CZ299348B6 - Aerosolový prostredek - Google Patents
Aerosolový prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299348B6 CZ299348B6 CZ20033580A CZ20033580A CZ299348B6 CZ 299348 B6 CZ299348 B6 CZ 299348B6 CZ 20033580 A CZ20033580 A CZ 20033580A CZ 20033580 A CZ20033580 A CZ 20033580A CZ 299348 B6 CZ299348 B6 CZ 299348B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tobramycin
- solution
- aerosol
- osmolarity
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Toto rešení poskytuje tobramycinový prostredek, uvolnovaný jako aerosol ve forme isotonického roztoku bez prídavných látek, jehož hodnota pH byla optimalizována k zajištení odpovídající doby skladovatelnosti pri teplote místnosti. Takový prostredek muže být výhodne použit k lécbe a profylaxi akutních i chronických endobronchiálních infekcí a zvlášte takových, které byly zpusobeny bakterií Pseudomonas aeruginosa, spojených s plicními onemocnenímijako je cystická fibróza.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředků s obsahem tobramycinu, určených pro uvolňování ve formě aerosolu. Poskytuje prostředek s obsahem tobramycinu uvolňovaným jako aerosol ve formě isotonického roztoku bez přídavných látek, jehož hodnota pH byla optimalizována k zajištění odpovídající doby skladovatelnosti při teplotě místnosti.
Takový prostředek může být výhodně použit k léčbě a profylaxi akutních i chronických endobronchiálních infekcí a zvláště takových, které byly způsobeny bakterií Pseudomonas aeruginosa, spojených s plicními onemocněními jako je cystická fibróza.
Dosavadní stav techniky
I když tlakové inhalátory uvolňující odměřenou dávku (MDI, pressurised metered dose inhalers) a inhalátory uvolňující suchý prášek (DPI, dry powder inhalers) jsou nejběžněji používanými systémy, uvolňujícími léčiva pro inhalaci, rozprašovače se staly stále oblíbenějšími pro léčbu dýchacích cest a zvláště u malých dětí s astmatem a u pacientů s těžkým astmatem nebo chronickým ucpáním (obstrukcí) dýchacích cest. Rozprašovače používají ultrazvuk nebo stlačený plyn k vytvoření aerosolových kapének kapalin, obvykle vodných roztoků nebo suspenzí léčiv, ve vdechnutelném rozmezí velikosti (1 až 5 pm). Oproti MDI nebo DPI mají tu výhodu, že léčivo může být za použití náustku nebo obličejové masky inhalováno během normálního dýchání. Mohou tedy být použity k poskytování léčiv ve formě aerosolu takovým pacientům, jako jsou děti, které mají při používání jiných zařízení potíže.
Z rozprašovačů mohou být uvolňovány různé typy léčebně použitelných léčiv, včetně p2-agonistů, kortikosteroidů, anticholinergních léčiv, antialergických léčiv, mukolytik a antibiotik. Hlavní klinický soubor, u něhož byla vyzkoušena léčba prostřednictvím antibiotik uvolňovaných v aerosolu, je skupina pacientů s cystickou fíbrózou (CF).
Cystická fibróza (CF) je běžné genetické onemocnění, které je charakterizováno zánětem a progresivním rozkladem plicní tkáně. Oslabení plic u pacientů s CF je spojeno s hromaděním hnisavého sputa, vytvářeného v důsledku endobronchiálních infekcí, vyvolaných zvláště bakterií Pseudomonas aeruginosa. Posledně uvedené infekce jsou hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti (morbidity a mortality) u pacientů s cystickou fíbrózou.
Tobramycin je aminoglykosidovým antibiotikem, které je zvláště účinné vůči bakterii Pseudomonas aeruginosa. Endobronchiální sekrety (sputum) prostupuje jen špatně, což vyžaduje k dosažení účinných koncentrací v místě infekce podání velkých intravenózních dávek. Tyto vysoké dávky vystavují pacienta riziku nefrotoxických a ototoxických účinků. Přímé podávání tobramycinu do dolních cest dýchacích prostřednictvím aerosolu je velmi lákavé, neboť vytváří vysoké koncentrace antibiotika v místě infekce. Vzhledem k omezené absorpci do oběhu by aerosolové podávání tobramycinu mělo být spojeno s minimální systémovou toxicitou. To umožňuje vývoj bezpečnější a dlouhotrvající léčby.
V tomto ohledu se rozprašování jeví, vzhledem ke své dosti větší léčebné dávce, jako extrémně výhodné, zvláště při nemožnosti formulování tobramycinu pro použití v MDI nebo DPI.
Klinické studie uváděné v literatuře udávají rozporné výsledky, týkající se přínosu v aerosolu podávaného tobramycinu pro pacienty s cystickou fíbrózou. Rozdílnosti mezi těmito studiemi mohou částečně vyplývat z rozdílů v populaci pacientů, léčebných postupů, rozprašovačů, prostředků a způsobu jejich podávání. Nadto byla většina studií prováděna za improvizovaného pou- 1 CZ 299348 B6 žití komerčně dostupných injekčních roztoků. Tyto přípravky normálně obsahují antioxidační činidlo a konzervační látky, o nichž je známo, že vyvolávají paradoxní reakce jako bronchospasmy a kašel (Nikolaizik se spoluautory, Eur. J. Pediatr. 155, 608 až 611, 1996; The Lancet 202, 23. 7. 1988).
Ze všech těchto důvodů existuje potřeba standardizovaných postupů i zlepšeného aerosolového podávání antibiotik jako je tobramycin pacientům s cystickou fibrózou.
Při uvážení všech výše uvedených obtíží by tedy bylo velmi výhodné poskytnout tobramycinový io prostředek v léčebně využitelné koncentraci uvolňovatelný v aerosolu do endobronchiálního prostoru, který:
(i) by mohl být účinně rozprašován v poměrně krátkém časovém období za použití jak tryskových, tak ultrazvukových rozprašovačů;
(ii) by umožnil vytvoření aerosolu dobře přijímaného pacienty;
(iii) by byl schopný vytvářet aerosolové částice, které mohou účinně dosáhnout cílové oblasti léčby;
(iv) by byl zbaven látek (konzervačních a jiných), které mohou vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky;
(v) by mohl zaručovat co nejdelší dobu skladovatelnosti, zejména při teplotě místnosti.
V souladu stím, je třeba pečlivě upravit následující parametry k získání optimalizovaného prostředku k podávání tobramycinu v aerosolu:
- Poměr dávka/objem. Prostředek pro aerosolové uvolňování by měl obsahovat co nejmenší, ale ještě účinné množství tobramycinu, formulované v co nejmenším objemu roztoku. Ve skuteč25 nosti platí, že čím menší je objem, tím kratší je doba rozprašování. Kratší doba rozprašování je naopak důležitým prvkem pro ochotu pacienta a v nemocnicích souvisí i s úsporou času personálu (McCallion se spoluautory, Int. J. Phar. 130, 1 až 11, 1996).
- Osmolarita. Je dobře známo, že nežádoucí reakce při inhalační léčbě mohou být způsobeny hypoosmolaritou nebo hyperosmolaritou roztoků léčiv. Naopak izotonické roztoky odstraňují riziko paradoxní bronchokonstrikce (zúžení průdušek) a kašle (The Lancet, 198, viz výše;
Mann se spoluautory, Br. Med. J. 289, 469, 1984). Osmolarita rovněž ovlivňuje účinnost rozprašovačů, pokud se týká rychlosti rozprašování a rozdělení velikosti částic (viz výše).
- Rozdělení velikosti částic během rozprašování. Účinnost klinického aerosolu je závislá na jeho schopnosti proniknout do dýchacího traktu. K proniknutí do periferních oblastí potřebují aerosoly velikost částice od 0,8 do 5 pm, přičemž pro ukládání do sklípků je upřednostňována velikost přibližně 3 pm. Částice menší než 0,5 pm jsou většinou vydýchnuty. Kromě léčebných důvodů je velikost aerosolových částic důležitá také s ohledem na vedlejší účinky léčiv. Větší kapénky uložené v horním traktu dýchacím jsou ve skutečnosti z tracheobronchiálního traktu rychle odstraněny mukociliámím systémem čištění, čímž se tato léčiva stanou dostupná pro systemické vstřebávání a případné nežádoucí účinky.
Několik autorů (Newman se spoluautory, Thorax 43, 318 až 322, 1988; Smaldone se spoluautory,
J. Aerosol med. I, 113 až 126, 1988; Thomas se spoluautory, Eur. Respir. J. 4, 616 až 622, 1991) již uvedlo, že velikosti kapénky léčiva ve formě aerosolu pro antibiotickou léčbu cystické fibrózy musí být věnována velká pozornost, neboť proniknutí do periferních (okrajových) cest dýchacích je zvláště žádoucí.
- Hodnota pH prostředku. Důležitým požadavkem kladeným na přijatelný prostředek je jeho odpovídající doba skladovatelnosti, hodící se pro obchodní využití, distribuci, skladování a použití. Tobramycinové intravenózní roztoky k udržení účinnosti a k minimalizaci vytváření rozpadových produktů, které mohou barvit roztok, obecně obsahují fenol nebo jiné konzervační látky a antioxidanty. Ovšem, jak již bylo uvedeno, uvedené látky mohou u pacientů
-2CZ 299348 B6 s plicními chorobami, jako je cystická fibróza, indukovat nežádoucí reakce. Stálost tobramycinu silně závisí na hodnotě pH. Proto musí být hodnota pH tobramycinových prostředků ke zpomalení nebo prevenci tvorby rozpadových produktů bez pomoci konzervačních látek a/nebo antioxidantů pečlivě upravena. Rovněž je výhodné upravit pH takovým způsobem, aby se co nejvíce předešlo možnému odbarvení, i když sytost barvy není hodnověrným indikátorem rozsahu oxidace. Zvláště budou upřednostňovány prostředky, poskytující odpovídající dobu skladovatelnosti za podmínek běžného skladování (při teplotě místnosti a případně chráněné před světlem), neboť stálost při teplotě místnosti je u přípravků podle dosavadního stavu techniky spíše nevyhovující. Během použití je možné prostředek připravený podle EP 734249, prodávaný pod výrobním názvem Tobi®, uchovávat při teplotě místnosti pouze 28 dní.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí prostředku pro podávání rozprašováním, vhodného pro dobře přijímané a účinné podání tobramycinu do endobronchiálního prostoru k léčbě bakteriálních infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa, a/nebo jiných vnímavých bakteriálních infekcí, spojovaných s plicními chorobami jako je cystická fibróza.
Konkrétně je předmětem tohoto vynálezu poskytnutí prostředku ve formě vodného roztoku pro podávání rozprašováním, v němž byly koncentrace tobramycinu, izotoničnost a hodnota pH optimalizovány k zaručení lepší přijatelnosti pro pacienty, maximální tolerance a účinnosti, i co nejdelší doby skladovatelnosti pří teplotě místnosti.
Vynález se tedy týká prostředku, obsahujícího 7,5 % hmotnost/objem tobramycinu v 0,45% hmotnost/objem roztoku chloridu sodného, majícího pH 4,0 až 5,5 a osmolaritu 250 až 450 mOsm/l (přibližně mOsm/kg).
V upřednostňovaném provedení tohoto vynálezu prostředek obsahuje 300 mg sulfátu tobramycinu ve 4 ml solného vodného roztoku o poloviční koncentraci (0,45 % hmotnost/objem chloridu sodného) k dosažení osmolarity 280 až 350 mOsm/l a pH 5,2.
V dosavadním stavu techniky byly k léčbě pacientů s CF a infekcemi vyvolanými Pseudomonas aeruginosa navrženy různé tobramycinové prostředky pro inhalaci.
Většina obchodně dostupných tobramycinových roztoků pro injekční použití může při improvizovaném použití k inhalaci vyvolat významné bronchiální ucpání (obstrukci), neboť nejsou bez obsahu konzervačních látek a obsahují antioxidanty, jako sodnou sůl EDTA a/nebo meta-hydrogensiřičitan sodný, a konzervační látky jako fenol.
Wall se spoluautory (The Lancet 1325, 11.6. 1983) uvedl výsledek klinické studie, při níž byl za použití ručního rozprašovače dvakrát denně inhalován tobramycin v množství 80 mg a ticarcillin v množství 1 g. Podle jeho vlastního vyjádření je jednou z nevýhod použitého přístupu doba, vyžadovaná pro inhalaci (přibližně 30 minut).
Ramsey se spoluautory (New Eng. J. Med. 328, 1740 až 1746, 1993) provedl rozsáhlou studii ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti tobramycinu v aerosolu. Pro dosažení cílové koncentrace (> 400 pg/g sputa) použili 600 mg sulfátu tobramycinu bez přítomnosti konzervační látky, rozpuštěného v 30 ml fyziologického roztoku o poloviční koncentraci, upraveného na hodnotu pH mezi 6,85 a 7,05. Větší objem byl vyžadován pro použitý ultrazvukový rozprašovač (DeVibiss). Kromě dlouhé doby, potřebné pro inhalaci, nebyla optimální ani hodnota pH. Pokud se týká stálosti, je známo, že při hodnotě pH blízké neutrálnímu pH se tobramycin rychle oxiduje, i když je velmi stálý vzhledem k hydrolýze (Brandl se spoluautory, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1423 až 1436, 1992). Běžné příručky (Martindale, Physician Desk Reference) ovšem udávají, že roztok tobramycinu je třeba udržovat při hodnotě pH mezi 3,0 až 6,5.
-3CZ 299348 B6
EP 73 4249 nárokuje prostředek obsahující od 200 mg do 400 mg aminoglykosidu rozpuštěného přibližně v 5 ml roztoku, obsahujícího 0,225 % chloridu sodného (fyziologický roztok o čtvrtinové koncentraci) a majícího hodnotu pH mezi 5,5 až 6,5. Podle původců vynálezu tento prostředek obsahuje minimální, ale ještě stále účinné množství aminoglykosidu, formované v co nejmenším objemu fyziologicky přijatelného roztoku, majícího obsah soli upravený tak, aby umožňoval vytváření aminoglykosidového aerosolu dobře přijímaného pacienty, ale předcházejícího vývoji druhotných nežádoucích účinků, jako je bronchospasmus a kašel (strana 4, řádky 51 až 55). Upřednostňovaný tobramycinový prostředek obsahující fyziologický roztok o čtvrtinové koncenio traci s 60 mg tobramycinu na ml tohoto čtvrtinového roztoku (což odpovídá 6% hmotnost/objem) má hodnotu pH přibližně 6,0 a osmolaritu v rozmezí od 165 do 190 mOsm/1. Podle původců vynálezu je toto rozmezí osmolarity v bezpečném rozmezí pro aerosoly podávané pacientům s cystickou fibrózou a další výhodou čtvrtinové koncentrace normálního fyziologického roztoku, tj. fyziologického roztoku obsahujícího 0,225 % chloridu sodného s 60 mg/ml tobra15 mycinu, je skutečnost, že tento prostředek je ve srovnání s tobramycinem formulovaným v normálním fyziologickém roztoku (0,9%) (strana 5, řádky 50 až 54) účinněji rozprašován ultrazvukovým rozprašovačem. Původci vynálezu uvedli, že koncentrovanější roztok (ve srovnání s 60 mg/ml) zvýší osmolaritu roztoku, čímž sníží výstup prostředku jak z tryskového, tak z ultrazvukového rozprašovače. Alternativně je koncentrovanější roztok v malém objemu rovněž nevýhodný vzhledem k typickému objemu mrtvého prostoru rozprašovačů (1 ml): znamená to, že poslední 1 ml roztoku je vyplýtván, neboť rozprašovač není plně funkční (strana 6, řádky 35 až 38). Nárokované rozmezí hodnot pH bylo shledáno jako optimální pro skladování a delší dobu skladovatelnosti (strana 7, řádky 2 a 3), ovšem ve skutečnosti umožňuje dosáhnout zcela stálých roztoků při 5 °C a účinně stálých roztoků při teplotě místnosti po dobu 6 měsíců. Nadto nároko25 váný prostředek zůstává v přijatelném rozmezí barvy získané během skladování v obalu (čímž je chráněn před světlem, ale nejsou uvedeny žádné údaje týkající se jeho chování vně obalu.
Hodnota pH mezi 5,5 a 6,5 byla nárokována proto, že podle názoru původců vynálezu bude jakýkoliv aerosol o pH nižším než 4,5 u vnímavého jedince obvykle indukovat bronchospasmus a aerosoly o pH mezi 4,5 a 5,5 budou tuto obtíž vyvolávat příležitostně (strana 5, řádek 58, strana 6, řádek 1). LeBrun se spoluautory (Int. J. Pharm. 189, 205-214, 1999) předložil 10% hmotnost/objem roztok tobramycinu pro inhalaci, mající pH 7,5. Stejní autoři (Int. J. Pharm. 189, 215-225, 1999) v další studii zacílené na vývoj vysoce koncentrovaných roztoků studovali aerosolizační vlastnosti různých tobramycinových roztoků v rozmezí od 5 do 30 % hmotnost/objem. Všechny roztoky, uváděné v této práci, mají hodnotu pH okolo neutrální hodnoty a vykazují osmolaritu vzdálenou od izotonické hodnoty (282 mOsm/1).
V žádném z výše zmíněných dokumentů nejsou uvedeny rysy prostředku podle nyní předkládaného vynálezu a žádný z údajů v nich uvedených plně nepřispívá k řešení problému, který je základem tohoto vynálezu, tedy poskytnutí koncentrovaného roztoku pro uvolňování jako aerosol v malém objemu, s tonicitou blízkou fyziologické hodnotě.
Použití koncentrovanějšího roztoku než jaký byl popsán jako optimální v předchozím stavu techniky (7,5% oproti 6,0% hmotnost/objem) umožňuje použití nádobek o menším objemu, což nao45 pak umožňuje zkrátit dobu rozprašování. Ačkoliv je pravda, že některé rozprašovače mají objem mrtvého prostoru 1 ml, jiné mají tento objem menší (0,5 ml nebo menší), což při vyčerpání použitých nádobek o objemu 4 ml bude představovat přibližně 10 % nebo méně.
Podle předkládaného vynálezu je osmolarita prostředku v rozmezí roztoků považovaných za izo50 tonické, zatímco jak prostředky podle EP 734249, tak podle Ramseye a spoluautorů mají osmolaritu, například v hodnotě od 165 do 190 mOsm/1, typickou pro roztoky, považované za hypotonické (Derbracher se spoluautory, Atemwegs und Lung 20, 381 a 382, 1994).
I když se prostředky podle dosavadního stavu techniky osvědčily jako bezpečné, riziku paradoxní bronchokonstrikce mohou zcela předcházet pouze izotonické roztoky. Nadto výsledky uvedené
-4CZ 299348 B6 v Příkladu 2 ukazují, že prostředky, mající osmolaritu v nárokovaném rozmezí, jsou v rozporu s tím, co bylo uvedeno v EP 73 4249, navzdory své vyšší koncentraci účinně rozprašovány.
Hodnota pH mezi 4,0 a 5,5 a s výhodou 5,2 byla zjištěna jako optimální s ohledem na skladování a době skladovatelnosti při teplotě místnosti. Studie dlouhodobé stability ukázaly, že tobramycin je v prostředku podle předkládaného vynálezu stálý déle než 9 měsíců. Nadto se po celé toto období jeho barva významně nemění a zůstává v přijatelném rozmezí i tehdy, pokud není skladován ve foliovém obalu.
Podle dalšího provedení tohoto vynálezu je zde rovněž poskytnut způsob výroby takového prostředku, přičemž uvedený způsob zahrnuje kroky, v nichž:
(i) se připraví vodný roztok obsahují 0,45% hmotnost/objem chlorid sodný;
(ii) hodnota pH se upraví koncentrovanou silnou kyselinou;
(iii) přidá se aktivní přísada a míchá se k úplnému rozpuštění;
(iv) hodnota pH se znovu upraví na požadovanou hodnotu;
(v) roztok se plní do vhodných zásobníků, s výhodou předem sterilizován filtrací.
Aerosolové prostředky podle tohoto vynálezu odpovídají 7,5% vodnému roztoku (hmotnost/objem) antibiotika ze skupiny aminoglykosidů, s výhodou tobramycinu a jeho solí, pro léčbu plicních infekcí vyvolaných Gram-pozitivními a Gram-negativními bakteriemi, u plicních onemocnění jako jsou cystická fibróza, bronchiektázie (rozšíření průdušek) infikované Pseudomonas aeruginosa odlišující se od CF a jiné chronické pneumopatie, zvláště ve fázi exacerbace (zjitření), jako jsou bronchiektázie, COPD a bronchiální astma.
Osmolaríta prostředku by měla být v rozmezí od 250 do 450 mOsm/l, lépe od 260 do 400 mOsm/l a ještě lépe od 280 a 350 mOsm/l. Může být upravena za použití fyziologicky přijatelné sole nebo netěkavých sloučenin; tobramycin je pak s výhodou rozpuštěn ve vodném roztoku s obsahem 0,45 % hmotnost/objem chloridu sodného.
Hodnota pH může být upravena za použití koncentrované silné kyseliny, s výhodou kyseliny sírové a měla by být v rozmezí od 4,0 do 5,5 a lépe od 5,0 do 5,4.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být distribuovány ve vhodných zásobnících, jako jsou vícedávkové lahvičky nebo předem sterilizované jednodávkové lahvičky o objemu 2 či 4 ml v závislosti na léčebné indikaci; jinak mohou být tyto lahvičky asepticky plněny za použití postupu „profouknout, naplnit, utěsnit“. Prostředky ve formě roztoku mohou být výhodně sterilizovány filtrací.
Tento vynález je ozřejměn následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 7,5% (hmotnost/objem) tobramycinového roztoku při pH 5,2 a studie stálosti Složení se týká jednodávkové lahvičky (2 ml)
-5 CZ 299348 B6
přísada | množství |
tobramycin | 150 mg |
chlorid sodný | 9 mg |
kyselina sírová, 1 mol.r1 | dle potřeby do pH 5,2 ± 0,2 |
hydroxid sodný, 1 mol.l'1* | dle potřeby do pH 5,2 ± 0,2 |
přečištěná voda | dle potřeby do 2 ml |
* přidáván pouze v případě potřeby
Chlorid sodný se rozpustí ve 40 1 přečištěné vody (míchá se 15 minut k zajištění úplného rozpuštění NaCl). Poté se k solnému roztoku přidá 30 1 kyseliny sírové (1 mol.f1 H2SO4); během této operace se sleduje teplota roztoku. Pokud je teplota roztoku přibližně 25 až 30 °C, zavádí se N2 k získání hodnoty rozpuštěného kyslíku (O2) menší než 1 mg/1. Poté se přidá tobramycin a míchá se až do úplného rozpuštění (ne méně než 15 minut), zatímco teplota je udržována pod hodnotou ío 25 až 30 °C. Hodnota pH se sleduje a pokud je to nezbytné, přidá se kyselina sírová nebo roztok hydroxidu sodného (1 mol.r1) k získání pH o hodnotě 5,2 ± 0,2. Roztok se zfiltruje přes nylonový filtr o velikosti 0,45 pm a přes dva nylonové filtry o velikosti 0,2 pm.
Roztok je převeden do polyethylenových bezbarvých jednodávkových lahviček o objemu 2 ml za profukování plynným dusíkem.
Stálost lahviček byla hodnocena za dlouhodobých podmínek (25 °C, 60% relativní vlhkost) a za urychlených podmínek (40 °C, 75% relativní vlhkost). Výsledky jsou uvedeny v Tabulkách 1 a 2. Stanovení tobramycinu a jeho hlavních odpovídajících látek (rozpadových produktů) byla prove20 děna za použití vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Stanoveny byly také zbytkový kyslík, hodnota pH a osmolarita. Osmolarita byla měřena za použití osmometru, pracujícího na principu snížení teploty tuhnutí.
Prostředek podle tohoto vynálezu se po dobu alespoň 9 měsíců při teplotě místnosti a po dobu
6 měsíců za urychlených podmínek osvědčil jako stálý. Hodnota pH i osmolarita zůstaly za obojích sledovaných podmínek v podstatě nezměněné. Při teplotě místnosti se barva prostředku podle tohoto vynálezu významně nezměnila a zůstala v přijatelném rozmezí dokonce i při skladování mimo foliový obal.
-6CZ 299348 B6
Tabulka 1:
Stálost při dlouhodobých podmínkách (25 °C, 60% relativní vlhkost)
(a) nezjištěno
-7CZ 299348 B6
Tabulka 2: Stálost při urychlených podmínkách (40°C, 75% relativní vlhkost)
chemické kontroly | odpovíd. látky, ! % | 6,39 | 6,42 | 5,48 | 6,17 | |
X CL | 4,5 -5,5 | CM uý | in | in | T- T | |
tobramycin, mg/ml (%) | 67,5 - 82,5 | 75,8 (100) | 78,3 (103,3) | 75,3 (99,3) i | 77,1 (101,7) | |
technologické kontroly | osmolarita, l mOsm/l | 260 - 350 | 321 | ns | 311 | 292 |
kyslík, mg/l | 00 cm | 2,7 | 2,8 | 3,2 | ||
vzhled roztoku | čirý, tmavě žlutý roztok | čirý, tmavé žlutý roztok | čirý, tmavé žlutý roztok | čirý žlutý roztok | -1 čirý žlutý roztok | |
analýza | rozsah stanovení | o II | t = 1 měsíc | t = 3 měsíce | t = 6 měsíců |
(a) = nezjištěno nd = nestanoveno
-8CZ 299348 B6
Příklad 2
Účinnost rozprašování roztoku pro inhalaci z Příkladu 1, vyjádřená jako procentní množství rozprášené aktivní přísady, byla hodnocena za použití komerčního tryskového rozprašovače (PARI5 BOY) pro dobu rozprašování 5 minut. Profil velikosti kapének vytvořených rozprašováním roztoku, vyjádřený jako průměr (pm), pod nějž je zahrnuto 10, 50 a 90% kapének, byl rovněž charakterizován Malvemovou analýzou.
Pro srovnání byl rozprašován prostředek připravený podle údajů, týkajících se upřednostňovanéio ho provedení podle EP 73 4249, tj. obsahující 60 mg aktivní přísady na 1 ml vodného roztoku
0,225% chloridu sodného a mající pH přibližně 6. Oba prostředky byly naplněny do jednodávkových lahviček o objemu 2 ml. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3 jako průměr dvou stanovení.
Tabulka 3
osmolarita (mOsm/l) | Malvernova analýza (pm) | účinnost (%) | |||
10 % | 50 % | 90 % | |||
prostředek dle Příkladu 1 | 295 | 1,61 | 6,26 | 13,46 | 47,4 |
prostředek dle EP 734249 | 222 | 1,78 | 6,24 | 13,46 | 42,2 |
Tyto výsledky ukazují, že prostředek podle Příkladu 1, mající osmolaritu blízkou izotoničnosti, je účinně rozprašován.
Profil velikosti kapének, vytvořených rozprašováním, je prakticky stejný.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Aerosolový prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje 75 mg/ml tobramycinu, rozpuštěného v 0,45% hmotnost/objem vodném roztoku chloridu sodného, přičemž hodnota pH je v rozsahu 4,0 až 5,5 a osmolarita v rozsahu 250 až 450 mOsm/1.25
- 2. Aerosolový prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že hodnota pH je 5,2 a osmolarita je v rozmezí od 280 do 350 mOsm/1.
- 3. Způsob přípravy aerosolového prostředku podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:(i) se připraví vodný roztok obsahují 0,45% hmotnost/objem chlorid sodný;30 (ii) hodnota pH se upraví koncentrovanou silnou kyselinou;(iii) přidá se aktivní přísada a míchá se k úplnému rozpuštění;(iv) hodnota pH se znovu upraví na požadovanou hodnotu;(v) roztok se plní do vhodných zásobníků, s výhodou předem sterilizován filtrací.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01116071A EP1273292B1 (en) | 2001-07-02 | 2001-07-02 | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20033580A3 CZ20033580A3 (cs) | 2004-10-13 |
CZ299348B6 true CZ299348B6 (cs) | 2008-06-25 |
Family
ID=8177921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20033580A CZ299348B6 (cs) | 2001-07-02 | 2002-06-14 | Aerosolový prostredek |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6987094B2 (cs) |
EP (1) | EP1273292B1 (cs) |
JP (1) | JP4262086B2 (cs) |
KR (1) | KR100910888B1 (cs) |
CN (1) | CN1234346C (cs) |
AT (1) | ATE267591T1 (cs) |
AU (1) | AU2002319226B2 (cs) |
BG (1) | BG66328B1 (cs) |
BR (1) | BRPI0211320B8 (cs) |
CA (1) | CA2452638C (cs) |
CZ (1) | CZ299348B6 (cs) |
DE (1) | DE60103527T2 (cs) |
DK (1) | DK1273292T3 (cs) |
EA (1) | EA006068B1 (cs) |
EE (1) | EE05392B1 (cs) |
EG (1) | EG24019A (cs) |
ES (1) | ES2222294T3 (cs) |
HK (1) | HK1068784A1 (cs) |
HU (1) | HU230807B1 (cs) |
PL (1) | PL202598B1 (cs) |
PT (1) | PT1273292E (cs) |
SI (1) | SI1273292T1 (cs) |
SK (1) | SK285806B6 (cs) |
TN (1) | TNSN03149A1 (cs) |
TR (1) | TR200401980T4 (cs) |
WO (1) | WO2003004005A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200400026B (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
DE60103527T2 (de) * | 2001-07-02 | 2005-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung |
US7368102B2 (en) | 2001-12-19 | 2008-05-06 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
LT3494995T (lt) * | 2002-03-01 | 2020-04-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Ypatingai smulki formoterolio kompozicija |
RU2341267C2 (ru) * | 2003-10-15 | 2008-12-20 | Пари Фарма Гмбх | Жидкий препарат, содержащий тобрамицин |
US8442280B2 (en) * | 2004-01-21 | 2013-05-14 | Edda Technology, Inc. | Method and system for intelligent qualitative and quantitative analysis of digital radiography softcopy reading |
ES2392389T3 (es) | 2004-05-17 | 2012-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Combinación de fosfomicina/aminoglucósido aerosolizada para el tratamiento de las infecciones respiratorias bacterianas |
US8524735B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
MX348936B (es) * | 2005-09-29 | 2017-07-03 | Nektar Therapeutics | Formulaciones de antibioticos, dosis unitarias, equipos y metodos. |
US20090246146A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-10-01 | Botond Banfi | Halides in the treatment of pathogenic infection |
PL2346509T3 (pl) * | 2008-10-07 | 2021-03-08 | Horizon Orphan Llc | Lewofloksacyna w postaci aerozolu dla zmniejszania stanu zapalnego płuc |
KR20160150110A (ko) | 2008-10-07 | 2016-12-28 | 랩터 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 약동학 개선을 위한 에어로졸 플루오로퀴놀론 제형 |
EP2398462A4 (en) * | 2009-02-18 | 2012-07-25 | Aradigm Corp | PH-MODULATED FORMULATIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION |
CA2773033C (en) | 2009-09-04 | 2016-10-11 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
EP2388008A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-23 | Combino Pharm, S.L. | Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin |
CA2803187C (en) | 2010-07-12 | 2019-05-14 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Treatment of lung infections by administration of tobramycin by aerolisation |
CN103228282A (zh) * | 2010-09-13 | 2013-07-31 | 苏黎世大学 | 细菌感染性疾病的治疗 |
JP6021117B2 (ja) * | 2011-01-31 | 2016-11-02 | ジェノア ファーマシューティカルズ,インク. | エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用 |
US10105356B2 (en) | 2011-01-31 | 2018-10-23 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
PT2567691E (pt) | 2011-09-12 | 2015-04-09 | Pari Pharma Gmbh | Composições aquosas que compreendem arbecacina |
GB201208080D0 (en) | 2012-05-09 | 2012-06-20 | Norton Healthcare Ltd | Tobramycin formulation |
CN105534961B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-06-04 | 孙红娟 | 妥布霉素吸入溶液及其制备方法 |
CN105616345B (zh) * | 2016-03-01 | 2018-08-21 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途 |
CN110312514A (zh) * | 2016-12-09 | 2019-10-08 | 安碧欧蒂克斯公司 | 用于治疗肺部细菌感染的氨基糖苷增强剂 |
CN108014099B (zh) * | 2017-12-15 | 2019-03-01 | 武汉兴华智慧医药科技有限公司 | 一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法 |
GB2565941A (en) * | 2018-11-27 | 2019-02-27 | Norton Healthcare Ltd | A process for preparing a formulation |
CN113018443B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-09-13 | 海南斯达制药有限公司 | 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法 |
CN113952320B (zh) * | 2021-09-18 | 2022-03-18 | 健康元药业集团股份有限公司 | 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
US3622053A (en) | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
US4499108A (en) | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
US4584320A (en) | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
KR930703251A (ko) | 1990-12-19 | 1993-11-29 | 스튜어트 알. 슈터 | 에어로졸 제제 |
US6006745A (en) | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
US5190029A (en) | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
DK0585379T3 (da) | 1991-05-21 | 1999-06-21 | Abbott Lab | Aerosol-inhalationsindretning |
HU216998B (hu) | 1991-08-29 | 1999-11-29 | Broncho-Air Medizintechnik Ag. | Orvosi készülék aeroszóladagok inhalálásához |
IL103238A (en) | 1991-09-25 | 1995-07-31 | Fisons Plc | Pressed aerosol preparations |
IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
ES2099415T3 (es) | 1991-12-18 | 1997-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulaciones de aerosol en suspension. |
DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
EP0673240B1 (en) | 1992-12-09 | 1999-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
AU4066693A (en) | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Bernhard Hugemann | Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles |
EP0689424B1 (en) | 1993-03-17 | 1998-10-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
AU679510B2 (en) | 1993-03-17 | 1997-07-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid |
US6596260B1 (en) | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
WO1995017195A1 (en) | 1993-12-20 | 1995-06-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Flunisolide aerosol formulations |
GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
EE9700138A (et) | 1994-12-22 | 1997-12-15 | Astra Aktiebolag | Aerosoolravimvormid |
GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
JP3573213B2 (ja) | 1995-04-14 | 2004-10-06 | グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド | ベクロメタゾンジプロピオネート用計量投与用吸入器 |
DE69622166T2 (de) | 1995-04-14 | 2003-04-03 | Smithkline Beecham Corp | Dosierinhalator für albuterol |
DE69636757T2 (de) | 1995-04-14 | 2007-10-11 | Smithkline Beecham Corp. | Dosierinhalator für Fluticasonepropionat |
ES2206572T3 (es) | 1995-04-14 | 2004-05-16 | Smithkline Beecham Corporation | Inhalador de dosis medida para salmeterol. |
GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
AU3453897A (en) | 1996-07-08 | 1998-02-02 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
WO1998003533A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
ES2244008T3 (es) | 1996-12-04 | 2005-12-01 | Link Products Limited | Composiciones farmaceuticas y dispositivos para su administracion. |
US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
ATE219355T1 (de) | 1997-02-05 | 2002-07-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
NZ504021A (en) | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
US6045784A (en) | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
HU226164B1 (en) | 1998-11-13 | 2008-05-28 | Jagotec Ag | Use of magnesium stearate in dry powder compositions suitable for inhalation and compositions suitable for inhalation |
DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
IT1303788B1 (it) | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
CA2411047C (en) | 2000-05-22 | 2009-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
DE60103527T2 (de) * | 2001-07-02 | 2005-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung |
EP1415647A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
LT3494995T (lt) | 2002-03-01 | 2020-04-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Ypatingai smulki formoterolio kompozicija |
US20050083693A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-21 | Timothy Garrett | Flag illumination fixture |
-
2001
- 2001-07-02 DE DE60103527T patent/DE60103527T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 SI SI200130154T patent/SI1273292T1/xx unknown
- 2001-07-02 TR TR2004/01980T patent/TR200401980T4/xx unknown
- 2001-07-02 EP EP01116071A patent/EP1273292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 PT PT01116071T patent/PT1273292E/pt unknown
- 2001-07-02 AT AT01116071T patent/ATE267591T1/de active
- 2001-07-02 ES ES01116071T patent/ES2222294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 DK DK01116071T patent/DK1273292T3/da active
-
2002
- 2002-06-14 JP JP2003510016A patent/JP4262086B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 HU HU0400387A patent/HU230807B1/hu unknown
- 2002-06-14 SK SK1643-2003A patent/SK285806B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 AU AU2002319226A patent/AU2002319226B2/en not_active Expired
- 2002-06-14 CZ CZ20033580A patent/CZ299348B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 WO PCT/EP2002/006544 patent/WO2003004005A1/en active Application Filing
- 2002-06-14 CN CNB028143140A patent/CN1234346C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CA CA2452638A patent/CA2452638C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EE EEP200400050A patent/EE05392B1/xx unknown
- 2002-06-14 PL PL367139A patent/PL202598B1/pl unknown
- 2002-06-14 BR BRPI0211320A patent/BRPI0211320B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 EA EA200301305A patent/EA006068B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-06-14 KR KR1020037017141A patent/KR100910888B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-14 US US10/482,224 patent/US6987094B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-29 EG EG2002060744A patent/EG24019A/xx active
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/006544A patent/TNSN03149A1/en unknown
- 2003-12-19 BG BG108475A patent/BG66328B1/bg unknown
-
2004
- 2004-01-05 ZA ZA2004/00026A patent/ZA200400026B/en unknown
-
2005
- 2005-02-03 HK HK05100912A patent/HK1068784A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 US US11/083,139 patent/US7696178B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-12-18 US US12/642,336 patent/US7939502B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-06 US US13/102,378 patent/US8168598B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-03-26 US US13/429,624 patent/US20120184502A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8168598B2 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
AU2002319226A1 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
JP3474195B2 (ja) | エアゾル化のための新規および改良されたアミノグリコシド処方物 | |
BG108457A (bg) | Метод и комплект за увеличаване обема на косата | |
CN111249260B (zh) | 包含rpl554的液体吸入制剂 | |
US7998463B2 (en) | Targeted delivery of lidocaine and other local anesthetics and a method for treatment of cough, asthma and tussive attacks | |
JP2008513444A (ja) | リドカイン及び他の局所麻酔剤の標的運搬並びに咳そう及び咳の発作の処置のための方法 | |
US6747058B1 (en) | Stable composition for inhalation therapy comprising delta-9-tetrahydrocannabinol and semiaqueous solvent therefor | |
US10406171B2 (en) | Formulations of aminoglycosides and fosfomycin in a combination having improved chemical properties | |
IL148241A (en) | Composition for inhalation containing delta-9-tetrahydrocannabinol | |
CA2841272C (en) | Formulations of amikacin and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (vap) and ventilator associated tracheal (vat) bronchitis | |
UA125900C2 (uk) | Бета-шпилькові пептидоміметики, що мають інгібуючу активність відносно еластази, та лікарські форми, що містять їх, у вигляді аерозолю | |
US8636983B2 (en) | Aminoglycoside and fosfomycin combination for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220614 |