CN114641305A - 用于非结核分枝杆菌疾病的抗生素增效 - Google Patents
用于非结核分枝杆菌疾病的抗生素增效 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114641305A CN114641305A CN202080050684.XA CN202080050684A CN114641305A CN 114641305 A CN114641305 A CN 114641305A CN 202080050684 A CN202080050684 A CN 202080050684A CN 114641305 A CN114641305 A CN 114641305A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- salt
- ester
- acid
- mycobacterium
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 51
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 119
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims abstract description 25
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 87
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 70
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 52
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 52
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 42
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 39
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 38
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 32
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 32
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 27
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 claims description 25
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 21
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 20
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 20
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 18
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 17
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 13
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 10
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 10
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 10
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 claims description 8
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 7
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 7
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 7
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 claims description 6
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 6
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims description 6
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 claims description 5
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 claims description 5
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 4
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 claims description 4
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 claims description 4
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 claims description 4
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 claims description 4
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 claims description 3
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 claims description 3
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 claims description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 3
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 3
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 claims description 3
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 claims description 3
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims description 3
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 claims description 3
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 claims description 3
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 claims description 3
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 claims description 3
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 claims description 3
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 claims description 3
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 claims description 3
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000798 isepamicin Drugs 0.000 claims description 3
- UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N isepamicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)O)[C@@H](N)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](O)CN UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 claims description 3
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 3
- 229950007634 kitasamycin Drugs 0.000 claims description 3
- XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N leucomycin V Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 claims description 3
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 claims description 3
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 3
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 claims description 3
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 claims description 3
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 claims description 3
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 claims description 3
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 claims description 3
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 claims description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 claims description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 claims description 2
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 claims description 2
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 claims description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 claims description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 claims description 2
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 claims description 2
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000549428 Mayamaea terrestris Species 0.000 claims 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims 1
- 241000592905 Microbispora rosea subsp. rosea Species 0.000 claims 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 claims 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 claims 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 1
- 241001461210 Testudo marginata Species 0.000 claims 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 claims 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 21
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 17
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 13
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 11
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 11
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 11
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 11
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- WVKNYBCYDZQHOC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzothiazol-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-phenylbutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1SC2=CC=CC=C2C=1C(C(N)=O)(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 WVKNYBCYDZQHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 8
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 8
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 7
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 7
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 6
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 6
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 6
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 6
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 5
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 4
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 description 3
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 3
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 3
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000031998 Mycobacterium Infections Diseases 0.000 description 2
- 241001002976 Mycobacterium avium 104 Species 0.000 description 2
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 2
- 241001455333 Mycobacterium fortuitum complex Species 0.000 description 2
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N astromicin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N 0.000 description 2
- 229950004074 astromicin Drugs 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000754798 Calophyllum brasiliense Species 0.000 description 1
- 229930188120 Carbomycin Natural products 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025678 Ciliary Motility disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000367000 Exotica Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035353 Legionnaires disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001065552 Meteorus abscissus Species 0.000 description 1
- 241001467566 Microbacterium lacticum Species 0.000 description 1
- GQNZGCARKRHPOH-GSSUJARLSA-N Midecamycin acetate Chemical compound CCC(=O)O[C@H]1[C@H](C)O[C@H](C[C@@]1(C)OC(C)=O)O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](OC2[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)\C=C\C=C\C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](OC(=O)CC)[C@@H]2OC)[C@H](O)[C@H]1N(C)C GQNZGCARKRHPOH-GSSUJARLSA-N 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001332087 Mycobacterium abscessus subsp. bolletii Species 0.000 description 1
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 1
- 241000254210 Mycobacterium chimaera Species 0.000 description 1
- 241001509451 Mycobacterium genavense Species 0.000 description 1
- 241000168058 Mycobacterium peregrinum Species 0.000 description 1
- 241000775110 Mycobacterium terrae complex Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010035718 Pneumonia legionella Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000270708 Testudinidae Species 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-L ammonium ferric citrate Chemical compound [NH4+].[Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005779 carbomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960004642 ferric ammonium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004313 iron ammonium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000000011 iron ammonium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000931 miocamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000009266 primary ciliary dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940035289 tobi Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/32—Mycobacterium
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及用于治疗非结核分枝杆菌(NTM)感染的方法和组合物，包括向患者施用一种或多种抗生素(诸如氨基糖苷抗生素)以及向患者的肺部施用增效剂组合物(诸如脂族羧酸)。还描述了用于由喷雾器递送的单位剂量制剂。
Description
优先权
本申请要求2019年6月13日提交的美国临时申请号62/860,990号的优先权和权益，所述临时申请特此以引用的方式整体并入。
技术领域
本发明涉及用于治疗非结核分枝杆菌感染，特别是肺部感染的方法和组合物。本发明提供抗生素增效剂组合物。
背景技术
非结核分枝杆菌(NTM)肺病是以分枝杆菌，特别是不引起结核病或麻风病的分枝杆菌物种的感染为特征的病症。NTM是从环境中获得的，并且经常存在于水和土壤中。这些生物体通常影响患有潜在肺病诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张症、囊性纤维化、哮喘、原发性纤毛运动障碍和α-1-抗胰蛋白酶病的人；但是无先前肺病病史的个体也会受到影响。最常见的症状包括持续咳嗽、疲劳、体重减轻、盗汗，以及偶尔的气促和咳血(咯血)。受影响的个体可能会经历反复呼吸道感染，这会对肺部造成渐进性损伤。
当前的治疗通常包括抗生素组合，诸如使用以下中的一种或多种的治疗：氨基糖苷(例如，阿米卡星(amikacin)或链霉素)、大环内酯(例如，阿奇霉素(azithromycin)或克拉霉素(clarithromycin))、乙胺丁醇和利福平(rifampin)等等。治疗通常持续18个月以上，并且治疗经常无法完全消除感染。Ryu YJ等人，Diagnosis and Treatment of Nont uberculous Mycobacterial Lung Disease:Clinicians'Perspectives,Tuberc.Respir.Dis.2016Apr；79(2):74–84。此外，当前用于NTM的抗生素方案存在显著毒性的风险。
因此，需要用于治疗NTM的改进和/或替代疗法。
发明内容
分枝杆菌生物膜在抗生素治疗期间有利于细菌的存活，并且生物膜对体内感染的建立非常重要。许多保护机制可以解释细菌在抗生素中存活的能力，包括耐药(抗生素)细胞(也称为持久性细胞)的形成。持久性细胞经常藏匿于生物膜中，并且此类耐药性细胞的存在可能会导致治疗后持续性细菌感染的复发。
在各个方面和各种实施方案中，本发明提供用于治疗患者的NTM感染的方法和组合物(包括单位剂量)。通过提高抗生素方案的效力和/或避免产生抗生素耐受性，本文公开的方法和组合物可以比常规疗法显著更快地清除或控制NTM感染。
在一些方面，本发明包括向患者施用一种或多种抗生素，以及向患者的肺部施用增效剂组合物。在各种实施方案中，增效剂组合物包含选自以下的一种或多种代谢物：Kreb循环的代谢物、β-氧化途径的代谢物、脂质分解代谢的代谢物、链烷酸或链烷酸酯以及甘油。根据本发明的实施方案，通过将增效剂吸入肺中，任选地作为与抗生素(诸如氨基糖苷，例如阿米卡星或妥布霉素(tobramycin))的共同制剂，将抗生素增效量的代谢物递送至细菌感染/定殖的解剖部位。在各种实施方案中，大量代谢物到达感染(包括侵入并持续存在于吞噬细胞中的NTM)的局部部位并穿透粘膜生物膜，并且在肺上皮内衬液中可用，以增强抗生素作用。增效剂化合物包括NTM在生物膜内和在营养有限的环境中使用的碳底物。
在一些实施方案中，增效剂组合物包含脂族单羧酸或二羧酸，或它们的盐或酯。在一些实施方案中，脂族单羧酸或二羧酸是直链或支链脂肪酸，或它们的盐或酯。在示例性实施方案中，增效剂组合物包含以下中的一种或多种：丙酸，或其盐或酯；丁酸，或其盐或酯；2-甲基丙酸，或其盐或酯；戊酸，或其盐或酯；3-甲基丁酸，或其盐或酯；己酸、4-甲基戊酸，或它们的盐或酯；癸二酸，或其盐或酯；以及丙酮酸，或其盐或酯。
另选地或除此之外，增效剂组合物包含甘油和/或乙酸。另选地或除此之外，增效剂组合物包含可被生物膜NTM微生物用作碳底物的脂族乳化剂化合物，包括聚山梨醇酯。示例性的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20(TWEEN 20)、聚山梨醇酯40(TWEEN 40)、聚山梨醇酯60(TWEEN 60)或聚山梨醇酯80(TWEEN 80)。
在各种实施方案中，增效剂组合物可以作为吸入的粉末或气雾剂施用。在各种实施方案中，增效剂组合物由喷雾器施用。在一些实施方案中，增效剂组合物包含脂质体或乳液，其可含有本文所述的脂族增效剂化合物。增效剂组合物能够有效地增强共同配制的或单独施用(包括口服或静脉注射)的抗生素。
在各种实施方案中，向患者施用一种或多种抗生素，诸如选自以下的一种或多种：氨基糖苷抗生素、大环内酯抗生素、乙胺丁醇以及利福霉素(rifamycin)。在一些实施方案中，向肺部局部施用氨基糖苷(例如，阿米卡星)，并且其任选地是粉末制剂或雾化制剂。例如，增效剂组合物可以是包含阿米卡星和增效剂化合物(诸如本文所述的脂族增效剂化合物)和/或甘油和/或乙酸的脂质体制剂。
在一些实施方案中，向患者施用大环内酯抗生素，诸如阿奇霉素或克拉霉素。
在各种实施方案中，单位剂量的增效剂组合物和/或抗生素疗法每周施用至少三次。在一些实施方案中，单位剂量(如本文所述)的增效剂组合物和/或抗生素疗法每天施用一次或两次。在一些实施方案中，增效剂组合物的施用允许施用期为约一年或更短、或约九个月或更短、或约六个月或更短。即，通过提高抗生素疗法的效力和/或避免产生抗生素耐受性细菌，本文公开的方法和组合物可以比常规疗法显著更快地清除NTM感染。
在一些实施方案中，抗生素或其盐被配制成由喷雾器递送的水性溶液或悬浮液或乳液。在一些实施方案中，制剂是氨基糖苷抗生素或其盐(例如，阿米卡星)和一种或多种脂族增效剂的脂质体制剂，其可以使用喷雾器递送。在各种实施方案中，方法和组合物提供将氨基糖苷抗生素和有效量的增效剂递送至远端传导气道，包括患有慢性NTM肺病的患者的远端传导气道，其中这些远端传导气道可能藏匿持续性感染。
在各种实施方案中，受试者患有涉及以下的非结核分枝杆菌感染：鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌人/猪(hominissuis)亚种(MAH)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、鸟分枝杆菌复合群(M.avium complex)(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌(M.intracellulare))或其他。在一些实施方案中，NTM感染是慢性的或复发的。例如，在一些实施方案中，先前的无氨基糖苷的抗生素方案(应用至少约6个月)无法有效地根除或控制感染。
本发明的其他方面和实施方案将根据以下详细描述而是显而易见的。
附图说明
图1A-1B示出了生物膜中的鸟分枝杆菌表现出较低的代谢碳底物的能力。测试了鸟分枝杆菌的浮游培养物(白色条形)和生物膜培养物(黑色条形)利用Biolog PM1(图1A)和PM2A(图1B)表型微阵列板中可用的代谢底物的能力。两种培养物均在37℃下在PM1和PM2A板中用补充有适当的添加剂加上1倍Biolog Redox Dye Mix G的100μl Biolog接种液(GN/GP-IF-0a)孵育7天。实验作为终点测定进行。数据代表进行的3次实验的结果的平均±标准偏差(SD)。*，P<0.05视为统计学上显著的。
图2A-2C示出了脂肪酸促进浮游鸟分枝杆菌细胞的生长。分枝杆菌在37℃下在补充有甘油(图2C)、丙酸(图2B)、丁酸(图2A)的7H9液体培养基中在搅拌下培养12天(虚线)。对于该测定，7H9培养基没有补充tween(20或80)、甘油或OADC(油酸、白蛋白、右旋糖和过氧化氢酶)。作为阴性对照，鸟分枝杆菌仅在无任何补充的7H9液体培养基中培养(实线)。数据代表一式三份进行的4次实验的结果的平均±标准偏差(SD)。*，P<0.05视为统计学上显著的。
图3A-3D示出了短链脂肪酸和甘油影响鸟分枝杆菌生物膜形成。通过将在含有1x108个细菌/ml的7H9液体培养基中制备的100μl分枝杆菌悬浮液接种到96孔聚苯乙烯板中来进行生物膜形成。鸟分枝杆菌104静态生物膜在37℃下形成7天，然后通过结晶紫方法进行评估。在补充或不补充丙酸(图3A)、丁酸(图3B)、己酸(图3C)和甘油(图3D)的7H9培养基中进行测定。对于当前实验，7H9培养基未补充tween(20或80)、甘油或OADC。数据代表用八个技术重复进行的3次实验的结果的平均±标准偏差(SD)。图3A-3C**，与使用其他浓度的脂肪酸的鸟分枝杆菌孵育相比，使用1％以及0.5％的脂肪酸(丙酸、丁酸和己酸)孵育的鸟分枝杆菌生物膜显示出显著减少(P＜0.05％)。图3D*P＜0.05视为统计学上显著的。
图4A-4D示出了使用甘油、丁酸、丙酸和己酸的孵育提高了克拉霉素的杀伤能力。96孔聚苯乙烯板中已建立的鸟分枝杆菌104生物膜与以下一起孵育72小时：仅7H9、补充有代谢物的7H9、7H9加上克拉霉素以及补充有代谢物的7H9加上克拉霉素。图4A示出了丙酸的数据。图4B示出了丁酸的数据。图4C示出了己酸的数据。图4D示出了甘油的数据。然后通过移液将孔混合50次以去除附着的细菌，稀释样品并获得菌落形成单位数以了解活细菌的总数。数据代表一式四份进行的实验的结果的平均±标准偏差(SD)。*，P＜0.05视为统计学上显著的。
具体实施方式
本发明提供用于治疗或预防受试者肺部细菌感染，特别是用于控制或消除患者肺部NTM感染的方法和组合物。通过提高抗生素方案的效力和/或避免抗生素耐药性的产生，本文公开的方法和组合物比常规疗法显著更快地清除或控制NTM感染。
使用抗生素的治疗可诱导持久性或耐药性细菌表型，其中细菌细胞进入代谢休眠状态，处于代谢休眠状态的细菌细胞对抗生素具有抗性(或耐受性)。因此，抗生素有助于控制慢性感染，但并不总是根除慢性感染。由于这种诱导的细菌耐受性，许多抗生素的临床影响被减弱。持久性细胞或耐药性细胞经常藏匿于生物膜中，并且此类耐药性细胞的存在可能会导致治疗后持续性细菌感染的复发。
此外，NTM可以在巨噬细胞内部细胞内生长和存活，这可能在一定程度上推动药物耐受性。例如，NTM侵入粘膜并被巨噬细胞吞噬，其中NTM可以在吞噬泡内表现出稳健的生长。此外，据信NTM持久性细胞在肺损伤的内部以及在黏膜和生物膜内发展。增强抗生素杀死巨噬细胞内细菌的化合物或组合物将具有巨大的价值。
NTM的示例性感染可涉及各种非结核分枝杆菌种，诸如鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌人/猪亚种(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌(M.chelonae)、博莱分枝杆菌(M.bolletii)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌复合群(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、奇美拉分枝杆菌(M.chimaera)、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、致免疫分枝杆菌(M.immunogenum)、蟾蜍分枝杆菌(M.xenopi)、海分枝杆菌(M.marinum)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、产粘液分枝杆菌(M.mucogenicum)、不产色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿猴分枝杆菌(M.simiae)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、土地分枝杆菌(M.terrae)、土地分枝杆菌复合群、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、偶然分枝杆菌(M.fortuitum)、偶然分枝杆菌复合群(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌)，或它们的组合。在一些实施方案中，患者感染了禽分枝杆菌(M.avian)复合群(MAC)。
在一些实施方案中，患者患有潜在的慢性肺病，诸如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张症(non-CFBE)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘等等，所述潜在的慢性肺病会被NTM感染加重，从而存在严重的肺损伤或衰退的风险。在一些实施方案中，患者已接受针对NTM感染的常规抗生素疗法(例如，与利福平和/或乙胺丁醇组合的大环内酯疗法)，其在至少六个月后无法完全清除感染。
在一些方面，本发明提供了一种用于治疗患者肺部NTM感染的方法。方法包括向患者施用一种或多种抗生素，以及向患者的肺部施用增效剂组合物。在各种实施方案中，增效剂组合物包含选自以下的一种或多种代谢物：Kreb循环的代谢物、β-氧化途径的代谢物、脂质分解代谢的代谢物、链烷酸或链烷酸酯以及甘油等等。
根据本发明的实施方案，通过将增效剂吸入肺中，任选地作为与适合肺部递送的抗生素(诸如氨基糖苷，例如阿米卡星或妥布霉素)的共同制剂，将抗生素增效量的代谢物递送至细菌感染/定殖的解剖部位。在各种实施方案中，大量代谢物到达感染(包括侵入并持续存在于吞噬细胞中的NTM)的局部部位并穿透粘膜生物膜，并且在肺上皮内衬液中可用，以增强抗生素作用。增效剂化合物包括NTM在生物膜内和在营养有限的环境中使用的碳底物。
在一些实施方案中，增效剂组合物包含脂族单羧酸或二羧酸，或它们的盐或酯。在一些实施方案中，脂族单羧酸或二羧酸或它们的盐或酯包含最多16个碳原子，或包含最多10个碳原子。在一些实施方案中，脂族单羧酸或二羧酸是直链或支链脂肪酸，或它们的盐或酯。直链或支链脂肪酸可以是短链脂肪酸，或其盐或酯。在增效剂化合物是酯的一些实施方案中，增效剂可以是烷基酯，诸如甲酯或乙酯。
在示例性实施方案中，增效剂组合物包含以下中的一种或多种：丙酸，或其盐或酯；丁酸，或其盐或酯；2-甲基丙酸，或其盐或酯；戊酸，或其盐或酯；3-甲基丁酸，或其盐或酯；己酸、4-甲基戊酸，或它们的盐或酯；癸二酸，或其盐或酯；以及丙酮酸，或其盐或酯。
另选地或除此之外，增效剂组合物包含甘油和/或乙酸。另选地或除此之外，增效剂组合物包含可被生物膜NTM微生物用作碳底物的脂族乳化剂化合物，包括聚山梨醇酯。示例性的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20(TWEEN 20)、聚山梨醇酯40(TWEEN 40)、聚山梨醇酯60(TWEEN 60)或聚山梨醇酯80(TWEEN 80)。
在各种实施方案中，增效剂组合物包含一种或多种短链链烷酸酯。术语“短链链烷酸酯”是指脂族羧酸，包括其盐或酯。因此，短链链烷酸酯包括脂族基团，诸如烷基。短链脂族基团(例如烷基)包括2至6个碳原子的基团。在一些实施方案中，增效剂组合物包含丙酸、丁酸和己酸中的一种或多种。
在各种实施方案中，增效剂组合物被配制用于向患者肺部局部施用。例如，增效剂组合物可以作为吸入粉末或气雾剂施用。在各种实施方案中，增效剂组合物通过喷雾器施用。在一些实施方案中，增效剂组合物包含脂质体或乳液，其可含有本文所述的脂族增效剂化合物。增效剂组合物能够有效地增强共同配制的或单独施用(包括通过吸入、口服或通过静脉注射)的抗生素。
在各种实施方案中，向患者施用一种或多种抗生素，诸如选自以下的一种或多种：氨基糖苷抗生素、大环内酯抗生素、乙胺丁醇以及利福霉素。
在一些实施方案中，向患者施用选自以下的氨基糖苷抗生素：阿米卡星、链霉素、妥布霉素(tobramycin)、安普霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、阿司米星(astromicin)、卷曲霉素、地贝卡星(dibekacin)、新霉素(framycetin)、庆大霉素(gentamicin)、潮霉素B、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、罗丹明链霉素(rhodestreptomycin)、核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、奇霉素(spectinomycin)和威达米星(verdamicin)，或它们药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向患者施用阿米卡星或链霉素或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，向肺部局部施用氨基糖苷，并且其任选地是粉末制剂或雾化制剂。例如，在一些实施方案中，向肺部局部施用阿米卡星，并且其包含在增效剂组合物中。例如，增效剂组合物可以是包含阿米卡星和增效剂化合物(诸如本文所述的脂族增效剂化合物)和/或甘油和/或乙酸的脂质体制剂。
在这些或其他实施方案中，向患者施用大环内酯抗生素。示例性的大环内酯抗生素包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、非达霉素(fidaxomicin)、卡波霉素A(carbomycin A)、交沙霉素(josamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、乙酸麦迪霉素(midecamycin acetate)、竹桃霉素(oleandomycin)、索利霉素(solithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰乐菌素(tylosin)、泰乐菌素(tylocine)以及罗红霉素(roxithromycin)，或它们药学上可接受的盐。在各种实施方案中，大环内酯是口服施用的。在示例性实施方案中，大环内酯选自阿奇霉素或克拉霉素。
在这些或其他实施方案中，向患者施用利发霉素(rifampicin)，诸如利福平(rifampin)或利福布汀(rifabutin)，其可以是口服施用的。利福平(rifampin)用于治疗多种类型的细菌感染，包括结核病、鸟分枝杆菌复合群、麻风病以及军团病。利发霉素(rifampcin)通常与其他抗生素一起使用。利发霉素(rifamicins)通过抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶来减少细菌产生RNA而起作用。
在这些或其他实施方案中，可以向患者施用乙胺丁醇，其可以是口服施用的。乙胺丁醇是抗生素，主要用于治疗结核病和NTM感染。它通常与其他剂组合使用。乙胺丁醇对活跃生长的细菌具有抑菌作用，并通过阻碍细胞壁的形成而起作用。
在一些实施方案中，患者接受至少两种、三种或四种抗生素，包括本文公开的至少两种或三种抗生素。在一些实施方案中，患者接受不超过三种或两种抗生素组合物或剂，从而避免一些抗生素毒性。
在各种实施方案中，增效剂组合物和/或抗生素疗法每周施用至少三次或每周施用至少五次。在一些实施方案中，增效剂组合物和/或抗生素疗法每天施用一次或两次。在各种实施方案中，疗法的施用期为至少约6个月，但在一些实施方案中为至少约12个月，或至少约18个月。在一些实施方案中，增效剂组合物的施用允许施用期为约一年或更短、或约九个月或更短、或约六个月或更短。即，通过提高抗生素的效力和/或避免抗生素耐受性细菌的产生，本文公开的方法和组合物比常规疗法显著更快地清除NTM感染。
在抗生素(例如氨基糖苷，诸如阿米卡星或妥布霉素)被配制在增效剂组合物中的示例性实施方案中，抗生素增效剂可以以约1000:1至约10:1的摩尔比(增效剂:氨基糖苷)存在，或者在一些实施方案中以约500:1至10:1，或约100:1至约10:1，或约50:1至约10:1的摩尔比存在。在一些实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星或其盐，诸如硫酸阿米卡星。在一些实施方案中，制剂含有每单位剂量约200mg至约800mg阿米卡星或其盐。在一些实施方案中，制剂含有每剂(例如，约600mg)约400mg至约600mg阿米卡星或其盐。
在一些实施方案中，抗生素或其盐被配制成由喷雾器递送的水性溶液或悬浮液。在一些实施方案中，制剂是抗生素或其盐和增效剂的脂质体制剂。在一些实施方案中，以在约5mL至约12mL的范围内的单位体积提供制剂，并且在一些实施方案以约6mL和约10mL之间的单位体积提供制剂。
已知多种类型的喷雾器。喷雾器的类型可以影响到达感染或定殖的部位的抗生素和/或增效剂的量。如本文所用，术语“喷雾器”是指以吸入肺部的雾的形式施用药物的药物递送装置。喷雾器使用氧气、压缩空气或超声功率将溶液和悬浮液分解成小气雾剂液滴，其可以直接从装置的接口管吸入。气雾剂的肺沉积特性和功效在很大程度上取决于颗粒或液滴的尺寸；例如，颗粒越小，其周边穿透和保留的机会就越大。直径小于约5μm的颗粒经常沉积在下呼吸道中，因此对药物气雾剂是期望的。
在一些实施方案中，喷雾器是喷射喷雾器。喷射喷雾器通过管件连接至压缩机，压缩机使压缩空气或氧气高速流动通过液体药物以将其变成气雾剂，然后由患者吸入。在一些实施方案中，喷雾器是超声波喷雾器。超声波喷雾器使用电子振荡器来产生高频超声波，其引起压电元件的机械振动。此振动元件与贮液器接触，并且其高频振动足以产生蒸气雾。在一些实施方案中，喷雾器涉及被设计来改善脂质体制剂的上下呼吸道沉积的振动穿孔膜。
在一些实施方案中，增效剂组合物是使用喷雾器递送的水性溶液或悬浮液或乳液，并且含有每单位剂量约200mg至约800mg的抗生素或其盐。在一些实施方案中，制剂含有每单位剂量约400mg至约600mg的氨基糖苷(例如，阿米卡星或妥布霉素)或其盐。在一些实施方案中，本发明允许以显著低于600mg的单位剂量递送氨基糖苷或其盐，同时其具有相同或更高的功效。在一些实施方案中，制剂含有每单位剂量约200mg至约400mg的抗生素或其盐。可以以单独的安瓿提供单位剂量。
氨基糖苷妥布霉素在局部递送时在囊性纤维化患者肺部中的生物利用度一直是研究的主题。例如，由喷雾器递送300mg妥布霉素后10分钟咳出的痰样本显示平均1,237μg/g痰。Geller DE.等人，Pharmacokinetics and Bioavailability of AerosolizedTobramycin in Cystic Fibrosis，Chest 122(1)(2002)。与咳出的痰相反，通过吸入高渗盐水进行的痰诱导从通常是CF的感染部位的更远端的传导气道采样呼吸道分泌物。使用此采样过程，在由喷雾器递送300mg妥布霉素之后，肺上皮液中的妥布霉素浓度估计在128μg/g的范围内。Ruddy J等人，Sputum Tobramycin Concentrations in Cystic Fibrosis Patients with Repeated Administration of Inhaled Tobramycin，J.Aerosol Med.AndPulmon.Drug Del.26(2)：69-75(2013)。
在各种实施方案中，方法和组合物提供将氨基糖苷抗生素和有效量的增效剂递送至远端传导气道，包括患有慢性NTM肺病的患者的远端传导气道，其中这些远端传导气道可能藏匿持续性感染。
在各种实施方案中，喷雾器制剂(即单位剂量)含有每单位剂量约400mg至约5000mg的增效剂化合物。在一些实施方案中，制剂含有每剂约400mg至约2500mg，或每剂约400mg至约2000mg的增效剂化合物。在一些实施方案中，通过喷雾器以2mL至10mL的溶液施用增效剂和抗生素。由喷雾器递送的代谢物以足够增强抗生素作用的水平穿透到感染和/或定殖的区域。
在其他实施方案中，制剂是用于吸入的干粉。在此类实施方案中，单位剂量制剂可包含每单位剂量约400mg至约5000mg的增效剂化合物。在一些实施方案中，制剂含有每单位剂量约400mg至约2500mg，或每单位剂量约400mg至约2000mg的增效剂化合物。在一些实施方案中，制剂可含有例如每剂约75mg至约200mg的抗生素(例如氨基糖苷，诸如阿米卡星或妥布霉素)或其盐。粉末单位剂量制剂可以采用亚剂量的形式，例如，其中使用吸入器装置将2、3、4、5或更多个亚剂量(例如，胶囊)作为单剂量施用。
适用于递送干粉制剂的示例性吸入器装置是TOBI PO.D.HALER(Novartis)。例如，将含有单个亚剂量的胶囊插入装置的胶囊腔中，将接口管旋拧在顶部，然后刺破胶囊并吸入粉末内容物(通常需要两次呼吸)。然后递送剩余的亚剂量以构成单次递送。
例如，在美国专利10,588,918；10,398,719；10,251,900；10,238,675中描述了用于抗生素(诸如阿米卡星)的脂质体制剂的示例性递送系统，所述专利特此以引用的方式整体并入。脂质体制剂是用于掺入脂族增效剂化合物的方便形式，并且可以有利于配制和将足够量的脂族增效剂递送至细菌感染的部位。例如，制剂可包含作为分散体(例如脂质体溶液或悬浮液)的脂质体复合抗生素(例如氨基糖苷，诸如阿米卡星或妥布霉素)。组合物的脂质体部分可包含脂质成分，其包括电中性脂质以及任选的阳离子脂质和/或阴离子脂质。示例性制剂包含磷脂酰胆碱和固醇(例如二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇)。在各种实施方案中，在雾化时，气雾化组合物的气雾剂平均液滴尺寸为约1μm至约3.8μm、或约1.0μm至约4.8μm、或约3.8μm至约4.8μm、或约4.0μm至约4.5μm。在一些实施方案中，平均液滴尺寸小于约5μm，或小于约4μm，或小于约3μm。在各种实施方案中，磷脂包含磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酸(PA)中的一种或多种。
在各种实施方案中，受试者患有涉及以下的非结核分枝杆菌感染：鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌人/猪亚种(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、博莱分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、奇美拉分枝杆菌、出众分枝杆菌、外来分枝杆菌、致免疫分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、海分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、M不产色分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、土地分枝杆菌复合群、嗜血分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、戈登分枝杆菌、偶然分枝杆菌、偶然分枝杆菌复合群(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌)，或它们的组合。在一些实施方案中，NTM感染是慢性的或复发的。例如，在一些实施方案中，先前的无氨基糖苷的抗生素方案(应用至少约6个月)无法有效地根除或控制感染。
在一些方面，本发明提供了用于由喷雾器递送的单位剂量制剂，所述制剂包含：100mg至600mg的氨基糖苷抗生素或其盐，和有效量的脂族单羧酸或二羧酸，或它们的盐或酯，以增强氨基糖苷抗非结核分枝杆菌(NTM)的活性。例如，如本文所公开的，脂族单羧酸或二羧酸或它们的盐或酯可以包含最多16个碳原子，或包含最多10个碳原子。
在一些实施方案中，单位剂量制剂包含脂族单羧酸或二羧酸，其为直链或支链脂肪酸，或它们的盐或酯。增效剂可包括一种或多种直链或支链脂肪酸，诸如短链脂肪酸，或其盐或酯。在一些实施方案中，短链脂肪酸以烷基酯的形式提供，烷基酯任选地为甲酯或乙酯。示例性增效剂化合物包含：丙酸，或其盐或酯；丁酸，或其盐或酯；2-甲基丙酸，或其盐或酯；戊酸，或其盐或酯；3-甲基丁酸，或其盐或酯；己酸、4-甲基戊酸，或它们的盐或酯；癸二酸，或其盐或酯；以及丙酮酸，或其盐或酯。
在这些或其他实施方案中，单位剂量还包含甘油。例如，单位剂量可包含按重量计约0.5％至约5％的甘油，诸如按重量计约1％至约5％的甘油，或按重量计约2％至约5％的甘油。另选地或除此之外，单位剂量还包含乙酸。
例如，单位剂量可包含氨基糖苷抗生素阿米卡星，并且阿米卡星与一种或多种本文所述的脂族增效剂化合物一起包含在脂质体中。
在一些实施方案中，单位剂量制剂被包装在5mL至15mL的安瓿中，或被包装在约5mL至约10mL的安瓿中。
在一些实施方案中，制剂是抗生素(诸如阿米卡星)的脂质体制剂，例如在美国专利10,588,918；10,398,719；10,251,900；10,238,675中所述，所述专利特此以引用的方式整体并入。例如，制剂可包含作为分散体(例如脂质体溶液或悬浮液)的脂质体复合抗生素(例如氨基糖苷，诸如阿米卡星或妥布霉素)。组合物的脂质体部分可包含脂质成分，其包括电中性脂质以及任选的阳离子脂质和/或阴离子脂质。示例性制剂包含磷脂酰胆碱和固醇(例如二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇)。在各种实施方案中，在雾化时，气雾化组合物的气雾剂平均液滴尺寸为约1μm至约3.8μm、或约1.0μm至约4.8μm、或约3.8μm至约4.8μm、或约4.0μm至约4.5μm。在一些实施方案中，平均液滴尺寸小于约5μm，或小于约4μm，或小于约3μm。在各种实施方案中，磷脂包含磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酸(PA)中的一种或多种。
与制剂一起使用的固醇包括但不限于：胆固醇；胆固醇的酯，包括胆固醇半琥珀酸酯；胆固醇的盐，包括胆固醇硫酸氢盐和胆固醇硫酸盐；麦角固醇；麦角固醇的酯，包括麦角固醇半琥珀酸酯；麦角固醇的盐，包括麦角固醇硫酸氢盐和麦角固醇硫酸盐；羊毛固醇；羊毛固醇的酯，包括羊毛固醇半琥珀酸酯；羊毛固醇的盐，包括羊毛固醇硫酸氢盐和羊毛固醇硫酸盐；以及生育酚。生育酚可包括：生育酚；生育酚的酯，包括生育酚半琥珀酸酯；生育酚的盐，包括生育酚硫酸氢盐和生育酚硫酸盐。
在一些实施方案中，单位剂量制剂可包含可被生物膜NTM微生物用作碳底物的其他脂族乳化剂化合物，包括聚山梨醇酯。示例性的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20(TWEEN20)、聚山梨醇酯40(TWEEN 40)、聚山梨醇酯60(TWEEN 60)或聚山梨醇酯80(TWEEN 80)。
在一些实施方案中，本发明提供用于由喷雾器递送的单位剂量制剂，所述制剂在水溶液或脂质体悬浮液中包含：100mg至600mg氨基糖苷抗生素或其盐(例如，阿米卡星)；和约100mg至约2000mg本文所述的一种增效剂或增效剂的组合，或在一些实施方案中，约500mg至约1500mg，或约500mg至约1000mg本文所述的一种或多种增效剂。制剂可以被包装在体积为5mL至15mL的单位剂量安瓿中，诸如被包装在约5mL至约10mL的单位剂量安瓿中。
在一些实施方案中，将制剂递送给患有NTM肺病或有患NTM肺病风险的患者。在一些实施方案中，患者患有预先存在的慢性肺病，诸如例如囊性纤维化、支气管扩张症、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化或哮喘等等。在一些实施方案中，本文所述的方法和制剂用于治疗此类患者的肺部的NTM感染。在一些实施方案中，患者患有空洞病，其中在肺部中观察到空洞的瘢痕(纤维化)形成(空洞化)。
本发明的其他方面和实施方案将根据以下实施例而是显而易见的。
实施例
材料和方法
细菌培养：
在当前的研究中使用从艾滋病患者的血液中分离出的鸟分枝杆菌人/猪亚种104(MAH104)。分枝杆菌在补充有10％OADC(油酸、白蛋白、右旋糖和过氧化氢酶；HARDYDIAGNOSTICS,Santa Maria,CA)的7H10 Middlebrook液体培养基(SIGMA)中在37℃下培养7天。对于一些实验，MAH104在补充有10％OADC的7H9培养基中在37℃下培养7天。
生物膜形成：
如先前所述(Rose SJ，Bermudez LE。，Infection andImmunity 2014；82：405-12)，本研究中使用了静态生物膜。简而言之，分枝杆菌取自7H10琼脂板并重悬在去离子水中(109个菌落形成单位/mL；CFU/m1)。然后用去离子水洗涤细菌悬浮液3次以去除任何残留的7H10培养基(20℃，3500rpm，20分钟)。洗涤后，将MAH104重悬在不合任何碳源(OADC、甘油、tween 20和tween 80)的7H9培养基中(无补充剂的7H9)，并且将悬浮液单独放置以允许结块的细菌沉降。将悬浮液的上半部分转移到新管中并使用目视比浊法和光密度，将其调整为1x108CFU/ml。将悬浮液接种在96孔聚苯乙烯板(BD，Franklin Lakes，NJ)中(每孔100μl[或每孔107个细菌])并且使生物膜在37℃下形成7天或14天(如指定)。用33％的乙酸溶解结晶紫并且测定570nm处的O.D.(Stepanovic等人，European journal of clinicalmicrobiology&infectious diseases 2001；20：502-4)。将570nm处的原始O.D.值扣除掉空白孔(只有7H9培养基的孔)的O.D.570nm平均值。
浮游和生物摸MAH104培养物的代谢表型研究：
使用96孔板PM1和PM2A(BIOLOGTM，Hayward，CA)对浮游和生物膜培养物进行代谢表型研究。同时进行对浮游细胞和生物膜的测定。每块板含有碳底物和一个阴性对照孔，其中细菌在无任何底物的情况下进行测试。同时进行对浮游和生物膜培养物的测试，并且培养接种物具有相同的传代次数。如BIOLOG所建议，将板PM1和PM2A与接种培养基IF-0a GN/GP(1.2倍)加上适当的PM添加剂和Biolog Dye G Mix(100倍)但在没有MAH104的情况下在37℃下孵育七天，以检查非生物反应。实验是作为终点测定进行的。
为了制备用于PM板的浮游细胞的接种物，将MAH104在具有10％OADC和0.05％tween20的7H9培养基中培养。在细胞达到对数中期(595nm处的O.D.＝0.3至0.6)后，收获培养物并用去离子水洗涤3次(离心条件；20℃，3500rpm，20分钟)，并将培养物在25℃下在水中孵育24小时作为饥饿步骤。离心细菌悬浮液，然后将沉淀物重悬在1ml接种培养基IF-0aGN/GP(1.2倍)中。将部分重悬细胞转移至具有10ml IF-0a GN/GP(1.2倍)、120μl BiologDye G Mix(100倍)和1ml PM添加剂溶液(24mM氯化镁；12mM氯化钙；0.0012％硫酸锌；0.06％柠檬酸铁铵；1.2％氯化铵；0.01％tween20)的新falcon管，直到细胞达到81％的百分透射率。将100μl体积的这种最终细菌悬浮液接种到PM1和PM2A板的孔中。这些板在37℃下孵育7天，并且孵育后测量板在590nm处的O.D.。
生物膜的培养物在常规聚苯乙烯96孔板中而不是在PM Biolog板中建立7天，如上所述，略有不同。对于此实验，生物膜是在不合PM添加剂溶液的IF-0a GN/GP培养基(1.2倍)中形成的，而不是在无补充剂的7H9培养基中形成的。一旦生物膜建立，就将PM1和PM2A板与已含有Biolog Dye G Mix(100倍)和PM添加剂溶液的100μl无细菌IF-0a GN/GP(1.2倍)在37℃下孵育30分钟，以溶解存在于PM板中的代谢物。含有经溶解底物的IF-0a GN/GP(1.2X)被转移到形成生物膜的孔中，并在37℃下另外孵育7天(在37℃下孵育生物膜总共14天)。为了从生物膜培养物获得分光光度测量值(O.D.590nm)，将板在20℃下以3500rpm离心20分钟从而减少细菌对读数的干扰，并且将生物膜上清液转移到新的96孔板中以进行O.D.590nm测量。
短链脂肪酸和甘油对鸟分枝杆菌的MAH04浮游培养物的影响：
MAH104的浮游培养物与丙酸、丁酸和甘油(均购自SIGMA)一起孵育，以确定这些代谢物是否会干扰营养有限培养基(无补充剂的7H9)中浮游培养物的生长。使用来自7H10琼脂的MAH104在去离子水中制备细菌悬浮液(109CFU/ml)，然后将悬浮液离心3次以洗涤细菌细胞(20℃，3500rpm，20分钟)。洗涤步骤后，将细菌悬浮液重悬在7H9培养基中，并且将悬浮液单独放置以允许结块的细菌沉降。将悬浮液的上半部分转移到新管中并使用目视比浊法和光密度，将其调整为1x108CFU/ml。将悬浮液(50μl/5x106CFU)接种在具有或不具有不同浓度的丙酸和丁酸(1％、0.5％、0.1％、0.05％、0.01％)、以及0.2％甘油的3mL 7H9中。将这些培养物在37℃下孵育12天，并且每72小时测量一次O.D.595nm。
使用丙酸、丁酸和甘油的生物膜测定：
对与丙酸、丁酸和甘油一起孵育的生物膜进行了测定，以测试这些代谢物是否影响生物膜的形成。所有实验均在无补充剂的7H9中进行。在生物膜形成期间、在预先建立的生物膜中和在预先附着在聚苯乙烯上的鸟分枝存菌细胞中评估这些代谢物的影响。为了评估目标代谢物在生物膜形成期间的影响，制备分枝杆菌悬浮液并将其接种在如已述的96孔聚苯乙烯板中，并且在不同浓度(1％、0.5％、0.1％、0.05％和0.01％)的短链脂肪酸存在或不存在的情况下形成生物膜。甘油仅使用0.2％。生物膜在37℃下在7H9培养基中形成7天。对于预先建立的生物膜，再次将MAH104接种到96孔板中，并如本文所述形成生物膜。7天后，丢弃生物膜上清液以去除浮游细菌，并将已建立的生物膜与具有或不具有目标代谢物(丙酸、丁酸和甘油)的无补充剂的7H9在37℃下孵育7天。还通过每24小时测量O.D.595nm来评估这些代谢物是否可以促进存在于生物膜中的MAH104细胞的生长。最后，将在7H9液体培养基(含有1x106个细菌/ml)中制备的低密度分枝杆菌悬浮液接种到96孔聚苯乙烯板中并在37℃下孵育7天。去除上清液，并且将附着在板上的鸟分枝杆菌细胞与补充有或未补充0.05％丙酸、0.05％丁酸、0.05％和0.2％甘油的7H9一起孵育。利用O.D.595nm，每24小时跟踪预先附着的细菌细胞的生长。利用结晶紫评估生物膜形成。
使用抗生素处理MAH生物膜：
为了评定MAH生物膜对阿米卡星(4μg/ml)和克拉霉素(16μg/ml)的抗生素耐受性，使生物膜如本文所述形成14天。随后，在37℃下，轻轻地去除上清液并用新的含有抗生素并且补充有或未补充目标代谢物(0.05％丙酸、0.05％丁酸或0.2％甘油)的无补充剂的7H9培养基替换。作为阴性对照，生物膜仅与无任何抗生素的无补充剂的7H9一起孵育。此外，MAH生物膜仅与仅含有0.05％丙酸、0.05％丁酸或0.2％甘油的无补充剂的7H9一起孵育。随后，将100μl 0.02％的Triton X-100(最终浓度0.01％)添加到已建立的生物膜中，以混合、稀释并对整个生物膜群(附着的和未附着的)进行CFU分析。
使用抗生素处理人巨噬细胞内的MAH：
在37℃和5％CO2下，将人THP-1细胞系(TIB-202)(American Type CultureCollection，Manassas，VA)在具有10％热灭活胎牛血清(FBS，GEMINI BIO-PRO.D.UCTS，Sacramento，CA)的RPMI-1640培养基中培养。THP-1细胞维持在75cm2的组织培养瓶中。用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(SIGMA ALDRICH)将THP-1单核细胞分化为巨噬细胞，并且进行胞内抗生素杀伤测定，如先前所述(Rojony等人，Clinicalproteomics 2019；16：39)。通过阿米卡星处理(400μg/ml，1小时)去除细胞外细菌后，使用阿米卡星(4μg/ml)、克拉霉素(16μg/ml)、抗生素(阿米卡星或克拉霉素)加上目标代谢物(0.05％丙酸、0.05％丁酸或0.2％甘油)或仅使用目标代谢物来处理受感染的单层THP-1巨噬细胞。作为阴性对照，分化的THP-1细胞在无任何抗生素和无代谢物的情况下孵育。每隔一天，用含有抗生素或不含抗生素的新培养基来补充THP-1细胞。在2小时(基线)和第4天裂解细胞，并且随后在7H10琼脂平板上通过CFU计数来确定活细菌的数量。
统计分析：
对组间的统计比较进行无配对的双尾t检验。在GraphPad Prism软件(6.0版)中进行统计分析和图形输出。
实施例1：生物膜中的鸟分枝杆菌表现出较低的利用碳底物的能力。
使用Biolog PM1和PM2A表型微阵列板进行初始筛选，以确定MAH104在生物膜中使用哪些碳底物。该实验被设计为同时进行生物膜和浮游培养物的终点测定，然后比较由两种培养物获得的O.D.590nm值。数据显示，浮游培养物能够使用190种底物中的16种(8.4％)，而生物膜使用11种底物(5.7％)(表1)。
表1：浮游和生物膜鸟分枝杆菌培养物在Biolog板中使用的代谢物
实验进行了3次作为终点测定。如果浮游和/或生物膜培养物能够代谢特定的代谢物底物，那么来自NADH的电子会在不可逆反应中还原Redox染料，在PM板的孔中产生紫色。符号(+)和(-)分别表示是否产生紫色。通过在孔中添加无细菌GN/GP-IF-0a接种液来评估Redox染料的非生物还原。阴性对照对应于没有任何代谢底物的孔。PM1和PM2A板中可用的所有其他代谢底物都没有被浮游或生物膜培养物代谢。
在浮游细胞使用的代谢物组中，生物膜不能代谢α-酮基戊二酸、α-酮基丁酸、α-羟基丁酸、乙酰乙酸和琥珀酸单甲酯。此外，已证明MAH104生物膜使用以下物质的能力显著较低：甘油(减少11.14倍)、TWEEN 20(减少5.4倍)、TWEEN 40(减少3.8倍)、乙酸(减少2.55倍)、TWEEN 80(减少3.45倍)、丙酸(减少5.49倍)、丙酮酸甲酯(减少1.8倍)、丙酮酸(减少2.21倍)以及己酸(减少4.27倍)(图1A、1B)。丁酸(生物膜O.D.590nm＝0.430±0.091，浮游O.D.590nm＝0.289±0.083，P＝0.31)和癸二酸(生物膜O.D.590nm＝0.411±0.059，浮游O.D.590nm＝0.210±0.069，P＝0.092)未发现显著差异。
实施例2：短链脂肪酸和甘油可以支持营养有限的培养基中固着的鸟分枝杆菌的
生长。
使用短链脂肪酸丙酸和丁酸以及甘油进行进一步的测定，以评估它们在MAH104细胞-营养有限的培养基(Anderl等人，Antimicrobial agents and chemotherapy 2003，47：1251-6；Greendyke等人，Antimicrobial agents and chemotherapy 2008，52：2019-26；Archuleta等人，Tuberculosis(Edinburgh，Scotland)2005；85：147-58)和生物膜(Rose等人，Structural Integrity，and Tolerance to Antibiotics.PloS one 2015；10：e0128772)中已知可诱导抗生素耐受性的条件下对MAH104细胞的影响。用于选择这些代谢物的标准是测试一种被浮游细胞高度显著使用的代谢物(丙酸)和另一种在浮游和生物膜培养物之间没有显著差异的代谢物(丁酸)。实验中还包括甘油，因为它是已用于浮游培养物的众所周知的化合物。最近的发现显示，缓慢的生长与药物耐受性直接相关(Pontes等人，Science signaling 2019；12)，并且一些成果支持这样一种观点：活跃分裂的细胞比非分裂细胞对抗生素的敏感性更高(Anderl等人，Antimicrobial agents and chemotherapy2003；47：1251-6；Fux等人，Journal of bacteriology 2004，186：4486-91；Gradelski等人，The Journal of antimicrobial chemotherapy 2002；49：185-8；Herbert等人，Antimicrobial agents and chemotherapy 1996；40：2296-9)。因此，诱导分枝杆菌细胞在营养有限的环境中和生物膜中增殖的化合物可能是提高杀菌抗生素对耐药性细胞的功效的潜在候选者。
我们确定了用于MAH104在无补充剂的7H9培养基中生长的最佳浓度，因为Biolog板中可用的这些代谢物的量是未知的。对于丙酸和丁酸，测试了几种浓度(1％、0.5％、0.1％、0.05％和0.01％)，而对于甘油，浓度是0.2％。在无补充剂的7H9培养基(无任何碳源：无OADC、无甘油以及无tween 20或80)中进行实验(图2A-2C)，这是生物膜测定中应用的条件。结果显示，只有当丙酸(图2B)和丁酸(图2A)为0.05％时，MAH104的浮游培养物才能够在无补充剂的7H9中生长。正如预期的，甘油能够支持无补充剂的7H9中的MAH104生长，而MAH104不能在无补充剂的7H9中增殖(图2C)。
在确定无补充剂的7H9中丙酸和丁酸的最佳浓度后，测试了这些代谢物和甘油在营养有限的培养基中诱导MAH104的固着形式的生长的能力。将重悬在无补充剂的7H9培养基中的低密度(106/ml)分枝杆菌细胞接种到96孔板中，并在37℃下孵育7天，以允许细菌附着到聚苯乙烯上。丢弃上清液以去除浮游细胞，并将预先附着的细菌在营养有限的培养基(无补充剂的7H9)中孵育7天。随后，将这些固着的MAH104细胞与0.2％的甘油或0.05％的脂肪酸(丙酸和丁酸)在无补充剂的7H9中在37℃下孵育7天。在固着的分枝杆菌生长后进行O.D.595nm测量，并且通过结晶紫(O.D.570nm)来确定生物膜形成，因为细菌细胞的增殖与生物膜的形成有关。当在无补充剂的7H9液体培养基中培养固着的MAH104细胞时，没有观察到生长。另一方面，丙酸、丁酸和甘油支持固着形式的生长。同样重要的是要强调，与无补充剂的7H9一起孵育的固着MAH104形式的O.D.570nm值(O.D.570nm＝0.11±0.039)与空白(O.D.570nm＝0.091±0.007)相比没有显著差异(P＝0.37)，证明无生物膜形成。另一方面，丙酸、丁酸和甘油支持固着形式的生长。此外，与测试底物(丙酸，O.D.570nm＝0.25±0.01；丁酸，O.D.570nm＝0.32±0.02；己酸，O.D.570nm＝0.177±0.017)一起孵育的固着的MAH104的O.D.570nm值显著高于来自空白的O.D.570nm值(O.D.570nm＝0.091±0.007)(P<0.01)。图3A-3D。
实施例3：甘油而非短链脂肪酸促进生物膜中分枝杆菌细胞的生长。
下一步是评估测试底物促进存在于生物膜中的分枝杆菌细胞生长的能力。在甘油和若干浓度的丁酸和丙酸(1％、0.5％、0.1％、0.05％、0.01％)存在的情况下，建立静态生物膜。将在无补充剂的7H9存在下的MAH104细胞作为阴性对照。与仅在无补充剂的7H9中孵育的生物膜相比，当MAH104与甘油(高3.2倍)一起孵育时，观察到生物膜形成的显著增加。有趣的是，与1％和0.5％的丙酸一起孵育的分枝杆菌不能形成生物膜，并且用丁酸获得了相同的结果。相比之下，在较低浓度的短链脂肪酸存在的情况下发生生物膜形成，但当与仅在7H9中形成的生物膜相比时，未发现任何显著差异。
接下来，测试了短链脂肪酸和甘油在预先建立的生物膜中的影响。平行地，还测量了预先建立的生物膜培养物的O.D.595nm 7天，以检查生物膜中的细菌细胞是否在目标底物存在的情况下增殖。在甘油存在的情况下，与仅在7H9中培养的MAH104生物膜的O.D.595nm值相比，即使在培养24小时后，MAHA104细胞的O.D.595nm值也显示出显著增加(甘油，O.D.595nm＝0.609±0.069；7H9培养基，O.D.595nm＝0.452±0.049；P＝0.026)。此外，当分枝杆菌生物膜与甘油一起孵育时，观察到生物膜形成(O.D.570nm值)的显著增加(7H9,O.D.570nm＝0.332±0.073；甘油，O.D.570nm＝1.562±0.1751；P＝0.0029)。此外，和与丁酸、丙酸一起孵育的已建立的生物膜相比，与甘油一起孵育的预先建立的生物膜表现出更高的生物膜形成(甘油，O.D.570nm＝1.562±0.1751；丙酸，O.D.570nm＝0.3855±0.048；丁酸，O.D.570nm＝0.490±0.121；O.D.570nm＝0.383±0.065)。总之，这些结果表明甘油，而不是短链脂肪酸促进生物膜中的分枝杆菌细胞的增殖。
实施例4：与甘油和短链脂肪酸一起孵育提高杀菌抗生素对生物膜和巨噬细胞中
的分枝杆菌的功效。
此处公开的研究表明，甘油和短链脂肪酸被分枝杆菌生物膜用作能量来源，并且还可以促进营养有限的培养基中的分枝杆菌细胞的分裂。此外，观察到甘油也可能诱导生物膜中的MAH104细胞的增殖。总之，当前的结果表明，在诱导耐药性细胞出现的条件下，短链脂肪酸和甘油提高分枝杆菌细胞的代谢速率。因此，这些代谢物可能会增加营养有限的培养基中和生物膜中的分枝杆菌对杀菌抗生素的敏感性。然后评估了甘油、丙酸和丁酸加强克拉霉素和阿米卡星对生物膜中和巨噬细胞内的MAH104细胞的功效的能力。
首先建立分枝杆菌生物膜，然后用抗生素处理或不处理。平行地，也使用抗生素和目标代谢物共同处理生物膜。表2显示，和仅与克拉霉素一起孵育的生物膜相比，用丙酸和克拉霉素处理的生物膜中的细菌数量减少了约20,000倍(仅克拉霉素，8.9±0.8x107；克拉霉素+丙酸，2.9±0.3x103；P<0.05)。记录了使用阿米卡星和丙酸的共同处理的类似数据(减少了24,722.22倍)(仅阿米卡星，5.8±0.5x107；阿米卡星+丙酸，3.6±0.6x103；P<0.05)。关于丁酸，与使用克拉霉素处理的生物膜相比，使用克拉霉素和丁酸共同处理生物膜也减少了更多的分枝杆菌数量(仅克拉霉素，8.9±0.8x107；克拉霉素+丁酸，2.7±x 103；P<0.05)。
表2：对补充有甘油和短链酸的已建立的生物膜中的MAH(菌株104)的体外抗生素
功效。
| 处理 | 14天时的CFU/ml |
| 无 | 4.2+/-0.5x10<sup>8</sup> |
| 克拉霉素(16μg/ml) | 8.9+/-0.8x10<sup>7*(1)</sup> |
| 阿米卡星(4μg/ml) | 5.8+/-0.5x10<sup>7*(1)</sup> |
| 甘油 | 1.1+/-0.3x10<sup>9*</sup> |
| 甘油+克拉霉素 | 1.7+/-0.2x10<sup>4*(1,2,3)</sup> |
| 甘油+阿米卡星 | 7.0+/-0.2x10<sup>5*(1,2,3)</sup> |
| 丙酸 | 5.5+/-0.4x10<sup>6*(1)</sup> |
| 丙酸+克拉霉素 | 2.9+/-0.3x10<sup>3(1,2,3)</sup> |
| 丙酸+阿米卡星 | 3.6+/-0.6x10<sup>3*(1,2,3)</sup> |
| 丁酸 | 3.4+/-0.6x10<sup>6*(1)</sup> |
| 丁酸+克拉霉素 | 2.7+/-0.5x10<sup>3*(1,2,3)</sup> |
| 丁酸+阿米卡星 | 6.3+/-0.7x10<sup>3(1,2,3)</sup> |
| 己酸 | 6.4+/-0.2x10<sup>6*(1)</sup> |
| 己酸+克拉霉素 | 4.9+/-0.6x10<sup>3*(1,2,3)</sup> |
| 己酸+阿米卡星 | 7.3+/-0.4x10<sup>3*(1，2,3)</sup> |
(1)与对照相比，P<0.05
(2)与阿米卡星或克拉霉素相比，P<0.05
(3)与短链脂肪酸相比，P<0.05
接下来，评估了丙酸、丁酸和甘油是否可以提高阿米卡星和克拉霉素对细菌的杀伤，因为存在证据表明驻留在巨噬细胞中时的分枝杆菌表现出对抗生素的耐受性(Adams等人，Cell 2011,145:39-53；Rojony等人，Clinical proteomics 2019；16:39)。下方的表3显示，处于THP1细胞系巨噬细胞内时的分枝杆菌细胞群在接受抗生素处理两小时或四天后存活了下来(无处理，8.2±0.3x105CFU/ml；克拉霉素，3.9±0.3x104CFU/ml；阿米卡星，4.8±0.5x104CFU/ml)。有趣的是，在使用丙酸和抗生素(克拉霉素和阿米卡星)共同处理之后，杀死的分枝杆菌数量显著增加。此外，数据表明丁酸也可能加强克拉霉素和阿米卡星的功效(P<0.01)。
表3：细胞内MAH对使用短链脂肪酸和阿米卡星或克拉霉素处理巨噬细胞的反应。
(1)与对照相比，P<0.05
(2)与抗生素相比，P<0.05
(3)与短链脂肪酸相比，P<0.05
生物膜是由从患者肺部分离的MAH菌株(MAH 3388)建立的。证实了丙酸和丁酸增强阿米卡星活性的活性。
表4：单独的阿米卡星处理，或阿米卡星处理与丁酸或丙酸的组合对由从肺部分离
的MAH建立的MAH生物膜的影响。
(1)与未处理对照相比，P<0.05
(2)与丙酸或丁酸对照相比，P<0.05
(3)与阿米卡星对照相比，P<0.05
(4)阿米卡星浓度：4mg/ml
等效方案
尽管本发明已结合其具体实施方案进行描述，但应了解可对其进行进一步修改并且本申请旨在涵盖任何通常根据本发明的原理而对本发明进行的任何变动、使用或适应性调整，并且包括虽然不属于本公开内容但属于本发明所属领域的已知或习用实施手段的和属于上文所述的实质特征的以及符合所附权利要求范围的变更。
以引用的方式并入
本文引用的所有专利和出版物以引用的方式整体并入本文。
Claims (40)
1.一种用于治疗患者的非结核分枝杆菌(NTM)感染的方法，所述方法包括向所述患者施用一种或多种抗生素，以及向所述患者的肺部施用增效剂组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述增效剂组合物包含选自以下中的一种或多种代谢物：Kreb循环的代谢物、β-氧化途径的代谢物、脂质分解代谢的代谢物、链烷酸或链烷酸酯，以及甘油。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述增效剂组合物包含脂族单羧酸或二羧酸，或其盐或酯。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述脂族单羧酸或二羧酸或其盐或酯包含最多16个碳原子。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述脂族单羧酸或二羧酸或其盐或酯包含最多10个碳原子。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述脂族单羧酸或二羧酸是直链或支链脂肪酸，或其盐或酯。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述直链或支链脂肪酸是短链脂肪酸或其盐或酯；并且任选地是烷基酯，并且任选地是甲酯或乙酯。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述增效剂组合物包含以下中的一种或多种：丙酸，或其盐或酯；丁酸，或其盐或酯；2-甲基丙酸，或其盐或酯；戊酸，或其盐或酯；3-甲基丁酸，或其盐或酯；己酸、4-甲基戊酸，或它们的盐或酯；癸二酸，或其盐或酯；以及丙酮酸，或其盐或酯。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述增效剂组合物包含甘油。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述增效剂组合物作为用于吸入的粉末或气雾剂施用。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述增效剂组合物通过喷雾器施用。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述增效剂组合物包含脂质体。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中向所述患者施用选自以下的一种或多种抗生素：氨基糖苷抗生素、大环内酯抗生素、乙胺丁醇和利福霉素。
14.如权利要求13所述的方法，其中向所述患者施用选自以下的氨基糖苷抗生素：阿米卡星、链霉素、妥布霉素、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地贝卡星、新霉素(framycetin)、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素(neomycin)、奈替米星、巴龙霉素、罗丹明链霉素、核糖霉素、西索米星、奇霉素和威达米星，或它们药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中向所述患者施用阿米卡星或链霉素或它们药学上可接受的盐。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中向所述肺部局部施用所述氨基糖苷，并且所述氨基糖苷任选地是阿米卡星的粉末制剂或雾化制剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述氨基糖苷制剂是由喷雾器递送的水溶液或悬浮液。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述氨基糖苷制剂是脂质体制剂，任选地是阿米卡星的脂质体制剂。
19.如权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述氨基糖苷被共配制在所述增效剂组合物中。
20.如权利要求13至19中任一项所述的方法，其中向所述患者施用大环内酯抗生素。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述大环内酯选自：阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、非达霉素、卡波霉素A、交沙霉素、吉他霉素、乙酸麦迪霉素、竹桃霉素、索利霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、泰乐菌素(tylosin)、泰乐菌素(tylocine)以及罗红霉素，或它们药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述大环内酯是口服施用的，任选地选自阿奇霉素或克拉霉素。
23.如权利要求13至22中任一项所述的方法，其中向所述患者施用利福平或利福布汀。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述利福平是口服施用的。
25.如根据权利要求13至24中任一项所述的方法，其中向所述患者施用乙胺丁醇。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述乙胺丁醇是口服施用的。
27.如权利要求1至26所述的方法,其中所述非结核分枝杆菌涉及鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌人/猪亚种(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、博莱分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群(MAC)(鸟分支杆菌和胞内分枝杆菌)、奇美拉分枝杆菌、出众分枝杆菌、外来分枝杆菌、致免疫分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、海分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、土地分枝杆菌复合群、嗜血分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、戈登分枝杆菌、偶然分枝杆菌、偶然分枝杆菌复合群(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌)，或它们的组合。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述增效剂组合物每周施用至少三次。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述增效剂组合物每天施用一次或两次。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中施用期为至少6个月。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述施用期为至少12个月，或至少18个月。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述施用期少于一年。
33.一种用于由喷雾器递送的单位剂量制剂，所述制剂包括：100mg至600mg的氨基糖苷抗生素或其盐，以及有效量的脂族单羧酸或二羧酸或其盐或酯，以增强所述氨基糖苷抗非结核分枝杆菌(NTM)的活性。
34.如权利要求33所述的单位剂量，其中所述脂族单羧酸或二羧酸或其盐或酯包含最多16个碳原子。
35.如权利要求34所述的单位剂量，其中所述脂族单羧酸或二羧酸或其盐或酯包含最多10个碳原子。
36.如权利要求34所述的单位剂量，其中所述脂族单羧酸或二羧酸是直链或支链脂肪酸，或其盐或酯。
37.如权利要求36所述的单位剂量，其中所述直链或支链脂肪酸是短链脂肪酸或其盐或酯；并且任选地是烷基酯，并且任选地是甲酯或乙酯。
38.如权利要求33所述的单位剂量，其中所述脂族单羧酸或二羧酸包含以下中的一种或多种：丙酸，或其盐或酯；丁酸，或其盐或酯；2-甲基丙酸，或其盐或酯；戊酸，或其盐或酯；3-甲基丁酸，或其盐或酯；己酸、4-甲基戊酸，或它们的盐或酯；癸二酸，或其盐或酯；以及丙酮酸，或其盐或酯。
39.如权利要求33至38中任一项所述的单位剂量，其中所述单位剂量还包含甘油。
40.如权利要求33至39中任一项所述的单位剂量，其中氨基糖苷抗生素是阿米卡星，并且所述阿米卡星与所述脂族单羧酸或二羧酸或其盐或酯一起包含在脂质体中。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962860990P | 2019-06-13 | 2019-06-13 | |
| US62/860,990 | 2019-06-13 | ||
| PCT/US2020/037759 WO2020252462A1 (en) | 2019-06-13 | 2020-06-15 | Antibiotic potentiation for nontuberculous mycobacterial disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114641305A true CN114641305A (zh) | 2022-06-17 |
Family
ID=73782128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080050684.XA Pending CN114641305A (zh) | 2019-06-13 | 2020-06-15 | 用于非结核分枝杆菌疾病的抗生素增效 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220233523A1 (zh) |
| EP (1) | EP3983009A4 (zh) |
| JP (1) | JP2022536368A (zh) |
| CN (1) | CN114641305A (zh) |
| WO (1) | WO2020252462A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012151474A2 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Trustees Of Boston University | Proton-motive force stimulation to potentiate aminoglycoside antibiotics against persistent bacteria |
| JP2019521095A (ja) * | 2016-05-21 | 2019-07-25 | インフェクシャス ディズィーズ リサーチ インスティチュート | 二次性結核および非結核性マイコバクテリウム感染症を治療するための組成物および方法 |
| CA3046085A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Enbiotix, Inc. | Aminoglycoside potentiation for treatment of pulmonary bacterial infection |
-
2020
- 2020-06-15 US US17/617,711 patent/US20220233523A1/en active Pending
- 2020-06-15 JP JP2021573790A patent/JP2022536368A/ja active Pending
- 2020-06-15 WO PCT/US2020/037759 patent/WO2020252462A1/en active Application Filing
- 2020-06-15 CN CN202080050684.XA patent/CN114641305A/zh active Pending
- 2020-06-15 EP EP20823695.0A patent/EP3983009A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3983009A4 (en) | 2023-06-28 |
| US20220233523A1 (en) | 2022-07-28 |
| JP2022536368A (ja) | 2022-08-15 |
| WO2020252462A1 (en) | 2020-12-17 |
| EP3983009A1 (en) | 2022-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6892529B2 (ja) | 非結核性抗酸菌肺感染症を治療するための方法 | |
| WO2017087876A1 (en) | Compositions and methods for treating bacterial infections | |
| US20240173343A9 (en) | Aminoglycoside potentiation for treatment of pulmonary bacterial infection | |
| CN114641305A (zh) | 用于非结核分枝杆菌疾病的抗生素增效 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |