小時，消失半衰期(T1/2、平均值)為58.29~165.8小時。血漿中之活性代謝物之最高血漿中濃度(Cmax)及投予後之血漿中濃度下面積(AUClast)係與投 予量幾乎成比例增大。關於將有效成分量40mg、80mg、160mg、240mg、或320mg之噴霧器用組成物單次投予時之安全性，自生命徵象、誘導心電圖之計測，未觀察到成為安全性上問題的見解。
評價肺泡內之藥物動態的情形，投藥係將作為有效成分之160mg作單次投予。於投藥，使用按照實施例31所調整的噴霧器用組成物。
又，評價投予噴霧器用組成物後之安全性。
將有效成分單次吸入投予後，使用支氣管肺泡洗淨(bronchoalveolar lavage：BAL)法來進行肺泡內洗淨，將肺泡內洗淨液回收，而測定肺泡黏液及肺泡巨噬細胞中之藥物濃度。肺泡黏液中之活性代謝物濃度係於最初之測定時點(投予開始4小時後)顯示最高濃度。其濃度為1459ng/mL，以活性代謝物之分子量(346.34)換算時，為約4.2μM。投予開始168小時後之濃度為636.1ng/mL(約1.8μM)。
此等之值係將A型及B型流行性感冒病毒之對神經胺酸酶的IC50值[A(H1N1)pdm09型：1.70nM、A(H3N2)型：3.98nM、B型：14.86nM]充分地提升(Ikematsu H,Kawai N,Iwaki N,et al.Clinical outcome of laninamivir octanoate hydrate for influenza in the 2013-2014 Japanese season.J Infect Chemother.2015；21(11)：802-7.)。
又，將日本人健康成人男性作為對象之將噴霧器用組成物(有效成分160mg)作單次吸入投予時的肺泡黏液 中之活性代謝物的濃度，係與將已報告的吸入粉末劑(有效成分40mg)作單次吸入投予時的肺泡黏液中之活性代謝物的濃度為相同程度，吸入粉末劑及噴霧器用組成物皆投予有效成分後，歷經長時間維持超過IC50值的濃度(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012,vol.56,No.7,p3873-3878)。
由以上之藥物動態的結果，將作為有效成分之40~320mg，使用噴霧器，對日本人健康成人男性作單次吸入投予時，活性代謝物之血漿中濃度係與投予量約成比例增加，觀察到伴隨投予量之增加的全身性暴露(systemic exposure)。
將作為有效成分之160mg，使用噴霧器，對日本人健康成人男性作單次投予時之肺泡黏液中之活性代謝物，於投予後最初之評價時點(投予開始4小時後)，觀察到充分提升A型及B型流行性感冒病毒之對神經胺酸酶的IC50值的濃度，因其濃度為長時間持續，故顯示表現持續的藥效的可能性。
關於已經市售的Inavir吸入粉末劑20mg之被認可的成人投予量40mg，確認了對A型及B型流行性感冒病毒感染症的治療‧預防效果，再者，因噴霧器用組成物(有效成分160mg)單次投予時之肺泡黏膜中之藥物動態認為未降低吸入粉末劑(有效成分40mg)投予時之曝露，可期待噴霧器用組成物(有效成分160mg)之對A型及B型流行性感冒病毒感染症的治療‧預防效果。
(試驗例11)健康成人男性對象之噴霧器用組 成物與吸入粉末劑之藥物動態的比較試驗
比較對日本人健康成人男性，將噴霧器用組成物(有效成分量160mg，顯示呈無水物之重量)、及吸入粉末劑(有效成分量40mg，顯示呈無水物之重量)單次吸入投予時之肺泡黏液中之藥物動態。噴霧器用組成物係使用按照實施例31所調整的噴霧器用組成物。吸入粉末劑係使用市售的Inavir吸入粉末劑20mg。將結果示於表21。
Cmax、AUCinf、Tmax、及T1/2係顯示推定值(標準誤差)。
關於有效成分之活性代謝物的肺泡黏液中濃度，最高血漿中濃度(Cmax)雖於吸入粉末劑投予者有顯示高值傾向，但顯示最高血漿中濃度(Cmax)的時點以後，噴霧器用組成物較吸入粉末劑有更高傾向，至無限大時間為止的血漿中濃度-時間曲線下面積(AUCinf)係於噴霧器用組成物者顯示約2.8倍高值，最高血漿中濃度到達時間(Tmax，中央值)及消失半衰期(T1/2，平均值)係於噴霧器用組成物及吸入粉末劑未觀察到有差異。
將噴霧器用組成物及吸入粉末劑作單次吸入投予的情形之活性代謝物之最高血漿中濃度(Cmax)及至無限大時間為止的血漿中濃度-時間曲線下面積(AUCinf)係於 噴霧器用組成物或吸入粉末劑皆顯示與投予量約略呈比例增加。
市售之Inavir吸入粉末劑20mg係於將拉尼娜米韋辛酸酯水合物作為有效成分的吸入粉末劑，於10歲以上之兒童與成人被承認的投予量的有效成分量40mg(顯示呈無水物之重量)中，確認流行性感冒病毒感染症之治療‧預防效果。
如前述之試驗例10所示，於有效成分80mg、160mg、240mg、320mg之噴霧器用組成物，安全性上並無問題。
考慮此等時，於噴霧器用組成物之有效成分量80mg~320mg，暗示顯示流行性感冒治療‧預防效果的可能性。
(試驗例12)兒童及高齡者之換氣功能的研討試驗
為了設定於成長過程的兒童或換氣功能低下的高齡者之噴霧器用組成物之用法用量，以兒童及高齡者為對象，測定換氣功能。
以健康的1歲以上12歲以下之兒童、75歲以上之高齡者作為對象。又，加上以20歲以上40歲以下之成人作為對照。將結果示於表22。
平均值(最小值、最大值)
1歲~12歲兒童之一次換氣量、1分鐘之換氣量(分時換氣量)可見伴隨年齡增加的傾向。於參與此試驗的兒童中，於流行性感冒病毒感染症發病者，測定罹患時之換氣量，與正常時之換氣量作比較，結果不認為有大的不同。將結果示於表23。
據此，暗示即使兒童有流行性感冒病毒感染症發病的情形，亦無極端地換氣量降低的狀況。
關於市售之Inavir吸入粉末劑20mg，確認：認可於小於10歲的兒童的投予量係以認可於10歲以上兒童與成人的投予量的有效成分量40mg(顯示呈無水物之重量)之半量的有效成分量20mg(顯示呈無水物之重量)顯示流行性感冒病毒感染症之治療效果。
如試驗例10所示，於成人，可期待以噴霧器用組成物(有效成分160mg)，吸入粉末劑(有效成分40mg)之對A型及B型流行性感冒病毒感染症的治療‧預防效果。
據此，於噴霧器用組成物，亦認為以於10歲以上之兒童及成人被期待有效性的有效性分量160mg之半量的有效成分量80mg有顯示有效性的可能性。
又，如試驗例10所示，於日本人健康成人男性，因未觀察到至有效性分量320mg之投予量上成為安全性上問題的見解，故即使於小於10歲的兒童，可期待於有效成分量80~320mg顯示有效性。
關於高齡者，與成人相比，於換氣功能上未觀察到大的差異。據此，暗示針對於日本人健康成人男 性可期待治療‧預防效果的噴霧器用組成物(有效成分80~320mg)，於高齡者亦有顯示治療‧預防效果的可能性。
(試驗例13)成人患者對象之治療效果之研討試驗
以成人及10歲以上之兒童之A型或B型流行性感冒病毒感染症患者為對象，實施將安慰劑作為對照藥的單盲檢比較試驗。噴霧器用組成物之有效成分量係作成160mg。
治療用途之有效性係將流行性感冒罹病時間，亦即，自投藥結束時刻，至流行性感冒症狀全部消失，或變成輕度，將該等為持續21.5小時以上之最初時點的時間作為主要的評價項目。
(試驗例14)兒童患者對象之治療效果之研討試驗
實施以小於10歲之流行性感冒病毒感染症患者作為對象的非對照非盲檢試驗。噴霧器用組成物之有效成分量係作成160mg。
治療用途之有效性係將流行性感冒罹病時間作為主要的評價項目，亦即，將自投藥結束時刻，至流行性感冒症狀全部消失、或變成輕度，該等持續21.5小時以上之最初時點的時間作為主要的評價項目。

Claims (34)

  1. 一種噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯(laninamivir octanoate)水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，且進一步含有分散劑與浸透壓調節劑。
  2. 如請求項1之噴霧器用組成物，其含有1~20重量%之拉尼娜米韋辛酸酯水合物。
  3. 如請求項1或2之噴霧器用組成物，其含有3~10重量%之拉尼娜米韋辛酸酯水合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之噴霧器用組成物，其中拉尼娜米韋辛酸酯水合物之雷射繞射散射式粒度分布測定法中的50重量%的粒徑為5.0μm以下，且雷射繞射散射式粒度分布測定法中的90重量%的粒徑為12.0μm以下。
  5. 如請求項1至3中任一項之噴霧器用組成物，其中拉尼娜米韋辛酸酯水合物之雷射繞射散射式粒度分布測定法中的50重量%的粒徑為3.2μm以下，且雷射繞射散射式粒度分布測定法中的90重量%的粒徑為8.0μm以下。
  6. 如請求項1至5中任一項之噴霧器用組成物，其中分散劑係組合選自包含聚山梨醇酯、山梨醇酐單月桂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及羧基甲基纖維素鈉(CMCNa)的群組中的1種或2種者。
  7. 如請求項1至5中任一項之噴霧器用組成物，其中分散劑為泰洛沙泊。
  8. 如請求項7之噴霧器用組成物，其中泰洛沙泊之含有率為0.01~1重量%。
  9. 如請求項7之噴霧器用組成物，其中泰洛沙泊之含有率 為0.05~0.5重量%。
  10. 如請求項1至5中任一項之噴霧器用組成物，其中分散劑為聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯及山梨醇酐單月桂酸酯。
  11. 如請求項10之噴霧器用組成物，其中聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0.01~0.5重量%，山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0.01~0.5重量%。
  12. 如請求項10之噴霧器用組成物，其中聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0.038~0.2重量%，山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0.1~0.2重量%。
  13. 如請求項1至12中任一項之噴霧器用組成物，其中浸透壓調節劑為氯化鈉或乳糖水合物。
  14. 如請求項1至12中任一項之噴霧器用組成物，其中浸透壓調節劑為氯化鈉。
  15. 如請求項13或14之噴霧器用組成物，其中氯化鈉之含有率為0.45~1.8重量%。
  16. 如請求項13之噴霧器用組成物，其中乳糖水合物之含有率為5~10重量%。
  17. 一種冷凍乾燥製劑，其含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，且進一步含有分散劑。
  18. 如請求項17之冷凍乾燥製劑，其中分散劑為組合選自包含聚山梨醇酯、山梨醇酐單月桂酸酯、泰洛沙泊、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及羧基甲基纖維素鈉(CMCNa)的群組中的1種或2種者。
  19. 如請求項17之冷凍乾燥製劑，其中分散劑為泰洛沙泊。
  20. 如請求項17至19中任一項之冷凍乾燥製劑，其進一步含有浸透壓調節劑。
  21. 如請求項20之冷凍乾燥製劑，其中拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽之含有率為55~95重量%，分散劑之含有率為1~10重量%，浸透壓調節劑之含有率為4~35重量%。
  22. 一種冷凍乾燥製劑，其包含拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽與泰洛沙泊。
  23. 如請求項22之冷凍乾燥製劑，其中拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽之含有率為93.0~98.5重量%，泰洛沙泊之含有率為1.5~7.0重量%。
  24. 一種方法，其係使用噴霧器將如請求項1至16中任一項之噴霧器用組成物進行噴霧而吸入的方法。
  25. 一種方法，其係將如請求項17至23中任一項之冷凍乾燥製劑以懸浮用液加以分散而作成吸入液劑，並使用噴霧器進行噴霧而吸入的方法。
  26. 一種流行性感冒病毒感染症之預防或治療劑，其係由如請求項1至16中任一項之噴霧器用組成物所構成。
  27. 一種流行性感冒病毒感染症之預防或治療劑，其係由將如請求項17至23中任一項之冷凍乾燥製劑以懸浮用液加以分散而被調製的吸入液劑所構成。
  28. 如請求項1至16中任一項之噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，該有效成分之投予量於每1次之投予換算為 無水物係40至320mg。
  29. 如請求項1至16中任一項之噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，該有效成分之投予量於每1次之投予換算為無水物係80mg。
  30. 如請求項1至16中任一項之噴霧器用組成物，其含有拉尼娜米韋辛酸酯水合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，該有效成分之投予量於每1次之投予換算為無水物係160mg。
  31. 一種流行性感冒病毒感染症之預防方法，其係藉由將如請求項1至16及請求項28至30中任一項之噴霧器用組成物，對流行性感冒病毒之發病前的人類呼吸器官，使用噴霧器進行噴霧而吸入。
  32. 一種流行性感冒病毒感染症之治療方法，其係藉由將如請求項1至16及請求項28至30中任一項之噴霧器用組成物，對流行性感冒病毒之發病時的人類呼吸器官，使用噴霧器進行噴霧而吸入。
  33. 一種流行性感冒病毒感染症之預防方法，其係藉由將如請求項17至23中任一項之冷凍乾燥製劑，以懸浮用液加以分散而作成吸入液劑，對流行性感冒病毒之發病前之人類呼吸器官，使用噴霧器進行噴霧而吸入。
  34. 一種流行性感冒病毒感染症之治療方法，其係藉由將如請求項17至23中任一項之冷凍乾燥製劑，以懸浮用液加以分散而作成吸入液劑，對流行性感冒病毒之發病時的人類呼吸器官，使用噴霧器進行噴霧而吸入。
TW105124890A 2015-08-05 2016-08-05 噴霧器用組成物 TWI762449B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-154754 2015-08-05
JP2015154754 2015-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201717936A true TW201717936A (zh) 2017-06-01
TWI762449B TWI762449B (zh) 2022-05-01

Family

ID=57943114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105124890A TWI762449B (zh) 2015-08-05 2016-08-05 噴霧器用組成物

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP6908523B2 (zh)
KR (1) KR20180030399A (zh)
CN (1) CN107847482A (zh)
HK (1) HK1252798A1 (zh)
TW (1) TWI762449B (zh)
WO (1) WO2017022814A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109771398B (zh) * 2019-02-25 2019-09-20 广州南鑫药业有限公司 一种帕拉米韦溶液型吸入剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001252578A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Sankyo Company Limited Preventives for influenza
GB0014869D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical formulation
EP1438019A1 (en) * 2001-10-24 2004-07-21 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Kit for the preparation of a pharmaceutical composition
PE20050941A1 (es) * 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
ITMI20051999A1 (it) * 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
US20080000473A1 (en) * 2005-12-29 2008-01-03 Hugo Stephenson pH-Based Methods and Devices for Preventing Hemagglutinin Cell Membrane Fusion
US20080063722A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
GB0806873D0 (en) * 2008-04-16 2008-05-21 Breath Ltd Steroid nebuliser formulation
TWI491416B (zh) * 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
CN101773491A (zh) * 2010-03-23 2010-07-14 江苏先声药物研究有限公司 一种扎那米韦吸入溶液及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
HK1252798A1 (zh) 2019-06-06
TWI762449B (zh) 2022-05-01
KR20180030399A (ko) 2018-03-22
WO2017022814A1 (ja) 2017-02-09
JPWO2017022814A1 (ja) 2018-05-31
JP6908523B2 (ja) 2021-07-28
CN107847482A (zh) 2018-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5863641B2 (ja) 濃縮肥満細胞安定化用薬学的調合物
AU2007213983B2 (en) Nebulised antibiotics for inhalation therapy
WO2019157099A1 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
JP2008513444A (ja) リドカイン及び他の局所麻酔剤の標的運搬並びに咳そう及び咳の発作の処置のための方法
CZ20033580A3 (cs) Aerosolový prostředek
JP2023517532A (ja) 粉末化された鼻腔内エピネフリンによる治療
CN114652704A (zh) 一种曲前列尼尔软雾吸入剂
JPH10500966A (ja) 経口吸入もしくは吹き込みにより投与する為の化合物、及び組成物
TWI762449B (zh) 噴霧器用組成物
MX2013004030A (es) Composicion farmaceutica a base de denufosol para tratar fibrosis quistica.
JP2024501372A (ja) 吸入用医薬組成物
US20140377365A1 (en) Sustained-release formulation of rotigotine
JP2024502990A (ja) 吸入可能なイマチニブ製剤
Balducci et al. Drug delivery strategies for pulmonary administration of antibiotics
US20220370445A1 (en) Methods for administering (r)-n-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamide
KR102375232B1 (ko) 비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법
EP4142691A1 (en) Clofazimine composition and method for the treatment or prophylaxis of viral infections
WO2022162635A1 (en) Novel antiviral compositions and their use in therapy and in the treatment of viral infections
CN114129546A (zh) 一种吸入用药物组合物
CN116897045A (zh) 可吸入伊马替尼制剂
CN114129545A (zh) 一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品