DE19847969A1 - Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol - Google Patents

Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine lagerfähige Formoterol-Formulierung in Form einer Lösung oder Suspension zur Verwendung in Inhalatoren zur inhalativen oder nasalen Therapie.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen lagerfähige Formulierung mit Formoterol in Form einer Lösung oder Suspension zur Verwendung in Inhalatoren zur inhalativen Therapie.
Formoterol ist ein aus dem Adrenalin abgeleitetes Anilid der Formel I und wird als β2-Stimulator in der inhalativen Therapie von Lungenwegserkrankungen insbesondere zur Behandlung von Asthma bronchiale eingesetzt. Bei Patienten mit reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankungen wirkt Formoterol bronchodilatorisch. Bereits 1-3 Minuten nach der inhalativen Aufnahme setzt die Wirkung ein und die bronchodilatorische Wirkung ist auch nach 12 Stunden noch signifikant vorhanden. Formoterol hemmt die Freisetzung von Leukotrienen und anderen mit Entzündungsgeschehen einhergehenden Botenstoffen, wie z. B. Histaminen.
Darüberhinaus kann Formoterol eine hyperglykämische Wirkung hervorrufen. Formel I
In der Vergangenheit hat sich herausgestellt, daß flüssige Aerosolformulierungen von Formoterol zur Verwendung in Inhalatoren für die ambulante inhalative Behandlung nicht geeignet sind, da Formoterol in Lösung nichtausreichend stabil gelagert werden kann, um die pharmazeutische Qualität der Formulierung auch über einen längeren Zeitraum garantieren zu können. Deshalb wird Formoteol in der inhalativen Therapie bisher nur in Pulverform eingesetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Formulierung von Formoterol als Wirkstoff, bzw. einem seiner pharmaokolgisch verträglichen Salze oder Additionsprodukte (Addukte), die in einem geeigneten Behälter für Vernebler über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zu mehreren Jahren gelagert werden kann, ohne daß die pharmazeutische Qualität beeinträchtigt wird. Als Salz wird besonders das Formoterol-Fumarat, als Additionsprodukt ein Hydrat des Formoterols bevorzugt. Darüberhinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer solchen Formulierung zur schnellen und für den Benutzer sehr einfachen Herstellung einer mittels Vernebler applizierbaren Aerosolformulierung für die inhalative Therapie.
Im weiteren Kontext dieser Beschreibung wird unter der Bezeichnung Formoterol sowohl die chemische Substanz gemäß Formel I verstanden, als auch Formoterol- Salze und sonstige Additionsprodukte, sofern nicht anders gekennzeichnet oder eindeutig aus dem Zusammenhang zu entnehmen.
Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäße Formulierung betrifft eine hochkonzentrierte flüssige Formulierung, in der Formoterol in einem wässrigen oder alkoholischen Lösungsmittel vorliegt. Dabei wird unter dem Begriff hochkonzentriert eine Konzentration verstanden, die die Konzentration der zu applizierenden medizinisch wirksamen Formulierung deutlich übersteigt. Es sei in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, daß sich alle Konzentrationsangaben zum Wirkstoff auf Formoterol gemäß Formel I beziehen. Salze und Additionsverbindungen müssen entsprechend umgerechnet werden.
In der Formulierung kann die Konzentration bis zu 500 mg/ml betragen, wobei die Angaben auf Formoterol pro ml Lösungs- bzw. Suspensionsmittel bezogen sind. Mindestens jedoch beträgt die Konzentration 10 mg/ml. Bevorzugte Konzentrationen liegen bei 100 mg/ml bis 400 mg/ml, insbesondere bei 250 mg/ml bis 350 mg/ml. Diese hochkonzentrierten Formulierungen sind als solche nicht zur Applikation geeignet, sondern werden durch zusätzliche Maßnahmen in die zu applizierende Formulierung überführt. Eine diesbezüglich bevorzugte Maßnahme stellt ein einfaches Vermischen der hochkonzentrierten Formulierung mit einem pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittel bei Umgebungstemperatur und Normaldruck dar, durch das die hochkonzentrierte Formulierung innerhalb von wenigen Minuten, bevorzugt maximal 5 Minuten, insbesondere bevorzugt innerhalb von wenigen Sekunden, in eine therapeutisch wirksame und zur Verwendung in einem Vernebler geeignete Formulierung überführt werden kann. Das Vermischen kann von dem - in der Regel pharmazeutischen Wissens unkundigen - Benutzer (Patienten) selbst als zielgerichtete oder unbewußte Handlung ausgeführt werden, weshalb unter Umgebungstemperatur die Temperatur verstanden wird, bei der ein Benutzer unter normalen Alltagsumständen die besagte Handlung vornimmt. Ein Erwärmen oder Kühlen der erfindungsgemäßen Formulierung ist für das Vermischen oder während des Vermischens nicht notwendig.
Die erfindungsgemäße Formulierung wird bevorzugt in einem Behälter für Vernebler, insbesondere in Kartuschen für Hochdruckzerstäuber gelagert und/oder in einem solchen Behälter in die zu applizierende Aerosolformulierung überführt.
In diesem Zusammenhang relevante Behälter, insbesondere Kartuschen, werden beispielsweise in der PCT/EP95/03183 offenbart, auf die hiermit in ihrer Gesamtheit Bezug genommen wird, ebenso wie auf die in der WO91/14468 "Atomizing Device and Methods" offenbarte Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden unter dem Begriff Vernebler alle zur inhalativen Therapie geeignet Vorrichtungen wie beispielsweise Inhalatoren oder Hochdruckzerstäuber verstanden.
Die erfindungsgemäße hochkonzentrierte und zur Lagerung bestimmte Formulierung hat den Vorteil, daß Formoterol unter Bedingungen gelagert werden kann, die nicht notwendigerweise den Bedingungen der zu applizierenden Formulierung entsprechen. Zum Beispiel kann die hochkonzentrierte zur Lagerung bestimmte Formulierung in ihrem pH-Wert erheblich von dem pH-Wert der zu applizierenden Lösung abweichen, wenn dadurch eine stabilere Lagerung von Formoterol möglich wird. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft eine hochkonzentrierte Suspension, denn es hat sich gezeigt, daß eine solche Suspension in der Regel stabiler ist als eine hochkonzentrierte Lösung, was jedoch die Verwendungsfähigkeit einer hochkonzentrierten Lösung prinzipiell nicht ausschließt.
Unmittelbar vor der ersten Applikation wird die erfindungsgemäße Formulierung durch Verdünnung mit einem Lösungsmittel, dem optional weitere Zusatzstoffe, Wirkstoffe oder andere Hilfsstoffe zugesetzt sein können, in die zu applizierende Formulierung überführt. Dabei wird in diesem Zusammenhang unter dem Begriff "zu applizierende Formulierung" eine Formulierung verstanden, die zur inhalativen Applikation mittels eines Inhalators geeignet ist und bei der ein Arzneimittel oder Arzneimittelgemisch in einem Hub oder einigen wenigen Hüben in der notwendigen und I oder empfohlenen Konzentration appliziert werden kann (können). Als Verdünnungsmittel eigenen sich besonders Wasser, wässrige alkoholische Lösungen oder Alkohol insbesondere Ethanol-Wasser-Gemische oder Ethanol.
Für derartige Suspensionsformulierungen ist das bevorzugte Lösungsmittel Wasser, was aber die Verwendung von anderen Lösungsmitteln genauso wenig ausschließt, wie umgekehrt die Verwendung von Wasser für hochkonzentrierte Lösungs­ formulierungen.
Im Kontext der Erfindung es ist unerheblich, ob die zu applizierende Formulierung eine Lösungs- oder Suspensionsformulierung ist, obwohl Lösungsformulierungen bevorzugt werden.
Soll die erfindungsgemäße Formoterol-Formulierung als wäßrige Suspension vorliegen, so kann durch Salzzusatz, insbesondere Zusatz von Natriumchlorid, das Lösungsvermögen von Wasser für Formoterol deutlich reduziert werden, so daß ein die suspendierten Teilchen stabilisierender Effekt erzielt wird. Gegebenenfalls können sogar gesättigte Satzlösungen verwendet werden. Die Menge an Salz hängt dabei von der exakten Zusammensetzung des Lösungsmittels ab und seinem Vermögen den Wirkstoff zu lösen. In wäßrigen hochkonzentrierten Suspensionen sollte Formoterol zu weniger als 0,5% gelöst vorliegen, bevorzugt zu weniger als 0,1%, wobei sich die Angaben auf die Gesamtmenge an Formoterol beziehen. Liegt die gelöste Menge dennoch über den angegebenen Werten, kann es durch Zugabe von Salz unterhalb dieser Werte gesenkt werden. In der Regel kann die Löslichkeit durch Salzzugabe auf die Hälfte gesenkt werden, in manchen Fällen auf ein Fünftel oder noch niedriger. Als Salze eignen sich neben Natriumchlorid, Alkali- oder Ammonium-Halogensalze und/oder Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze der weiter unten aufgeführten organischen und anorganischen Säuren.
Den erfindungsgemäßen Formulierungen können auch Hilfs- und Zusatzstoffe zugesetzt werden.
Unter Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch geeignete Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem Formoterol in einem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Formulierung zu verbessern. Dazu zählen z. B. oberflächenaktive Stoffe zur Stabilisierung von Suspensionen, sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner und Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung verlängern, Geschmacksstoffe, Vitamine, Antioxidantien und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe.
Als oberflächenaktive Substanzen kann die Formulierung beispielsweise Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Sorbitantrioleat oder andere aus dem Stand der Technik bekannte oberflächenaktive Stoffe (Surfactants) enthalten.
Es hat sich gezeigt, daß der Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure, bevorzugt in Kombination mit einem Komplexbildner, zu einer Verbesserung der Stabilität (Lagerstabilität) von Formoterol führt, insbesondere wenn die Formulierung Ethanol als Lösungsmittel enthält.
Als diesbezüglich besonders geeignet werden als anorganische Säuren beispielhaft genannt: Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure; als Beispiele für besonders geeignete organische Säuren werden genannt:
Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure u. andere. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure und/oder Fumarsäure.
Die Konzentration der Säure wird so gewählt, daß die Formulierung einen pH-Wert von 2,0 bis 7,0, bevorzugt zwischen 4,0 und 6,0 und ganz bevorzugt zwischen 4,5 und 5,5 aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Arzneimittelzubereitung weiterhin einen Komplexbildner. Als Komplexbildner werden beispielhaft genannt EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure, bzw. ein Salz davon, wie beispielsweise das Dinatriumsalz), Zitronensäure, Nitrilotriessigsäure und deren Salze. Die Menge an Komplexbildner beträgt bis zu 100 mg/100 ml bevorzugt bis zu 50 mg /100 ml.
Bevorzugter Komplexbildner ist EDTA.
In einer Ausführungsform enthält die Formulierung Konservierungsstoffe. Diese können dazu dienen, die Formulierung vor Kontamination mit pathogenen Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eigenen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat. Dabei kann der aromatische Ring der Benzoesäure bzw. des Benzoats gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einer Alkoxygruppe, z. B. Methoxy oder Ethoxy, in para- meta oder ortho-Stellung substituiert sein.
In den lagerfähigen Suspensionen der hier beschriebenen Art werden die Teilchen bevorzugt in einer Partikelgröße von bis zu 20 µm formuliert, bevorzugt bis zu 10 µm und insbesondere bevorzugt bis zu 5 µm. Diese Teilchengrößen sind insbesondere dann von Vorteil, wenn zwar die zur Lagerung bestimmte Formulierung eine Suspension ist, aber die zu applizierende Formulierung eine Lösung ist, was für Aerosolfomulierungen mit Formoterol bevorzugt der Fall ist. Die kleine Teilchengröße trägt dazu bei, daß sich die Teilchen nach Vermischen mit dem Verdünnungsmittel besonders schnell darin auflösen.
Das Lösungsmittel bzw. Suspensionsmittel für die erfindungsgemäße Formulierung kann Co-Solventien enthalten. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Co-Solventien sind dazu geeignet, die Löslichkeit von Hilfsstoffen und gegebenenfalls des Formoterols zu erhöhen.
Wie bereits erwähnt, wird die erfindungsgemäße Formulierung durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel in die zur Verwendung bestimmten Aerosolformulierungen überführt. Es sei an dieser Stelle ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die bereits erwähnten Hilfs- oder Zusatzstoffe auch in dem Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert vorliegen können. Daneben kann das Verdünnungsmittel genau wie die erfindungsgemäße Formulierung auch einen weiteren Wirkstoff oder mehrere weitere Wirkstoffe aus den folgenden Gruppen enthalten: Betamimetica, Anticholinergika, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und insbesondere um Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.
Im einzelnen seien als Beispiele genannt:
Tiotropiumbromid, 3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-8,8-dimethyl-,8- azoniabicyclo[3.2.1]oct-6-en-bromid
Als Betamimetika:
1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, erythro-5'-Hydroxy-8'-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)- on,
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol, 1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluorphenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol.
Als Anticholinergika:
Ipratropiumbromid
Oxitropiumbromid
Tropiumchlorid Benzilsäure-N-β-fluorethylnortropinestermethobromid
Als Antiallergika:
Dinatriumcromoglicat
Nedocromil
Epinastin
Als PAF-Antagonisten:
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H­ thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo­ penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;
Als Steroide:
Flunisolid Dexamethason-21-isonicotinat
Seratrodast Mycophenolate mofetil
Pranlukast Zileuton
AL=L<Butixocort
Deflazacort Budesonid
Flutleason Promedrol
Mometason furoat Tipredan
Beclometason (bzw. das 17,21-Dipropionat) Beclomethason, Douglas Icomethason enbutat
Ciclometason Cloprednol
Fluocortin butyl Halometason
Deflazacort Alclometason
Ciciometason Alisactid
Prednicarbat Hydrocortison-butyratpropionat
Tixocortol-pivalat Alclometason-dipropionat
Lotrison Canesten-HC
Deprodon Fluticason-propionat
Methylprednisolone-Aceponat Halopredon-acetat
Mometason Mometason-furoat
Hydrocortison-aceponat Mometason
Ulobetasol-propionat Aminoglutethimid
Triamcinolon Hydrocortison
Meprednison Fluorometholon
Dexamethason Betamethason
Medryson Fluclorolon acetonid
Fluocinolon acetonid Paramethason-acetat
Deprodon Propionat Aristocort-diacetat
Fluocinonid Mazipredon
Difluprednat Betamethason valerat
Dexamethasonisonicotinat Beclomethason-Dipropionat
Fluocortoloncapronat Formocortal
Triamcinolon-Hexacetonid Cloprednol
Formebolon Clobetason
Endrison Flunisolid
Halcinonid Fluazacort
Clobetasol Hydrocortison-17-Butyrat
Diflorason Fluocortin
Amcinonid Betamethason Dipropionat
Cortivazol Betamethasonadamantoat
Fluodexan Trilostan
Budesonid Clobetason
Demetex Trimacinolon Benetonid
9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-11.beta.17.alpha.-dihydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo- 1,4-androstadien-17.beta.-carboxylsäure-methylester-17-propionat.
Gegebenenfalls kann in dem Verdünnungsmittel eine Puffersubstanz, wie z. B. Trinatriumphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Na- EDTA, EDTA, Gemische daraus u. a. dem Stand der Technik bekannte Stoffe vorhanden sein, insbesondere dann, wenn die erfindungsgemäße lagerfähige Formulierung einen pH-Wert aufweist, der deutlich von dem für die Applikation gewünschten abweicht. In diesem Fall liegt die Puffersubstanz im Verdünnungsmittel in einer solchen Konzentration vor, daß nach Vermischen der lagerfähigen erfindungsgemäßen hochkonzentrierten Formulierung mit dem Verdünnungsmittel eine applikationsfähige Aerosolformulierung mit einen pH-Wert von 2,0 bis 7,0, bevorzugt zwischen 4,0 und 6,0 und ganz bevorzugt zwischen 4,5 und 5,5 vorliegt. Um die zu appüzierende Formulierung zu erhalten, wird die hochkonzentrierte Formoterol-Formulierung auf beispielsweise 0,9 mg/ml bis 1,5 mg/ml mit dem Verdünnungsmittel verdünnt.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäße Formulierung und das Verdünnungsmittel getrennt in einem für Inhalatoren geeignetem Behälter gelagert, der so beschaffen ist, daß die beiden Komponenten ohne absichtliches Zutun des Benutzers unmittelbar vor der Applikation - quasi in situ - miteinander vermischt werden. In diesem Zusammenhang wird unter dem Begriff "ohne absichtliches Zutun" eine Handlung verstanden, die in erster Linie nicht darauf abzielt, die beiden Komponenten miteinander zu vermischen, sondern ein anderes Ereignis herbeizuführen. Als Beispiel sei ein Behälter für Vernebler genannt, der üblicherweise kurz vor der Anwendung in einen Vernebler eingesetzt wird, wie beispielsweise ein Behälter, der in der WO 97/39831 offenbarten Art. In einem solchen Behälter können zwei oder mehr voneinander getrennte Kammern ausgebildet sind, wobei in wenigstens einer der Kammern die erfindungsgemäße Formulierung und in einer anderen Kammer das Verdünnungsmittel gelagert werden. Der Behälter ist so beschaffen, daß die beiden getrennt gelagerten Komponenten bereits nur dadurch miteinander vermischt werden können, daß der Behälter in den bestimmungsgemäßen Inhalator eingesetzt wird. Dabei ist die Menge der beiden Komponenten so dimensioniert, daß nach Vermischung der beiden Komponenten eine Aerosolformulierung entsteht, in der der oder die Wirkstoff(e) so konzentriert vorliegen (vorliegt), daß pro Hub oder durch wenige Hübe die empfohlenen therapeutische Dosis verabreicht werden kann. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann ein solches oder ein ähnliches Verfahren zur Herstellung der zu applizierendes Aerosolformulierung als "in situ" bzw. "quasi in situ" bezeichnet werden, wenn für den Benutzer keine Handgriffe verbunden sind, die über die normalen Handgriffe zur Inbetriebnahme eines Inhalators und der Verwendung der Aerosolformulierung mittels des Inhalators hinaus- oder vorausgehen.
Daneben können auch andere Behältern zur Lagerung der erfindungsgemäßen Formulierung benutzt werden.
Natürlich kann die Verdünnung mit einem pharmakologisch verträglichen Lösungsmittel, wie Wasser oder Ethanol, auch bewußt vorgenommen werden, z. B. dadurch, daß das Lösungsmittel von dem Benutzer in einer zielgerichteten Handlung mit der hochkonzentrierten Arzneimittelformulierung vermischt wird.
In bevorzugten Ausführungsformen wird die Menge an der erfindungsgemäßen, lagerfähigen hochkonzentrierten Lösung oder Suspension so gewählt, daß sie einem Volumen von bis zu ca. 0,05 ml entspricht.
Beispiele Beispiel 1
5 mg Formoterol (Teilchengröße: 5 µm) werden als 25 Gew.-%ige Suspension mit 0,015 ml Wasser als Suspension zur Lagerung formuliert. Durch Fumarsäure wird ein pH-Wert von 5,0 eingestellt.
Zur inhalativen Anwendung wird die Suspension mit 4,5 ml einer 1 : 1 Lösung Wasser/Ethanol (v/v) verdünnt, wobei die Verünnungslösung 0,45 mg Benzalkoniumchlorid und 2,25 mg Na- EDTA enthält und mit HCl auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt ist.
Die Konzentration der Lagersuspension liegt um das ca. 300-fache über der Konzentration der zu applizierenden Lösung.
Beispiel 2
5 mg Formoterol (Teilchengröße: 5 µm) werden mit 0,015 ml einer 20 Gew.-% wäßrigen NaCl-Lösung als Suspension zur Lagerung formuliert. Durch Fumarsäure wird ein pH-Wert von 5,0 eingestellt.
Zur inhalativen Anwendung wird die Suspension mit 4,5 ml einer 1 : 1 Lösung Wasser/Ethanol (v/v) verdünnt, wobei die Verünnungslösung 0,45 mg Benzalkoniumchlorid und 2,25 mg Na- EDTA enthält und mit HCl auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt ist.
Die Konzentration der Lagersuspension liegt um das ca. 300-fache über der Konzentration der zu applizierenden Lösung.
Beispiel 3
In einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 5,0, zersetzt sich Formoterol bei 40°C innerhalb von nur 3 Monaten zu 10%. In einer vergleichbaren Suspension kann sogar nach 6 Monaten Lagerung bei 40°C keinerlei Zersetzung beobachtet werden.

Claims (31)

1. Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung enthaltend Formoterol als Wirkstoff, eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze oder eines seiner Additionsprodukte und ein pharmakologisch verträgliches Lösungs- oder Suspensionsmittel, wobei die Konzentration, bezogen auf Formoterol, zwischen 10 mg/ml und 500 mg/ml liegt.
2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration bezogen auf Formoterol zwischen 100 mg/ml und 400 mg/ml liegt.
3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration bezogen auf Formoterol zwischen 250 mg/ml und 350 mg/ml liegt.
4. Formulierung nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungs- oder Suspensionsmittel Wasser ist.
5. Formulierung nach einem der vorangegangen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungs- oder Suspensionsmittel ein Ethanol-Wasser- Gemisch ist.
6. Formulierung nach einem der vorangegangen Ansprüche 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser Natriumchlorid enthält.
7. Formulierung nach einem der vorangegangen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungs- oder Suspensionsmittel Ethanol ist.
8. Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Formoterol bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz oder Additionsprodukt davon in dem Lösungsmittel gelöst ist.
9. Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Formoterol bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz oder Additionsprodukt davon in dem Lösungsmittel suspendiert ist.
10. Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Formoterol in einer Teilchengröße bis zu 10 µm vorliegt.
11. Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung eine oberflächenaktive Substanz, wie z. B. Sorbitanester, bevorzugt Sorbitantrioleat, Ölsäure und/oder Lecithin enthält.
12. Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung eine Säure, wie z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bersteinsäure, Essigsäure, Ameisensäure und I oder Propionsäure, bevorzugt Salzsäure und/oder Fumarsäure, enthält.
13. Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Formulierung zwischen 2,0 und 7,0, bevorzugt zwischen 4,0 und 6,0 und insbesondere bevorzugt zwischen 4,5 und 5,5 liegt.
14. Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung ein Konservierungsmittel und/oder einen Komplexbildner enthält.
15. Lagerfähige Formulierung mit Formoterol als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß Formoterol als Suspension in Wasser in einer Konzentration zwischen 250 mg/ml und 350 mg/ml und einer Teilchengröße von bis zu 10 µm vorliegt und daß die Formulierung auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5,5 eingestellt ist.
16. Formulierung nach dem vorangegangenen Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser 20 Gew.-% Natriumchlorid enthält.
17. Verwendung einer Formoterol-Formulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 16 zur inhalativen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung vor der Applikation mit einem Verdünnungsmittel so verdünnt wird, daß die Konzentration an Formoterol zwischen 0,9 und 1,5 mg/ml liegt.
18. Verwendung einer Formoterol-Formulierung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus beiden ist.
19. Verwendung einer Formulierung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser Natriumchlorid enthält.
20. Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel einen Arzneistoff enthält.
21. Verwendung einer Formoterol-Formulierung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel eine oberflächenaktive Substanz, wie z. B. Sorbitanester, bevorzugt Sorbitantrioleat, Ölsäure und/oder Lecithin enthält.
22. Verwendung einer Formoterol-Formulierung nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel eine Säure, wie z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure, bevorzugt Salzsäure und/­ oder Fumarsäure, enthält.
23. Verwendung einer Formoterol-Formulierung nach einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel ein Konservierungsmittel, und/oder einen Komplexbildner enthält.
24. Verwendung einer Formoterol-Formulierung nach einem der Ansprüche 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel eine Puffersubstanz, wie z. B. Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Trinatriumphosphat, Na-EDTA, EDTA oder ein Gemisch daraus enthält.
25. Verwendung einer Formoterol-Formulierung nach einem der Ansprüche 17 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittels auf einen pH-Wert zwischen 2,0 und 7,0, bevorzugt zwischen 4,0 und 6,0 und insbesondere bevorzugt zwischen 4,5 und 5,5, eingestellt ist.
26. Verwendung einer Formoterol-Formulierung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Formoterol-Formulierung eine Formulierung gemäß Anspruch 15 ist und das Verdünnungsmittel ein Wasser-Ethanol-Gemisch ist, das Benzalkoniumchlorid und Na-EDTA enthält und auf einen pH-Wert zwischen 4,5 und 5,5 eingestellt ist.
27. Verwendung einer Formoterol-Formulierung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Formoterol-Formulierung eine Formulierung gemäß Anspruch 16 ist und das Verdünnungsmittel ein Wasser-Ethanol-Gemisch ist, das Benzalkoniumchlorid und Na-EDTA enthält und auf einen pH-Wert zwischen 4,5 und 5,5 eingestellt ist.
28. Lösungsformulierung zur inhalativen Therapie enthaltend ein Lösungsmittel­ gemisch aus Ethanol/Wasser, das auf einen pH-Wert von ca. 4,5 bis 5,5 eingestellt ist, gelöstes Formoterol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze oder Additionsprodukte in einer Konzentration von ca. 0,9 bis 1,5 mg/ml bezogen auf Formoterol, Benzalkoniumchlorid in einer pharmakologisch verträglichen Menge und Na-EDTA in einer pharmakologisch verträglichen Menge.
29. Formulierung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung Natriumchlorid enthält.
30. Verwendung einer Formoterol-Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 29 in einem Behälter für Vernebler zur inhalativen Therapie von Lungenwegserkrankungen.
31. Verwendung einer Formoterol-Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 29 in einer Zwei- oder Mehr-Kammer-Kartusche für Hochdruckzerstäuber zur inhalativen Therapie von Lungenwegserkrankungen.
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