HU230807B1 - A tobramicin aeroszol kialakítására optimalizált készítménye - Google Patents

A tobramicin aeroszol kialakítására optimalizált készítménye Download PDF

Info

Publication number
HU230807B1
HU230807B1 HU0400387A HUP0400387A HU230807B1 HU 230807 B1 HU230807 B1 HU 230807B1 HU 0400387 A HU0400387 A HU 0400387A HU P0400387 A HUP0400387 A HU P0400387A HU 230807 B1 HU230807 B1 HU 230807B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
aerosol
tobramycin
formulation
months
Prior art date
Application number
HU0400387A
Other languages
English (en)
Inventor
Chiara Malvolti
Raffaella Garzia
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8177921&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230807(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A
Publication of HUP0400387A2 publication Critical patent/HUP0400387A2/hu
Publication of HU230807B1 publication Critical patent/HU230807B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Technika aPasa
Jódehe; teggyakrsbban túlnyomásos kimeri dózist tartalmazó ínbaíálö-készöfekeket: 5 (metered dose ínfoifer, MIM): és száraz port tartalmazó fobaiáló-kes/ülésckot (foy powder iuhaler, DPI) alkalmaznak belélegzéssel történő hatóanyag szálIdő rendszerként, a. poriasziókésznlékek egyre inkább népszerűvé válnak a. légúti elzáródások kezelésében, különösen az asztmában szenvedő kis gyerekek és a súlyos asztmában vagy krónikás légúti elzáródástól szén', e 1» betegek esetében. Áperlasztdkészhlékek ultrahangot vagy sűrített gázt használnak a belel egezhetó méretű (ΙΙΟ 5 sün) aeroszol cseppek folyadékokból, rendszerint a hatóanyagok vizes oldataiból vagy szuszpenzióiból történő létrehozásához. A kunért dózist tartalmazó Inhalálő-készülékekkel és a száraz port tartalmazó Initaláló-készülékokkei szemben az előnyök az, hogy a hatóanyag egy szívókén, vagy egy maszkon kérésztől lélegezhető be a normális légzés során. Következésképpen az aeroszollá alakított hatóanyag eélbajnhatásához alkalmazható az olyan betegek, például gyerekek esetéfon, akiknek más készülékek alkalmazás.·. nehézséget jelent.
Tobblóle terápiásán alkalmazható hatóan) ag juttatható óéiba, a porlasztó-készülékek segítségével, ilyenek például a j)2~agonisták, a kortlkosztesoidok. az antlkolsnerg hatású anyagok, az anti-allergéo art) agok, a mukolifkumok és az antibiotikumok. Ax aeroszollá alakított antlbiotk kantokkal végzett terápia esetében a leginkább kipróbált klinikai módszer a cisztás fibrózisban .20 (CE) szenvedő betegek kezelése.
A cisztás fbrozis egy gyakori genetikai betegség, amelyet a tüdő szövetének gyulladása és fokozatos pusztulása jellemez. A tüdők legyeugülése a cisztás fibrózisban szenvedő betegekben a gennyes köpet felgyülemlésével vau kapcsolatban- amely köpet a Esetfoomonös oerafonoso által okozott hörgő® belüli fertőzések eredményeként tersuetődik. Az utóbbi az egyik leggyakoribb oka a kóros állapot ióaiaknlásúnak e\ az ellndulo/a-mak a vtsztes fibrózisban szenvedő betegek között
A tobramlein egy atnmogítkoztd ndifeotiktuu, amely specifikusan a Eseufomomo íftrrggbmsö-val szemben hatásos, A vegyiem hevesbe jut ai a hörgőn belüli váladékokon (köpet y une ' c \c cukhv exsnmv ininttu < kahna'avat h>u h tasx vOtKtm noö épünk el a fertőzés helyén. Az ilyen nagy dózisok miatt a betegek ki vannak teve: a vesére és a
3ő foké nézve toxikus hatásoknak, »Á tobramlein közvetlen eljuttatása. az alső iégutalsboz aeroszolként történő beadás útján vonzó lehetőségnek bizonyul, mivel az antibiotikum nagy koncentrációit hozza létre a fertőzés helyén. A véráramba történő korlátozott felszívódás következtében a. tobramicin aeroszolként történő céibajuttatása. minimális szerv? toxseitássaí jár. Ez hozzájárul ahhoz, hogy biztonságosabb, hosszan tartó terápiát lehessen, kifejleszteni.
A tobramícin elég nagy terápiás dózisa szempontjából a porlasztás rendkívül kényelmes megoldásnak bizonyuk mivel a tobranuelut lehetetlen kimert dózist tartalmazó ínba! áléΟ készülékbe vagy száraz pori tartalmazó ínhaláiő-készülékbe forraulázns.
A szakirodalomban ismertetett klinikai vizsgálatok eHeobnondó eredményeket mutatnak az. *5005. s/o b «daknor tobfamu i csert.''. tb'omTvt «-envedo betegekben toae o all alma'varuk előnyéi illetően, A vizsgálatok ered menyei ben mutatkozó különbségek részben a beteg-populáció, a terápiás körülmények, a porlasztó-készülékek, a készítmények és a beadások módozata közötti különbségekből adódhatnak. Továbbá, a legtöbb kísérletet a kereskedelemben kapható, befecskendezhető oldatok alkalmi: felhaszná iá sóval végeztek. Ezek a készítmények normális esetben antioxidánst és tartósítószereket tartalmaznak, amelyekről Ismert, hogy párádon reakciókat, példaut iüdugoresoí es kohogete okoznak (Ndkoku/sk és mrea> , I et I üedufr !*>*»<>, 15 nök-Ml, The Láncét, 1988 Július 23., 202).
Ezért nagy -szükség van szabványos eljárásokra, valamim az antibiotikumok, például -a íohranncin eiszíás fíbrózísbnn szenvedő betegekbe aeroszolként történő beadásának fejb^Usére.
Ezáltal az előzőekben: vázolt összes problémát tekintetbe véve nagyon előnyös egy terápiáson használható koneentráciőjö, aeroszol alakban a hörgő belső lembe eljuttalhatő tobramíelo készítmény biztosítása, amely í) viszonylag rövid idő alatt hatékonyán porlasztható akár kompresszoros porlasztók, akár ultrahangos porlasztók alkalmazásával, ií) lehetővé teszi a betegek által jói tolerál; aeroszol kialakulásét, iíö képes olyan aeroszol szemcséket klalakitam, amelyek képesek hatékonyan Merni a terápiás célterületét ív) mentes olyan anyagoktól (tartósítószerek és más anyagok), amelyek nem kívánt moliékbatasokat okozhatnak, v) képes olyan hosszá tárolási időt garantálni, amennyire csak lehetséges, különösen szobahőmérsékleten történő tároláskor,
Ennek megfelelően a tohramiein aeroszolként történő- beadására alkalmas optimalizált készítmény elérése érdekében a következő paraméterek körültekintő beállítására van szükség::
* A dőzis/összmenny iseg aránya, Az aeroszolként történő szállltásra alkalmas készítménynek a tohramiein minimáló, de még hatásos mennyiségét kell tartalmaznia, amelyet az oldat, lehető legkisebb mennyiségében kod formulázak Valójában minél kisebb a mennyiség, annál rövidehba porlasztási Idő. A rövid porlasztási idő, másfelől a betegnek, való megfelelőségnek fontos meghatározó eleme, illetve a kórházban jelentőséggel bír a személyzet idejét Egyetemire véve tMeCaliion és mtsak, Int. í, Pharm, iV9ó. I3Ü, 1-11), « Az ezmolarhás. Ismert tény, hogy a belélegzéses terápia, káros hatásait a hatóanyag oldatok, tói alacsony vagy túl magas ozmolaritása okozhatja. Ezzel szemben az izotóni ás oldatok kiküszöbölik a paradox hőrgoszükület és köhögés kockázatát (The Láncét, 19Ő8. az idézett műben. Mann és mísaL Br, Med. .1. 1984, 289. 4ö9). Az ozmolaritás a kiáramiásí sebesség és a szemeseméret. eloszlás szempontjából hatással van a porlasztókészüiékek teljesítményére ís (lásd a iehfe snnk végén 1.
• A szemesemétől eloszlása a porlasztás során, Á klmlkallag alkalmazott aeroszol hatásossága azon képességétől függ, hogy hogyan képes átjutni a légutakon. A külső régiókon történő átjnfáshoz az aeroszoloknak 0,8-5 gin szemeseméretre vsa szükségük, az alveolárís mogtapadás esetében ez. a méret előnyösen 3 gm, A 0,5 nm-nél kisebb .szemcséket főleg kiléíegezzük. A. terápiás, célokon felül x? aeroszol szemcsék mérete a hatóanyagok mellékhatásai lekiiuetében is fontos. A teke kgotikban lerakodott nagyobb cseppek valójában gyorsan kidsztufoak a tüdőből a oyálka5 hártya csílfoszőrők mozgása tisztító hatása folyamatának segítségével, amely azt eredményezi, hogy a hatóanyag hozzáférhetővé váhk a szervezetbe történő felszívódáshoz, és így potenciálisan káros hatásokat eredményez. Több szerző (Newman et al, Thorax 1988,43, 318-322; Smailáooe ei al: .1 Aerosol :med.., 1988, 1, 113-126; Thomas ei al: £ur. Respir. J, 1991, 4, 616-622} javasolja, hogy különös figyelmet kell fordítani a cisztás fibrőzisaníibiot lkammal történő kezelése esetében az.aeroszollá alakított hatóanyagcseppek méretére, misei « külső légutakba történő bejutás a különösen kívánatos, • A készítmény ρΚ-ia. Az elfogadható készítmény eléréséhez: fontos követelmény a kereskedői nnseg, az árak elosztását tekintve, a tárolásra és az alkalmazáshoz megfelelő tárolási idő. Általában a tobmmiem intravénás oldatok fenol vagy más tartósítószereket és ántloxídánsokat tártál15 máznák, hogy megtartsák hatásosságukat, és hogy minimalizálják a bomlástermékek kialakulását, amelyek elszínezhetik az olőatot. Azonban amint arra már rámoíatómk, az említeti anyagok nem knarn Rjuk'U üc/hes th a mdooe\\>eg,khcu, peklml ο-Λν óh rvtsb,' \o.n\eúo öe egekben. .A tobfandvin stabíl'i,Aa nagfoxr. foga a píl-k'i. Kos clkv/eskeppen a u-hrarnKm keszümenyek pR-jámfc óvatos beállítására, van szükség, hogy lassítsuk vagy megakadályozzak a bőm20 lásíennékek kialakulását tertösífőszerek ésívagy aritíoxídánsok segítsége nélkül, blönyős továbbá a pH-t oly módon beállítani, hogy a lehető legtöbb elszmeződési reakciót megakadályozzuk, jóllehet a színmélység nem megbóh'üo jelzője az -'xídáció mértékének. Különösén előnyösek a környezeti tárolási körülmények tszobahomérsekler es ha előfordul, akkor fénytől való védelem) között megfelelő tárolási idővel rendelkező kesínmenyek. mivel a teolirnka állása szerinti készitmé25 nyék stabilitása, szobabómérsékietesr meglehetősen elégtelen. Az alkalmazás során az EF 734249 s'anm un wi sz dudáim leazősm !s-e 22 0 mansan e'oali\o+{ kos/n' ers anós lolfo védjeggyel ellátod termékként került a piacra, valójában csak 28 napig tartható el szobahőmérsékleten,
A találmány tárgya porlasztással beadandó készítmény, amely a lobramicm hörgőn belüli
3Ö terhe történő jói tolerálható' ős hatásos: bejuttatására alkalmas a tüdőbetegségekkel, például a cixztás fíbrózissal kapcsolatos .Rseafomtrmax zmríígmo.ríí és/vagy ínás. a hatóanyagra érzékeny bakteriális fertőzés kezelése során.
Közelebbről a. találmány tárgya, porlasztással beadandó, vizes oldat throiájő készítmény, ahol a tob; arn lein koncentrációiét, ozmolarilasál és pl 1-ját ágy optimalizáltuk, hogy garantáljuk. a betegek számára a jobb megfelelőségei, a maximális toieráíbafoságof és: hatásosságot es a lehető leghosszabb tárolási időt szobahőmérsékletem
A találmánynak megfelelően olyan készhméhyt biztosítok.. amely 7,5 lömeg% íobrauhemí tan.dntaz natr-uin-kto--d v-zos .-Idaíaban. amelynek pllja 4.0-> 5 es o,nhdajtétén XO-JfO ntvtóo 1 nox - sót» KJ, á m m \ r üst» k» bml
A talalmanv előny <té ko ,-e» alakjában .a készítmény 5ÖŐ nrg jobramiefet tartalmaz J ml ví~ 5 zes sőoldaíban (0,,45% nátrmm-klorid, az izotőniás oldalhoz képest felé akkora sőkoneenlráeiö), hogy az oldat ozmolaritása 280-550 mösm/1 és pH-ja 5,2 legyen, \ kxh - \a altató -o.xm t deku 'colon» L»,n t< I 1' edesim/vsu téJ ' a. t< b» »» ,r kt szítnfenyt javasolnak a ciszíás fibróztsbao és a P«8£fe«s8fls fertőzésektől szenvedő betegek kezdésére.
Amikor sőgtőnöxve alkalmazzák .a belélegzéshez, a legtöbb kereskedelemben kapható igbramíem oldal jelentős hörgő-elzáródást okozhat, mivel nemcsak tartóslíőszert, példáéi fenolt tartalmaznak, hanem antioxidánsokat, példáid natriunt-bDTÁ-t éslvagy názrhmvmetahiszntStot
Wall és mtsai, (The Láncét, 1987 átmios 11, 1325} Mtsg tobramfem és I g tlkarcillín napi kétszeri, kézi porbsztőkészölékböl történő belélegzés klinikai kísérletének eredményéről számoltak be, Elismerték, hogy a kezelést mód egyik hátránya a belélegzéshez szükséges idő (atnely körúibeiöl 30 perc).
Eamsey és mtsai,, (New Eng .1 feled 1993, 328, 1749-1746) kiterjedt kísérletet végeztek az aeroszollá alakított tohramicln biztonságosságának és hatásosságának megállapítása érdekében. A célkoneentráető elérése érdekében (fetdögglg köpet), 311 ntl, a fiziológiás sóoldethöx képes fele olyan erős sooldarban oldott 6ÖÖ mg tartósítöszer-mentes tohramlcin-sznlfátot alkalmaztak, amelynek pld-j át 6.85-~ 05 -re a II no dák be. Az alkalmazott ultrahangos pórias ztóhoz nagy ntenynyiségre volt szükség (DeViibtaü. A belélegzéshez szükséges hossza idő mellett a pld sem volt optimális. A stabilitást tekintve ismert, bőgj' a semleges közöli pH értékeit a tobranriein gyorsan oxidálódik, jóllehet stabil marad a hidrolízissel szemben (Brandl és mtsai., Drog Bev Ind Pharm, 1992, 18, 1423-1436). Egy rövid általános kivonatban (Martindale, Ehysicían Desk feeferenee) azt feltételezik, hogy a tobramíem oldat píl-jáf 3,9-0,5 értéken kell tartani.
Az EP 734249 számú earopai szabadalmi leírásban olyan készítményre igényelnek oltalmat, amely 0,225%. nálrinm-kloridot (a normál sőoldat (NS) erősségének %-e) tartalmazó 5 ml oldatban feloldott 2Ö0-4ÖD mg: aminoglikoztdot tartalmaz: és a pkl-ja 5,5-6,5, Á feltalálók szerint a készítmény minimális, de még hatásos mennyiségű amkmgHkn/idot tartalmaz: olyan kis mennyiségű fiziológiásán elfogadható oldatban lorrmdázva, amenny íré az lehetséges, fotói az. oldat sótartalmát úgy állítják be, hogy a betegek, számára jól tolerálható ammogllkuzid-aeroszol kialakulását tegye COon e,e megaxaofoyo va m tv tóé tagos ne tn kn,-»» pelöan » ho\a A p'uv t35 köhögés kiaiaktdásál (4. oldal, 51-55. sor). Az előnyös tobramlcin készítmény té erősségű normál sóoldatot és az té erősségit normál sőoldaí ml-re vonatkoztatva 69 mg tohramtéint tartalmaz (amely 6 íömeg%-ss8k felel meg). plhp 6,ö és oztnoiaritása 1őo-19ö mösm/l. A feltalálók, szerint az ozmolarhás tartománya a eísztás tibrézísban szenvedő betegnek 'beadott aeroszolok biztonságos tartományába esik és további előnye a negyedss normál sóoldatuak, azaz a 0,225%-ο>» nátrium xa-ndol e-> mi mg v, h'hmmu'rt tartalmam sooldilmk hon a les,nmem hatékonsabban periaszthaíő ultrahangos porlasziókészsiék segítségével, mint a OÁfe-os normál sőoldatban formulázoh tobramieln (5, oldal, 50-54, sor), A feltalálók megállapították., hogy a (a 60 mgéntl-hez képest) töményebb oldat növeli az oldat ozmolaritáság ezáltal csökkentik a készítmény kiáramlásának sebességét, mind a fovókás potlasztókészülékbök mind az tdtrahangos porlasztókészölékből Masík lehetőségként a kisebb térfogatú töményebb oldat is hátrányos a porlasztőkészniékek jellemző holttér térfogata (1 rnl? miatt, ami azt jelenti, hogy az oldat mohó l m:l-e kárba vész, mert a porias/tokes/foek nem porhs/da ki teljesen az oldana iő okiak '5~>S. sor), -V igenjeit píi-taríotnáuyt optimálisnak találták a tárolás: és a hosszá tárolási idő szempontjából (7. oldal, 23.sor), de valójában az olyan oldat elérését teszi lehetővé, amely 5°C-on teljesen stabil és szobahőmérsékleten ő hónapig marad hatásosan stabil. (Ízen felől az igényeit készítmény a tusukban (azaz ténytől védve) történő tárolás során kapott szín elfogadható tartományban, marad, de nem ismertetnek adatot arról, hogy hogyan viselkedik az oldat a tasakon kívül,
A szabadalmi leírásban az 5,5-0,.5 pli-fortományi igénylik, isivel a .feltalálók véleménye szerint a. 4,5-rsél kisebb plí-jú aeroszolok rendszerint a hörgők görcsét: idézik elő az arra hajlamos egyénekben és a 4,5-5,5 pH-jú aeroszoloknál csak alkalmilag fordul elő ez a probléma (5. oldal,
58. sor - 6. oldal, L sor). Le Bnm és mtsai. (Int J. Phaim. 1999, 189, 205-214) belélegzésre alkalmas 10 tömegfe-os tobtanncla oldatot ismertetnek, amelynek a pH-ja 7,5, Ugyanezek a szerzők (Int. .1, Pharm. 1999, 189, 215-225) nagyon tömény oldatok kifejlesztését célzó további kísérletekben több, 5-30 íöineghérfogatfo-os tobramlcra-oidat aeroszollá történő átalakításából származó tettnek ta afoensamm ws»ahák \ dók,'mentámban tx;\ettoíeK össze» okim piton \emle25 ges körüli és a/ i/ot>»más értektől ^582 mtK-n í) nagjon vítt-ró -tzmokintasí mutatnak őr előzőekben említeti dowmeniumok egyikeben sem omertetsk a találmány veimti \észlímény jellemzőit és az ismertetett dokumentumokban lévő kltanííás egyike som járul hozzá a: t&lálmánybau lefektetett probléma megoldásához, nevezetesem hogy olyan aeroszolként kis térfogatban szállítandó tömény oldatot biztosítsanak, amelynek tormás közelebb van a fezlológiás ér30 lékhez.
A töményebb olda' .. xtomazása, tekintettel a technika adása szerint optimálisnak tartott oldana t~ ς lomot’1'e »/evöe', a 6 o törne.0 > kall lebetose ,e- n hseto) -crogarts ampnllfe \ \almazasat, uni sis/ont 'ehctoxc feszi a poifesztast ide csokkcntcO' iga, azonban hogs ruhám porlasztókészülék 1 ml-es holttér térfogatfel rendelkezik [vannak olyan poriasztókészülékek is, amelyeknél ez a térfogat kisebb (0,5 ml vagy kisebb)), így a 4 ml-es antpnlláfc alkalmazásával kapott veszteség csak körülbelül 1055 vagy kisebb.
öA találmánynak megfelelően a készítmény özmolarltásn az. ízoteniésmik fertőit oídatek tartományába. esik, míg el tente? az: EP 734249 számú európai szabadalmi leírásban és a Ramsey és mtsaí, álfal ismertetett készítmények o/molarifesa. 145-190 mösm/l, amelyek jellegzetesen kípoíuu ά o.eo, oknak toki vetek (IfohaJieí te mim \unmegs und 1 tv g, 2», ty -182 í
Jóllehet a technika állása szerimi készítményekről kiderült, hogy biztonságosak,, mégis csak az ízotőniás oldatok küszöbölhetik ki teljese» .a. paradox höígöszíiküiet kialakulásának kockázatát. Ezen felöl a 2. példában ismertetett eredmények azt jelzik, hogy az igényeit özmoiatltástartományban lévő készítmények az EP 734249 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett készítményekkel szemben a magasabb koncentrációik ellenére hatásosabban poriaszthaíők, íö Optimálisnak találtuk a 4,0-5,5, előnyösen S,2-os pH-t a szobahőmérsékleteit történő támlás és tárolási idő tekintetében, A hosszú távú stabilitási vizsgálatok azt mutatják, hogy a tobramicin a találmány szerinti készítményben 9 hónapon túl: is stabil marad, Ezen felöl ez alatt: az időszak alatt a készítmény sziae nem változik jelentősen és az elfogadható tartonfenyon; belől marad még; akkor is, ha nem -fóliával lezárt fesakbao tároljuk.
IS A találmány egy további előnyös kiviteli alakjának megfelelően eljárást biztosítunk az ilyen készítmény előállításain, ahol az említett eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
ί ι elkészítjük a 0,45 tömeg0 o náírium-kloridöt tartalmazó vizes oldatot, ii) heálütfok a pll-i tömény erős savval, iíi) hozzáadjak a hatóanyagot és addig keverjük űrig teljesen fe !oldó,hk, ív) újra beal Htjuk a p.H-ι a kívánt értékre, v · az oldatot megfelelő tartályokba töltjük, előnyösen szövéssel eiősteriiizálva,
A találmány szerinti aeroszol-készítmények sz ammofoskozm afetei-mkum családfához fertőző vegyületek,. előnyösen a tobzamiem és sói tömeg’1 -os u/es oldat,», amely alkalmas a muuu-po/uo es tuam-negatn baktenumok okuzm leguu fertőzései· kezekuere a légim hetegsé2A gekfoi, például c»vd&s i;feó/is\al, a PotAkö»» ot??-ngte?ö:«z fertőzéssel járó nem eiszíás fihrozis okozta h»>rgo;aeulattal cs r»as krónikus psseumopátiávsl kapcsolatban, különösen a rohamok Idején, például a horgot ágidat a krónikus obstruktiv légúti betegség és a tüdőasztma esetében,
A készítmény ozmolarifesársak 2SÖ-45Ö mÖstn/í között, előnyösen 2ŐŐ-4ÖÖ mOsm/i között,
3b még előnyösebben 280--351.1 mOsm/i között kell lennie. Az ozntolaritás: bármilyen őziolögiásan elfogadható só vagy nem illékony vegyidet segítségével beállítható. Előnyösen a mbranrieint 9,45 tömeg’1 ·. natriam-klorid \ ízes oldatban oldjak
Λ pH bármilyen tömény erős savval, előnyösen sénsavvai beállítható, és a pH-aak a 4,0-5,5 tartományban, előnyösen az 5,0-5,4 tartományban kell lennie.
A találmány szerinti készítmények; megfelelő fertályokba, például 2 vagy 4 mi-es többdőzísö ampullákba vagy elösferíiizált egységdőzís ampullákba oszthatók szét a terápiás javallattól függően, máskülönben az ampullák csframeníesen tölthetők meg ,,íuvás, töltés és kzuraé' k\boclógla segítségével, A töltési előnyösen Inért légkörben végezzük. Az oldat a laka készítmények előnyőseit szűréssel sterliízálbafok.
\ \ιΚ',·ί,η\ΐ a íe^me o po öcs setoca^·. m«uupA 1s.
AjTrtőmegierfogtotos. i.z-esjiHjugoinnmiom oldat.előállítása és.stahiláási. vizsgáigAz összetétel 1 egységdózisu. ampullára (2 mi) vonatkozik
Komponens Mennyiség
lob tárni cm Nátrium-kloríd Kénsav 2N Nátrium-hidroxid 1M* Tiszta viz 150 mg 9 mg piT::5,2éö,2 beállításához szükséges mennyiség pl T-5,2x0,2 beállításából szükséges mennyiség 2 ml-hez szükséges mennyiség
1.0 * csak akjkoí adagoljuk, ha szükséges,
A náirimn-kioridöt 4Ö 1 tiszta vízben feloldjuk (15 percig keverjük, hogy garantáljuk a NaCI teljes feloldódását). Ezt követően 3b í kénsavat: t2N ITSCh) adunk a sőoldafboz, Á folyamai során figyeljük az oldat kömérsékletét. Antikor az oldat hőmérséklete 25-fo(EC, N;. gázt áramolta15 tok át az oldaton, hogy az oldott Cb értéke I mgóu l-nél kisebb legyen. Ezután hozzáadjuk a torain leint., majd teljes feloldódásáig keverjük (több mint 15 poréig), miközben a. hőmérsékletet 25-31EC alatt tartják, Ellenőrizzük a pH értekék majd, ha szükséges 2N kénsavat vagy IM hátra· um-hldroxidot adunk az oldathoz, begy az 5,2&6,2 pH értéket elérjük, Antikor az oldat hőtuérsékkde eléri a 25 ΑΑ2Λ€-οΐ tiszta vizet adtaik az oldathoz, hogy elérjük a végső térfogatok A kapott oldatot 15 percig keverjük. Ezután ellenőrizzük a. pH értéket és ha szükséges 2N kénsavat vagy 1 M natrnun ludsovdes aduul, az old.ubo/, hogy elérjük az 5,2,-0 2 pH éneket. V okim,-i <g\ ö. fe pro-es Nylon szűrön és két 0,2: μιη-es ><> Ion '/urőn - au pm át,
A.z oldatot 2 ml-es átlátszó nos tett len egysegén/,\ ampullákba osztjuk szét mtrogéngáz árama alatt.
Az aruptf ,g!s stabo *a\at hosszá ideig tartó feSAA 6ö%~os relatív páratartalom) es feigyorsífotí (40'C, 7>fo ο ίο,,ν,ο pás startalom) körülmények között határozzuk meg, Az eredményeket az 1. illetve 2. táblázatban ismertetjük. A tobramlclttttak és legfontosabb rokon végyüfeíeinek (bömlásferrnékeínek) vizsgálatát llFiLC-vel végezzük. Vizsgáljuk továbbá a maradék oxigént, a pl 1-t és az ozmoiaritási. Az oxmo lazítást fogyáspont-esökkenést mérő ozmométerrel mérjük,
5 talainunp, sz^rínts \e»zítmény tél a/· találtuk. hogy legalább ö lurnapíg stabil masudí ^zo·
-bbahőmérsékleten és 6 hónapig foigyorsitoíl körülmények között. A pH és az ozmolaritás lényegében változatlan mamát mindegyik esetben, Szobahőmérsékleten a találmány szerinti készítmény színe nem változott jelentősen és az. elfogadható tartományon belül maradt, még akkor Is, ha nem föl iá val lezárt tavakban s ámlink őket,
L táblázat
Stabilitás a hosszé ideig tartó vizsgálat során (25'°C,; 66% relatív páratartalom)
: Vizsgálat Teebnolögiai ellenőrzés
Az oldat megjelenése Oxigén mgórd· Ozmolaritás mÖsm/1
A leírás szermti tartó- Tiszta, halványsárga oldat ta} 260-350
ffiány
i::0 Tiszta, halványsárga oldat 2,8 321
1 t-3 hónap Tiszta, halványsárga oldat 2,9 314
?:~6 hónap Tiszta, halványsárga oldat 3,0 304
r:::9 hónap Tiszta, halványsárga oldat 2.8 293
Vizsgálat Kémiai ellenőrzés
.................................................... Tohramiein mg/ml (%) pH bomlástermékek %·
A leírás szerinti tartó- 6T>82,5 4-,5-5,5 (a)
meny
föd 75,8<100) '•rt·-: 6,39
í~3 hónap 76.6(101.1} £ Ύ 6,35
t:6 hónap % te-rny; 5,0 5,84
1--9 hónap 76,5 (100,0) 5,1 6,27
(b) nem adtak meg.
2,táblázat
Az L példa szerinti oldat, Stabilitás vizsgálat a felgyorsított körülmények között ;49C, 75% relatív páratartalom)
Vizsgálat Techno lógia i ellenőrzés
Az oldat: megjelenése Övigén mg/ml : í 11
\ leírás szerinti mr-o- Tiszta, halványsárga oldat (a) 260-356
mámé
e 0 Tiszta, halványsárga oldat 2,8 52:1
r::3 hónap Tiszta, halványsárga oldat -*> “7 -ÍVA.t n.h.
r~6 hónap Tiszta, .sárga oldat 2.8 311
t '9 hónap Tiszta, sárga oldat 3,2 292
Vizsgálat Kémiai kobra miéin mg.·'mi (%) ellenőrzés pH bomlástermékek %
A leírás szerinti tasdo- 67.5-82,5 4,5-5,5 fo)
máüy
t-ö 75,8(100) 5,2 6,39
t~3 hónap 78,3 14 03.3) 5,1 6,42
t:::6 hónap 753(99,3) 5,1 .5,48
t~:9 hónap 77,1 (101.7) A7 ő, 17
(a) 'aeiá adtuk meg, (n.h.) nem határoztnk meg.
Az 1, péid.i './érinti beleieg/este alkalma? oklat p.»riaszra>t hatékonyságát, a póttas/tett hatóanyag százalékában fejezzük ki, és kereskedelemben kapható kompresszoros porlasztókészölék ίΡΛ8.·~ΒΟλ ) se„nsegé\e! 5 petecs porias/táv kló mellen határozzak meg Az oldat porias/tasnval létrehozott cseppek mereí-profilját Maivenovizsgálatm.i: is jellemezzük, amelyet az alábbiakban a cseppek löfo-át, 59%-át és 9%%át magában foglaló áimérókéeí rpna) felezzük ki.
Az EP 734249 száma: európai szabadalmi leírás szerinti előnyös kiviteli alaknak megfeleld kitaunás alapjait előállítóit készítmény, azaz pH 6 értékű, Öy2&5%-os nátrium-klorid - vizes· oldatának mi-ére vonatkoztatva 66 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt poriasztmtk összehasonlításképpen. Mindkét készítményt 2 mi egységdőzis ampullába telijük. Az eredményeket a X táblázatban ismertetmk két meghatározás átlagaként.
3. táblázat
özmolaráás Z -pwj /ί· v Makian-elemz és ( am ) 1kuékon> sag <°o
IÍ ÍaMSIO/ í: ? 1 0% SÖ% 905¾
1, példa nkny szerinti készit- 295 kél 6.2ö 13.46 47,9
Áz EP 739249 száméi
európai szabadalmi le- ''t'Y'y k7k 6,24 17.46 42.2
kés szerinti készítmény
Az etemények azt jelzik, kogy az li. példa szer isti, közel izotöniás ozmoiaritással rendel kezd készítmény hatásosa® poriasztható,.
.A porlasztással előállított cseppek méret-profilja gyakorlatilag azonos.

Claims (3)

  1. '1. Aeroszol készítmény, amely 75 mgórd tobramiemt tartalmaz 0,45 vegyes%-os vizes náí5 ríma-kíortd oldatba» oldva, ahol az oldat pH-ja 4,4 és 5,5 Között w és ozaa>i<tíása a 250-450 tnOsm/i tartományba esik.
  2. 2. Az I. igénypont szerinti, aeroszol készlmtény, anol az oldat pH-ja 5.2 és az ozmolaritás 2W-350 mOsnőí tartományba esik.
  3. 3. i Ijatás az I igénypont szerinti aeroszol Készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a. kővetkező lépésekből ail:
    I) eKói-zítnik a 0,45 y&gyesőá-os nátrium-kioridot tartalmazó vizes oldatot; li) beállítjuk a pH-ΐ tömény erős savval;
    15 ini
    Ív) v>
    hozzáadjuk a batőanyagot e\ addig hm. érjük míg teljesen feloldódik; inra ber-inpik .x pil-t. a kívánt erükre:
    a2 oldatot megfelelő tartályokba töltjük, előnyösen szűréssel elősterilizálva.
HU0400387A 2001-07-02 2002-06-14 A tobramicin aeroszol kialakítására optimalizált készítménye HU230807B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01116071A EP1273292B1 (en) 2001-07-02 2001-07-02 Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
EP01116071.0 2001-07-02
PCT/EP2002/006544 WO2003004005A1 (en) 2001-07-02 2002-06-14 Optimised formulation of tobramycin for aerosolization

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0400387A2 HUP0400387A2 (hu) 2004-09-28
HU230807B1 true HU230807B1 (hu) 2018-06-28

Family

ID=8177921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400387A HU230807B1 (hu) 2001-07-02 2002-06-14 A tobramicin aeroszol kialakítására optimalizált készítménye

Country Status (27)

Country Link
US (5) US6987094B2 (hu)
EP (1) EP1273292B1 (hu)
JP (1) JP4262086B2 (hu)
KR (1) KR100910888B1 (hu)
CN (1) CN1234346C (hu)
AT (1) ATE267591T1 (hu)
AU (1) AU2002319226B2 (hu)
BG (1) BG66328B1 (hu)
BR (1) BRPI0211320B8 (hu)
CA (1) CA2452638C (hu)
CZ (1) CZ299348B6 (hu)
DE (1) DE60103527T2 (hu)
DK (1) DK1273292T3 (hu)
EA (1) EA006068B1 (hu)
EE (1) EE05392B1 (hu)
EG (1) EG24019A (hu)
ES (1) ES2222294T3 (hu)
HK (1) HK1068784A1 (hu)
HU (1) HU230807B1 (hu)
PL (1) PL202598B1 (hu)
PT (1) PT1273292E (hu)
SI (1) SI1273292T1 (hu)
SK (1) SK285806B6 (hu)
TN (1) TNSN03149A1 (hu)
TR (1) TR200401980T4 (hu)
WO (1) WO2003004005A1 (hu)
ZA (1) ZA200400026B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW465235B (en) 1998-09-17 2001-11-21 United Video Properties Inc Electronic program guide with digital storage
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
DE60103527T2 (de) * 2001-07-02 2005-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
LT3494995T (lt) * 2002-03-01 2020-04-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Ypatingai smulki formoterolio kompozicija
RU2341267C2 (ru) * 2003-10-15 2008-12-20 Пари Фарма Гмбх Жидкий препарат, содержащий тобрамицин
US8442280B2 (en) * 2004-01-21 2013-05-14 Edda Technology, Inc. Method and system for intelligent qualitative and quantitative analysis of digital radiography softcopy reading
ES2392389T3 (es) 2004-05-17 2012-12-10 Gilead Sciences, Inc. Combinación de fosfomicina/aminoglucósido aerosolizada para el tratamiento de las infecciones respiratorias bacterianas
US8524735B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US7838532B2 (en) * 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
MX348936B (es) * 2005-09-29 2017-07-03 Nektar Therapeutics Formulaciones de antibioticos, dosis unitarias, equipos y metodos.
US20090246146A1 (en) * 2008-01-25 2009-10-01 Botond Banfi Halides in the treatment of pathogenic infection
PL2346509T3 (pl) * 2008-10-07 2021-03-08 Horizon Orphan Llc Lewofloksacyna w postaci aerozolu dla zmniejszania stanu zapalnego płuc
KR20160150110A (ko) 2008-10-07 2016-12-28 랩터 파마슈티컬스 인코포레이티드 약동학 개선을 위한 에어로졸 플루오로퀴놀론 제형
EP2398462A4 (en) * 2009-02-18 2012-07-25 Aradigm Corp PH-MODULATED FORMULATIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION
CA2773033C (en) 2009-09-04 2016-10-11 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
EP2388008A1 (en) 2010-05-14 2011-11-23 Combino Pharm, S.L. Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin
CA2803187C (en) 2010-07-12 2019-05-14 Xellia Pharmaceuticals Aps Treatment of lung infections by administration of tobramycin by aerolisation
CN103228282A (zh) * 2010-09-13 2013-07-31 苏黎世大学 细菌感染性疾病的治疗
JP6021117B2 (ja) * 2011-01-31 2016-11-02 ジェノア ファーマシューティカルズ，インク． エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
PT2567691E (pt) 2011-09-12 2015-04-09 Pari Pharma Gmbh Composições aquosas que compreendem arbecacina
GB201208080D0 (en) 2012-05-09 2012-06-20 Norton Healthcare Ltd Tobramycin formulation
CN105534961B (zh) * 2015-12-30 2019-06-04 孙红娟 妥布霉素吸入溶液及其制备方法
CN105616345B (zh) * 2016-03-01 2018-08-21 上海方予健康医药科技有限公司 一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途
CN110312514A (zh) * 2016-12-09 2019-10-08 安碧欧蒂克斯公司 用于治疗肺部细菌感染的氨基糖苷增强剂
CN108014099B (zh) * 2017-12-15 2019-03-01 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法
GB2565941A (en) * 2018-11-27 2019-02-27 Norton Healthcare Ltd A process for preparing a formulation
CN113018443B (zh) * 2019-12-27 2022-09-13 海南斯达制药有限公司 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法
CN113952320B (zh) * 2021-09-18 2022-03-18 健康元药业集团股份有限公司 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IT1196142B (it) 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US4584320A (en) 1985-01-03 1986-04-22 David Rubin Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
IL97065A (en) 1990-02-02 1994-01-25 Fisons Plc Repellent preparations for aerosol
KR930703251A (ko) 1990-12-19 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 에어로졸 제제
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5190029A (en) 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DK0585379T3 (da) 1991-05-21 1999-06-21 Abbott Lab Aerosol-inhalationsindretning
HU216998B (hu) 1991-08-29 1999-11-29 Broncho-Air Medizintechnik Ag. Orvosi készülék aeroszóladagok inhalálásához
IL103238A (en) 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
ES2099415T3 (es) 1991-12-18 1997-05-16 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones de aerosol en suspension.
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
EP0673240B1 (en) 1992-12-09 1999-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
AU4066693A (en) 1992-12-23 1994-07-19 Bernhard Hugemann Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles
EP0689424B1 (en) 1993-03-17 1998-10-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
AU679510B2 (en) 1993-03-17 1997-07-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
WO1995017195A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Flunisolide aerosol formulations
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
EE9700138A (et) 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
JP3573213B2 (ja) 1995-04-14 2004-10-06 グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド ベクロメタゾンジプロピオネート用計量投与用吸入器
DE69622166T2 (de) 1995-04-14 2003-04-03 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für albuterol
DE69636757T2 (de) 1995-04-14 2007-10-11 Smithkline Beecham Corp. Dosierinhalator für Fluticasonepropionat
ES2206572T3 (es) 1995-04-14 2004-05-16 Smithkline Beecham Corporation Inhalador de dosis medida para salmeterol.
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
AU3453897A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Rhone-Poulenc Rorer Limited Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation
WO1998003533A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
ES2244008T3 (es) 1996-12-04 2005-12-01 Link Products Limited Composiciones farmaceuticas y dispositivos para su administracion.
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
ATE219355T1 (de) 1997-02-05 2002-07-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2326334A (en) 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
NZ504021A (en) 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
US6045784A (en) 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
HU226164B1 (en) 1998-11-13 2008-05-28 Jagotec Ag Use of magnesium stearate in dry powder compositions suitable for inhalation and compositions suitable for inhalation
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1303788B1 (it) 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
US6004537A (en) 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
CA2411047C (en) 2000-05-22 2009-08-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
DE60103527T2 (de) * 2001-07-02 2005-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung
EP1415647A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
EP1340492A1 (en) 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
LT3494995T (lt) 2002-03-01 2020-04-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Ypatingai smulki formoterolio kompozicija
US20050083693A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Timothy Garrett Flag illumination fixture

Also Published As

Publication number Publication date
HK1068784A1 (en) 2005-05-06
US7939502B2 (en) 2011-05-10
CN1529589A (zh) 2004-09-15
ZA200400026B (en) 2005-03-30
BRPI0211320B8 (pt) 2021-05-25
CA2452638A1 (en) 2003-01-16
BR0211320A (pt) 2004-09-28
BG66328B1 (bg) 2013-06-28
BG108475A (en) 2005-02-28
US7696178B2 (en) 2010-04-13
CZ20033580A3 (cs) 2004-10-13
AU2002319226B2 (en) 2006-07-06
SI1273292T1 (en) 2004-12-31
CZ299348B6 (cs) 2008-06-25
BRPI0211320B1 (pt) 2015-08-18
US20120184502A1 (en) 2012-07-19
US20110212912A1 (en) 2011-09-01
US20050163722A1 (en) 2005-07-28
DK1273292T3 (da) 2004-10-04
CA2452638C (en) 2010-10-05
CN1234346C (zh) 2006-01-04
KR100910888B1 (ko) 2009-08-05
EE05392B1 (et) 2011-04-15
KR20040018403A (ko) 2004-03-03
EG24019A (en) 2008-03-25
JP4262086B2 (ja) 2009-05-13
SK16432003A3 (sk) 2004-06-08
EA006068B1 (ru) 2005-08-25
HUP0400387A2 (hu) 2004-09-28
ES2222294T3 (es) 2005-02-01
SK285806B6 (sk) 2007-08-02
DE60103527D1 (de) 2004-07-01
EP1273292A1 (en) 2003-01-08
JP2004535454A (ja) 2004-11-25
US6987094B2 (en) 2006-01-17
EA200301305A1 (ru) 2004-06-24
PL367139A1 (en) 2005-02-21
PL202598B1 (pl) 2009-07-31
EP1273292B1 (en) 2004-05-26
EE200400050A (et) 2004-04-15
TNSN03149A1 (en) 2005-12-23
WO2003004005A1 (en) 2003-01-16
US20040186064A1 (en) 2004-09-23
US8168598B2 (en) 2012-05-01
DE60103527T2 (de) 2005-06-16
ATE267591T1 (de) 2004-06-15
TR200401980T4 (tr) 2004-09-21
US20100098642A1 (en) 2010-04-22
PT1273292E (pt) 2004-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230807B1 (hu) A tobramicin aeroszol kialakítására optimalizált készítménye
JP3474195B2 (ja) エアゾル化のための新規および改良されたアミノグリコシド処方物
AU2002319226A1 (en) Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
AU779324B2 (en) Composition for inhalation comprising delta-9-tetrahydrocannabinol in a semiaqueous solvent
CA2841272C (en) Formulations of amikacin and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (vap) and ventilator associated tracheal (vat) bronchitis
US20210177887A1 (en) Compositions and methods for treating elastic fiber breakdown
RU2691658C2 (ru) Комбинированные препараты аминогликозидов и фосфомицина, обладающие улучшенными химическими свойствами
US8636983B2 (en) Aminoglycoside and fosfomycin combination for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis
US9526697B2 (en) Formulations of aminoglycoside and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis
JP2006348018A (ja) Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａに対する保存剤