UA71585C2 - Стійкий при зберіганні концентрат біологічно активної речовини формотеролу - Google Patents
Стійкий при зберіганні концентрат біологічно активної речовини формотеролу Download PDFInfo
- Publication number
- UA71585C2 UA71585C2 UA2001053340A UA01053340A UA71585C2 UA 71585 C2 UA71585 C2 UA 71585C2 UA 2001053340 A UA2001053340 A UA 2001053340A UA 01053340 A UA01053340 A UA 01053340A UA 71585 C2 UA71585 C2 UA 71585C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- active substance
- formoterol
- acid
- concentrate
- fact
- Prior art date
Links
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 42
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 102100021856 Embryonic testis differentiation protein homolog C Human genes 0.000 description 3
- 101000898088 Homo sapiens Embryonic testis differentiation protein homolog C Proteins 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004546 suspension concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
У даній заявці описано стійкий при зберіганні концентрат активної речовини формотеролу у формі розчину або суспензії. Пропонований у цьому винаході концентрат призначається для застосування в інгаляторах при проведенні інгаляційної або назальної терапії.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується стійкого при зберіганні концентрату біологічно активної речовини формотеролу без 2 умісту пропеленту, призначеного для застосування в інгаляторах під час інгаляційної або назальної терапії.
Формотерол являє собою дериватизований з адреналіну анілід наведеної нижче формули | і застосовується у функції ро-стимулятора під час інгаляційної терапії дихальних шляхів, насамперед, для лікування бронхіальної астми. У пацієнтів з оборотними захворюваннями дихальних шляхів, що супроводжуються порушенням їхньої прохідності, формотерол діє як дилататор бронхів. Уже через 1-3 хвилини після інгаляційного введення формотерол починає діяти й цей ефект розширювання бронхів зберігається навіть через 12 годин.
Формотерол інгібує вивільнення лейкотриєнів і інших медіаторів, що беруть участь у запальних процесах, таких, наприклад, як гістаміни. Поряд із цим формотерол може викликати ефект гіперглікемії. он ст ное-е в ее он'я" оці:
Формула
Раніше було встановлено, що рідкі аерозольні композиції формотеролу є непридатними для застосування в інгаляторах при амбулаторному інгаляційному лікуванні, оскільки формотерол у розчиненій формі не має достатньої стійкості при зберіганні, необхідної для забезпечення фармацевтичної якості композиції протягом тривалого проміжку часу. З цієї причини, проводячи інгаляційну терапію, формотерол дотепер застосовували лише у формі порошку. с
Опис винаходу Ге)
Даний винахід стосується рідкого концентрату біологічно активної речовини формотеролу у формі його вільної основи або однієї з його фармакологічно придатних солей або аддуктів як діючої речовини. У функції солі особливо бажаним є фумарат формотеролу, як аддукт - гідрат формотеролу. Нижче в контексті опису, якщо не зазначене інше або якщо немає потреби в додаткових поясненнях, під поняттям "формотерол" маються на що увазі як вільна основа формули І, так і солі формотеролу, а також інші продукти приєднання. о
Пропонований у даному винаході концентрат активної речовини шляхом розведення фармакологічно придатною рідиною, що необов'язково містить фармацевтичні допоміжні речовини й домішки, можна переводити що в лікарську форму (аерозольну композицію), із якої за допомогою відповідного розпилювача одержують «- інгаляційний аерозоль.
Зо Отже, даний винахід також стосується застосування зазначеного концентрату активної речовини при - проведенні інгаляційної терапії.
З концентрату активної речовини за цим винаходом можна виготовляти розчини або суспензії, у яких формотерол міститься у висококонцентрованій формі розчиненим або суспендованим у фармакологічно « придатній рідині і які відрізняються тим, що формотерол, який міститься в них, зберігає свою фармацевтичну З7З 70 якість протягом тривалого періоду часу при зберіганні від кількох місяців до, в разі потреби, кількох років. с Таким чином, під поняттям "концентрат активної речовини" мається на увазі розчин або суспензія активної "з речовини, в якій активна речовина формотерол розчинена або суспендована у високій концентрації у відповідній фармакологічно придатній рідині. Бажаними є суспензії, оскільки вони, як було встановлено, мають особливо високу стійкість при зберіганні. 15 Під поняттям "висококонцентрований" мається на увазі така концентрація активної речовини, що зазвичай є ї настільки високою, що виключає можливість застосовувати відповідний розчин або суспензію без розведення до - терапевтично придатної для інгаляції форми. За даним винаходом концентрація формотеролу в концентраті становить від 10 до 50Омг/мл. У бажаному варіанті мінімальна концентрація становить мінімум 7бмг/мл. Бажані і-й концентрації від 100 до 40Омг/мл, насамперед, від 250 до ЗбБОмг/мл. Ці концентрації наведено в мг вільної (ос 90 основи формотеролу на мл концентрату активної речовини. У випадку солей формотеролу або його аддуктів зазначені концентрації слід визначати, відповідно, в перерахуванні на вільну основу. сл Під поняттям "фармакологічно придатна рідина" за даним винаходом мається на увазі розчинник або суспендувальний агент, що не являє собою зріджений пропелент. бажаними є полярні рідини, насамперед, протонні. Як приклади полярних розчинників або суспендувальних агентів можна навести, серед інших, 99 диметилсульфоксид або сполуки, що містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад, такі, як вода
ГФ) або спирти, насамперед, етанол, ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, т поліпропіленгліколь, прості гліколеві ефіри, гліцерин, поліоксіегиленові спирти й ефіри поліоксіетгиленових спиртів і жирних кислот тощо.
Прикладами протонних рідин, що за даним винаходом відносяться до найбажаніших розчинників, відповідно, 60 суспендувальних агентів, є вода, водні сольові розчини з умістом однієї або кількох фармакологічно придатних солей, етанол або їхні суміші.
У випадку водних етанольних сумішей об'ємне співвідношення між етанолом і водою, відповідно, водним сольовим розчином, становить від 5:95 до 99:1, бажано від 40:60 до 96:4, насамперед, від 75:25 до 96:54.
Найбажанішим співвідношенням є таке від 40:60 до 60:40. бо З числа особливо придатних солей для сольового розчину, що виконує функцію розчинника або суспендувального агента чи його компонента, слід назвати солі, які після застосування концентрату активної речовини не проявляють ніякої фармакологічної дії або, якщо все ж таки діють таким чином, то в мінімальному ступеневі. Сольові розчини бажано застосовувати у випадку суспензійних концентратів. За рахунок додавання солей розчинювальна здатність води стосовно формотеролу помітно знижується, завдяки чому вдається досягти ефекту стабілізації суспендовані частинки.
За певних умов можна використовувати насичені сольові розчини. Кількість солі при цьому залежить від точно підібраного складу розчинника, відповідно, суспендувального агента, й від його здатності розчиняти активну речовину. У водних суспензіях концентрату активної речовини за даним винаходом розчинений 7/0 формотерол повинний бути присутнім у кількості менше ніж 0,596, бажано менше ніж 0,195, при цьому дані показники наведено в перерахуванні на загальну кількість (загальну масу) формотеролу. Якщо кількість розчиненого формотеролу перевищує зазначені значення, їх можна знизити, додаючи сіль. Як правило, завдяки додаванню солі розчинність можна знизити удвічі, а в деяких випадках до однієї п'ятої і навіть нижче.
Бажаними є розчини з умістом солі аж до 5Омас.95, особливо бажано до 20мас.9б5.
Як солі можуть використовуватися як неорганічні, так і органічні солі. Бажаними є неорганічні солі, такі, як хлорид натрію, галогенові солі лужних металів або амонію. Особливо бажаний хлорид натрію. Як органічні солі придатні, наприклад, солі натрію, калію або амонію таких кислот: аскорбінової кислоти, лимонної кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти і/або пропіонової кислоти.
До розчинника, відповідно, суспендувального агента, можна додавати співрозчинники. У функції придатних співрозчинників можна використовувати розчинники, що підвищують розчинність допоміжних речовин і, в разі потреби, таку формотеролу. Бажаними співрозчинниками є такі з умістом гідроксильних груп або інших полярних груп, як, наприклад, спирти, насамперед, ізопропіловий спирт, гліколі, зокрема, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, прості гліколеві ефіри, гліцерин, поліоксіетгиленові спирти й ефіри сч поліоксіетиленових спиртів і жирних кислот, за умови, що вони самі не є розчинниками або суспендувальними о агентами.
До концентрату активної речовини за даним винаходом можна також додавати інші допоміжні речовини й домішки. Отже, під поняттям "допоміжні речовини й домішки" мається на увазі будь-яка фармакологічно придатна речовина, що відповідає вимогам терапії і не являє собою біологічно активну субстанцію, але яку в ю зо комбінації з формотеролом можна використовувати для виготовлення відповідної композиції у фармакологічно придатному розчинникові або суспендувальному агенті. Згадана речовина повинна підвищувати якість со концентрату або поліпшувати властивості лікарської композиції, одержуваної у результаті розведення і ю придатної для інгаляційного застосування. При цьому є бажаним, щоб зазначена речовина, відповідно, зазначені речовини, не проявляли ніякої або принаймні у скільки-небудь значній мірі небажаної фармакологічної дії. До -- з5 вищезгаданих допоміжних речовин і домішок відносяться, серед інших, поверхнево-активні речовини, що ча сприяють стабілізації суспензій, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, що поширюють можливості застосування готової лікарської композиції, розрахованого на триваліший термін, а також смакові домішки, вітаміни, антиоксиданти і/або інші домішки, відомі з рівня техніки.
Як поверхнево-активні речовини до складу концентрату за даним винаходом можуть входити, наприклад, « соєвий лецитин, олеїнова кислота, складні ефіри сорбітану, такі, як триолеат сорбітану або інші відомі з з с рівня техніки ПАР у звичайній концентрації. . Було встановлено, що додавання органічної або неорганічної кислоти, бажано в комбінації з відповідним и?» комплексоутворювачем, сприяє підвищенню стійкості (стійкості при зберіганні) розчинів або суспензій з умістом формотеролу, насамперед у тих випадках, коли вони містять як розчинник етанол. Бажаними з цього погляду Неорганічними кислотами є, серед інших, соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота або фосфорна -І кислота. Як приклади найбажаніших органічних кислот можна навести аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, - мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту тощо. Бажані зі згаданих кислот соляна кислота і/або фумарова с кислота. Концентрацію використовуваної кислоти підбирають таким чином, щоб значення рН концентрату активної речовини знаходилося в межах від 2,0 до 7,0, бажано від 4,0 до 6,0, найбажаніше від 4,5 до 5,5. со У функції комплексоутворювачів можна застосовувати, наприклад, ЕТДК (етилендіамінтетраоцтову кислоту, сп відповідно, її сіль, таку, наприклад, як динатрієва сіль), лимонну кислоту, нітротриоцтову кислоту і її солі.
Бажаною є ЕТДК.
Метою застосування консервантів, якщо вони є необхідними, є захист концентрату від зараження дв патогенними мікробами. Як консерванти придатні консервувальні речовини, відомі з рівня техніки, насамперед, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно, бензоати, такі, як бензоат натрію. (Ф) У функції антиоксидантів придатні відомі, фармакологічно придатні антиоксиданти, насамперед, вітаміни або ка провітаміни, що є присутніми в організмі людини, наприклад, аскорбінова кислота або вітамін Е.
Якщо формотерол у концентраті активної речовини за даним винаходом знаходиться в суспендованій формі, бор бажано, щоб розмір частинок у суспензії не перевищував 20мкм, бажаніше не був більшим за 1Омкм і особливо бажано не перевищував б5мкм.
Найбажанішими у функції концентрату активної речовини є суспензії.
В разі потреби, пропонований у даному винаході концентрат активної речовини може містити у своєму складі одну або кілька інших діючих речовин із групи, що включає бетаміметики, антихолінергічні засоби, 65 протиалергічні засоби, антагоністи лейкотриєнів і, насамперед, стероїди.
Одна з істотних переваг концентрату активної речовини за даним винаходом полягає в тому, що формотерол можна вводити у формі, в якій він зберігає стабільність протягом тривалого періоду часу. При цьому не обов'язково, щоб концентрат, незалежно від концентрації активної речовини, що входить до його складу, за своїми показниками цілком відповідав готовій лікарській композиції. Так, наприклад, значення рН концентрату
Може значно відрізнятися від значення рН застосовуваної лікарської композиції, за умови, що це не призведе до зниження стійкості формотеролу при зберіганні.
Концентрат активної речовини за даним винаходом як такий, звичайно, не можна безпосередньо застосовувати в медичних цілях і, насамперед, для інгаляційної терапії. Як згадувалося вище, принцип застосування концентрату полягає в необхідності його переведення у відповідну лікарську (аерозольну) 7/0 Композицію. При цьому під поняттям "лікарська композиція" мається на увазі лікарська форма, придатна для введення шляхом інгаляції й у якій лікарський засіб або суміш лікарських засобів мають необхідну і/або рекомендовану для застосування концентрацію. Така лікарська композиція є бажаною ще й тому, що її можна вводити шляхом інгаляції за допомогою відповідного розпилювача.
Бажано, щоб переведення концентрату активної речовини в готову для застосування лікарську композицію 7/5 Здійснювалося шляхом розведення пропонованого концентрату фармакологічно придатним розчинником або суспендувальним агентом. Щоб одержати таку готову для застосування композицію, концентрат формотеролу розбавляють, наприклад, до концентрації 0,9-1,5мг/мл. Бажаними для розведення розчинниками або суспендувальними агентами є рідини без умісту пропеленту, в бажаному варіанті полярні й, насамперед, протонні рідини. При цьому слід відзначити, що окремі компоненти або інгредієнти розріджувача можуть бути, го якщо не зазначене інше, ідентичними таким, що входять до складу вищеописаного концентрату активної речовини. Як розріджувачі особливо бажані вода, водні сольові розчини, що містять одну або кілька фармакологічно придатних солей, етанол або їхня суміш. У випадку водних етанольних сумішей об'ємне співвідношення між етанолом і водою, відповідно, водним сольовим розчином, становить від 5:95 до 99:11, бажано від 40:60 до 96:4 і, насамперед, від 75:25 до 96:4. Найбажанішим співвідношенням є таке від 40:60 до сч ов 80:40. При виборі розріджувача, однак, варто враховувати й те, що він не обов'язково повинний бути ідентичним розчинникові або суспендувальному агентові концентрату активної речовини. За певних умов останній також і) може містити лише один або кілька з компонентів розчинника.
Поряд із цим необхідно мати на увазі, що вищезгадані співрозчинники і/або допоміжні речовини чи домішки іабо інші активні речовини, що необов'язково містяться в складі концентрату активної речовини за даним ю зо винаходом, можуть бути присутніми в розчинникові або тільки в розчиненій, або виключно суспендованій формі.
За бажаними варіантами розчинник містить консерванти і/або комплексоутворювачі. со
В разі потреби, до розчинника можна додавати буферну речовину, таку, наприклад, як тринатрійфосфат, ю динатрійгідрофосфат, дигідрофосфат натрію, натрієву сіль ЕДТК, ЕДТК, їхні суміші та інші відомі з рівня техніки речовини. Бажані дигідрофосфат натрію, динатрійгідрофосфат, тринатрійгідрофосфат, дигідрофосфат (87 калію, гідрофосфат калію, трикалійгідрофосфяат і їхні суміші. ї-
Додавати буферні субстанції особливо доцільно в тих випадках, коли значення рН здатного до тривалого зберігання концентрату активної речовини за даним винаходом значно відрізняється від такого, необхідного для застосування, наприклад, коли це сприяє підвищенню стійкості активної речовини при зберіганні. У цьому випадку концентрацію буферної субстанції у розріджувачі слід вибирати в таких межах, щоб після змішування « Концентрату активної речовини з розріджувачем значення рН готової до застосування аерозольної композиції з с становило бажано від 2,0 до 7,0, особливо бажано від 4,0 до 6,0 і найбажаніше від 4,5 до 5,5.
За одним із бажаних варіантів лікарська композиція містить комплексоутворювач, що бажано вибирають із ;» групи комплексоутворювачів, наведених вище в рамках опису складу концентрату активної речовини. Кількість комплексоутворювача становить при цьому до 170О0мг/10О0мл, бажано до Б5Омг/1ООмл. Бажаним Комплексоутворювачем є ЕТДК. -І Таким чином, точний склад розріджувача визначається лікарською композицією, що призначається для застосування, в комбінації з концентратом активної речовини. - Як указувалося вище, ні пропонований у даному винаході, здатний до тривалого зберігання концентрат с активної речовини, ані одержувана з нього 10-шляхом розведення готова до застосування лікарська композиція не містять пропеленту. со Процес змішування доцільно здійснювати при температурі навколишнього середовища й нормальному тиску. с Одна з переваг концентрату активної речовини за даним винаходом полягає в тому, що з нього безпосередньо шляхом розведення протягом дуже короткого проміжку часу, наприклад, кількох хвилин, а за певних умов навіть протягом кількох секунд, можна виготовити терапевтично ефективну і/або придатну для ов Застосування за допомогою відповідного розпилювача композицію. При цьому таке змішування можуть здійснювати й самі пацієнти, що не володіють, як правило, знаннями в галузі фармацевтики.
Ф) З метою застосування в інгаляційній терапії концентрат активної речовини за даним винаходом розбавляють, ка у бажаному варіанті перед першим уведенням із використанням відповідного розпилювача, після чого за його допомогою інгалюють добуту лікарську композицію. 60 У контексті цього опису як придатні для використання із згаданими цілями розпилювачі розглядаються розпилювачі, що можуть розпиляти рідкі композиції без умісту пропеленту. До бажаних розпилювачів такого типу відносяться, наприклад, інгалятори або розпилювачі високого тиску, описані в заявках УУО91/14468, у розділі "Аотігіпу ЮОемісе апа Меїйодвз" або М/097/12687, зокрема, представлені в ній на Фіг.ба і 60, що включені в повному обсязі в даний опис як посилання. Ці розпилювачі призначені, як правило, в бажаному варіанті для 65 Застосування за їхньою допомогою певних лікарських композицій у формі розчинів (але не суспензій).
Концентрат активної речовини за даним винаходом і розріджувач є доцільним роздільно поміщати у відповідну, придатну для інгаляторів ємність, виконану в такий спосіб, щоб, коли вона встановлюється в розпилювачеві, забезпечувалося автоматичне змішування обох компонентів один з одним або ж можна було змішувати їх безпосередньо перед першим застосуванням, майже іп зйи. Бажані з цього погляду ємності описані, наприклад, у РСТ/ЕР 95/03183, у МУОО97/39831, зокрема, зображені на Фіг.1, 2, 2а або ЗБ, або описані й представлені в німецькій заявці 19847968.9, зокрема, на Фіг.1-11, насамперед, на Фіг.3. Ці заявки в повному обсязі включені в даний опис як посилання. Зазначені ємності придатні, насамперед, для застосування в розпилювачах високого тиску вищеописаного типу.
Така ємність може включати дві або більше відділених одна від одної камери, принаймні в одну з яких 7/0 поміщають концентрат активної речовини за даним винаходом, а в іншу - розріджувач. Ємність виконують таким способом, щоб мати можливість змішування компонентів, що зберігаються в ній роздільно, безпосередньо в ємності, куди поміщено призначений для цього інгалятор. Кількість обох компонентів при цьому вибирають таким чином, щоб у результаті їхнього змішування утворювалася аерозольна композиція, в якій активна речовина, відповідно, активні речовини, була присутньою в концентрації, яка давала б можливість при однократному або 7/5 Кількаразовому використанні розпилювача вводити рекомендовану терапевтичну разову дозу. У контексті цього опису такий або подібний метод одержання застосовуваної аерозольної композиції можна позначити як метод "іп зі", відповідно, "майже іп зі", за умови, що для користувача це не створює додаткових незручностей, які виходять за рамки звичайного маніпулювання з інгалятором при використанні за його допомогою аерозольної композиції.
За бажаними варіантами з метою зберігання в описаному вище змінному патроні (картриджі) кількість пропонованого у даному винаході, стійкого при зберіганні концентрату активної речовини вибирають таким чином, щоб вона відповідала об'єму від 0,001 до приблизно 0,05мл, бажано від 0,001 до 0,02мл.
Для зберігання композиції за цим винаходом поряд із вищеописаними можна використовувати й інші ємності.
Можливою є не тільки зазначена операція по розведенню концентрату відповідним фармакологічно сч 2г5 придатним розріджувачем - розріджування можна здійснювати і за іншою технологією, наприклад, змішувати розріджувач із концентратом активної речовини у відкритій посудині або в який-небудь інший спосіб. і)
Приклад 1
Із бБмг формотеролу (розмір частинок 5мкм) і 0,015мл води виготовляють розраховану на певний термін зберігання суспензію. За допомогою фумарової кислоти значення рН стабілізують на відмітці 5,0. ю зо Одержання призначеної для інгаляції лікарської композиції:
З метою інгаляційного застосування суспензію розбавляють 4,5мл розчину води й етанолу у співвідношенні со 111 (об./06.), при цьому розведений розчин містить 0,45мг бензалконійхлориду й 2,25мг натрієвої солі ЕТДК а (з значення рН за допомогою НС стабілізують на відмітці 5,0.
Концентрація концентрату активної речовини перевищує таку застосовуваного розчину приблизно в 300 -- разів. ї-
Приклад 2
Із бБмг формотеролу (розмір частинок 5мкм) і О0015мл 2Омас.9о водного розчину Масі виготовляють розраховану на певний термін зберігання суспензію. За допомогою фумарової кислоти значення рН стабілізують на відмітці 5,0. «
Одержання призначеної для інгаляції лікарської композиції: з с З метою інгаляційного застосування суспензію розбавляють 4,5мл розчину води й етанолу у співвідношенні 1:11 (об./06.), при цьому розведений розчин містить 0,45мг бензалконійхлориду й 2,25мг натрієвої солі ЕТДК, а з значення рН за допомогою НС стабілізують на відмітці 5,0.
Концентрація концентрату активної речовини перевищує таку застосовуваного розчину приблизно в 300 разів. -І Приклад З
У водному розчині при значенні рН 5,0 формотерол при 40"С протягом З місяців розкладається до кінцевого - показника в 1095. У порівняльній суспензії Через б місяців зберігання при 407С ніякого розкладу не с спостерігається. о 50
Claims (18)
1. Стійкий при зберіганні концентрат активної речовини, який не містить пропелент, призначений для одержання аерозольної композиції, яка не містить пропелент, до складу якої як біологічно активна речовина входить формотерол у формі його вільної основи, однієї з його фармакологічно придатних солей або одного з (Ф) його аддуктів, який знаходиться у фармакологічно придатному розчиннику або в суспендувальному агенті, при ГІ цьому концентрація формотеролу становить від 75 до 500 мг/мл.
2. Концентрат активної речовини за п. 1, який відрізняється тим, що концентрація формотеролу становить від во 100 до 400 мг/мл.
3. Концентрат активної речовини за п. 1, який відрізняється тим, що концентрація формотеролу становить від 250 до 350 мг/мл.
4. Концентрат активної речовини за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що розчинник або суспендувальний агент являє собою полярну, переважно протонну, рідину. 65
5. Концентрат активної речовини за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що розчинник або суспендувальний агент являє собою воду, водний розчин солі, переважно розчин хлориду натрію, етанол або їх суміш.
6. Концентрат активної речовини за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що формотерол знаходиться в розчиненій формі.
7. Концентрат активної речовини за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що формотерол суспендований у воді або водному розчині солі.
8. Концентрат активної речовини за будь-яким із пп. 1-7, який відрізняється тим, що у своєму складі він містить поверхнево-активну речовину, таку, як складний ефір сорбітану, переважно триолеат сорбітану, олеїнову кислоту і/або лецитин. 70
9. Концентрат активної речовини за будь-яким із пп. 1-8, який відрізняється тим, що у своєму складі він містить фармакологічно придатну кислоту, таку, як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, аскорбінова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, винна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, мурашина кислота і/або пропіонова кислота, переважно соляну кислоту і/або фумарову кислоту.
10. Концентрат активної речовини за будь-яким із пп. 1-9, який відрізняється тим, що значення рн концентрату становить від 2,0 до 7,0, переважно від 4,0 до 6,0 і найбільш переважно від 4,5 до 5,5.
11. Концентрат активної речовини за будь-яким із пп. 1-10, який відрізняється тим, що у своєму складі він містить консервант, антиоксиданти і/або комплексоутворювач.
12. Концентрат активної речовини за будь-яким із пп. 1-11, який відрізняється тим, що у своєму складі він 2о Містить одну або декілька інших інгаляційно активних речовин, переважно вибраних із групи, яка включає бетаміметики, антихолінергічні засоби, протиалергічні засоби, антагоністи лейкотриєнів і/або стероїди.
13. Концентрат активної речовини за п. 1, який відрізняється тим, що формотерол знаходиться у формі суспензії у воді в концентрації від 250 до 350 мг/мл, при цьому значення рН концентрату стабілізують у межах від 4,5 до 5,5, а сам концентрат необов'язково містить фармакологічно придатну сіль у кількості, при якій сч ов частка розчиненого формотеролу менше 0,5 мас. 95, переважно менше 0,1 мас. 90.
14. Концентрат активної речовини формотеролу за будь-яким із пп. 1-13, який відрізняється тим, що його і) застосовують для інгаляції і перед введенням розбавляють фармакологічно придатним розріджувачем, який не містить пропелент, таким чином, щоб концентрація формотеролу становила від 0,9 до 1,5 мг/мл.
15. Концентрат активної речовини за п. 14, який відрізняється тим, що як розріджувач використовують воду, ю зо водний розчин солі, етанол або їх суміш.
16. Концентрат активної речовини за п. 14, який відрізняється тим, що концентрат формотеролу являє собою со композицію за п. 13, а як розріджувач використовують суміш води й етанолу, яка містить консервант і Ма-ЕДТК ю (натрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти) і значення рН якої стабілізують у межах від 4,5 до 5,5.
17. Концентрат активної речовини формотеролу за будь-яким із пп. 1-13, який відрізняється тим, що його (87 зв Застосовують для одержання аерозольної композиції, яка містить формотерол, призначеної для введення ї- шляхом інгаляції.
18. Композиція у формі розчину для інгаляційної терапії, яка містить суміш розчинників з етанолу й води, значення рН якої стабілізують у межах від приблизно 4,5 до 5,5, розчинений формотерол у концентрації від приблизно 0,9 до 1,5 мг/мл у перерахунку на загальну масу формотеролу, консервант у фармакологічно « придатній кількості й Ма-ЕДТК у фармакологічно придатній кількості. з ін Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ;» мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І - 1 о 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19847969A DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 1998-10-17 | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US11238098P | 1998-12-14 | 1998-12-14 | |
| PCT/EP1999/007581 WO2000023065A2 (de) | 1998-10-17 | 1999-10-09 | Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71585C2 true UA71585C2 (uk) | 2004-12-15 |
Family
ID=7884831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001053340A UA71585C2 (uk) | 1998-10-17 | 1999-09-10 | Стійкий при зберіганні концентрат біологічно активної речовини формотеролу |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150418A (uk) |
| AR (1) | AR020830A1 (uk) |
| AT (1) | ATE218331T1 (uk) |
| AU (1) | AU764126B2 (uk) |
| CO (2) | CO5261514A1 (uk) |
| DE (1) | DE19847969A1 (uk) |
| EG (1) | EG23820A (uk) |
| MY (1) | MY124329A (uk) |
| PE (1) | PE20001226A1 (uk) |
| RS (1) | RS49907B (uk) |
| SA (1) | SA99200700B1 (uk) |
| TW (1) | TW562676B (uk) |
| UA (1) | UA71585C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200103056B (uk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| US20030215396A1 (en) * | 1999-09-15 | 2003-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US7074388B2 (en) * | 1998-12-10 | 2006-07-11 | Kos Life Science, Inc. | Water stabilized medicinal aerosol formulation |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| CZ303833B6 (cs) | 2000-05-22 | 2013-05-22 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosolový prostredek |
| JP2004509920A (ja) * | 2000-09-29 | 2004-04-02 | ボード オブ トラスティーズ オペレーティング ミシガン ステート ユニヴァーシティ | カテコールアミン医薬組成物および方法 |
| ITMI20010428A1 (it) * | 2001-03-02 | 2002-09-02 | Chemo Breath S A | Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo |
| DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
| US20020193394A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-12-19 | Bernd Disse | Compounds for treating inflammatory diseases |
| US6667344B2 (en) * | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030055026A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| DE60103527T2 (de) * | 2001-07-02 | 2005-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung |
| MXPA04008372A (es) * | 2002-03-01 | 2004-11-26 | Chiesi Farma Spa | Formulacion superfina de formoterol. |
| WO2003099290A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical products and methods of manufacture |
| US20040166065A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
| AU2007231727B2 (en) * | 2002-09-03 | 2010-12-16 | Kos Life Sciences, Inc. | Water stabilized medicinal aerosol formulation |
| CN1700934B (zh) * | 2002-09-06 | 2011-08-03 | 菲利普莫里斯美国公司 | 液体气溶胶制剂和用于制备气溶胶的气溶胶产生装置及方法 |
| TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| UA88894C2 (uk) * | 2004-02-27 | 2009-12-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Стабільні фармацевтичні композиції у вигляді розчинів для інгаляторів з дозатором, що знаходяться під тиском |
| US20080125461A1 (en) * | 2004-04-05 | 2008-05-29 | Sepracor Inc. | (R,r)-Formoterol in Combination with Other Pharmacological Agents |
| ITRM20050022A1 (it) | 2005-01-19 | 2006-07-20 | Italchimici S P A | Formulazione farmaceutica di una soluzione stabile di glicole propilenico contenente formoterolo per via inalatoria e suo procedimento di preparazione. |
| AU2009241628A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-11-05 | Elevation Pharmaceuticals, Inc. | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| US20100055045A1 (en) | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| GB201113662D0 (en) * | 2011-08-08 | 2011-09-21 | Prosonix Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US9402854B2 (en) * | 2012-04-11 | 2016-08-02 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| WO2020263994A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Cai Gu Huang | Inhalable formulation of a solution containing formoterol fumarate and aclidinium bromide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| WO1993011773A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Aktiebolaget Astra | New combination of formoterol and budesonide |
| DE69218455T2 (de) * | 1991-12-18 | 1997-10-23 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen |
| AU679511B2 (en) * | 1993-03-17 | 1997-07-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
| GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| GB9616237D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
-
1998
- 1998-10-17 DE DE19847969A patent/DE19847969A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-10 UA UA2001053340A patent/UA71585C2/uk unknown
- 1999-10-09 AU AU62019/99A patent/AU764126B2/en not_active Ceased
- 1999-10-09 RS YUP-267/01A patent/RS49907B/sr unknown
- 1999-10-09 AT AT99948972T patent/ATE218331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 US US09/416,474 patent/US6150418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-14 MY MYPI99004451A patent/MY124329A/en unknown
- 1999-10-14 CO CO99065439D patent/CO5261514A1/es unknown
- 1999-10-14 CO CO99065439A patent/CO5271759A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 AR ARP990105227A patent/AR020830A1/es not_active Suspension/Interruption
- 1999-10-15 TW TW088117879A patent/TW562676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 PE PE1999001045A patent/PE20001226A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-17 EG EG129599A patent/EG23820A/xx active
- 1999-10-24 SA SA99200700A patent/SA99200700B1/ar unknown
-
2001
- 2001-04-12 ZA ZA200103056A patent/ZA200103056B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO5261514A1 (es) | 2003-03-31 |
| YU26701A (sh) | 2005-07-19 |
| CO5271759A1 (es) | 2003-04-30 |
| ATE218331T1 (de) | 2002-06-15 |
| TW562676B (en) | 2003-11-21 |
| AR020830A1 (es) | 2002-05-29 |
| AU764126B2 (en) | 2003-08-14 |
| PE20001226A1 (es) | 2000-11-01 |
| ZA200103056B (en) | 2002-01-23 |
| AU6201999A (en) | 2000-05-08 |
| MY124329A (en) | 2006-06-30 |
| RS49907B (sr) | 2008-09-29 |
| US6150418A (en) | 2000-11-21 |
| DE19847969A1 (de) | 2000-04-20 |
| EG23820A (en) | 2007-09-19 |
| SA99200700B1 (ar) | 2006-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71585C2 (uk) | Стійкий при зберіганні концентрат біологічно активної речовини формотеролу | |
| EA003960B1 (ru) | Устойчивый при хранении концентрат биологически активного вещества формотерола | |
| JP3207816B2 (ja) | 点鼻液剤 | |
| ES2332290T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas que comprenden un agonista de beta2 de accion prolongada para su administracion mediante nebulizacion. | |
| EA006068B1 (ru) | Оптимизированный препарат тобрамицина для аэрозолизации | |
| US6719994B2 (en) | Inhalatory compositions of Formoterol | |
| WO2017193060A1 (en) | Compositions and methods for treatment of inflammation or infection of the eye | |
| RU2582218C2 (ru) | Способ получения дозирующего распыляющего ингалятора для лечения респираторного заболевания | |
| WO2013167233A1 (en) | Tobramycin formulation | |
| RU2496477C1 (ru) | Раствор ипратропия бромида | |
| US20170296510A1 (en) | Method of forming concentrated solution | |
| US20200345658A1 (en) | Compositions Of Dimethyl Trisulfide (DMTS) As A Cyanide Antidote | |
| FI92147C (fi) | Menetelmä vesiliukoisen pentamidiinisuolan vesiliuoksen valmistamiseksi | |
| DE19847970A1 (de) | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung | |
| RU2572217C2 (ru) | Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксона гидрохлорида и способ ее получения | |
| TW201717936A (zh) | 噴霧器用組成物 | |
| DE DK et al. | FORMULIERUNGEN VON STEROIDLÖSUNGEN ZUR INHALATIVEN VERABREICHUNG PREPARATIONS DE SOLUTIONS STEROIDES POUR ADMINISTRATION PAR INHALATION | |
| JP2005097221A (ja) | 点鼻薬 | |
| MXPA00006161A (en) | Pharmaceutical compositions comprising micelles comprising lipophilic glucocorticosteroid and only one surfactant |