SK285806B6 - Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby - Google Patents

Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
SK285806B6
SK285806B6 SK1643-2003A SK16432003A SK285806B6 SK 285806 B6 SK285806 B6 SK 285806B6 SK 16432003 A SK16432003 A SK 16432003A SK 285806 B6 SK285806 B6 SK 285806B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
solution
osmolarity
tobramycin
composition
nebulization
Prior art date
Application number
SK1643-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16432003A3 (sk
Inventor
Chiara Malvolti
Raffaella Garzia
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8177921&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285806(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Publication of SK16432003A3 publication Critical patent/SK16432003A3/sk
Publication of SK285806B6 publication Critical patent/SK285806B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa aerosólový prostriedok obsahujúci 75 mg/ml tobramycínu rozpusteného v 0,45 % hmotn./objem vodnom roztoku chloridu sodného s pH medzi 4,0 a5,5 a s osmolaritou medzi 205 a 450 mOsm/l. Je opísaný aj spôsob výroby aerosólového prostriedku.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka prostriedkov s obsahom tobramycínu na podávanie vo forme aerodisperzie a spôsob ich výroby.
Doterajší stav techniky
Hoci tlakové inhalátory s odmeranou dávkou (MDI) a inhalátory suchých práškov (DPI) predstavujú najčastejšie dodávacie systémy používané na inhaláciu liečiv, nebulizéry sa na liečenie obštrukcie pľúc stávajú neustále obľúbenejšími, najmä u malých detí s astmou a u pacientov s ťažkou astmou alebo obštrukciou prietoku vzduchu. Nebulizéry na vytvorenie aerodisperzných kvapôčok v rozmedzí respirabilnej veľkosti (1 až 5 pm) z tekutín, zvyčajne vodných roztokov alebo suspenzii liečiv, používajú ultrazvuk alebo stlačený plyn. Oproti MDI a DPI majú výhodu v tom, že liečivo možno inhalovať počas normálneho dýchania cez náustok alebo tvárovú masku. Preto ich možno použiť na dodávanie liečiva vo forme aerosólu pacientom, akými sú napríklad deti, ktorí majú pri použití iných nástrojov ťažkosti.
Nebulizérmi možno dodávať niekoľko druhov terapeuticky vhodných liečiv, vrátane /32-agonistov, kortikosteroidov, anticholinergík, antialergík, mukolytík a antibiotík. Hlavnou klinickou oblasťou, kde sa liečba aerodispergovanými antibiotikami vyskúšala, je liečenie pacientov s cystickou fibrózou (CF).
CF je vo všeobecnosti genetickým ochorením, ktoré sa vyznačuje zápalom a progresívnym rozpadávaním pľúcneho tkaniva. Oslabenie pľúc u pacientov s cystickou fibrózou súvisí s hromadením hnisavého spúta vytvoreného ako následok endobronchiálnych infekcií spôsobených najmä Pseudomonas aeruginosa. Táto je hlavnou príčinou chorobnosti a úmrtnosti u pacientov s CF.
Tobramycín je aminoglykozidové antibiotikum špecificky účinné proti Pseudomonas aeruginosa. Slabo penetruje do endobronchiálnych výlučkov (spútum), čo si vyžaduje veľké intravenózne dávky, aby sa v mieste infekcie dosiahla účinná koncentrácia. Tieto vysoké dávky predstavujú pre pacienta riziko nefrotoxických a ototoxických účinkov. Priame dodávanie tobramycínu do dolných dýchacích ciest podávaním vo forme aerodisperzie je žiaduce, pretože vytvára vysoké koncentrácie antibiotika v mieste infekcie. Vzhľadom na ohraničenú absorpciu do cirkulácie, by bolo podávanie tobramycínu vo forme aerodisperzie spojené s minimálnou systémovou toxicitou. Toto by umožnilo vyvinutie bezpečnejšej dlhodobej liečby.
V tejto súvislosti v prípade dostatočne veľkej terapeutickej dávky sa nebulizácia javí ako výrazne pohodlná, pretože tobramycín nie je možné upraviť do MDI a DPI.
Klinické štúdie u pacientov s CF uvedené v literatúre poukazujú na protirečivé výsledky v zmysle prospešnosti tobramycínu vo forme aerodisperzie. Rozdielnosť v týchto štúdiách by mohla čiastočne byť výsledkom rôznorodosti populácie pacientov, terapeutických modalít, nebulizérov, prostriedkov a ich spôsobu podávania. Okrem toho, väčšina štúdií sa uskutočňuje s použitím komerčne dostupných injekčných roztokov extempore. Tieto prostriedky bežne obsahujú antioxidant a konzervačné látky, ktoré sú známe tým, že spôsobujú paradoxné reakcie, ako je napríklad bronchospazmus a kašeľ (Nikolaizik a ďalší: Eur J Pediatr 1996,155, 608-611; The Lancet, júl 23., 1988, 202).
Zo všetkých týchto dôvodov vzniká pre pacientov s CF potreba štandardizovaných postupov na zlepšenie podáva nia antibiotika, akým je napríklad tobramycín vo forme aerodisperzie.
Preto vzhľadom na všetky zdôraznené problémy, by bolo veľmi výhodné poskytnutie prostriedku s obsahom tobramycínu v terapeuticky vhodnej koncentrácii, ktorý možno dodávať vo forme aerodisperzie do endobronchiálneho priestoru, ktorý: i) by bol účinne nebulizovaný v relatívne krátkom čase s použitím tak dýzových, ako aj ultrazvukových nebulizérov; ii) umožňoval by tvorbu aerodisperzie, ktorá je pacientmi dobre znášaná; iii) bol by schopný vytvárať aero-disperzné častice, ktoré účinne dosiahnu cieľovú terapeutickú oblasť; iv) bol by bez látok (konzervačných látok a iných látok), ktoré môžu zvyšovať nežiaduce vedľajšie účinky; v) zaručoval by čo najdlhšiu dobu uchovávania, najmä pri izbovej teplote.
Na základe tohto na získanie optimalizovancho prostriedku na podávanie tobramycínu vo forme aerodisperzie je potrebné starostlivo upraviť nasledovné parametre:
- pomer dávka/objem. Prostriedok na dodávanie aerodisperzie musí obsahovať čo najmenšie množstvo tobramycínu, ktoré je účinné, upravené v najmenšom možnom objeme roztoku. V skutočnosti čím je menši objem, tým je kratší čas nebulizácie. Krátky čas nebulizácie je zasa dôležitým faktorom určujúcim komplianciu pacienta a v nemocniciach ovplyvňuje nárok na čas zdravotníckeho personálu (Mc Callion a ďalší, Int J Pharm 1996,130,1-11).
Osmolarita
Je dobre známe, že vedľajšie účinky inhalačnej liečby môže spôsobovať hypo- alebo hyper-osmolarita roztokov liečiv. Naopak, izotonické roztoky odstraňujú riziko paradoxnej bronchokonstrikcie a kašľa (The Lancet 1988, Mann a ďalší, Br Med J 1984, 289, 469). Osmolarita ovplyvňuje aj výkonnosť nebulizérov v zmysle rýchlosti a granulometrického zloženia častíc (yide ultrd).
Granulometrické zloženie častíc pri nebulizácii
Účinnosť klinickej aerodisperzie závisí od jej schopnosti penetrovať do dýchacích ciest. Na penetráciu aerodisperzie do periférnych oblastí sa vyžaduje veľkosť častíc od 0,8 do 5 gm, pričom na alveolárnu depozíciu je výhodná veľkosť približne 3 gm. Častice menšie ako 0,5 gm sa najčastejšie vydýchnu. Okrem terapeutických dôvodov je veľkosť aero-disperzných častíc dôležitá v súvislosti s vedľajšími účinkami liečiv. Väčšie kvapôčky deponované v horných dýchacích cestách sa z tracheo-bronchiálneho traktu skutočne rýchlo uvoľnia procesom mukociliámeho klírensu, následkom čoho sa liečivo stáva vhodným na systémovú absorpciu a pre možné vedľajšie účinky. Niekoľko autorov (Newman a ďalší, Thorax 1988, 43, 318 až 322; Smaldone aďalší, J Aerosól Med, 1988, 1, 113 až 126; Thomas a ďalší, Eur Respir J 1991, 4, 616 až 622) navrhlo, že je potrebné venovať dôraz na veľkosť kvapôčok liečiva vo forme aerodisperzie, keďže penetrácia do periférnych dýchacích ciest je zvlášť žiaduca.
pH prostriedku
Dôležitou požiadavkou na prijateľný prostriedok je jeho primeraná doba uchovávania, vhodná na výrobu, distribúciu, skladovanie a použitie. Vo všeobecnosti intravenózne roztoky tobramycínu obsahujú fenol alebo iné konzervačné látky a antioxidanty na udržiavanie účinku a minimalizáciu vzniku degradačných produktov, ktoré by mohli roztok sfarbovať. Ako však už bolo spomenuté, uvedené zlúčeniny by mohli u pacientov s pľúcnymi ochoreniami, ako je napríklad CF navodzovať nežiaduce reakcie. Stabilita tobramycínu striktne závisí od pH. Preto pH proSK 285806 B6 striedku s obsahom tobramycínu je treba starostlivo upraviť, aby sa tvorba degradačných produktov spomalila alebo aby sa jej zabránilo bez pridania konzervačných látok a/alebo antioxidantov; bolo by tiež výhodné upraviť pH tak, aby sa v najvyššej miere zabránilo možnej zmene sfarbenia, hoci intenzita sfarbenia nie je spoľahlivým indikátorom rozsahu oxidácie. Prostriedky s primeranou dobou uchovávania za podmienok skladovania v prostredí (izbová teplota a podľa možnosti chránenie pred svetlom) by boli zvlášť výhodné, keďže stabilita súčasných prostriedkov pri izbovej teplote je skôr nedostatočná. Počas používania by prostriedok vyrobený podľa EP 734249 predávaný pod obchodným názvom Tobi® mohol byť uchovávaný pri izbovej teplote skutočne iba 28 dni.
Úlohou vynálezu je poskytnúť prostriedok v nebulizovanej forme vhodnej na dobré znášanie a účinné dodávanie tobramycínu do endobronchiálneho priestoru na liečenie bakteriálnych infekcií spôsobených Pseudomonas aeruginosa a/alebo inými citlivými baktériami, súvisiacich s pľúcnymi ochoreniami, ako je napríklad CF.
Úlohou predkladaného vynálezu je predovšetkým poskytnutie prostriedku vo forme vodného roztoku na podávanie nebulizáciou, kde koncentrácia tobramycínu, tonicita a pH boli optimalizované na zabezpečenie lepšej kompliancie pacientov, maximálnej znášanlivosti a účinnosti a čo najdlhšej doby uchovávania pri izbovej teplote.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je prostriedok s obsahom tobramycínu na podávanie vo forme aerodisperzie v podobe izotonického roztoku bez aditíva, ktorého pH sa optimalizuje tak, aby sa zabezpečila primeraná doba uchovávania pri izbovej teplote.
Uvedený prostriedok možno výhodne použiť na liečenie a profylaxiu akútnych a chronických endobronchiálnych infekcií najmä tých, ktoré sú zapríčinené baktériou Pseudomonas aeruginosa a súvisia s ochoreniami pľúc, ako je napríklad cystická fíbróza.
Podľa predkladaného vynálezu sa poskytuje prostriedok, ktorý obsahuje 7,5 % hmotn./objem. tobramycínu v 0,45 % hmotn./objem. vodnom roztoku chloridu sodného s pH medzi 4,0 a 5,5 aosmolaritou medzi 205 a 450 mOsm/1 (približne ekvivalentné mOsm/kg).
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu prostriedok obsahuje 300 mg tobramvcín sulfátu v 4 ml poloslaného vodného roztoku (0,45 %-ného chloridu sodného), aby mal osmolaritu v rozmedzí od 280 do 350 mOsm/1 ajeho pH bolo 5,2.
Doteraz bolo navrhnutých niekoľko prostriedkov s obsahom tobramycínu na liečenie pacientov s CF a infekciami spôsobenými Pseudomonas aeruginosa.
Väčšina komerčne dostupných roztokov tobramycínu na injekčné použitie pri použití na inhaláciu extempore môže zapríčiniť významnú bronchiálnu obštrukciu, pretože nie sú bez konzervačných látok, ale obsahujú antioxidanty, ako je napríklad sodná soľ EDTA a/alebo metabisulfit sodný a konzervačné látky, ako je napríklad fenol.
Wall aďalší (The Lancet, 1983, 11. júna, 1325) uviedli výsledok klinickej štúdie s inhaláciou 80 mg tobramycínu a 1 g tikarcilínu 2x denne z ručného nebulizátora. Podľa názoru samotných autorov jednou z nevýhod takéhoto režimu je čas potrebný na inhalovanie (približne 30 min.).
Ramsey aďalší (New England J Med 1993, 328, 1740 až 1746) uskutočnili veľkú štúdiu na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti tobramycínu vo forme aerodisperzie. Na dosiahnutie cieľovej koncentrácie (> 400 gg na gram spúta) použili 600 mg tobramycín sulfátu bez pridania konzervačných látok, rozpusteného v 30 ml polovičného riedenia fyziologického roztoku, upraveného na pH 6,85 až 7,05. Vyžadoval sa veľký objem pre ultrazvukový nebulizátor (De Vilbiss). Okrem dlhého času potrebného na inhaláciu, ani pH nebolo optimálne. Z hľadiska stability je známe, že pri približne neutrálnom pH tobramycín rýchlo oxiduje, hoci je veľmi stabilný proti hydrolýze (Brandl a ďalší Drug Dev Ind Pharm 1992, 18, 1423 až 1436). Bežné kompendiá (Martindale, Physícian Desk Reference) skutočne navrhujú udržiavať roztok tobramycínu pri pH približne 3,0 až 6,5.
EP 734249 opisuje nároky na prostriedok obsahujúci 200 mg až 400 mg aminoglykozidu rozpusteného v približne 5 ml roztoku s obsahom 0,225 % chloridu sodného (¼ normálneho fyziologického roztoku) s pH medzi 5,5 a 6,5. Podľa vynálezcov prostriedok obsahuje minimálne ešte účinné množstvo aminoglykozidu v najmenšom možnom objeme fyziologicky prijateľného roztoku s kyslosťou upravenou tak, aby bola možná tvorba aminoglykozidovej aerodisperzie, ktorá je pacientmi dobre znášaná, ale zabraňuje vzniku sekundárnych nežiaducich účinkov, ako sú bronchospazmus a kašeľ (str. 4, riadky 51 až 55). Výhodný prostriedok s obsahom tobramycínu obsahujúci 4 NS so 60 mg tobramycínu v 1 ml '4 NS (čo sa rovná 6 % hmotn./objem) má pH približne 6,0 a osmolaritu v rozmedzí 165 až 190 mOsm/1. Podľa vynálezcov je rozmedzie osmolarity v rámci bezpečného rozmedzia aerodisperzií podávaných pacientom s cystickou fibrózou a ďalšia výhoda štvrtinového normálneho fyziologického roztoku, t. j. fyziologického roztoku obsahujúceho 0,225 % chloridu sodného so 60 mg/ml tobramycínu je v tom, že prostriedok je účinnejšie nebulizovaný ultrazvukovým nebulizérom v porovnaní s tobramycínom upraveným do 0,9 % normálneho fyziologického roztoku (str. 5, riadky 50 až 54). Vynálezcovia prehlasujú, že koncentrovanejší roztok (v porovnaní so 60 mg v 1 ml) zvýši osmolaritu roztoku, teda zníži uvoľňovanie prostriedku tak z dýzového, ako aj ultrazvukového nebulizátora. Alternatívne koncentrovanejší roztok v menšom objeme je výhodný kvôli objemu bežného mŕtveho priestoru v nebulizátoroch (1 ml): to znamená, že posledný 1 ml roztoku sa stráca, pretože nebulizátor nepracuje naplno (str. 6, riadky 35 až 38). pH uvedené v nárokoch sa ukázalo ako optimálne vzhľadom na skladovanie a dlhšiu dobu uchovávania (str. 7, riadky 2 až 3), ale skutočne umožňuje dosiahnuť úplne stabilné roztoky pri izbovej teplote počas 6 mesiacov; okrem toho nárokovaný prostriedok ostáva v prijateľnom rozmedzí sfarbenia počas skladovania v obale (je tak chránený pred svetlom), ale o jeho správaní mimo obalu nie sú žiadne údaje.
pH medzi 5,5 a 6,5 je uvedené v nárokoch, pretože podľa názoru vynálezcov akákoľvek aerodisperzia s pH menej ako 4,5 zvyčajne u citlivého jedinca navodí bronchospazmus a earodisperzie s pH medzi 4,5 a 5,5 môžu tiež spôsobiť tento problém (str. 5, riadok 58 až str. 6, riadok 1). Le Brun a ďalší Int J Pharm 1999, 189, 205 až 214 opísali 10 % hmotn./objem. roztok tobramycínu na inhaláciu s pH 7,5. Tí istí autori (Int J Pharm 1999, 189, 215 až 225) v ďalšej štúdii zameranej na vyvinutie vysoko koncentrovaných roztokov sledovali aerodispergačné vlastnosti niekoľkých roztokov tobramycínu v rozmedzí od 5 do 30 % hmotn./objem. Všetky roztoky opísané v tomto článku majú pH približne neutrálne a vykazujú osmolaritu ďaleko vzdialenú od izotonickej hodnoty (282 mOsm/1).
V žiadnom zo spomenutých dokumentov nie sú opísané vlastnosti prostriedku podľa predkladaného vynálezu a žiadny z nich úplne neuvádza súvislosti s riešením, na ktoré je tento vynález zameraný, na poskytnutie koncentrovaného roztoku, ktorý má dodávať aerodisperziu v malom objeme, s tonicitou blízkou fyziologickej hodnote.
Použitie koncentrovanejšieho roztoku vzhľadom to, čo bolo doteraz opísané ako optimálna koncentrácia (7,5 % vs 6,0 % hmotn./objem.), umožňuje použiť ampuly s menším objemom, čo spätne dovoľuje znížiť čas nebulizácie. Hoci je pravdou, že niektoré nebulizéry majú objem mŕtveho priestoru 1 ml, iné majú tento objem menší (0,5 ml alebo menej), takže strata pri použití ampúl 4 ml by bola približne iba 10 % alebo menej.
Podľa vynálezu je osmolarita prostriedku v takom rozmedzí ako pri roztokoch, ktoré sa považujú za izotonické, kým obidva prostriedky EP 734249 a Ramsey a ďalší majú osmolaritu 165 až 190 mOsm/1, ktorá je typická pre roztoky, ktoré sa považujú za hypotonické (Derbracher a ďalší Atemwcgs und Lung 1994, 20, 381 až 382). Hoci prostriedky používané doteraz sa ukázali byť bezpečnými, iba izotonické roztoky môžu úplne zabraňovať riziku paradoxnej bronchokonštrikcie. Navyše, výsledky uvedené v príklade 2 naznačujú, že prostriedky s osmolaritou v rozmedzí uvedenom v nárokoch, na rozdiel od údajov v EP 734249, sú účinne nebulizované napriek ich vyššej koncentrácii.
Zistilo sa, že pH medzi 4,0 a 5,5, výhodne 5,2 je optimálne v zmysle skladovania a doby uchovávania pri izbovej teplote. Štúdie dlhodobej stability ukazujú, že tobramycín v prostriedku podľa predkladaného vynálezu je stabilný dlhšie ako 9 mesiacov. Okrem toho, po celý ten čas sa jeho farba výrazne nezmení a ostáva v prijateľnom rozmedzí, dokonca i vtedy, ak sa neskladujc vo fóliovom obale.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje aj spôsob výroby takéhoto prostriedku, ktorý zahŕňa kroky:
i) prípravu vodného roztoku obsahujúceho 0,45 % hmotn./objem chloridu sodného;
ii) úpravu pH koncentrovanou silnou kyselinou;
iii) pridanie účinnej zložky a zmiešanie po úplné rozpustenie;
iv) opätovnú úpravu pH na požadovanú hodnotu;
v) naplnenie roztoku do vhodných zásobníkov, výhodne predtým sterilizovaného filtráciou.
Prostriedky vo forme aerodisperzie sa vzťahujú na 7,5 % hmotn./objem vodné roztoky tobramycínu a jeho soli na liečenie pľúcnych infekcií spôsobených grampozitívnymi a gramnegatívnymi baktériami pri pľúcnych ochoreniach, ako je napríklad cystická fibróza, ne-CF bronchiektázie infikované Pseudomonas aeruginosa a iné chronické pneumopatie, výhodne vo fáze zhoršenia, ako sú bronchiektázie, COPD a bronchiálna astma.
Osmolarita prostriedku má byť medzi 250 a 450 mOsm/1, výhodne medzi 260 a 400, najvýhodnejšie medzi 280 a 350 mOsm/1; môže sa upraviť použitím akejkoľvek fyziologicky prijateľnej soli neprchavých zlúčenín; výhodne sa tobramycín rozpustí v 0,45 % hmotn./obj. vodnom roztoku chloridu sodného.
pH možno upraviť použitím akejkoľvek koncentrovanej silnej kyseliny, výhodne kyseliny sírovej a má byť v rozmedzí od 4,0 po 5,5, výhodne od 5,0 po 5,4.
Prostriedky podľa vynálezu možno distribuovať vo vhodných zásobníkoch, ako sú viacdávkovc ampuly 2 alebo 4 ml, v závislosti od terapeutickej indikácie; inak, ampuly možno naplniť aj použitím „ blow, fill and seal“ technológie. Napĺňanie sa výhodne uskutočňuje v inertnej atmosfére. Prostriedky vo forme roztokov možno výhodne sterilizovať filtráciou.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba 7,5 % hmotn./objem. roztoku tobramycínu s pH 5,2 a štúdie stability
Prostriedok predstavuje 1 dávková ampula (2 ml)
Zložka Množstvo
tobramycín 150 mg
chlorid sodný 9 mg
kyselina sírová 2N q.s. po pH 5,2 ± 0,2
hydroxid sodný IM* q.s. po pH 5,2 ± 0,2
purifikovaná voda q.s. do 2 ml
* pridané iba v prípade potreby
Chlorid sodný sa rozpustí v 40 I purifikovanej vody (miešať 15 min., aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie NaCl). Potom sa k fyziologickému roztoku pridá 30 i kyseliny sírovej (2N H2SO4) počas postupu sa monitoruje teplota roztoku. Keď je teplota roztoku približne 25 až 30 °C, N2 sa insufluje, aby sa dosiahla hladina rozpusteného O2 nižšia ako 1 mg/1. Potom sa pridá tobramycín a mieša sa do úplného rozpustenia (nie kratšie ako 15 min.) pri udržiavaní teploty nižšej ako 25 až 30 °C. Zistí sa hodnota pH, v prípade potreby sa pridá 2N kyselina sírová alebo IM hydroxid sodný, aby sa získala hodnota pH 5,2 ± 0,2. Keď je teplota roztoku 25 °C ± 2 °C, pridá sa purifikovaná voda, na dosiahnutie konečného objemu. Vzniknutý roztok sa mieša 15 min. Opäť sa skontroluje hodnota pH, v prípade potreby sa pridá 2N kyseliny sírová alebo IM hydroxid sodný, aby sa získala hodnota pH 5,2 ± 0,2. Roztok sa prefiltruje cez jeden 0,45 gm nylonový filter a cez dva 0,2 gm nylonové filtre.
Roztok sa distribuuje v 2 ml polyetylénových bezfarebných jednodávkových ampulách vypláchnutých dusíkom. Stabilita ampúl sa hodnotila za dlhodobých (25 °C, 60 %-ná relatívna vlhkosť) a za zrýchlených podmienok (40 °C, 75 %-ná relatívna vlhkosť). Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2. Stanovenia tobramycínu a jeho hlavných príbuzných zlúčenín (degradačných produktov) sa uskutočnili pomocou HPLC. Zvyškový kyslík, pH a osmolarita sa tiež stanovili. Osmolarita sa merala s použitím osmometra pri znížení teploty mrazu.
Prostriedok podľa vynálezu sa ukázal ako stabilný najmenej počas 9 mesiacov pri izbovej teplote a počas 6 mesiacov za zrýchlených podmienok. pH a osmolarita ostávajú za obidvoch podmienok v podstate nezmenené. Pri izbovej teplote sa sfarbenie prostriedku podstatne nemení a ostáva v prijateľnom rozmedzí dokonca i vtedy, ak sa prostriedok neuchováva vo fóliovom obale.
Tabuľka 1
Stabilita za dlhodobých podmienok (25 °C, 60 %-ná relatívna vlhkosť)
Analýza Technologické kontroly Chemické kontroly
špecifikácia rozmedzia vzhľad 1 roztoku kyslík mg/1 osmolarita mOsm/1 tobramycín mg/ml (%) pH príbuzné látky (%)
svetložltý roztok (a) 260 - 350 67,5- -82,5 4,5- -5,5 (a)
t = 0 svetložltý roztok 2,8 321 75,8 (100) 5,2 6,39
t = 3 mesiace svetložltý roztok 2,9 314 76,6 (101) 5,2 6,35
Analýza Technologické kontroly Chemické kontroly
vzhľad roztoku kyslík mg/1 osmolarita mOsm/1 tobramycín mg/ml (%) PH príbuzné látky (%)
t = 6 mesiacov svetložltý roztok 3,0 304 75,4 (99,5) 5,0 5,84
t = 9 mesiacov svetložltý roztok 2,8 293 76,5 (100,9) 5,1 6,27
(a) nestanovené
Tabuľka 2
Roztok z príkladu 1 - Stabilita za zrýchlených podmienok (40 °C, 75 %-ná relatívna vlhkosť)
Analýza Technologické kontroly Chemické kontroly
vzhľad roztoku kyslík mg/1 osmolarita mOsm/1 tobramycín mg/ml (%) PH príbuzné látky (%)
špecifikácia rozmedzia svetložltý roztok (a) 260- -350 67,5- -82,5 4,5-5,5 (a)
t = 0 svetložltý roztok 2,8 321 75,8 (100) 52 6,39
t = 1 mesiac svetložltý roztok 2,7 n. d. 78,3 (103,3) 5,1 6,42
t = 3 mesiace svetložltý roztok 2,8 311 75,3 (99,3) 5,1 5,48
t = 6 mesiacov svetložltý roztok 3,2 292 77,1 (101,7) 4,7 6,17
(a) nestanovené (n. d.) neurčené

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Aerosólový prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 75 mg/ml tobramycínu rozpusteného v 0,45 % hmotn./obj. vodnom roztoku chloridu sodného s pH medzi 4,0 a 5,5 a osmolaritou medzi 205 a 450 mOsm/1.
2. Aerosólový prostriedok podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa t ý m , že, pH je 5,2 a osmolaritaje medzi 280 a 350 mOsm/1.
3. Spôsob výroby aerosólového prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
i) prípravu vodného roztoku obsahujúceho 0,45 % hmotn./objem. chloridu sodného; ii) úpravu pH koncentrovanou silnou kyselinou; iii) pridanie účinnej zložky a zmiešanie po úplné rozpustenie; iv) opätovnú úpravu pH na požadovanú hodnotu; v) naplnenie roztoku do vhodných zásobníkov, výhodne predtým sterilizovaného filtráciou.
Koniec dokumentu
Príklad 2
Účinnosť nebulizácie roztoku na inhaláciu z príkladu 1, vyjadrená v % nebulizovanej účinnej látky, sa hodnotila s použitím komerčného dýzového nebulizátora (PARI-BOY) pre čas nebulizácie 5 minút. Veľkostný profil kvapôčok vytvorených nebulizáciou roztoku, vyjadrený ako priemer (gm), pod ktorým je zahrnutých 10 %, 50 % a 90 % kvapôčok, bol charakterizovaný Malvemovou analýzou.
Prostriedok vyrobený podľa znenia výhodného uskutočnenia EP 734249, t. j. obsahujúci 60 mg účinnej látky v mililitri 0,225 % vodného roztoku chloridu sodného a jeho pH je približne 6 sa nebulizoval na porovnanie. Obidva prostriedky sa naplnili do 2 ml jednodávkových ampúl. Výsledky uvádza tabuľka 3 ako priemer dvoch hodnotení.
Tabuľka 3
Osmolarita (mOsm/1) Malvemova analýza (gm) Účinnosť (%) 10% 50% 90% Prostriedok z príkladu 1 295 1,61 6,26 13,46 47,4 Prostriedok z EP 734249 222 1,78 6,24 13,46 42,2
Výsledky naznačujú, že prostriedok podľa príkladu 1 s osmolaritou blízkou izotonicite je účinne nebulizovaný.
Veľkostný profil kvapôčok vyrobených nebulizáciou je prakticky rovnaký.
SK1643-2003A 2001-07-02 2002-06-14 Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby SK285806B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01116071A EP1273292B1 (en) 2001-07-02 2001-07-02 Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
PCT/EP2002/006544 WO2003004005A1 (en) 2001-07-02 2002-06-14 Optimised formulation of tobramycin for aerosolization

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16432003A3 SK16432003A3 (sk) 2004-06-08
SK285806B6 true SK285806B6 (sk) 2007-08-02

Family

ID=8177921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1643-2003A SK285806B6 (sk) 2001-07-02 2002-06-14 Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby

Country Status (27)

Country Link
US (5) US6987094B2 (sk)
EP (1) EP1273292B1 (sk)
JP (1) JP4262086B2 (sk)
KR (1) KR100910888B1 (sk)
CN (1) CN1234346C (sk)
AT (1) ATE267591T1 (sk)
AU (1) AU2002319226B2 (sk)
BG (1) BG66328B1 (sk)
BR (1) BRPI0211320B8 (sk)
CA (1) CA2452638C (sk)
CZ (1) CZ299348B6 (sk)
DE (1) DE60103527T2 (sk)
DK (1) DK1273292T3 (sk)
EA (1) EA006068B1 (sk)
EE (1) EE05392B1 (sk)
EG (1) EG24019A (sk)
ES (1) ES2222294T3 (sk)
HK (1) HK1068784A1 (sk)
HU (1) HU230807B1 (sk)
PL (1) PL202598B1 (sk)
PT (1) PT1273292E (sk)
SI (1) SI1273292T1 (sk)
SK (1) SK285806B6 (sk)
TN (1) TNSN03149A1 (sk)
TR (1) TR200401980T4 (sk)
WO (1) WO2003004005A1 (sk)
ZA (1) ZA200400026B (sk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW465235B (en) 1998-09-17 2001-11-21 United Video Properties Inc Electronic program guide with digital storage
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
DE60103527T2 (de) * 2001-07-02 2005-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
IL163843A0 (en) * 2002-03-01 2005-12-18 Chiesi Farma Spa Formoterol superfine formulation
ES2281021T3 (es) * 2003-10-15 2007-09-16 Pari Pharma Gmbh Formulacion liquida que contiene tobramicina.
US8442280B2 (en) * 2004-01-21 2013-05-14 Edda Technology, Inc. Method and system for intelligent qualitative and quantitative analysis of digital radiography softcopy reading
ES2388420T3 (es) 2004-05-17 2012-10-15 Gilead Sciences, Inc. Combinación de fosfomicina/aminoglucósido aerosolizada para el tratamiento de las infecciones respiratorias bacterianas
US8546423B2 (en) * 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US7838532B2 (en) * 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US9205050B2 (en) 2005-09-29 2015-12-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Antibiotic formulations, unit doses, kits and methods
US20090246146A1 (en) * 2008-01-25 2009-10-01 Botond Banfi Halides in the treatment of pathogenic infection
NZ719761A (en) 2008-10-07 2017-11-24 Raptor Pharmaceuticals Inc Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics
PL2346509T3 (pl) * 2008-10-07 2021-03-08 Horizon Orphan Llc Lewofloksacyna w postaci aerozolu dla zmniejszania stanu zapalnego płuc
BRPI1008930A2 (pt) * 2009-02-18 2016-03-15 Aradigm Corp formulação moduladas pelo ph para liberação pulmonar
EP2473170B1 (en) 2009-09-04 2019-06-19 Horizon Orphan LLC Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
EP2388008A1 (en) 2010-05-14 2011-11-23 Combino Pharm, S.L. Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin
AU2011278693B2 (en) 2010-07-12 2015-02-19 Xellia Pharmaceuticals Aps Treatment of lung infections by administration of Tobramycin by aerolisation
EP2616079B1 (en) * 2010-09-13 2015-10-14 University of Zürich Treatment of bacterial infectious diseases
HUE058753T2 (hu) * 2011-01-31 2022-09-28 Avalyn Pharma Inc Aeroszol formájú pirfenidon- és piridon-analóg vegyületek és alkalmazásaik
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
ES2532667T3 (es) 2011-09-12 2015-03-30 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Composiciones acuosas que contienen arbekacina
GB201208080D0 (en) 2012-05-09 2012-06-20 Norton Healthcare Ltd Tobramycin formulation
CN105534961B (zh) * 2015-12-30 2019-06-04 孙红娟 妥布霉素吸入溶液及其制备方法
CN105616345B (zh) * 2016-03-01 2018-08-21 上海方予健康医药科技有限公司 一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途
WO2018107020A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Enbiotix, Inc. Aminoglycoside potentiation for treatment of pulmonary bacterial infection
CN108014099B (zh) * 2017-12-15 2019-03-01 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法
GB2565941A (en) * 2018-11-27 2019-02-27 Norton Healthcare Ltd A process for preparing a formulation
CN113018443B (zh) * 2019-12-27 2022-09-13 海南斯达制药有限公司 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法
CN113952320B (zh) * 2021-09-18 2022-03-18 健康元药业集团股份有限公司 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IT1196142B (it) 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US4584320A (en) 1985-01-03 1986-04-22 David Rubin Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
IE67185B1 (en) 1990-02-02 1996-03-06 Fisons Plc Propellant compositions
AU8642391A (en) 1990-12-19 1992-07-22 Smithkline Beecham Corporation Aerosol formulations
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5190029A (en) 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
CA2107792C (en) 1991-05-21 1997-03-25 Akwete L. Adjei Aerosol inhalation device
DE59209686D1 (de) 1991-08-29 1999-06-02 Broncho Air Medizintechnik Ag Medizinisches gerät zur inhalation von dosier-aerosolen
NZ244439A (en) 1991-09-25 1994-01-26 Fisons Plc Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
DE69218455T2 (de) 1991-12-18 1997-10-23 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
WO1994013263A1 (en) 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
WO1994014490A1 (de) 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel
DE69405719T2 (de) 1993-03-17 1998-01-15 Minnesota Mining & Mfg Aerosolzubereitung, enthaltend ein aus einem diol-disäure-derivat abgeleitetes dispergiermittel
WO1994021229A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
DK0735884T3 (da) 1993-12-20 2000-10-09 Minnesota Mining & Mfg Flunisolid-aerosolformuleringer
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6932962B1 (en) 1994-12-22 2005-08-23 Astrazeneca Ab Aerosol drug formulations containing hydrofluoroalkanes and alkyl saccharides
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
TR199701170T1 (xx) 1995-04-14 1998-02-21 Glaxo Wellcome Inc. Beklometazon dipropionat i�in �l��lm�� doz inhaleri.
SK284448B6 (sk) 1995-04-14 2005-04-01 Glaxo Wellcome Inc. Merací dávkovací inhalátor
EP1908488A3 (en) 1995-04-14 2008-04-16 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
CZ292578B6 (cs) 1995-04-14 2003-10-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor, inhalační systém
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
JP2000514085A (ja) 1996-07-08 2000-10-24 ローヌ―プーラン・ロウラー・リミテッド 医薬シクロスポリンａエーロゾル溶液処方物
AU3811897A (en) 1996-07-24 1998-02-10 Oglios Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
AU726510B2 (en) 1996-12-04 2000-11-09 Consort Medical Plc Pharmaceutical compositions and devices for their administration
DE59804534D1 (de) 1997-02-05 2002-07-25 Jago Res Ag Muttenz Medizinische aerosolformulierungen
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2326334A (en) 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
NZ504021A (en) 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
US6045784A (en) 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
DK1283036T3 (da) 1998-11-13 2008-03-25 Jagotec Ag Törpulver til inhalation
IT1303788B1 (it) 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
US6004537A (en) 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
SK286694B6 (sk) 2000-05-22 2009-03-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosólový farmaceutický prostriedok
DE60103527T2 (de) * 2001-07-02 2005-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung
EP1340492A1 (en) 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP1415647A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
IL163843A0 (en) 2002-03-01 2005-12-18 Chiesi Farma Spa Formoterol superfine formulation
US20050083693A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Timothy Garrett Flag illumination fixture

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0211320B1 (pt) 2015-08-18
US8168598B2 (en) 2012-05-01
CA2452638C (en) 2010-10-05
US6987094B2 (en) 2006-01-17
EP1273292A1 (en) 2003-01-08
HK1068784A1 (en) 2005-05-06
ES2222294T3 (es) 2005-02-01
EE200400050A (et) 2004-04-15
ATE267591T1 (de) 2004-06-15
US20040186064A1 (en) 2004-09-23
BRPI0211320B8 (pt) 2021-05-25
US20100098642A1 (en) 2010-04-22
BG66328B1 (bg) 2013-06-28
EE05392B1 (et) 2011-04-15
EA006068B1 (ru) 2005-08-25
PT1273292E (pt) 2004-10-29
CN1234346C (zh) 2006-01-04
JP4262086B2 (ja) 2009-05-13
JP2004535454A (ja) 2004-11-25
TNSN03149A1 (en) 2005-12-23
HUP0400387A2 (hu) 2004-09-28
BG108475A (en) 2005-02-28
US20120184502A1 (en) 2012-07-19
CA2452638A1 (en) 2003-01-16
DK1273292T3 (da) 2004-10-04
PL202598B1 (pl) 2009-07-31
US20110212912A1 (en) 2011-09-01
SK16432003A3 (sk) 2004-06-08
AU2002319226B2 (en) 2006-07-06
KR20040018403A (ko) 2004-03-03
US7696178B2 (en) 2010-04-13
KR100910888B1 (ko) 2009-08-05
EG24019A (en) 2008-03-25
BR0211320A (pt) 2004-09-28
ZA200400026B (en) 2005-03-30
DE60103527D1 (de) 2004-07-01
WO2003004005A1 (en) 2003-01-16
US7939502B2 (en) 2011-05-10
CZ20033580A3 (cs) 2004-10-13
CN1529589A (zh) 2004-09-15
TR200401980T4 (tr) 2004-09-21
CZ299348B6 (cs) 2008-06-25
PL367139A1 (en) 2005-02-21
EP1273292B1 (en) 2004-05-26
HU230807B1 (hu) 2018-06-28
SI1273292T1 (en) 2004-12-31
US20050163722A1 (en) 2005-07-28
DE60103527T2 (de) 2005-06-16
EA200301305A1 (ru) 2004-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285806B6 (sk) Aerosólový prostriedok a spôsob jeho výroby
AU2020203081B2 (en) Liquid inhalation formulation comprising RPL554
BG108457A (bg) Метод и комплект за увеличаване обема на косата
AU2002319226A1 (en) Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
EP0954283B1 (en) Use of a non-encapsulated anticancer drug for the preparation of a formulation for treating neoplasms by inhalation
JP3474195B2 (ja) エアゾル化のための新規および改良されたアミノグリコシド処方物
AU2001245412B9 (en) Treatment of neoplasms by inhalation of carboplatin
US9345663B2 (en) Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
US20090041676A1 (en) Targeted Delivery of Lidocaine and Other Local Anesthetics and A Method For Treatment of Cough, Asthma and Tussive Attacks
AU2005290312A1 (en) Targeted delivery of lidocaine and other local anesthetics and a method for treatment of cough and tussive attacks
CN115397417A (zh) 含有噻托溴铵和奥达特罗的可吸入溶液制剂
CA2346029A1 (en) Inhalation chemotherapy for prevention and treatment of metastatic tumors in the lung

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20220614