CZ20033580A3 - Aerosolový prostředek - Google Patents
Aerosolový prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033580A3 CZ20033580A3 CZ20033580A CZ20033580A CZ20033580A3 CZ 20033580 A3 CZ20033580 A3 CZ 20033580A3 CZ 20033580 A CZ20033580 A CZ 20033580A CZ 20033580 A CZ20033580 A CZ 20033580A CZ 20033580 A3 CZ20033580 A3 CZ 20033580A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tobramycin
- aerosol
- solution
- osmolarity
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 abstract description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 2
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002970 ototoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229940035289 tobi Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Aerosolový prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředků s obsahem tobramycinu, určených pro uvolňování ve formě aerosolu. Poskytuje prostředek s obsahem tobramycinu uvolňovaným jako aerosol ve formě isotonického roztoku bez přídavných látek, jehož hodnota pH byla optimalizována k zajištění odpovídající doby skladovatelnosti při teplotě místnosti.
Takový prostředek může být výhodně použit k léčbě a profylaxi akutních i chronických endobronchiálních infekcí a zvláště takových, které byly způsobeny bakterií Pseudomonas aeruginosa, spojených s plicními onemocněními jako je cystická fibróza.
Dosavadní stav techniky
I když tlakové inhalátory uvolňující odměřenou dávku (MDI, pressurised metered dose inhalers) a inhalátory uvolňující suchý prášek (DPI, dry powder inhalers) jsou nejběžněji používanými systémy, uvolňujícími léčiva pro inhalaci, rozprašovače se staly stále oblíbenějšími pro léčbu dýchacích cest a zvláště u malých dětí s astmatem a u pacientů s těžkým astmatem nebo chronickým ucpáním (obstrukcí) dýchacích cest. Rozprašovače používají ultrazvuk nebo stlačený plyn k vytvoření aerosolových kapének kapalin, obvykle vodných roztoků nebo suspenzí léčiv, ve vdechnutelném rozmezí velikosti (1 až 5 μιτι). Oproti MDI nebo DPI mají tu výhodu, že léčivo může být za použití náústku nebo obličejové masky inhalováno během normálního dýchání. Mohou tedy být použity k poskytování léčiv ve formě aerosolu takovým pacientům, jako jsou děti, které mají při používání jiných zařízení potíže.
- 2 • · · · · · · • · · * · · · • · · · · · ···· • · · · · · ·· ·· ·· ·· ·
Z rozprašovačů mohou být uvolňovány různé typy léčebně použitelných léčiv, včetně p2-agonistú, kortikosteroidů, antícholinergních léčiv, antialergických léčiv, mukolytik a antibiotik. Hlavní klinický soubor, u něhož byla vyzkoušena léčba prostřednictvím antibiotik uvolňovaných v aerosolu, je skupina pacientů s cystickou fibrózou (CF).
Cystická fibróza (CF) je běžné genetické onemocnění, které je charakterizováno zánětem a progresivním rozkladem plicní tkáně. Oslabení plic u pacientů s CF je spojeno s hromaděním hnisavého sputa, vytvářeného v důsledku endobronchiálních infekcí, vyvolaných zvláště bakterií Pseudomonas aeruginosa. Posledně uvedené infekce jsou hlavní příčinou nemocnosti a úmrnosti (morbidity a mortality) u pacientů s cystickou fibrózou.
Tobramycin je aminoglykosidovým antibiotikem, které je zvláště účinné vůči bakterii Pseudomonas aeruginosa. Endobronchiální sekrety (sputum) prostupuje jen špatně, což vyžaduje k dosažení účinných koncentrací v místě infekce podání velkých intravenózních dávek. Tyto vysoké dávky vystavují pacienta riziku nefrotoxických a ototoxických účinků. Přímé podávání tobramycinu do dolních cest dýchacích prostřednictvím aerosolu je velmi lákavé, neboť vytváří vysoké koncentrace antibiotika v místě infekce. Vzhledem k omezené absorpci do oběhu by aerosolové podávání tobramycinu mělo být spojeno s minimální systémovou toxicitou. To umožňuje vývoj bezpečnější a dlouhotrvající léčby.
V tomto ohledu se rozprašování jeví, vzhledem ke své dosti větší léčebné dávce, jako extrémně výhodné, zvláště při nemožnosti formulování tobramycinu pro použití v MDI nebo DPI.
- 3 4 44 ·· 44 444
44 44 4 4444
444 4 « 44 4444
444 444 444 • 44 44 44 4444 44 ·
Klinické studie uváděné v literatuře udávají rozporné výsledky, týkající se přínosu v aerosolu podávaného tobramycinu pro pacienty s cystickou fibrózou. Rozdílnosti mezi těmito studiemi mohou částečně vyplývat z rozdílů v populaci pacientů, léčebných postupů, rozprašovačů, prostředků a způsobu jejich podávání. Nadto byla většina studií prováděna za improvizovaného použití komerčně dostupných injekčních roztoků. Tyto přípravky normálně obsahují antioxidační činidlo a konzervační látky, o nichž je známo, že vyvolávají paradoxní reakce jako bronchospasmy a kašel (Nikolaizik se spoluautory, Eur. J. Pediatr. 155, 608-611, 1996; The Lancet 202, 23. 7. 1988).
Ze všech těchto důvodů existuje potřeba standardizovaných postupů i zlepšeného aerosolového podávání antibiotik jako je tobramycin pacientům s cystickou fibrózou.
Při uvážení všech výše uvedených obtíží by tedy bylo velmi výhodné poskytnout tobramycinový prostředek v léčebně využitelné koncentraci, uvolňovatelný v aerosolu do endobronchiálního prostoru, který:
(i) by mohl být účinně rozprašován v poměrně krátkém časovém období za použití jak tryskových, tak ultrazvukových rozprašovačů;
(ii) by umožnil vytvoření aerosolu dobře přijímaného pacienty;
(iii) by byl schopný vytvářet aerosolové částice, které mohou účinně dosáhnout cílové oblasti léčby;
(iv) by byl zbaven látek (konzervačních a jiných), které mohou vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky;
(v) by mohl zaručovat co nejdelší dobu skladovatelnosti, zejména při teplotě místnosti.
V souladu s tím, je třeba pečlivě upravit následující parametry k získání optimalizovaného prostředku k podávání tobramycinu v aerosolu:
Poměr dávka/objem. Prostředek pro aerosolové uvolňování by měl obsahovat co nejmenší, ale ještě účinné množství tobramycinu, formulované v co nejmenším objemu roztoku. Ve skutečnosti platí, že čím menší je objem, tím kratší je doba rozprašování. Kratší doba rozprašování je naopak důležitým prvkem pro ochotu pacienta a v nemocnicích souvisí i s úsporou času personálu (McCallion se spoluautory, Int. J. Phar. 130, 1-11, 1996).
Osmolarita. Je dobře známo, že nežádoucí reakce při inhalační léčbě mohou být způsobeny hypoosmolaritou nebo hyperosmolaritou roztoků léčiv. Naopak izotonické roztoky odstraňují riziko paradoxní bronchokonstrikce (zúžení průdušek) a kašle (The Lancet, 1988, viz výše; Mann se spoluautory, Br. Med.
J. 289, 469, 1984). Osmolarita rovněž ovlivňuje účinnost rozprašovačů, pokud se týká rychlosti rozprašování a rozdělení velikosti částic ( viz výše).
Rozdělení velikosti částic během rozprašování. Účinnost klinického aerosolu je závislá na jeho schopnosti proniknout do dýchacího traktu. K proniknutí do periferních oblastí potřebují aerosoly velikost částice od 0,8 do 5 pm, přičemž pro ukládání do sklípků je upřednostňována velikost přibližně 3 pm. Částice menší než 0,5 pm jsou většinou vydýchnuty. Kromě léčebných důvodů je velikost aerosolových částic důležitá také s ohledem na vedlejší účinky léčiv. Větší kapénky uložené v horním traktu dýchacím jsou ve skutečnosti z plic rychleji odstraněny (vyčištěny) mukociliárním procesem čištění, čímž se tato léčiva stanou dostupná pro systémovou absorpci a případné nežádoucí účinky. Stejné obtíže mohou nastat, pokud jsou aerosolové částice příliš malé a vzhledem k hlubokému proniknutí do plic mohou způsobit vyšší systémové vystavení, které zvyšuje nežádoucí systémové účinky • 4 ·♦ I těchto léčiv. Několik autorů (Newman se spoluautory, Thorax 43, 318-322, 1988; Smaldone se spoluautory, J. Aerosol med. 1, 113-126, 1988; Thomas se spoluautory, Eur. Respir. J. 4, 616-622, 1991) již uvedlo, že velikosti kapénky léčiva ve formě aerosolu pro antibiotickou léčbu cystické fibrózy musí být věnována velká pozornost, neboť proniknutí do periferních (okrajových) cest dýchacích je zvláště žádoucí.
Hodnota pH prostředku. Důležitým požadavkem kladeným na přijatelný prostředek je jeho odpovídající doba skladovatelnosti, hodící se pro obchodní využití, distribuci, skladování a použití. Tobramycinové intravenozní roztoky k udržení účinnosti a k minimalizaci vytváření rozpadových produktů, které mohou barvit roztok, obecně obsahují fenol nebo jiné konzervační látky a antioxidanty. Ovšem, jak již bylo uvedeno, uvedené látky mohou u pacientů s plicními chorobami, jako je cystická fibróza, indukovat nežádoucí reakce. Stálost tobramycinu silně závisí na hodnotě pH. Proto musí být hodnota pH tobramycinových prostředků ke zpomalení nebo prevenci tvorby rozpadových produktů bez pomoci konzervačních látek a/nebo antioxidantů pečlivě upravena. Rovněž je výhodné upravit pH takovým způsobem, aby se co nejvíce předešlo možnému odbarvení, i když sytost barvy není hodnověrným indikátorem rozsahu oxidace. Zvláště budou upřednostňovány prostředky, poskytující odpovídající dobu skladovatelnosti za podmínek běžného skladování (při teplotě místnosti a případně chráněné před světlem), neboť stálost při teplotě místnosti je u přípravků podle dosavadního stavu techniky spíše nevyhovující. Během použití je možné prostředek připravený podle EP 734249, prodávaný pod výrobním názvem Tobi®, uchovávat při teplotě místnosti pouze 28 dní.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí prostředku pro podávání rozprašováním, vhodného pro dobře přijímané a účinné podání tobramycinu do endobronchiálního prostoru k léčbě bakteriálních infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa, a/nebo jiných vnímavých bakteriálních infekcí, spojovaných s plicními chorobami jako je cystická fibróza.
Konkrétně je předmětem tohoto vynálezu poskytnutí prostředku ve formě vodného roztoku pro podávání rozprašováním, v němž byly koncentrace tobramycinu, izotoničnost a hodnota pH optimalizovány k zaručení lepší přijatelnosti pro pacienty, maximální tolerance a účinnosti, i co nejdelší doby skladovatelnosti při teplotě místnosti.
Podle předkládaného vynálezu je zde poskytnut prostředek, tvořený 7,5 % hmotnost/objem tobramycinu ve vodném roztoku, mající pH v hodnotě od 4,0 do 5,5 a osmolaritu v rozmezí od 250 do 450 mOsm/l (přibližně odpovídající mOsm/kg).
V upřednostňovaném provedení tohoto vynálezu prostředek obsahuje 300 mg sulfátu tobramycinu ve 4 ml solného vodného roztoku o poloviční koncentraci (0,45 % chloridu sodného) k dosažení osmolarity v rozmezí do 280 do 350 mOsm/l a pH 5,2.
V dosavadním stavu techniky byly k léčbě pacientů s CF a infekcemi vyvolanými Pseudomonas aeruginosa navrženy různé tobramycinové prostředky pro inhalaci.
Většina obchodně dostupných tobramycinových roztoků pro injekční použití může při improvizovaném použití k inhalaci vyvolat významné bronchiáfní ucpání (obstrukci), neboť nejsou bez obsahu
- 7 ·· 99 99 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 99 9 9 99 konzervačních látek a obsahují antioxidanty, jako sodnou sůl EDTA a/nebo meta-hydrogensiřičitan sodný, a konzervační látky jako fenol.
Wall se spoluautory (The Lancet 1325, 11. 6. 1983) uvedl výsledek klinické studie, při níž byl za použití ručního rozprašovače dvakrát denně inhalován tobramycin v množství 80 mg a ticarcillin v množství 1 g. Podle jeho vlastního vyjádření je jednou z nevýhod použitého přístupu doba, vyžadovaná pro inhalaci (přibližně 30 minut).
Ramsey se spoluautory (New Eng. J. Med. 328, 1740-1746, 1993) provedl rozsáhlou studii ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti tobramycinu v aerosolu. Pro dosažení cílové koncentrace (> 400 pg/g sputa) použili 600 mg sulfátu tobramycinu bez přítomnosti konzervační látky, rozpuštěného v 30 ml fyziologického roztoku o poloviční koncentraci, upraveného na hodnotu pH mezi 6,85 a 7,05. Větší objem byl vyžadován pro použitý ultrazvukový rozprašovač (DeVilbiss). Kromě dlouhé doby, potřebné pro inhalaci, nebyla optimální ani hodnota pH. Pokud se týká stálosti, je známo, že při hodnotě pH blízké neutrálnímu pH se tobramycin rychle oxiduje, i když je velmi stálý vzhledem k hydrolýze (Brandl se spoluautory, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1423-1436, 1992). Běžné příručky (Martindale, Physician Desk Reference) ovšem udávají, že roztok tobramycinu je třeba udržovat při hodnotě pH mezi 3,0 až 6,5.
EP 73 4249 nárokuje prostředek obsahující od 200 mg do 400 mg aminoglykosidu rozpuštěného přibližně v 5 ml roztoku, obsahujícího 0,225 % chloridu sodného (fyziologický roztok o čtvrtinové koncentraci) a majícího hodnotu pH mezi 5,5 až 6,5. Podle původců vynálezu tento prostředek obsahuje minimální, ale ještě stále účinné množství aminoglykosidu, formované v co nejmenším objemu fyziologicky přijatelného roztoku, majícího obsah solí upravený tak, aby umožňoval • · ·
- 8 • ♦· ·* ftft • ♦ · · · ·· ft · 99
99 · · · · ft · 9 • · · · · · · · 9 · ··· • · · · ft ft ft « « ♦ ·· 99 99 9999 99 4 vytváření aminoglykosidového aerosolu dobře přijímaného pacienty, ale předcházejícího vývoji druhotných nežádoucích účinků, jako je bronchospasmus a kašel (strana 4, řádky 51-55). Upřednostňovaný tobramycinový prostředek obsahující fyziologický roztok o čtvrtinové koncentraci s 60 mg tobramycinu na ml tohoto čtvrtinového roztoku (což odpovídá 6 % hmotnost/objem) má hodnotu pH přibližně 6,0 a osmolaritu v rozmezí od 165 do 190 mOsm/l. Podle původců vynálezu je toto rozmezí osmolarity v bezpečném rozmezí pro aerosoly podávané pacientům s cystickou fibrózou a další výhodou čtvrtinové koncentrace normálního fyziologického roztoku, tj. fyziologického roztoku obsahujícího 0,225 % chloridu sodného s 60 mg/ml tobramycinu, je skutečnost, že tento prostředek je ve srovnání s tobramycinem formulovaným v normálním fyziologickém roztoku (0,9%) (strána 5, řádky 50-54) účiněji rozprašován ultrazvukovým rozprašovačem. Původci vynálezu uvedli, že koncentovanější roztok (ve srovnání s 60 mg/ml) zvýší osmolaritu roztoku, čímž sníží výstup prostředku jak z tryskového, tak z ultrazvukového rozprašovače. Alternativně je koncentovanější roztok v malém objemu rovněž nevýhodný vzhledem k typickému objemu mrtvého prostoru rozprašovačů (1 ml): znamená to, že poslední 1 ml roztoku je vyplýtván, neboť rozprašovač není plně funkční (strana 6, řádky 35-38). Nárokované rozmezí hodnot pH bylo shledáno jako optimální pro skladování a delší dobu skladovatelnosti (strana 7, řádky 2-3), ovšem ve skutečnosti umožňuje dosáhnout zcela stálých roztoků při 5 °C a účinně stálých roztoků při teplotě místnosti po dobu 6 měsíců. Nadto nárokovaný prostředek zůstává v přijatelném rozmezí barvy získané během skladování v obalu (čímž je chráněn před světlem, ale nejsou uvedeny žádné údaje týkající se jeho chování vně obalu.
Hodnota pH mezi 5,5 a 6,5 byla nárokována proto, že podle názoru původců vynálezu bude jakýkoliv aerosol o pH nižším než 4,5 u vnímavého jedince obvykle indukovat bronchospasmus a aerosoly o pH mezi 4,5 a 5,5 budou tuto obtíž vyvolávat příležitostně (strana 5, řádek • «
ϊ: .
• ···
58, strana 6, řádek 1). LeBrun se spoluautory (Int. J. Pharm. 189, 205-214, 1999) předložil 10% hmotnost/objem roztok tobramycinu pro inhalaci, mající pH 7,5. Stejní autoři (Int. J. Pharm. 189, 215-225, 1999) v další studii zacílené na vývoj vysoce koncentrovaných roztoků studovali aerosolizační vlastnosti různých tobramycinových roztoků v rozmezí od 5 do 30 % hmotnost/objem. Všechny roztoky, uváděné v této práci, mají hodnotu pH okolo neutrální hodnoty a vykazují osmolaritu vzdálenou od izotonické hodnoty (282 mOsm/l).
V žádném z výše zmíněných dokumentů nejsou uvedeny rysy prostředku podle nyní předkládaného vynálezu a žádný z údajů v nich uvedených plně nepřispívá k řešení problému, který je základem tohoto vynálezu, tedy poskytnutí koncentovaného roztoku pro uvolňování jako aerosol v malém objemu, s tonicitou blízkou fyziologické hodnotě.
Použití koncentovanějšího roztoku než jaký byl popsán jako optimální v předchozím stavu techniky (7,5% oproti 6,0% hmotnost/objem) umožňuje použití nádobek o menším objemu, což naopak umožňuje zkrátit dobu rozprašování. Ačkoliv je pravda, že některé rozprašovače mají objem mrtvého prostoru 1 ml, jiné mají tento objem menší (0,5 ml nebo menší), což při vyčerpání použitých nádobek o objemu 4 ml bude představovat přibližně 10 % nebo méně.
Podle předkládaného vynálezu je osmolarita prostředku v rozmezí roztoků považovaných za izotonické, zatímco jak prostředky podle EP 734249, tak podle Ramseye a spoluautorů mají osmolaritu, například v hodnotě od 165 do 190 mOsm/l, typickou pro roztoky, považované za hypotonické (Derbracher se spoluautory, Atemwegs und Lung 20, 381-382, 1994).
I když se prostředky podle dosavadního stavu techniky osvědčily jako bezpečné, riziku paradoxní bronchokonstrikce mohou zcela • Φ φφ φφ φφ φ • Φ φ φ φ · φφφ φφ φφ · φφφφ φφφφφ φφφφ·Φ·« φφ φφφ φφφ
- 10 předcházet pouze izotonické roztoky. Nadto výsledky uvedené v Příkladu 2 ukazují, že prostředky, mající osmolaritu v nárokovaném rozmezí, jsou v rozporu s tím, co bylo uvedeno v EP 73 4249, navzdory své vyšší koncentraci účinně rozprašovány.
Hodnota pH mezi 4,0 a 5,5 a s výhodou 5,2 byla zjištěna jako optimální s ohledem na skladování a době skladovatelnosti při teplotě místnosti. Studie dlouhodobé stability ukázaly, že tobramycin je v prostředku podle předkládaného vynálezu stálý déle než 9 měsíců. Nadto se po celé toto období jeho barva významně nemění a zůstává v přijatelném rozmezí i tehdy, pokud není skladován ve foliovém obalu.
Podle dalšího provedení tohoto vynálezu je zde rovněž poskytnut způsob výroby takového prostředku, přičemž uvedený způsob zahrnuje kroky, v nichž:
(i) se připraví vodný roztok obsahují 0,45% hmotnost/objem chlorid sodný;
(ii) hodnota pH se upraví koncentrovanou silnou kyselinou;
(iii) přidá se aktivní přísada a míchá se k úplnému rozpuštění;
(iv) hodnota pH se znovu upraví na požadovanou hodnotu;
(v) roztok se plní do vhodných zásobníků, s výhodou předem sterilizován filtrací.
Aerosolové prostředky podle tohoto vynálezu odpovídají 7,5% vodnému roztoku (hmotnost/objem) antibiotika ze skupiny aminoglykosidů, s výhodou tobramycinu a jeho solí, pro léčbu plicních infekcí vyvolaných Gram-pozitivními a Gram-negativními bakteriemi, u plicních onemocnění jako jsou cystická fibróza, bronchiektázie (rozšíření průdušek) infikované Pseudomonas aeruginosa odlišující se od CF a jiné chronické pneumopatie, zvláště ve fázi exacerbace (zjitření), jako jsou bronchiektázie, COPD a bronchiální astma.
- 11 • ·<» ·· ΦΦ ΦΦ · ·· · · ΦΦΦΦ Φφφ • ΦΦ # Φ « ΦΦΦΦ • Φ ΦΦΦ « φ « · φφφφ
ΦΦΦ · Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ
Osmolarita prostředku by měla být v rozmezí od 250 do 450 mOsm/l, lépe od 260 do 400 mOsm/l a ještě lépe od 280 do 350 mOsm/l.
Může být upravena za použití fyziologicky přijatelné sole nebo netěkavých sloučenin; tobramycin je pak s výhodou rozpuštěn ve vodném roztoku 0,45% chloridu sodného.
Hodnota pH může být upravena za použití koncentrované silné kyseliny, s výhodou kyseliny sírové a měla by být v rozmezí od 4,0 do 5,5 a lépe od 5,0 do 5,4.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být distribuovány ve vhodných zásobnících, jako jsou vícedávkové lahvičky nebo předem sterilizované jednodávkové lahvičky o objemu 2 či 4 ml v závislosti na léčebné indikaci; jinak mohou být tyto lahvičky asepticky plněny za použití postupu profouknout, naplnit, utěsnit. Prostředky ve formě roztoku mohou být výhodně sterilizovány filtrací.
Tento vynález je ozřejměn následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 7,5% (hmotnost/objem) tobramycinového roztoku při pH
5,2 a studie stálosti
Složení se týká jednodávkové lahvičky (2 ml)
přísada | množství |
tobramycin | 150 mg |
chlorid sodný | 9 mg |
- 12 *9
9 ♦· 99 ♦ ·· 9 •9 * ·· 9 9
9 9 • 9 9999
9 • 9 9
9 9 φ • 9*999 •99
9
kyselina sírová, 1 mol.l'1 | dle potřeby do pH 5,2 ± 0,2 |
hydroxid sodný, 1 mol.l1* | dle potřeby do pH 5,2 ± 0,2 |
přečištěná voda | dle potřeby do 2 ml |
* přidáván pouze v případě potřeby
Chlorid sodný se rozpustí ve 40 I přečištěné vody (míchá se 15 minut k zajištění úplného rozpuštění NaCI). Poté se k solnému roztoku přidá 30 I kyseliny sírové (1 mol.l'1 H2SO4); během této operace se sleduje teplota roztoku. Pokud je teplota roztoku přibližně 25 až 30 °C, zavádí se N2 k získání hodnoty rozpuštěného kyslíku (O2) menší než 1 mg/l. Poté se přidá tobramycin a míchá se až do úplného rozpuštění (ne méně než 15 minut), zatímco teplota je udržována pod hodnotou 25 až 30 °C. Hodnota pH se sleduje a pokud je to nezbytné, přidá se kyselina sírová nebo roztok hydroxidu sodného (1 mol.l'1) k získání pH o hodnotě 5,2 ± 0,2. Roztok se zfiltruje přes nylonový filtr o velikosti 0,45 um a přes dva nylonové filtry o velikosti 0,2 pm.
Roztok je převeden do polyethylenových bezbarvých jednodávkových lahviček o objemu 2 ml za profukování plynným dusíkem.
Stálost lahviček byla hodnocena za dlouhodobých podmínek (25 °C, 60% relativní vlhkost) a za urychlených podmínek (40 °C, 75% relativní vlhkost). Výsledky jsou uvedeny v Tabulkách 1 a 2. Stanovení tobramycinu a jeho hlavních odpovídajících látek (rozpadových produktů) byla provedena za použití vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Stanoveny byly také zbytkový kyslík, hodnota pH a osmolarita. Osmolarita byla měřena za použití osmometru, pracujícího na principu snížení bodu tuhnutí.
0
0 • ·
0 • ·
0000
- 13 00 0 0 0 0 • 0 0 0 • 0 0000
0 0
0
Prostředek podle tohoto vynálezu se po dobu alespoň 9 měsíců při teplotě místnosti a po dobu 6 měsíců za urychlených podmínek osvědčil jako stálý. Hodnota pH i osmolarita zůstaly za obojích sledovaných podmínek v podstatě nezměněné. Při teplotě místnosti se barva prostředku podle tohoto vynálezu významně nezměnila a zůstala v přijatelném rozmezí dokonce i při skladování mimo foliový obal.
9999
Tabulka 1: Stálost při dlouhodobých podmínkách (25 °C, 60% relativní vlhkost)
(a) nezjištěno »4 • 4 4 4 • 4 4 • 4· *·
• 4
4444
Tabulka 2: Stálost při urychlených podmínkách (40 °C, 75% relativní vlhkost)
nd = nestanoveno
• 4 44 • 4 4 · • 4 4 «444 • 4 · «· ·»··
4
4 4 • 4 4 4 • 4 4444
4 4
4
Příklad 2
Účinnost rozprašování roztoku pro inhalaci z Příkladu 1, vyjádřená jako procentní množství rozprášené aktivní přísady, byla hodnocena za použití komerčního tryskového rozprašovače (PARI-ΒΟΥ) pro dobu rozprašování 5 minut. Profil velikosti kapének vytvořených rozprašováním roztoku, vyjádřený jako průměr (μιτι), pod nějž je zahrnuto 10 %, 50 % a 90 % kapének, byl rovněž charakterizován Malvernovou analýzou.
Pro srovnání byl rozprašován prostředek připravený podle údajů, týkajících se upřednostňovaného provedení podle EP 73 4249, tj. obsahující 60 mg aktivní přísady na 1 ml vodného roztoku 0,225% chloridu sodného a mající pH přibližně 6. Oba prostředky byly naplněny do jednodávkových lahviček o objemu 2 ml. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3 jako průměr dvou stanovení.
Tabulka 3
osmolarita (mOsm/l) | Malvernova analýza (μηη) | účinnost (%) | |||
10 % | 50 % | 90 % | |||
prostředek dle Příkladu 1 | 295 | 1,61 | 6,26 | 13,46 | 47,4 |
prostředek dle EP 734249 | 222 | 1,78 | 6,24 | 13,46 | 42,2 |
Tyto výsledky ukazují, že prostředek podle Příkladu 1, mající osmolaritu blízkou izotoničnosti, je účinně rozprašován.
Profil velikosti kapének, vytvořených rozprašováním, je prakticky stejný.
Zastupuje:
- 17 • · t · · · · ·· ·· < · i ♦ · · t • · · · · · · · · 111 11 *·· 111
111 11 1199 99 1 t í m, že sestává sodném, přičemž
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Aerosolový prostředek vyznačující se z 75 mg/ml tobramycinu rozpuštěného v 0,45% chloridu hodnota pH je v rozsahu od 4 do 5,5 a osmolarita v rozsahu 250 až 450 mOsm/l.
- 2. Aerosolový prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že hodnota pH je 5,2 a osmolarita je v rozmezí od 280 do 350 mOsm/l.
- 3. Způsob přípravy aerosolového prostředku podle nároku 1, v y značující se t I m, že zahrnuje kroky, v nichž:(i) se připraví vodný roztok, obsahují 0,45% hmotnost/objem chlorid sodný;(ii) hodnota pH se upraví koncentrovanou silnou kyselinou;(iii) přidá se aktivní přísada a míchá se k úplnému rozpuštění;(iv) hodnota pH se znovu upraví na požadovanou hodnotu;(v) roztok se plní do vhodných zásobníků, s výhodou předem sterilizován filtrací.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01116071A EP1273292B1 (en) | 2001-07-02 | 2001-07-02 | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20033580A3 true CZ20033580A3 (cs) | 2004-10-13 |
CZ299348B6 CZ299348B6 (cs) | 2008-06-25 |
Family
ID=8177921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20033580A CZ299348B6 (cs) | 2001-07-02 | 2002-06-14 | Aerosolový prostredek |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6987094B2 (cs) |
EP (1) | EP1273292B1 (cs) |
JP (1) | JP4262086B2 (cs) |
KR (1) | KR100910888B1 (cs) |
CN (1) | CN1234346C (cs) |
AT (1) | ATE267591T1 (cs) |
AU (1) | AU2002319226B2 (cs) |
BG (1) | BG66328B1 (cs) |
BR (1) | BRPI0211320B8 (cs) |
CA (1) | CA2452638C (cs) |
CZ (1) | CZ299348B6 (cs) |
DE (1) | DE60103527T2 (cs) |
DK (1) | DK1273292T3 (cs) |
EA (1) | EA006068B1 (cs) |
EE (1) | EE05392B1 (cs) |
EG (1) | EG24019A (cs) |
ES (1) | ES2222294T3 (cs) |
HK (1) | HK1068784A1 (cs) |
HU (1) | HU230807B1 (cs) |
PL (1) | PL202598B1 (cs) |
PT (1) | PT1273292E (cs) |
SI (1) | SI1273292T1 (cs) |
SK (1) | SK285806B6 (cs) |
TN (1) | TNSN03149A1 (cs) |
TR (1) | TR200401980T4 (cs) |
WO (1) | WO2003004005A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200400026B (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
TR200401980T4 (tr) * | 2001-07-02 | 2004-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol olarak uygulama için en uygun hale getirilmiş tobramisin formülasyonu |
JP2005514393A (ja) | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | アミノグリコシドの肺への供給 |
PT3494995T (pt) * | 2002-03-01 | 2020-03-30 | Chiesi Farm Spa | Formulação superfina de formoterol |
AU2004281532B2 (en) * | 2003-10-15 | 2010-03-18 | Pari Pharma Gmbh | Liquid preparation containing tobramycin |
US8442280B2 (en) * | 2004-01-21 | 2013-05-14 | Edda Technology, Inc. | Method and system for intelligent qualitative and quantitative analysis of digital radiography softcopy reading |
CA2564546C (en) * | 2004-05-17 | 2013-02-26 | Corus Pharma, Inc. | Aerosolized fosfomycin/aminoglycoside combination for the treatment of bacterial respiratory infections |
US8524735B2 (en) * | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
EP1928410A2 (en) | 2005-09-29 | 2008-06-11 | Nektar Therapeutics | Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods |
US20090246146A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-10-01 | Botond Banfi | Halides in the treatment of pathogenic infection |
US8815838B2 (en) | 2008-10-07 | 2014-08-26 | David C. Griffith | Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics |
PL2346509T3 (pl) * | 2008-10-07 | 2021-03-08 | Horizon Orphan Llc | Lewofloksacyna w postaci aerozolu dla zmniejszania stanu zapalnego płuc |
WO2010096242A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Aradigm Corporation | Ph-modulated formulations for pulmonary delivery |
MX353288B (es) | 2009-09-04 | 2018-01-08 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Uso de levofloxacina aerosolizada para el tratamiento de fibrosis quistica. |
EP2388008A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-23 | Combino Pharm, S.L. | Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin |
RU2597842C2 (ru) | 2010-07-12 | 2016-09-20 | Кселлия Фармасьютикалз Апс | Лечение легочных инфекций с помощью введения тобрамицина путем аэролизации |
CN111388489A (zh) * | 2010-09-13 | 2020-07-10 | 苏黎世大学 | 安普霉素在制备细菌感染性疾病治疗中的应用 |
US10105356B2 (en) | 2011-01-31 | 2018-10-23 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
ES2913095T3 (es) * | 2011-01-31 | 2022-05-31 | Avalyn Pharma Inc | Compuestos de pirfenidona y análogos de piridona en aerosol y usos de los mismos |
PL2567691T3 (pl) | 2011-09-12 | 2015-05-29 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Kompozycje wodne obejmujące arbekacynę |
GB201208080D0 (en) | 2012-05-09 | 2012-06-20 | Norton Healthcare Ltd | Tobramycin formulation |
CN105534961B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-06-04 | 孙红娟 | 妥布霉素吸入溶液及其制备方法 |
CN105616345B (zh) * | 2016-03-01 | 2018-08-21 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途 |
CA3046085A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Enbiotix, Inc. | Aminoglycoside potentiation for treatment of pulmonary bacterial infection |
CN108014099B (zh) * | 2017-12-15 | 2019-03-01 | 武汉兴华智慧医药科技有限公司 | 一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法 |
GB2565941A (en) * | 2018-11-27 | 2019-02-27 | Norton Healthcare Ltd | A process for preparing a formulation |
CN113018443B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-09-13 | 海南斯达制药有限公司 | 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法 |
CN113952320B (zh) * | 2021-09-18 | 2022-03-18 | 健康元药业集团股份有限公司 | 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途 |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3361306A (en) * | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
US3622053A (en) * | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
US4185100A (en) * | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
US4499108A (en) * | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
US4584320A (en) * | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
EP0563048A1 (en) | 1990-12-19 | 1993-10-06 | Smithkline Beecham Corporation | Aerosol formulations |
US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
WO1992020391A1 (en) | 1991-05-21 | 1992-11-26 | Abbott Laboratories | Aerosol inhalation device |
EP0601036B1 (de) * | 1991-08-29 | 1999-04-28 | Broncho-Air Medizintechnik AG | Medizinisches gerät zur inhalation von dosier-aerosolen |
NZ244439A (en) | 1991-09-25 | 1994-01-26 | Fisons Plc | Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed |
IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
NZ246421A (en) | 1991-12-18 | 1996-05-28 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant |
DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
AU6048694A (en) * | 1992-12-09 | 1994-07-04 | Paul D. Jager | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
SE9203743D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
AU4066693A (en) | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Bernhard Hugemann | Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles |
ES2122261T3 (es) | 1993-03-17 | 1998-12-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester. |
WO1994021228A1 (en) | 1993-03-17 | 1994-09-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid |
US6596260B1 (en) | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
EP0735884B1 (en) | 1993-12-20 | 2000-04-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Flunisolide aerosol formulations |
US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
CN1088580C (zh) | 1994-12-22 | 2002-08-07 | 阿斯特拉公司 | 气溶胶药物制剂 |
GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
EP1166811B1 (en) * | 1995-04-14 | 2006-12-06 | SmithKline Beecham Corporation | Metered dose inhaler for fluticasone propionate |
GEP20002266B (en) * | 1995-04-14 | 2000-10-25 | Glaxo Wellcome Inc | Metered Dose Inhaler, the Inhaler System Comprising the Same and Method for Treatment of Respiratory Disturbances |
DK0820279T3 (da) * | 1995-04-14 | 2002-10-07 | Smithkline Beecham Corp | Dosisudmålende inhalator til Albuterol |
WO1996032150A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for salmeterol |
GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
EP0914143A1 (en) | 1996-07-08 | 1999-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
WO1998003533A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
US6413496B1 (en) * | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
AU726510B2 (en) | 1996-12-04 | 2000-11-09 | Consort Medical Plc | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
DK1014943T3 (da) | 1997-02-05 | 2002-10-14 | Jago Res Ag | Medicinske aerosolformuleringer |
US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
US5891419A (en) * | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
US5954047A (en) * | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
US6045784A (en) * | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
US6241969B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
DE19847969A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
DK1283036T3 (da) * | 1998-11-13 | 2008-03-25 | Jagotec Ag | Törpulver til inhalation |
DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
US6004537A (en) * | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
US6290930B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
ME00220B (me) | 2000-05-22 | 2010-10-10 | Chiesi Farm Spa | Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom |
TR200401980T4 (tr) * | 2001-07-02 | 2004-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol olarak uygulama için en uygun hale getirilmiş tobramisin formülasyonu |
PT3494995T (pt) * | 2002-03-01 | 2020-03-30 | Chiesi Farm Spa | Formulação superfina de formoterol |
EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
US20050083693A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-21 | Timothy Garrett | Flag illumination fixture |
-
2001
- 2001-07-02 TR TR2004/01980T patent/TR200401980T4/xx unknown
- 2001-07-02 PT PT01116071T patent/PT1273292E/pt unknown
- 2001-07-02 DK DK01116071T patent/DK1273292T3/da active
- 2001-07-02 DE DE60103527T patent/DE60103527T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 SI SI200130154T patent/SI1273292T1/xx unknown
- 2001-07-02 AT AT01116071T patent/ATE267591T1/de active
- 2001-07-02 EP EP01116071A patent/EP1273292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 ES ES01116071T patent/ES2222294T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-14 CZ CZ20033580A patent/CZ299348B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 EA EA200301305A patent/EA006068B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-06-14 PL PL367139A patent/PL202598B1/pl unknown
- 2002-06-14 AU AU2002319226A patent/AU2002319226B2/en not_active Expired
- 2002-06-14 WO PCT/EP2002/006544 patent/WO2003004005A1/en active Application Filing
- 2002-06-14 EE EEP200400050A patent/EE05392B1/xx unknown
- 2002-06-14 BR BRPI0211320A patent/BRPI0211320B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 CA CA2452638A patent/CA2452638C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 US US10/482,224 patent/US6987094B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 KR KR1020037017141A patent/KR100910888B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-14 SK SK1643-2003A patent/SK285806B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 HU HU0400387A patent/HU230807B1/hu unknown
- 2002-06-14 JP JP2003510016A patent/JP4262086B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CN CNB028143140A patent/CN1234346C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-29 EG EG2002060744A patent/EG24019A/xx active
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/006544A patent/TNSN03149A1/en unknown
- 2003-12-19 BG BG108475A patent/BG66328B1/bg unknown
-
2004
- 2004-01-05 ZA ZA2004/00026A patent/ZA200400026B/en unknown
-
2005
- 2005-02-03 HK HK05100912A patent/HK1068784A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 US US11/083,139 patent/US7696178B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-12-18 US US12/642,336 patent/US7939502B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-06 US US13/102,378 patent/US8168598B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-03-26 US US13/429,624 patent/US20120184502A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20033580A3 (cs) | Aerosolový prostředek | |
AU2002319226A1 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
EP0734249B3 (en) | Novel and improved aminoglycoside formulation for aerosolization | |
JP4646489B2 (ja) | 肺細菌感染症の治療及び予防のための吸入可能なアズトレオナム | |
US7998463B2 (en) | Targeted delivery of lidocaine and other local anesthetics and a method for treatment of cough, asthma and tussive attacks | |
BG108457A (bg) | Метод и комплект за увеличаване обема на косата | |
JP2008513444A (ja) | リドカイン及び他の局所麻酔剤の標的運搬並びに咳そう及び咳の発作の処置のための方法 | |
US10406171B2 (en) | Formulations of aminoglycosides and fosfomycin in a combination having improved chemical properties | |
CA2841272A1 (en) | Formulations of amikacin and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (vap) and ventilator associated tracheal (vat) bronchitis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220614 |