SK16432003A3 - Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby - Google Patents
Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK16432003A3 SK16432003A3 SK1643-2003A SK16432003A SK16432003A3 SK 16432003 A3 SK16432003 A3 SK 16432003A3 SK 16432003 A SK16432003 A SK 16432003A SK 16432003 A3 SK16432003 A3 SK 16432003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tobramycin
- solution
- osmolarity
- composition
- formulation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002970 ototoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229940035289 tobi Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka prostriedkov s obsahom tobramycínu na podávanie vo forme aerodisperzie a spôsob ich výroby.
Doterajší stav techniky
Hoci tlakové inhalátory s odmeranou dávkou (MDI) a inhalátory suchých práškov (DPI) predstavujú najčastejšie dodávacie systémy používané na inhaláciu liečiv, nebulizéry sa na liečenie obštrukcie pľúc stávajú neustále obľúbenejšími, najmä u malých detí s astmou a u pacientov s ťažkou astmou alebo obštrukciou prietoku vzduchu. Nebulizéry na vytvorenie aerodisperzných kvapôčok v rozmedzí respirabilnej veľkosti (1 až 5 pm) z tekutín, zvyčajne vodných roztokov alebo suspenzií liečiv, používajú ultrazvuk alebo stlačený plyn. Oproti MDI a DPI majú výhodu v tom, že liečivo možno inhalovať počas normálneho dýchania cez náustok alebo tvárovú masku. Preto ich možno použiť na dodávanie liečiva vo forme aerosólu pacientom, akými sú napríklad deti, ktorí majú pri použití iných nástrojov ťažkosti.
Nebulizérmi možno dodávať niekoľko druhov terapeuticky vhodných liečiv, vrátane p2-agonistov, kortikosteroidov, anticholinergík, antialergík, mukolytík a antibiotík. Hlavnou klinickou oblasťou, kde sa liečba aerodispergovanými antibiotikami vyskúšala, je liečenie pacientov s cystickou fibrózou (CF).
CF je vo všeobecnosti genetickým ochorením, ktoré sa vyznačuje zápalom a progresívnym rozpadávaním pľúcneho tkaniva. Oslabenie pľúc u pacientov s cystickou fibrózou súvisí s hromadením hnisavého spúta vytvoreného ako následok endobronchiálnych infekcií spôsobených najmä Pseudomonas aeruginosa. Táto je hlavnou príčinou chorobnosti a úmrtnosti u pacientov s CF.
Tobramycín je aminoglykozidové antibiotikum špecificky účinné proti
Pseudomonas aeruginosa. Slabo penetruje do endobronchiálnych výlučkov (spútum), čo si vyžaduje veľké intravenózne dávky, aby sa v mieste infekcie
-2 dosiahla účinná koncentrácia. Tieto vysoké dávky predstavujú pre pacienta riziko nefrotoxických a ototoxických účinkov. Priame dodávanie tobramycínu do dolných dýchacích ciest podávaním vo forme aerodisperzie je žiadúce, nakoľko vytvára vysoké koncentrácie antibiotika v mieste infekcie. Vzhľadom na ohraničenú absorpciu do cirkulácie, by bolo podávanie tobramycínu vo forme aerodisperzie spojené s minimálnou systémovou toxicitou. Toto by umožnilo vyvinutie bezpečnejšej dlhodobej liečby.
V tejto súvislosti v prípade dostatočne veľkej terapeutickej dávky sa nebulizácia javí ako výrazne pohodlná, pretože tobramycín nie je možné upraviť do MDI a DPI.
Klinické štúdie u pacientov s CF uvedené v literatúre poukazujú na protirečivé výsledky v zmysle prospešnosti tobramycínu vo forme aerodisperzie. Rozdielnosť v týchto štúdiách by mohla čiastočne byť výsledkom rôznorodosti populácie pacientov, terapeutických modalít, nebulizérov, prostriedkov a ich spôsobu podávania. Okrem toho, väčšina štúdií sa uskutočňuje s použitím komerčne dostupných injekčných roztokov extempore. Tieto prostriedky bežne obsahujú antioxidant a konzervačné látky, ktoré sú známe tým, že spôsobujú paradoxné reakcie, ako je napríklad bronchospazmus a kašeľ (Nikolaizik a ďalší: Eur J Pediatr 1996, 155, 608-611; The Lancet, júl 23., 1988, 202).
Zo všetkých týchto dôvodov vzniká pre pacientov s CF potreba štandardizovaných postupov na zlepšenie podávania antibiotika, akým je napríklad tobramycín vo forme aerodisperzie.
Preto vzhľadom na všetky zdôraznené problémy, by bolo veľmi výhodné poskytnutie prostriedku s obsahom tobramycínu v terapeuticky vhodnej koncentrácii, ktorý možno dodávať vo forme aerodisperzie do endobronchiálneho priestoru, ktorý: i) by bol účinne nebulizovaný v relatívne krátkom čase za použitia tak tryskových ako aj ultrazvukových nebulizérov; ii) umožňoval by tvorbu aerodisperzie, ktorá je pacientmi dobre znášaná; iii) bol by schopný vytvárať aerodisperzné častice, ktoré účinne dosiahnu cieľovú terapeutickú oblasť; iv) bol by bez látok (konzervačných látok a iných látok), ktoré môžu zvyšovať nežiaduce vedľajšie účinky; v) zaručoval by čo najdlhšiu dobu uchovávania, najmä pri izbovej teplote.
-3Na základe tohto na získanie optimalizovaného prostriedku na podávanie tobramycínu vo forme aerodisperzie je potrebné starostlivo upraviť nasledovné parametre:
- pomer dávka/objem. Prostriedok na dodávanie aerodisperzie musí obsahovať čo najmenšie množstvo tobramycínu, ktoré je účinné, upravené v najmenšom možnom objeme roztoku. V skutočnosti čím je menší objem, tým je kratší čas nebulizácie. Krátky čas nebulizácie je zasa dôležitým faktorom určujúcim komplianciu pacienta a v nemocniciach ovplyvňuje nárok na čas zdravotníckeho personálu (Mc Callion a ďalší, Int J Pharm 1996, 130, 1-11).
- osmolarita. Je dobre známe, že vedľajšie účinky inhalačnej liečby môže spôsobovať hypo- alebo hyper-osmolarita roztokov liečiv. Naopak, izotonické roztoky odstraňujú riziko paradoxnej bronchokonstrikcie a kašľa (The Lancet 1988, Mann a ďalší, Br Med J 1984, 289, 469). Osmolarita ovplyvňuje aj výkonnosť nebulizérov v zmysle rýchlosti a granulometrického zloženia častíc (vide ultra).
- granulometrické zloženie častíc pri nebulizácii. Účinnosť klinickej aerodisperzie závisí od jej schopnosti penetrovať do dýchacích ciest. Na penetráciu aerodisperzie do periférnych oblastí sa vyžaduje veľkosť častíc od 0,8 do 5 pm, pričom pre alveolárnu depozíciu je výhodná veľkosť približne 3 pm. Častice menšie ako 0,5 pm sa najčastejšie vydýchnu. Okrem terapeutických dôvodov je veľkosť aerodisperzných častíc dôležitá v súvislosti s vedľajšími účinkami liečiv. Väčšie kvapôčky deponované v horných dýchacích cestách sa z pľúc skutočne rýchlo uvoľnia procesom mukociliárneho klírensu, následkom čoho sa liečivo stáva vhodným pre systémovú absorpciu a pre možné vedľajšie účinky. Tie isté problémy by sa mohli vyskytnúť s príliš malými časticami, ktoré kvôli penetrácii hlboko do pľúc by mohli viesť k zvýšenej systémovej expozícii a tým k zvýšeniu nežiaducich systémových účinkov liečiv. Niekoľko autorov (Newman a ďalší, Thorax 1988, 43, 318 až 322; Smaldone a ďalší, J Aerosól Med, 1988, 1, 113 až 126; Thomas a ďalší, Eur Respir J 1991, 4, 616 až 622) navrhlo, že je potrebné venovať dôraz na veľkosť kvapôčok liečiva vo forme aerodisperzie, keďže penetrácia do periférnych dýchacích ciest je zvlášť žiaduca.
- pH prostriedku. Dôležitou požiadavkou na prijateľný prostriedok je jeho primeraná doba uchovávania, vhodná na výrobu, distribúciu, skladovanie a použitie. Vo
-4všeobecnosti intravenózne roztoky tobramycínu obsahujú fenol alebo iné konzervačné látky a antioxidanty na udržiavanie účinku a minimalizáciu vzniku degradačných produktov, ktoré by mohli roztok sfarbovať. Ako však už bolo spomenuté, uvedené zlúčeniny by mohli u pacientov s pľúcnymi ochoreniami, ako je napríklad CF navodzovať nežiaduce reakcie. Stabilita tobramycínu striktne závisí od pH. Preto pH prostriedku s obsahom tobramycínu je treba starostlivo upraviť, aby sa tvorba degradačných produktov spomalila alebo, aby sa jej zabránilo bez pridania konzervačných látok a/alebo antioxidantov; bolo by tiež výhodné upraviť pH tak, aby sa v najvyššej miere zabránilo možnej zmene sfarbenia, hoci intenzita sfarbenia nie je spoľahlivým indikátorom rozsahu oxidácie. Prostriedky s primeranou dobou uchovávania za podmienok skladovania v prostredí (izbová teplota a podľa možnosti chránenie pred svetlom) by boli zvlášť výhodné, keďže stabilita súčasných prostriedkov pri izbovej teplote je skôr nedostatočná. Počas používania by prostriedok vyrobený podľa EP 734249 predávaný pod obchodným názvom Tobi® mohol byť uchovávaný pri izbovej teplote skutočne iba 28 dní.
Úlohou vynálezu je poskytnúť prostriedok v nebulizovanej forme vhodnej na dobré znášanie a účinné dodávanie tobramycínu do endobronchiálneho priestoru na liečenie bakteriálnych infekcií spôsobených Pseudomonas aeruginosa a/alebo inými citlivými baktériami, súvisiacich s pľúcnymi ochoreniami, ako je napríklad CF.
Úlohou predkladaného vynálezu je predovšetkým poskytnutie prostriedku vo forme vodného roztoku na podávanie nebulizáciou, kde koncentrácia tobramycínu, tonicita a pH boli optimalizované na zabezpečenie lepšej kompliancie pacientov, maximálnej znášanlivosti a účinnosti a čo najdlhšej doby uchovávania pri izbovej teplote.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je prostriedok s obsahom tobramycínu na podávanie vo forme aerodisperzie v podobe izotonického roztoku bez aditíva, ktorého pH sa optimalizuje tak, aby sa zabezpečila primeraná doba uchovávania pri izbovej teplote.
-5Uvedený prostriedok možno výhodne použiť na liečenie a profylaxiu akútnych a chronických endobronchiálnych infekcii, najmä tých, ktoré sú zapríčinené baktériou Pseudomonas aeruginosa a súvisia s ochoreniami pľúc, ako je napríklad cystická fibróza.
Podľa predkladaného vynálezu sa poskytuje prostriedok, ktorý obsahuje 7,5 % hmotn./objem. tobramycínu vo vodnom roztoku s pH medzi 4,0 a 5,5 a osmolaritou medzi 205 a 450 mOsm/l (približne ekvivalentné mOsm/kg).
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu prostriedok obsahuje 300 mg tobramycín sulfátu v 4 ml poloslaného vodného roztoku (0,45%-ného chloridu sodného), aby mal osmolaritu v rozmedzí od 280 do 350 mOsm/l a jeho pH bolo 5,2.
Doteraz bolo navrhnutých niekoľko prostriedkov s obsahom tobramycínu na liečenie pacientov s CF a infekciami spôsobenými Pseudomonas aeruginosa.
Väčšina komerčne dostupných roztokov tobramycínu na injekčné použitie pri použití na inhaláciu extempore môže zapríčiniť významnú bronchiálnu obštrukciu, nakoľko nie sú bez konzervačných látok, ale obsahujú antioxidanty, ako je napríklad sodná soľ EDTA a/alebo metabisulfit sodný a konzervačné látky, ako je napríklad fenol.
Wall a ďalší (The Lancet, 1983, 11. júna, 1325) uviedli výsledok klinickej štúdie s inhaláciou 80 mg tobramycínu a 1 g tikarcilínu 2x denne z ručného nebulizátora. Podľa názoru samotných autorov jednou z nevýhod takéhoto režimu je čas potrebný na inhalovanie (približne 30 min).
Ramsey a ďalší (New England J Med 1993, 328, 1740 až 1746) uskutočnili veľkú štúdiu na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti tobramycínu vo forme aerodisperzie. Na dosiahnutie cieľovej koncentrácie ( 400 pg na gram spúta) použili 600 mg tobramycín sulfátu bez pridania konzervačných látok, rozpusteného v 30 ml polovičného riedenia fyziologického roztoku, upraveného na pH 6,85 až 7,05. Vyžadoval sa veľký objem pre ultrazvukový nebulizátor (De Vilbiss). Okrem dlhého času potrebného na inhaláciu, ani pH nebolo optimálne. Z hľadiska stability je známe, že pri približne neutrálnom pH tobramycín rýchlo oxiduje, hoci je veľmi stabilný voči hydrolýze (Brandl a ďalší Drug Dev Ind Pharm 1992, 18, 1423 až 1436). Bežné kompendiá (Martindale, Physician Desk Reference) skutočne navrhujú udržiavať roztok tobramycínu pri pH približne 3,0 až 6,5.
-6ΕΡ 734249 opisuje nároky na prostriedok obsahujúci 200 mg až 400 mg aminoglykozidu rozpusteného v približne 5 ml roztoku s obsahom 0,225 % chloridu sodného (¼ normálneho fyziologického roztoku) s pH medzi 5,5 a 6,5. Podľa vynálezcov prostriedok obsahuje minimálne ešte účinné množstvo aminoglykozidu v najmenšom možnom objeme fyziologicky prijateľného roztoku s kyslosťou upravenou tak, aby bola možná tvorba aminoglykozidovej aerodisperzie, ktorá je pacientmi dobre znášaná, ale zabraňuje vzniku sekundárnych nežiaducich účinkov, ako sú bronchospazmus a kašeľ (str. 4, riadky 51 až 55). Výhodný prostriedok s obsahom tobramycínu obsahujúci % NS so 60 mg tobramycínu v 1 ml % NS (čo sa rovná 6 % hmotn./objem) má pH približne 6,0 a osmolaritu v rozmedzí 165 až 190 mOsm/l. Podľa vynálezcov je rozmedzie osmolarity v rámci bezpečného rozmedzia aerodisperzií podávaných pacientom s cystickou fibrózou a ďalšia výhoda štvrtinového normálneho fyziologického roztoku, t. j. fyziologického roztoku obsahujúceho 0,225 % chloridu sodného so 60 mg/ml tobramycínu je v tom, že prostriedok je účinnejšie nebulizovaný ultrazvukovým nebulizérom v porovnaní s tobramycínom upraveným do 0,9% normálneho fyziologického roztoku (str. 5, riadky 50 až 54). Vynálezcovia prehlasujú, že koncentrovanejší roztok (v porovnaní so 60 mg v 1 ml) zvýši osmolaritu roztoku, teda zníži uvoľňovanie prostriedku tak ztryskového ako aj ultrazvukového nebulizátora. Alternatívne koncentrovanejší roztok v menšom objeme je tiež výhodný kvôli objemu bežného mŕtveho priestoru v nebulizátoroch (1 ml): to znamená, že posledný 1 ml roztoku sa stráca, pretože nebulizátor nepracuje naplno (str. 6, riadky 35 až 38). pH uvedené v nárokoch sa ukázalo ako optimálne vzhľadom na skladovanie a dlhšiu dobu uchovávania (str. 7, riadky 2 až 3), ale skutočne umožňuje dosiahnuť úplne stabilné roztoky pri izbovej teplote počas 6 mesiacov; okrem toho nárokovaný prostriedok ostáva v prijateľnom rozmedzí sfarbenia počas skladovania v obale Qe tak chránený pred svetlom), ale o jeho správaní mimo obalu nie sú žiadne údaje.
pH medzi 5,5 a 6,5 je uvedené v nárokoch, pretože podľa názoru vynálezcov akákoľvek aerodisperzia s pH menej ako 4,5 zvyčajne u citlivého jedinca navodí bronchospazmus a earodisperzie s pH medzi 4,5 a 5,5 môžu tiež spôsobiť tento problém (str. 5, riadok 58 až str. 6, riadok 1). Le Brun a ďalší Int J Pharm 1999, 189, 205 až 214 opísali 10% hmotn./objem. roztok tobramycínu na inhaláciu s pH 7,5. Tí
-7istí autori (Int J Pharm 1999, 189, 215 až 225) v ďalšej štúdii zameranej na vyvinutie vysoko koncentrovaných roztokov sledovali aerodispergačné vlastnosti niekoľkých roztokov tobramycínu v rozmedzí od 5 do 30 % hmotn./objem. Všetky roztoky opísané v tomto článku majú pH približne neutrálne a vykazujú osmolaritu ďaleko vzdialenú od izotonickej hodnoty (282 mOsm/l).
V žiadnom z vyššie spomenutých dokumentov nie sú opísané vlastnosti prostriedku podľa predkladaného vynálezu a žiadny z nich úplne neuvádza súvislosti s riešením, na ktoré je tento vynález zameraný, na poskytnutie koncentrovaného roztoku, ktorý má dodávať aerodisperziu v malom objeme, s tonicitou blízkou fyziologickej hodnote.
Použitie koncentrovanejšieho roztoku vzhľadom to, čo bolo doteraz opísané ako optimálna koncentrácia (7,5 % vs 6,0 % hmotn./objem.), umožňuje použiť ampuly s menším objemom, čo spätne dovoľuje znížiť čas nebulizácie. Hoci je pravdou, že niektoré nebulizéry majú objem mŕtveho priestoru 1 ml, iné majú tento objem menší (0,5 ml alebo menej), takže strata pri použití ampúl 4 ml by bola približne iba 10 % alebo menej.
Podľa vynálezu je osmolarita prostriedku v takom rozmedzí ako u roztokov, ktoré sa považujú za izotonické, kým obidva prostriedky EP 734249 a Ramsey a ďalší majú osmolaritu 165 až 190 mOsm/l, ktorá je typická pre roztoky, ktoré sa považujú za hypotonické (Derbracher a ďalší Atemwegs und Lung 1994, 20, 381 až 382). Hoci prostriedky používané doteraz sa ukázali byť bezpečnými, iba izotonické roztoky môžu úplne zabraňovať riziku paradoxnej bronchokonštrikcie. Navyše, výsledky uvedené v príklade 2 naznačujú, že prostriedky s osmolaritou v rozmedzí uvedenom v nárokoch, na rozdiel od údajov v EP 734249, sú účinne nebulizované napriek ich vyššej koncentrácii.
Zistilo sa, že pH medzi 4,0 a 5,5, výhodne 5,2 je optimálne v zmysle skladovania a doby uchovávania pri izbovej teplote. Štúdie dlhodobej stability ukazujú, že tobramycín v prostriedku podľa predkladaného vynálezu je stabilný dlhšie ako 9 mesiacov, Okrem toho, po celý ten čas sa jeho farba výrazne nezmení a ostáva v prijateľnom rozmedzí, dokonca i vtedy, ak sa neskladuje vo fóliovom obale.
-8 Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje aj spôsob výroby takéhoto prostriedku, ktorý zahŕňa kroky:
i) prípravu vodného roztoku obsahujúceho 0,45 % hmotn./objem chloridu sodného;
ii) úpravu pH koncentrovanou silnou kyselinou;
iii) pridanie účinnej zložky a zmiešanie po úplné rozpustenie;
iv) opätovnú úpravu pH na požadovanú hodnotu;
v) naplnenie roztoku do vhodných zásobníkov, výhodne predtým sterilizovaného filtráciou.
Prostriedky vo forme aerodisperzie sa vzťahujú na 7,5% hmotn./objem vodné roztoky patriace do skupiny aminoglykozidov, výhodne tobramycínu a jeho solí na liečenie pľúcnych infekcií spôsobených grampozitívnymi a gramnegatívnymi baktériami pri pľúcnych ochoreniach, ako je napríklad cystická fibróza, ne-CF bronchiektázie infikované Pseudomonas aeruginosa a iné chronické pneumopatie, výhodne vo fáze zhoršenia, ako sú bronchiektázie, COPD a bronchiálna astma.
Osmolarita prostriedku má byť medzi 250 a 450 mOsm/l, výhodne medzi 260 a 400, najvýhodnejšie medzi 280 a 350 mOsm/l; môže sa upraviť použitím akejkoľvek fyziologicky prijateľnej soli neprchavých zlúčenín; výhodne sa tobramycín rozpustí v 0,45% vodnom roztoku chloridu sodného.
pH možno upraviť použitím akejkoľvek koncentrovanej silnej kyseliny, výhodne kyseliny sírovej a má byť v rozmedzí od 4,0 po 5,5, výhodne od 5,0 po 5,4.
Prostriedky podľa vynálezu možno distribuovať vo vhodných zásobníkoch, ako sú viacdávkové ampuly 2 alebo 4 ml, v závislosti od terapeutickej indikácie; inak, ampuly možno naplniť aj použitím „ blow, fill and seal“ technológie. Napĺňanie sa výhodne uskutočňuje v inertnej atmosfére. Prostriedky vo forme roztokov možno výhodne sterilizovať filtráciou.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba 7,5% hmotn./objem. roztoku tobramycínu s pH 5,2 a štúdie stability
-9Prostriedok predstavuje 1 dávková ampula (2 ml)
| Zložka | Množstvo |
| tobramycín | 150 mg |
| chlorid sodný | 9 mg |
| kyselina sírová 2N | q.s. po pH 5,2 ± 0,2 |
| hydroxid sodný 1M* | q.s. po pH 5,2 ± 0,2 |
| purifikovaná voda | q.s. do 2 ml |
* pridané iba v prípade potreby
Chlorid sodný sa rozpustí v 40 I purifikovanej vody (miešať 15 min, aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie NaCl). Potom sa k fyziologickému roztoku pridá 30 I kyseliny sírovej (2N H2SO4) počas postupu sa monitoruje teplota roztoku. Keď je teplota roztoku približne 25 až 30 °C, N2 sa insufluje, aby sa dosiahla hladina rozpusteného O2 nižšia ako 1 mg/l. Potom sa pridá tobramycín a mieša sa do úplného rozpustenia (nie kratšie ako 15 min) pri udržiavaní teploty nižšej ako 25 až 30 °C. Zistí sa hodnota pH, v prípade potreby sa pridá 2N kyselina sírová alebo 1M hydroxid sodný, aby sa získala hodnota pH 5,2 ± 0,2. Keď je teplota roztoku 25 °C ± 2 °C, pridá sa purifikovaná voda, na dosiahnutie konečného objemu. Vzniknutý roztok sa mieša 15 min. Opäť sa skontroluje hodnota pH, v prípade potreby sa pridá 2N kyseliny sírová alebo 1M hydroxid sodný, aby sa získala hodnota pH 5,2 ± 0,2. Roztok sa prefiltruje cez jeden 0,45 pm nylonový filter a cez dva 0,2 pm nylonové filtre.
Roztok sa distribuuje v 2 ml polyetylénových bezfarebných jednodávkových ampulách vypláchnutých dusíkom.
Stabilita ampúl sa hodnotila za dlhodobých (25 °C, 60%-ná relatívna vlhkosť) a za zrýchlených podmienok (40 °C, 75%-ná relatívna vlhkosť). Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2. Stanovenia tobramycínu a jeho hlavných príbuzných zlúčenín (degradačných produktov) sa uskutočnili pomocou HPLC. Zvyškový kyslík, pH a osmolarita sa tiež stanovili. Osmolarita sa merala za použitia osmometra pri znížení bodu mrazu.
- 10Prostriedok podľa vynálezu sa ukázal ako stabilný najmenej počas 9 mesiacov pri izbovej teplote a počas 6 mesiacov za zrýchlených podmienok. pH a osmolarita ostávajú za obidvoch podmienok v podstate nezmenené. Pri izbovej teplote sa sfarbenie prostriedku podstatne nemení a ostáva v prijateľnom rozmedzí dokonca i vtedy, ak sa prostriedok neuchováva vo fóliovom obale.
Tabuľka 1
Stabilita za dlhodobých podmienok (25 °C, 60%-ná relatívna vlhkosť)
| Analýza | Technologické kontroly | Chemické kontroly | ||||
| vzhľad roztoku | kyslík mg/l | osmolarita mOsm/l | tobramycín mg/ml (%) | pH | príbuzné látky (%) | |
| špecifikácia rozmedzia | svetložltý roztok | (a) | 260 - 350 | 67,5-82,5 | 4,5-5,5 | (a) |
| t = 0 | svetložltý roztok | 2,8 | 321 | 75,8 (100) | 5,2 | 6,39 |
| t = 3 mesiace | svetložltý roztok | 2,9 | 314 | 76,6 (101) | 5,2 | 6,35 |
| t = 6 mesiacov | svetložltý roztok | 3,0 | 304 | 75,4 (99,5) | 5,0 | 5,84 |
| t = 9 mesiacov | svetložltý roztok | 2,8 | 293 | 76,5(100,9) | 5,1 | 6,27 |
(a) nestanovené
Tabuľka 2
Roztok z príkladu 1 - Stabilita za zrýchlených podmienok (40 °C, 75%-ná relatívna vlhkosť)
| Analýza | Technologické kontroly | Chemické kontroly | ||||
| vzhľad roztoku | kyslík mg/l | osmolarita mOsm/l | tobramycín mg/ml (%) | pH | príbuzné látky (%) | |
| špecifikácia rozmedzia | svetložltý roztok | (θ) | 260 - 350 | 67,5 - 82,5 | 4,5-5,5 | (a) |
| t = 0 | svetložltý roztok | 2,8 | 321 | 75,8 (100) | 5,2 | 6,39 |
| t= 1 mesiac | svetložltý roztok | 2,7 | n. d. | 78,3(103,3) | 5,1 | 6,42 |
| t= 3 mesiace | svetložltý roztok | 2,8 | 311 | 75,3 (99,3) | 5,1 | 5,48 |
| t = 6 mesiacov | svetložltý roztok | 3,2 | 292 | 77,1 (101,7) | 4,7 | 6,17 |
(a) nestanovené (n. d.) neurčené
Príklad 2
Účinnosť nebulizácie roztoku na inhaláciu z príkladu 1, vyjadrená v % nebulizovanej účinnej látky, sa hodnotila za použitia komerčného tryskového nebulizátora (PARI-BOY) pre čas nebulizácie 5 minút. Veľkostný profil kvapôčok vytvorených nebulizáciou roztoku, vyjadrený ako priemer (pm), pod ktorým je zahrnutých 10 %, 50 % a 90 % kvapôčok, bol charakterizovaný Malvernovou analýzou.
Prostriedok vyrobený podľa znenia výhodného uskutočnenia EP 734249, t. j. obsahujúci 60 mg účinnej látky v mililitri 0,225% vodného roztoku chloridu sodného a jeho pH je približne 6 sa nebulizoval na porovnanie. Obidva prostriedky sa naplnili do 2ml jednodávkových ampúl. Výsledky uvádza tabuľka 3 ako priemer dvoch hodnotení.
- 12Tabuľka 3
| Osmolarita (mOsm/l) | Malvernova analýza (pm) | Účinnosť (%) | |||
| 10 % | 50% | 90% | |||
| Prostriedok z príkladu 1 | 295 | 1,61 | 6,26 | 13,46 | 47,4 |
| Prostriedok z EP 734249 | 222 | 1,78 | 6,24 | 13,46 | 42,2 |
Výsledky naznačujú, že prostriedok podľa príkladu 1 s osmolaritou blízkou izotonicite je účinne nebulizovaný.
Veľkostný profil kvapôčok vyrobených nebulizáciou je prakticky rovnaký.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Aerosólový prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 75 mg/ml tobramycínu rozpusteného v 0,45%-nom roztoku chloridu sodného s pH medzi 4,0 a 5,5 a osmolaritou medzi 205 a 450 mOsm/l.
- 2. Aerosólový prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že, pH je 5,2 a osmolarita je medzi 280 a 350 mOsm/l.
- 3. Spôsob výroby aerosólového prostriedku podlá nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:i) prípravu vodného roztoku obsahujúceho 0,45 % hmotn./objem. chloridu sodného;ii) úpravu pH koncentrovanou silnou kyselinou;iii) pridanie účinnej zložky a zmiešanie po úplné rozpustenie;iv) opätovnú úpravu pH na požadovanú hodnotu;v) naplnenie roztoku do vhodných zásobníkov, výhodne predtým sterilizovaného filtráciou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01116071A EP1273292B1 (en) | 2001-07-02 | 2001-07-02 | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| PCT/EP2002/006544 WO2003004005A1 (en) | 2001-07-02 | 2002-06-14 | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16432003A3 true SK16432003A3 (sk) | 2004-06-08 |
| SK285806B6 SK285806B6 (sk) | 2007-08-02 |
Family
ID=8177921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1643-2003A SK285806B6 (sk) | 2001-07-02 | 2002-06-14 | Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6987094B2 (sk) |
| EP (1) | EP1273292B1 (sk) |
| JP (1) | JP4262086B2 (sk) |
| KR (1) | KR100910888B1 (sk) |
| CN (1) | CN1234346C (sk) |
| AT (1) | ATE267591T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002319226B2 (sk) |
| BG (1) | BG66328B1 (sk) |
| BR (1) | BRPI0211320B8 (sk) |
| CA (1) | CA2452638C (sk) |
| CZ (1) | CZ299348B6 (sk) |
| DE (1) | DE60103527T2 (sk) |
| DK (1) | DK1273292T3 (sk) |
| EA (1) | EA006068B1 (sk) |
| EE (1) | EE05392B1 (sk) |
| EG (1) | EG24019A (sk) |
| ES (1) | ES2222294T3 (sk) |
| HK (1) | HK1068784A1 (sk) |
| HU (1) | HU230807B1 (sk) |
| PL (1) | PL202598B1 (sk) |
| PT (1) | PT1273292E (sk) |
| SI (1) | SI1273292T1 (sk) |
| SK (1) | SK285806B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN03149A1 (sk) |
| TR (1) | TR200401980T4 (sk) |
| WO (1) | WO2003004005A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200400026B (sk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| DE60103527T2 (de) * | 2001-07-02 | 2005-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung |
| US7368102B2 (en) | 2001-12-19 | 2008-05-06 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| LT3494995T (lt) * | 2002-03-01 | 2020-04-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Ypatingai smulki formoterolio kompozicija |
| RU2341267C2 (ru) * | 2003-10-15 | 2008-12-20 | Пари Фарма Гмбх | Жидкий препарат, содержащий тобрамицин |
| US8442280B2 (en) * | 2004-01-21 | 2013-05-14 | Edda Technology, Inc. | Method and system for intelligent qualitative and quantitative analysis of digital radiography softcopy reading |
| ES2392389T3 (es) | 2004-05-17 | 2012-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Combinación de fosfomicina/aminoglucósido aerosolizada para el tratamiento de las infecciones respiratorias bacterianas |
| US8524735B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| MX348936B (es) * | 2005-09-29 | 2017-07-03 | Nektar Therapeutics | Formulaciones de antibioticos, dosis unitarias, equipos y metodos. |
| US20090246146A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-10-01 | Botond Banfi | Halides in the treatment of pathogenic infection |
| PL2346509T3 (pl) * | 2008-10-07 | 2021-03-08 | Horizon Orphan Llc | Lewofloksacyna w postaci aerozolu dla zmniejszania stanu zapalnego płuc |
| KR20160150110A (ko) | 2008-10-07 | 2016-12-28 | 랩터 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 약동학 개선을 위한 에어로졸 플루오로퀴놀론 제형 |
| EP2398462A4 (en) * | 2009-02-18 | 2012-07-25 | Aradigm Corp | PH-MODULATED FORMULATIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION |
| CA2773033C (en) | 2009-09-04 | 2016-10-11 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
| EP2388008A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-23 | Combino Pharm, S.L. | Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin |
| CA2803187C (en) | 2010-07-12 | 2019-05-14 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Treatment of lung infections by administration of tobramycin by aerolisation |
| CN103228282A (zh) * | 2010-09-13 | 2013-07-31 | 苏黎世大学 | 细菌感染性疾病的治疗 |
| JP6021117B2 (ja) * | 2011-01-31 | 2016-11-02 | ジェノア ファーマシューティカルズ，インク． | エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用 |
| US10105356B2 (en) | 2011-01-31 | 2018-10-23 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
| PT2567691E (pt) | 2011-09-12 | 2015-04-09 | Pari Pharma Gmbh | Composições aquosas que compreendem arbecacina |
| GB201208080D0 (en) | 2012-05-09 | 2012-06-20 | Norton Healthcare Ltd | Tobramycin formulation |
| CN105534961B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-06-04 | 孙红娟 | 妥布霉素吸入溶液及其制备方法 |
| CN105616345B (zh) * | 2016-03-01 | 2018-08-21 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途 |
| CN110312514A (zh) * | 2016-12-09 | 2019-10-08 | 安碧欧蒂克斯公司 | 用于治疗肺部细菌感染的氨基糖苷增强剂 |
| CN108014099B (zh) * | 2017-12-15 | 2019-03-01 | 武汉兴华智慧医药科技有限公司 | 一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法 |
| GB2565941A (en) * | 2018-11-27 | 2019-02-27 | Norton Healthcare Ltd | A process for preparing a formulation |
| CN113018443B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-09-13 | 海南斯达制药有限公司 | 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法 |
| CN113952320B (zh) * | 2021-09-18 | 2022-03-18 | 健康元药业集团股份有限公司 | 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途 |
Family Cites Families (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| US3622053A (en) | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
| US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4584320A (en) | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| KR930703251A (ko) | 1990-12-19 | 1993-11-29 | 스튜어트 알. 슈터 | 에어로졸 제제 |
| US6006745A (en) | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| US5190029A (en) | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| DK0585379T3 (da) | 1991-05-21 | 1999-06-21 | Abbott Lab | Aerosol-inhalationsindretning |
| HU216998B (hu) | 1991-08-29 | 1999-11-29 | Broncho-Air Medizintechnik Ag. | Orvosi készülék aeroszóladagok inhalálásához |
| IL103238A (en) | 1991-09-25 | 1995-07-31 | Fisons Plc | Pressed aerosol preparations |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| ES2099415T3 (es) | 1991-12-18 | 1997-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulaciones de aerosol en suspension. |
| DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| EP0673240B1 (en) | 1992-12-09 | 1999-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| AU4066693A (en) | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Bernhard Hugemann | Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles |
| EP0689424B1 (en) | 1993-03-17 | 1998-10-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
| AU679510B2 (en) | 1993-03-17 | 1997-07-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid |
| US6596260B1 (en) | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| WO1995017195A1 (en) | 1993-12-20 | 1995-06-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Flunisolide aerosol formulations |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| EE9700138A (et) | 1994-12-22 | 1997-12-15 | Astra Aktiebolag | Aerosoolravimvormid |
| GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| JP3573213B2 (ja) | 1995-04-14 | 2004-10-06 | グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド | ベクロメタゾンジプロピオネート用計量投与用吸入器 |
| DE69622166T2 (de) | 1995-04-14 | 2003-04-03 | Smithkline Beecham Corp | Dosierinhalator für albuterol |
| DE69636757T2 (de) | 1995-04-14 | 2007-10-11 | Smithkline Beecham Corp. | Dosierinhalator für Fluticasonepropionat |
| ES2206572T3 (es) | 1995-04-14 | 2004-05-16 | Smithkline Beecham Corporation | Inhalador de dosis medida para salmeterol. |
| GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| AU3453897A (en) | 1996-07-08 | 1998-02-02 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
| WO1998003533A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| ES2244008T3 (es) | 1996-12-04 | 2005-12-01 | Link Products Limited | Composiciones farmaceuticas y dispositivos para su administracion. |
| US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| ATE219355T1 (de) | 1997-02-05 | 2002-07-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| NZ504021A (en) | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
| US6045784A (en) | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| HU226164B1 (en) | 1998-11-13 | 2008-05-28 | Jagotec Ag | Use of magnesium stearate in dry powder compositions suitable for inhalation and compositions suitable for inhalation |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| CA2411047C (en) | 2000-05-22 | 2009-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| DE60103527T2 (de) * | 2001-07-02 | 2005-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung |
| EP1415647A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| LT3494995T (lt) | 2002-03-01 | 2020-04-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Ypatingai smulki formoterolio kompozicija |
| US20050083693A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-21 | Timothy Garrett | Flag illumination fixture |
-
2001
- 2001-07-02 DE DE60103527T patent/DE60103527T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 SI SI200130154T patent/SI1273292T1/xx unknown
- 2001-07-02 TR TR2004/01980T patent/TR200401980T4/xx unknown
- 2001-07-02 EP EP01116071A patent/EP1273292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 PT PT01116071T patent/PT1273292E/pt unknown
- 2001-07-02 AT AT01116071T patent/ATE267591T1/de active
- 2001-07-02 ES ES01116071T patent/ES2222294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 DK DK01116071T patent/DK1273292T3/da active
-
2002
- 2002-06-14 JP JP2003510016A patent/JP4262086B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 HU HU0400387A patent/HU230807B1/hu unknown
- 2002-06-14 SK SK1643-2003A patent/SK285806B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 AU AU2002319226A patent/AU2002319226B2/en not_active Expired
- 2002-06-14 CZ CZ20033580A patent/CZ299348B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 WO PCT/EP2002/006544 patent/WO2003004005A1/en active Application Filing
- 2002-06-14 CN CNB028143140A patent/CN1234346C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CA CA2452638A patent/CA2452638C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EE EEP200400050A patent/EE05392B1/xx unknown
- 2002-06-14 PL PL367139A patent/PL202598B1/pl unknown
- 2002-06-14 BR BRPI0211320A patent/BRPI0211320B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 EA EA200301305A patent/EA006068B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-06-14 KR KR1020037017141A patent/KR100910888B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-14 US US10/482,224 patent/US6987094B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-29 EG EG2002060744A patent/EG24019A/xx active
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/006544A patent/TNSN03149A1/en unknown
- 2003-12-19 BG BG108475A patent/BG66328B1/bg unknown
-
2004
- 2004-01-05 ZA ZA2004/00026A patent/ZA200400026B/en unknown
-
2005
- 2005-02-03 HK HK05100912A patent/HK1068784A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 US US11/083,139 patent/US7696178B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-12-18 US US12/642,336 patent/US7939502B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-06 US US13/102,378 patent/US8168598B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-03-26 US US13/429,624 patent/US20120184502A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK16432003A3 (sk) | Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby | |
| AU2002319226A1 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
| BG108457A (bg) | Метод и комплект за увеличаване обема на косата | |
| EP3332767B1 (en) | Liquid inhalation formulation comprising rpl554 | |
| US9345663B2 (en) | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections | |
| US10406171B2 (en) | Formulations of aminoglycosides and fosfomycin in a combination having improved chemical properties | |
| US8636983B2 (en) | Aminoglycoside and fosfomycin combination for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20220614 |