CN110312514A - 用于治疗肺部细菌感染的氨基糖苷增强剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗或预防受试者肺部中的细菌感染的方法和制剂，包括用于控制患有慢性肺病状的患者肺部中的铜绿假单胞菌感染和/或定殖的方法和制剂，所述慢性肺病状诸如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(非CFBE)、慢性阻塞性肺病(COPD)等。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗分枝杆菌感染的方法和制剂。

Description

用于治疗肺部细菌感染的氨基糖苷增强剂
发明内容
本发明提供了用于治疗或预防受试者肺部中的细菌感染的方法和制剂，包括用于控制患有慢性肺病状的患者肺部中的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染和/或定殖的方法和制剂，所述慢性肺病状诸如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(非CFBE)、慢性阻塞性肺病(COPD)、非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染等。
在某些方面，本发明提供了控制患者肺部中的细菌感染和/或定殖的方法，该方法包括通过吸入向患者的肺部施用包含选自妥布霉素(tobramycin)和阿米卡星(amikacin)的氨基糖苷类抗生素以及质子动力刺激代谢物的制剂。该制剂中氨基糖苷和代谢物的摩尔比在约1:1至约1:15的范围内。妥布霉素和阿米卡星是指定尤其用于治疗和控制肺部铜绿假单胞菌感染(包括用于囊性纤维化患者)的氨基糖苷抗生素。随着时间的推移，用妥布霉素或阿米卡星治疗可以诱导持留菌细菌表型，其中细菌细胞(包括假单胞菌属(Pseudomonas)和分枝杆菌属(Mycobacteium))进入其中细菌细胞不吸收氨基糖苷抗生素的代谢休眠状态。质子动力刺激代谢物诱导细菌持留菌以增加它们对氨基糖苷抗生素的吸收。示例性质子动力刺激代谢物包括以下中的一种或以下的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。在一些实施方案中，代谢物是富马酸盐，其任选地与琥珀酸盐组合。
根据本发明的实施方案，通过将代谢物吸入肺中与氨基糖苷一起作为共制剂，可以将氨基糖苷增强量的代谢物递送至肺部中细菌感染/定殖的部位。根据实施方案，大量代谢物到达局部感染部位并穿透黏膜生物膜，并且可存在于肺上皮内衬液中以增强氨基糖苷作用，以及在一些实施方案中，对气道细胞提供细胞保护作用。
在一些实施方案中，制剂是使用雾化器递送，例如，每单位剂量含有约100mg至约400mg的妥布霉素，或每单位剂量含有约200mg至约500mg的阿米卡星的水溶液。单位剂量制剂每剂量还可包含100mg至约500mg的质子动力刺激代谢物，例如181mM至727mM富马酸盐(例如，在5ml水溶液中)。
在另一些其他实施方案中，制剂是用于吸入的干粉。在此类实施方案中，单位剂量制剂每剂量含有约75mg至约150mg的妥布霉素，或每剂量含有约100mg至约200mg的阿米卡星。干粉制剂每剂量还可包含约100mg至约500mg的质子动力刺激代谢物。
在一些实施方案中，将制剂递送至患有慢性肺病(例如囊性纤维化、支气管扩张、非结核分枝杆菌肺部感染或慢性阻塞性肺病(COPD))的患者。在一些实施方案中，本文所述的方法和制剂用于治疗涉及假单胞菌属或其他细菌感染的急性发作。在一些实施方案中，患者患有具有黏液样表型的慢性假单胞菌属感染。
虽然制剂一般可以每天施用一至三次(例如，每天2次)，但在一些实施方案中，本发明允许侵入性较低的氨基糖苷疗法，例如每天施用一次。制剂可以如下方案来递送：将药物连续施用28天，随后可以连续停药约28天；接着可以是另一个周期。然而，在一些实施方案中，本发明提供了侵入性较低的疗法，其允许制剂连续递送7至21天，随后是一个停药周期。在一些实施方案中，停药周期为至少约28天，即，在约28天或更长时间后重新开始制剂的施用。在一些实施方案中，一个药物施用周期可以根除假单胞菌属感染，从而大大降低了对抗慢性和/或复发性细菌感染所需的疗法的频率和侵入性。
在一些实施方案中，患者还正在接受第二抗生素的治疗，该第二抗生素在一些实施方案中是拮抗氨基糖苷效应的抗生素，例如阿奇霉素(azithromycin)。
在其他方面，本发明提供了用于本文所述方法中的单位剂量制剂和包括所述单位剂量制剂的试剂盒。
根据以下详细公开将会明了本发明的其他方面和实施方案。
附图说明
图1示出了使用假单胞菌菌株PAO1和PA14时，在增加浓度的妥布霉素下富马酸盐(Met1)的增强作用。
图2示出了在妥布霉素敏感性黏液样和非黏液样假单胞菌CF临床分离菌株中富马酸盐的增强作用。15mM富马酸盐表现出了超过5个数量级的增强作用。
图3显示在存在15mM富马酸盐的情况下，约94％的妥布霉素敏感性CF临床分离株表现出了显著的增强作用。
图4示出了对妥布霉素敏感性COPD临床分离株的增强作用。
图5显示，15mM富马酸盐对感染假单胞菌并且用妥布霉素治疗的人气道上皮细胞具有细胞保护作用。
图6显示在阿奇霉素存在下富马酸盐提供了超过3个对数的妥布霉素增强作用。
图7示出了在两项不同生物膜测定中的增强作用，证明在幼稚细菌生物膜存在下15mM富马酸盐增强了妥布霉素作用。
图8示出了来自CF临床分离株的菌落生物膜中铜绿假单胞菌的根除。
图9显示在具有氨基酸的人工痰液培养基中观察到一些妥布霉素耐受性，并且此耐受性有所增强。
图10显示在CF患者痰液存在的情况下观察到3个对数的增强作用。
具体实施方式
本发明提供了用于治疗或预防受试者肺部中的细菌感染的方法和制剂，包括用于控制患有慢性肺病状的患者肺部中的铜绿假单胞菌的感染和/或定殖的方法和制剂，所述慢性肺病状诸如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(非CFBE)、慢性阻塞性肺病(COPD)等。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗分枝杆菌感染的方法和制剂。
在某些方面，本发明提供了控制患者肺部中的细菌感染和/或定殖的方法，该方法包括通过吸入向患者的肺部施用包含选自妥布霉素(tobramycin)和阿米卡星(amikacin)的氨基糖苷抗生素以及质子动力刺激代谢物的制剂。制剂中氨基糖苷和代谢物的摩尔比在约1:1至约1:15的范围内，或在一些实施方案中，在约1:2至约1:15的范围内，或在约1:5至约1:15的范围内。在一些实施方案中，制剂中氨基糖苷和代谢物的摩尔比在约1:1至约1:12，或约1:2至约1:10的范围内，或在约1:2至约1:8，或约1:2至约1:5的范围内。
妥布霉素和阿米卡星是指定尤其用于治疗和控制肺部铜绿假单胞菌感染(包括用于囊性纤维化患者)的氨基糖苷抗生素。大约85％的CF患者患有慢性、复发性铜绿假单胞菌感染，这显著地导致肺功能下降和死亡率。妥布霉素和阿米卡星可以静脉内递送或局部递送至肺部。局部递送可以使用通过雾化器或者可替代地通过吸入粉末形式的药物递送的液体气溶胶。当局部递送以控制慢性感染时，经常以用药28天(例如，每日施用两次)、随后停药28天的重复周期来施用妥布霉素，以限制妥布霉素的局部和全身毒性。
用妥布霉素或阿米卡星(以及其他应激物)治疗可以诱导持留菌细菌表型，其中细菌细胞(包括假单胞菌属)进入其中细菌细胞不吸收氨基糖苷抗生素的代谢休眠状态。因此，氨基糖苷有助于控制但不能根除慢性铜绿假单胞菌感染。事实上，由于这种诱导的细菌耐受性，吸入的氨基糖苷的临床影响正在减弱。
如US 2015/0366889(以引用方式整体并入本文)所公开的，即使在没有细菌生长的情况下，某些代谢物也可以通过诱导细菌质子动力来刺激细菌持留菌以增加它们对氨基糖苷抗生素的吸收。例如，局部浓度相对较高的葡萄糖、甘露醇、果糖和丙酮酸盐被证明能增强庆大霉素对大肠杆菌(E.coli)持留菌的作用。此外，US 2016/0199328(以引用方式整体并入本文)显示，某些中间体代谢物(例如富马酸盐和其他物质)可以增强氨基糖苷在铜绿假单胞菌中的作用。例如，在利用显著较高水平(约60mM碳)的代谢物来增强氨基糖苷的体外作用的情况下，在被鉴定为通过静脉内施用获得的妥布霉素典型血清峰值浓度的低水平妥布霉素(40μg/mL或约85μM)下也观察到增强作用。
根据本发明的实施方案，可以通过将代谢物吸入肺中与氨基糖苷一起作为共制剂而将氨基糖苷增强量的代谢物递送至细菌感染/定殖的解剖部位。在各个实施方案中，大量代谢物到达局部的感染部位并穿透黏膜生物膜，并且可存在于肺上皮内衬液中以增强氨基糖苷作用，以及在一些实施方案中，对气道细胞提供细胞保护作用。在一些实施方案中，本文所述的制剂和方法保护气道细胞免受氨基糖苷或其他药剂诱导的毒性或炎症，并且可使得整体疗法和肺功能得到改善。
在一些实施方案中，制剂是使用雾化器递送的水溶液。在一些实施方案中，制剂以在约2ml至10ml范围内的单位体积提供，并且在一些实施方案中以介于约2ml与约7ml之间的单位体积提供。在一些实施方案中，通过雾化器递送的单位剂量制剂为约5ml，并且包含妥布霉素。在一些实施方案中，通过雾化器递送的单位剂量制剂为约2ml，并且包含阿米卡星。
各种类型的雾化器已为人所知并且可以影响到达感染或定殖部位的氨基糖苷和/或代谢物的量。如本文所用术语“雾化器”指的是将药物以吸入到肺部中的薄雾形式施用的药物递送装置。雾化器使用氧、压缩空气或超声波电源将溶液和悬浮液粉碎成小的气溶胶液滴，所述液滴可以直接从装置的吸嘴吸入。气溶胶的肺部沉积特征和功效很大程度上取决于颗粒或液滴的大小；例如，颗粒越小，其外周渗透和滞留的机会就越大。直径小于约5μm的颗粒经常沉积在下部气道中，因此对于药物气溶胶是理想的。
在一些实施方案中，雾化器是喷射式雾化器。喷射式雾化器通过接管连接至压缩机，从而使压缩空气或氧气高速流过液体药物，使所述液体药物变成气溶胶，所述气溶胶然后被患者吸入。在一些实施方案中，雾化器是超声波雾化器。超声波雾化器使用电子振荡器产生高频超声波，从而使得压电元件发生机械振动。此振动元件与贮液器接触，并且它的高频振动足以产生蒸气薄雾。
在一些实施方案中，制剂是使用雾化器递送并且每单位剂量含有约100mg至约400mg妥布霉素的水溶液。在一些实施方案中，制剂每剂量含有约300mg妥布霉素，其相当于在5ml溶液中的约128mM。在一些实施方案中，本发明允许妥布霉素以显著低于300mg的单位剂量递送，同时具有相同或更大的功效。例如，在一些实施方案中，妥布霉素的单位剂量为每剂量约115mg至约250mg，或每剂量约150mg至约250mg，或每剂量约175mg至约250mg。单位剂量可以在单个安瓿中提供。
在一些实施方案中，制剂是使用雾化器递送并且每单位剂量含有约200mg至约500mg阿米卡星的水溶液。在一些实施方案中，制剂每单位剂量含有约400mg阿米卡星。在一些实施方案中，本发明允许阿米卡星以显著低于400mg的单位剂量递送，同时具有相同或更大的功效。在一些实施方案中，制剂每单位剂量含有约200mg至约350mg，或每单位剂量含有约250mg至约350mg的阿米卡星。单位剂量可以在单个安瓿中提供。
一般而言，当以有效量递送时，代谢物在铜绿假单胞菌临床分离株中诱导质子动力，从而驱动氨基糖苷的吸收。在一些实施方案中，代谢物包含中间体代谢物，例如与三羧酸循环(TCA)、β-氧化路径、氨基酸分解代谢路径、尿素循环和脂质分解代谢路径相关的化合物或其变体。在US 2016/0199328中公开了各种其他中间体代谢物，该专利以引用方式整体并入本文。示例性代谢物包括乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和草酰乙酸盐。在这些或其他实施方案中，代谢物包含糖，或进入糖酵解的产物，或为糖酵解的产物，例如甘露醇、丙酮酸盐(或丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯)、葡萄糖和/或果糖。在US 2015/0366889中公开了各种其他代谢物，该专利以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中，代谢物包含以下中的一种或以下的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。在一些实施方案中，代谢物是富马酸盐，其任选地与琥珀酸盐组合。
妥布霉素局部递送后在囊性纤维化患者肺部中的生物利用度一直是研究的主题。例如，通过雾化器递送300mg妥布霉素10分钟后咳出的痰液样品显示平均1,237μg/g痰液。Geller DE.等人，Pharmacokinetics and Bioavailability of Aerosolized Tobramycin in Cystic Fibrosis，Chest 122(1)(2002)。与咳痰相反，来自更远端传导性气道的呼吸分泌物通过吸入高渗生理盐水样品来诱导痰液，所述传导性气道通常是CF的感染部位。使用此取样方法，在通过雾化器递送300mg妥布霉素后，估计肺上皮液中妥布霉素的浓度在128μg/g的范围内。Ruddy J等人，Sputum Tobramycin Concentrations in Cystic Fibrosis Patients with Repeated Administration of Inhaled Tobramycin，J.Aerosol Med.AndPulmon.Drug Del.26(2):69-75(2013)。
在各个实施方案中，所述方法和制剂提供了氨基糖苷和有效量的质子动力刺激代谢物向远端传导性气道的递送，包括在具有慢性假单胞菌感染的患者中的递送，其中这些远端传导性气道可能具有持久性感染。
在各个实施方案中，雾化器制剂每单位剂量含有约100mg至约500mg的质子动力刺激代谢物。在一些实施方案中，制剂每剂含有约100mg至450mg，或约100mg至约400mg，或约100mg至约350mg，或约100mg至约300mg，或约100mg至约250mg，或约100mg至约200mg。在一些实施方案中，代谢物和氨基糖苷通过雾化器以2ml至7ml(例如，5ml)的溶液来施用。通过雾化器递送的代谢物以足以增强氨基糖苷的作用的水平渗透至感染和/或定殖区域。示例性代谢物包括以下中的一种或以下的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。在一些实施方案中，代谢物是富马酸盐，其任选地与琥珀酸盐组合。例如，单位剂量制剂可以在5ml水溶液中包含115mg至300mg妥布霉素(或200mg至300mg妥布霉素)和181mM至727mM富马酸盐(或300mM至600mM富马酸盐)。
在另一些其他实施方案中，制剂是用于吸入的干粉。在此类实施方案中，单位剂量制剂每剂量含有约75mg至约150mg的妥布霉素，或每剂量含有约100mg至约200mg的阿米卡星。粉末单位剂量制剂可以采取子剂量的形式，例如，其中2个、3个、4个、5个或更多个子剂量(例如胶囊)作为单一剂量使用吸入器装置施用。与通过雾化器递送的实施方案一样，代谢物可以如上所述，包括富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐中的一种或它们的组合，并且每剂量可以包括约100mg至约500mg质子动力刺激代谢物。在一些实施方案中，制剂每单位剂量含有约100mg至450mg，或每单位剂量含有约100mg至约400mg，或每单位剂量含有约100mg至约350mg，或每单位剂量含有约100mg至约300mg，或每单位剂量含有约100mg至约250mg，或每单位剂量含有约100mg至约200mg的质子动力刺激代谢物。代谢物可以是富马酸盐，其任选地与琥珀酸盐组合。
适用于递送干粉制剂的示例性吸入器装置是TOBI PODHALER(Novartis)。例如，将含有单一子剂量的胶囊插入到该装置的胶囊室中，将吸嘴旋在顶部，然后刺穿胶囊，并且吸入粉末内容物(一般用两次呼吸)。然后递送剩余的子剂量以构成单一递送。
在一些实施方案中，患者患有具有黏液样表型的慢性假单胞菌属感染。在最初定殖后的几年里，假单胞菌属菌株突变成黏液样变体。这种转化导致发病率和死亡率显著增加以及肺功能下降。以产生藻酸盐为特征的黏液样基质允许形成受保护的生物膜微菌落。生物膜是细菌细胞的有组织群落，被包封在细胞外多糖基质中。这种基质在细菌群落周围形成光滑的固体涂层，保护细菌群落免受环境(包括宿主免疫反应和黏液纤毛清除)的影响。此外，尤其由于抗生素不能完全扩散穿过生物膜以及生物膜中存在更高百分比的持留菌，因此抗生素可能会失去对抗生物膜内细菌的有效性。
在一些实施方案中，将制剂递送至患有慢性肺病(例如囊性纤维化、支气管扩张、非结核分枝杆菌肺部感染或慢性阻塞性肺病(COPD))的患者。在一些实施方案中，本文所述的方法和制剂用于治疗涉及肺部假单胞菌属或其他细菌感染的急性发作。
囊性纤维化(CF)是一种遗传病症，其主要影响肺部，并且涉及频发的细菌感染。大约85％的CF患者患有慢性、复发性铜绿假单胞菌感染，这显著地导致肺功能下降和死亡率。长期问题包括由于这些频发的肺部感染导致的呼吸困难和咳出黏液。CF是由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因的两个拷贝中均存在突变造成的，该囊性纤维化跨膜传导调节蛋白参与汗液、消化液和黏液的产生。当CFTR不起作用时，通常很稀的分泌物反而变得很稠。肺问题是80％囊性纤维化患者死亡的原因。
支气管扩张是一种肺气道部分永久性扩张的疾病。症状通常包括产生黏液的慢性咳嗽。其他症状包括气短、咳血和胸痛。与CF一样，这些患者经常遭受肺部感染。支气管扩张可能是由多种感染和获得性原因引起的，包括肺炎、结核病、免疫系统问题和囊性纤维化。疾病的机制是由过度的炎症反应导致的气道破裂。受累支气管变得扩张，因此清除分泌物的能力较差。这些分泌物增加了肺部中细菌的数量，并且导致气道阻塞和进一步的气道破裂。所述支气管扩张和慢性阻塞性肺病和哮喘一起被归类为阻塞性肺病。在一些实施方案中，患者患有非囊性纤维化支气管扩张。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一类以长期气流不畅为特征的阻塞性肺病。主要症状包括气短和咳嗽伴痰液产生。COPD通常会随着时间而恶化。与哮喘相反，使用支气管扩张剂后，气流减少没有多大改善。COPD的急性发作可能涉及细菌感染，常常涉及气短增加、痰液产生增加、痰液颜色从透明变为绿色或黄色和/或咳嗽增加。
在一些实施方案中，患者患有非结核分枝杆菌肺部感染。非结核分枝杆菌(NTM)也称为环境分枝杆菌、非典型分枝杆菌和非结核病性分枝杆菌(MOTT)，是一种不会造成结核病或麻风病的分枝杆菌。NTM造成与结核病相似的肺病。
虽然制剂一般可以每天施用一至三次(例如，每天2次)，但在一些实施方案中，本发明允许侵入性较低的氨基糖苷疗法，例如每天施用一次。该制剂可以如下方案来递送：其中将药物连续施用28天，随后连续停药约28天；接着可以是另一个周期。然而，在一些实施方案中，本发明提供了侵入性较低的疗法，其允许制剂连续递送7至21天，随后是一个停药周期。例如，制剂可以递送约连续7天、约连续14天或约连续21天。在一些实施方案中，停药周期为至少约28天，即，在约28天或更长时间后重新开始制剂的施用。然而，在一些实施方案中，在约6周后、约8周后、约10周后、约12周后或约2个月后、约3个月后、约4个月后、约5个月后或约6个月后重新开始制剂的施用。在一些实施方案中，一个药物施用周期可根除假单胞菌或其他细菌感染，从而显著降低对抗慢性和/或复发性细菌感染所需的疗法的频率和侵入性。
在一些实施方案中，递送制剂以治疗细菌感染(例如，铜绿假单胞菌感染)的急性发作。在一些实施方案中，每天递送一个或两个单位剂量，持续约7天、约14天、约21天或约28天。
在一些实施方案中，患者还正在接受第二种抗生素的治疗，在一些实施方案中，该第二种抗生素是拮抗氨基糖苷作用的抗生素。在一些实施方案中，该第二氨基糖苷是β内酰胺抗生素或大环内酯抗生素，例如阿奇霉素。在一些实施方案中，该第二种抗生素是全身施用的，例如经口或通过i.v施用。虽然某些抗生素(例如阿奇霉素)被视为拮抗氨基糖苷作用，但在组合治疗的情况下所述增强作用仍然很强。Nick JA，Azithromycin may antagonize inhaled tobramycin when targeting Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis，Ann Am Thorac Soc.11(3):342-50(2014)。
另一方面，本发明提供了用于本文所述方法中的单位剂量制剂和包括所述单位剂量制剂的试剂盒。在一些实施方案中，本发明提供了用于通过雾化器递送的单位剂量制剂，该制剂在水溶液中包含100mg至400mg妥布霉素(例如，约300mg)，或300mg至600mg阿米卡星(例如，约500mg)；以及约100mg至约500mg有效地在细菌持留菌中诱导质子动力的代谢物中的一种或所述代谢物的组合，所述代谢物诸如一种或多种选自富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐的代谢物。制剂可以包装在体积为2ml至10ml的单位剂量安瓿中，例如包装在约2ml至约5ml的单位剂量安瓿中。在一些实施方案中，氨基糖苷与代谢物的摩尔比为1:1至1:15。在一些实施方案中，氨基糖苷与代谢物的摩尔比为约1:2至约1:15，或约1:5至约1:15，或约1:1至约1:12，或约1:2至约1:10，或在约1:2至约1:8，或约1:2至约1:5的范围内。
在一些实施方案中，制剂在3ml至7ml水溶液中包含约115mg至约300mg妥布霉素(或约200mg至300mg妥布霉素)和约105mg至约425mg富马酸盐(或约300mg至约425mg富马酸盐)。例如，单位剂量制剂可以是包含50mM至128mM妥布霉素和181mM至727mM富马酸盐的5ml水溶液。
在一些实施方案中，单位剂量制剂用于通过粉末气溶胶来递送，该制剂包含含有以下各项的细粉末：75mg至150mg妥布霉素或100mg至200mg阿米卡星；以及约50mg至约250mg有效地在细菌持留菌中诱导质子动力的代谢物中的一种或所述代谢物的组合，所述代谢物诸如一种或多种选自富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐的代谢物。在一些实施方案中，单位剂量可以采取将作为单一剂量施用的多个(例如，2、3、4、5个)子剂量(例如，胶囊)的形式。
在粉末制剂的各个实施方案中，氨基糖苷与代谢物的摩尔比为1:1至1:15，或约1:2至约1:15，或约1:5至约1:15，或约1:1至约1:12，或约1:2至约1:10，或在约1:2至约1:8，或约1:2至约1:5的范围内。
根据本发明的试剂盒包含不超过28个单位剂量，并且在一些实施方案中，含有约21个、约14个或约7个单位剂量。因此，一个药物治疗周期含有7个、14个、21个或28个单位剂量。单位剂量可以为包含通过雾化器递送的水溶液的安瓿形式，或者为包含干粉的胶囊形式。在一些实施方案中，胶囊以2个至5个胶囊子剂量提供，所述子剂量一起构成单一剂量。
根据以下非限制性实施例将会明了其他方面和实施方案。
实施例
以下实施例使用体外增强测定(称为浮游静止期(PSP)时间杀伤测定)。在此测定中，使用浮游静止期的细菌培养物来选择细菌持留菌。改变氨基糖苷和增强剂的浓度，使用时间杀伤法(CLSI M26)进行实验以评价细菌菌株。通过使细菌在溶菌肉汤(LB)培养基中生长16小时来产生持留菌的培养物。在M9最低限度培养基中暴露于氨基糖苷加增强剂的组合中4h后，在LB平板上对细胞进行计数。
如图1所示，在利用铜绿假单胞菌的PAO1实验室菌株的持留菌测定中，15mM富马酸盐(Met1)使妥布霉素敏感性增强了超过5个对数。在16μg/ml妥布霉素下观察到最大杀菌活性。在通过雾化器向囊性纤维化患者递送300mg剂量的妥布霉素后，在肺上皮内衬中测得妥布霉素含量为约50μg/ml至90μg/ml妥布霉素。Ruddy J.等人，Sputum Tobramycin Concentrations in Cystic Fibrosis Patients with Repeated Administration of Inhaled Tobramycin，J.of Aerosol Med.and Pulmon.Drug Del.26(2):69-75(2013)。
用妥布霉素敏感性非黏液样(菌株10004)和黏液样(菌株10028)CF临床分离株进行增强作用的测定。如图2所示，15mM富马酸盐可有效地增强妥布霉素在黏液样和非黏液样菌株中的作用，表现出大约5个数量级的增强作用。当对一组17个CF临床分离株(6个黏液样菌株，11个非黏液样菌株)进行测试时，在17个菌株中的16个(94％)中观察到显著的增强作用(几个对数)。
利用该增强作用测定来确定COPD临床分离株(来自早期或晚期)在增强水平上是否不同。如图4所示，15mM富马酸盐可有效地增强妥布霉素对抗所有测试的COPD菌株的作用。
使用LDH测定测试富马酸盐对人气道上皮细胞的影响。参见Moreau-Marquis S，Tobramycin and FDA-Approved Iron Chelators Eliminate Pseudomonas aeruginosa Biofilms on Cystic Fibrosis Cells，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.第41卷，305-313(2009)。在培养基(顶端和基底外侧流体)中和细胞内测量LDH水平。细胞毒性可表示为：[LDHAP+BL/(LDHAP+BL+LDH细胞)]×100。令人惊讶的是，15mM富马酸盐实际上降低了利用妥布霉素时观察到的细胞毒性水平，事实上，随着富马酸盐浓度的增加，在细胞保护作用中观察到剂量反应。富马酸盐(高于7.5mM的浓度)降低气道炎症的这种潜能为富马酸盐与局部肺部递送的妥布霉素的组合提供了意想不到的益处，进一步改善了治疗窗口。结果如图5所示。将结果以未经处理的PAO1作归一化以获得100％细胞毒性。菌株加妥布霉素与菌株加妥布霉素加增强剂之间存在显著性(*)。
在妥布霉素和阿奇霉素都存在的情况下测试所述增强作用。虽然阿奇霉素被认为能拮抗妥布霉素的作用，但如图6所示，15mM富马酸盐在阿奇霉素存在的情况下提供了超过3个对数的妥布霉素增强作用。结果是针对PAO1菌株的结果。
在两种生物膜测定：菌落生物膜测定和96孔板生物膜测定中测试了对妥布霉素的增强作用。如图7所示，15mM富马酸盐在这两种生物膜测定中都表现出妥布霉素增强作用，表明足够的富马酸盐和妥布霉素可以穿透细菌生物膜。值得注意的是，生物膜测定是幼稚的培养物，因为没有用于持留菌的选择，但预计生物膜会富集持留菌。使用利用黏液样和非黏液样CF临床分离株的菌落生物膜测定获得了相似的结果(图8)，该测定显示铜绿假单胞菌在这些测定中已被根除。
在存在含有和不含氨基酸的人工痰液培养基的情况下，观察到了一定的耐受性，但是15mM富马酸盐对妥布霉素的增强作用仍然是几个对数的提高(图9)。图10显示在CF痰液存在的情况下观察到3个对数的增强作用。

Claims (65)

1.一种控制患者肺部中的细菌感染和/或定殖的方法，所述方法包括通过吸入向所述患者的肺部施用包含选自妥布霉素和阿米卡星的氨基糖苷抗生素以及质子动力刺激代谢物的制剂；所述氨基糖苷与所述代谢物的摩尔比在1:1至1:15的范围内。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂是通过雾化器递送的水溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述制剂每单位剂量含有约100mg至约400mg的妥布霉素。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述制剂每单位剂量含有约300mg的妥布霉素。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述制剂每单位剂量含有约115mg至约250mg的妥布霉素。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述代谢物是以下中的一种或以下的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。
7.如权利要求3至6中任一项所述的方法，其中所述制剂每剂量含有约100mg至约500mg的所述质子动力刺激代谢物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述代谢物是富马酸盐，其任选地与琥珀酸盐组合。
9.如权利要求2所述的方法，其中所述制剂每剂量含有约200mg至约500mg的阿米卡星。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述制剂每剂量含有约500mg的阿米卡星。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述制剂每剂量含有约200mg至约350mg的阿米卡星。
12.如权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述代谢物是以下中的一种或以下的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、乙丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述制剂每剂量含有约100mg至约500mg的所述质子动力刺激代谢物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述代谢物是富马酸盐，其任选地与琥珀酸盐组合。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂是粉末。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述制剂每剂量含有约75mg至约150mg的妥布霉素。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述代谢物是以下中的一种或以下的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述制剂每剂量含有约100mg至约500mg的所述质子动力刺激代谢物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述代谢物是富马酸盐，其任选地与琥珀酸盐组合。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述制剂含有约100mg至约200mg的阿米卡星。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述代谢物是以下中的一种或以下的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述制剂每剂量含有约100mg至约500mg的所述质子动力刺激代谢物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述代谢物是富马酸盐，其任选地与琥珀酸盐组合。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述患者患有囊性纤维化。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述制剂每天施用一至三次。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述制剂每天施用一次。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述制剂每天施用两次。
28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中所述制剂递送至少连续7天，并且不超过连续28天。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述制剂递送连续7至21天。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述制剂递送约连续7天、约连续14天或约连续21天。
31.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中在约28天或更长时间之后重新开始所述制剂的施用。
32.如权利要求31所述的方法，其中在约6周之后、在约8周之后、在约10周之后、在约12周之后、在约2个月之后、在约3个月之后、在约4个月之后、在约5个月之后或在约6个月之后重新开始所述制剂的施用。
33.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述患者患有非囊性纤维化支气管扩张。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述制剂每天施用一至三次。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述制剂每天施用一次。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述制剂每天施用两次。
37.如权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述制剂递送至少连续7天，并且不超过连续28天。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述制剂递送连续7至21天。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述制剂递送约连续7天、约连续14天或约连续21天。
40.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述感染包括非结核分枝杆菌肺部感染。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述制剂每天施用一至三次。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述制剂每天施用一次。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述制剂每天施用两次。
44.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述制剂递送至少连续7天，并且不超过连续28天。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述制剂递送连续7至21天。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述制剂递送约连续7天、约连续14天或约连续21天。
47.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述假单胞菌属感染与慢性阻塞性肺病(COPD)相关。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述制剂每天施用一至三次。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述制剂每天施用一次。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述制剂每天施用两次。
51.如权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述制剂递送至少连续7天，并且不超过连续28天。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述制剂递送连续7至21天。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述制剂递送约连续7天、约连续14天或约连续21天。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述患者正在接受拮抗氨基糖苷作用的抗生素的治疗。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述患者正在接受大环内酯抗生素的治疗。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述大环内酯是阿奇霉素。
57.一种用于通过雾化器递送的单位剂量制剂，所述制剂在水溶液中包含：
100mg至400mg的妥布霉素或300mg至600mg的阿米卡星；以及
约100mg至约500mg选自以下的代谢物中的一种或选自以下的代谢物的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。
58.如权利要求57所述的制剂，其包装在2ml至10ml的安瓿中。
59.如权利要求58所述的制剂，其包装在约2ml至约5ml的安瓿中。
60.如权利要求57至59中任一项所述的制剂，其包含摩尔比为1:1至1:15的氨基糖苷与代谢物。
61.如权利要求60所述的制剂，其在5ml水溶液中包含约115mg至约300mg的妥布霉素以及约105mg至约425mg的富马酸盐。
62.如权利要求61所述的制剂，其中所述制剂含有50mM至128mM的妥布霉素以及181mM至727mM的富马酸盐。
63.一种用于通过粉末气溶胶递送的单位剂量制剂，所述制剂是包含以下的细粉末：
75mg至150mg的妥布霉素或100mg至200mg的阿米卡星；以及
约50mg至约250mg选自以下的代谢物中的一种或选自以下的代谢物的组合：富马酸盐、丙酮酸盐、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸盐、葡萄糖和丙酸盐。
64.如权利要求63所述的单位剂量，其中所述粉末包含在胶囊中。
65.如权利要求64所述的单位剂量，其中2至5粒胶囊构成一个单位剂量。
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