MXPA04008372A - Formulacion superfina de formoterol. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica para usar en la administracion de un ¦2-agonista de accion duradera por medio de inhalacion. En particular, esta invencion se refiere a una formulacion de solucion HFA de formoterol altamente eficiente y quimicamente estable para ser administrada mediante inhaladores de dosis medidas presurizadas (pMDIs) caracterizada por una profunda penetracion en el pulmon. Asimismo, la invencion se refiere a metodos para la preparacion de la formulacion y a su uso en enfermedades respiratorias tales como el asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD).

Description

FORMULACIÓN SUPERFINA DE FORMOTEROL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para usar en la administración de un p2-agonista de acción duradera mediante inhalación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El asma es una enfermedad que se vuelve más frecuente y es la enfermedad más común de la niñez. Se puede identificar por sibilancia recurrente y limitación de flujo de aire intermitente. A pesar de que ha habido muchos avances para entenderla, esta patología sigue siendo una enfermedad entendida y a menudo tratada de manera insatisfactoria . Anteriormente, la contracción de los músculos lisos de las vias aéreas ha sido considerada la característica más importante del asma. Recientemente ha habido un cambio marcado en la manera en que se maneja el asma, que surge del hecho de que el asma es reconocida como una enfermedad inflamatoria crónica. La inflamación incontrolada de las vías aéreas puede producir daño mucoso y cambios estructurales lo cual produce un estrechamiento irreversible de las vías aéreas y fibrosis del tejido del pulmón. Por consi Ref.157889 terapia se debe dirigir a controlar los síntomas de manera que sea posible la vida normal ¦ y al mismo tiempo proveer una base para tratar la inflamación subyacente. EF.:157889 Otra enfermedad respiratoria cuya incidencia incrementa con firmeza en todo el mundo es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . La mayoría de los pacientes con COPD han adquirido la enfermedad pulmonar por fumar cigarrillos. Dependiendo de las tendencias en fumar tabaco, se afirma que para el 2020 subirá a la quinta causa más frecuente de discapacidad, en todo el mundo (Leckie et al Exp Opin Invest Drugs 2000, 9, 3-23) . La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) se define como un estado de enfermedad caracterizado por la presencia de obstrucción del flujo de aire debida a; bronquitis crónica o enfisema. La bronquitis crónica se caracteriza por la secreción excesiva de moco bronquial, mientras que el enfisema denota el agrandamiento anormal y permanente de los: espacios de aire distales al bronquiolo terminal, con la destrucción de sus paredes y sin fibrosis obvia (Sociedad Torácica Norteamericana) . Cada condición se trata como enfermedades específicas. La bronquiolitis obstructiva crónica se debe a la obstrucción de las vías aéreas periféricas como resultado de inflamación en los bronquiolos. Los agonistas del ß2 -adrenorreceptor han sido el soporte principal de tratamiento para el asma durante muchos años en vista de sus rápidos efectos de broncodilatación.

Investigaciones anteriores han demostrado también que los ß2-agonistas tienen potentes capacidades antiinflamatorias, por ejemplo, representadas por la supresión de la liberación de. las citocinas proinflamatorias . Los fármacos de primera generación tales como salbutamol o fenoterol se caracterizaron por una duración de acción relativamente corta la cual ha sido considerada como una desventaja particularmente para pacientes con asma nocturna. Más aún, tienen efectos limitados en COPD, ya que esta enfermedad implica obstrucción 'irreversible' de las vías aéreas. Por lo tanto, el desarrollo de ß2 -agonistas de acción más duradera tales como formoterol , salmeterol y ?? 2005 ha sido proclamado como un nuevo desarrollo importante en el tratamiento del asma. De acuerdo con algunos autores?, los ß2 -agonistas de acción duradera (LABAs) pueden tener actividad antiinflamatoria aguda in vivo (Johnson M Clin Exp Allergy 1992, 22, 177-181; Stelmach I et al Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 89, 67-73) . Estos fármacos constituyen una nueva opción terapéutica interesante para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) también ya que se ha demostrado que mejoran de manera significativa la función del pulmón y el control de los sxntomas. Igualmente, Los agonistas ß2 -adrenérgicos pueden estimular la depuración de fluido alveolar en varias especies animales y en pulmones de rata y de humano ex vivo. En vista de estos descubrimientos se ha propuesto la terapia de agonistas beta-adrenérgicos como posible tratamiento para acelerar la resolución de edema pulmonar en pacientes con edema pulmonar agudo (Sacuma T et al A J Respir Crit Care Med 1997, 155, 506-512) . Asimismo, el tratamiento con ß2-agonistas puede incrementar la secreción de agente tensioactivo y quizá ejercer un efecto antiinflamatorio y ayudar así a restaurar la permeabilidad vascular del pulmón ( are L et al New Eng. J. Med 2000, 342, 1334-1349) . Los fármacos diseñados para el tratamiento de enfermedades del pulmón tales como asma y COPD se administran actualmente mediante suministro pulmonar el cual se basa en la inhalación de un aerosol a través de la boca y garganta de manera que la sustancia con fármaco pueda llegar al pulmón. Se pueden administrar como formulaciones acuosas o hidroalcohólicas a través de un nebulizador, como polvos secos por medio de Inhaladores de Polvo Seco o en propelentes de hidrocarburo halogenado. Los sistemas a base de propelentes requieren inhaladores de dosis medidas presurizadas adecuados (pMDIs) los cuales liberan una dosis medida de medicina en cada accionamiento. Las formulaciones relevantes pueden estar en forma de soluciones o suspensiones. Las formulaciones en solución, con respecto a las suspensiones, no presentan problemas de estabilidad física de las partículas suspendidas y así podrían garantizar una uniformidad y capacidad de reproducción de dosis más alta. En cuanto al tipo de propelentes, los hidrofluoroalcanos [ (HFAs) conocidos también como hidrofluorocarbonos (HFCs) ] serían propelentes obligatorios como los clorofluorocarbonos (conocidos también como Freones o CFCs) , los cuales fueron durante muchos años los aerosoles de propelentes preferidos para uso farmacéutico, han estado implicados en la destrucción de la capa de ozono, así que su uso se está descontinuando por etapas. En particular, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los mejores candidatos para propelentes no CFC y se han descrito muchas formulaciones de aerosoles farmacéuticos que usan tales sistemas de propelentes HFA. Al desarrollar un aerosol terapéutico, la distribución de tamaño aerodinámico de las partículas inhaladas es la variable más importante al definir el sitio de depósito de gota o partícula en los pulmones del paciente; en breve, determinará si el fármaco ha sido dirigido con éxito o no. Ver P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation and Delivery Using Nonmetered Systems, "Respiratory Drug Delivery, 144-151, 144 (CRC Press, 1989) . Por ende, un prerrequisito al desarrollar un aerosol terapéutico es un tamaño de partícula preferencial .

Cuando la formulación está en forma de suspensión, el tamaño de partícula de la nube es dominado por el tamaño de partícula del fármaco suspendido, definido por el proceso de molienda/micronización . Cuando la formulación está en forma de solución, la contribución volumétrica de partículas de fármaco suspendidas está ausente y se generan nubes de gotas de líquido mucho más finas, en gran parte definidas por la concentración de fármaco en la solución. Partículas sólidas y/o gotas en una formulación de aerosol se pueden caracterizar por su diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD, el diámetro alrededor del cual los diámetros aerodinámicos de masa son distribuidos igualmente) . El depósito de partículas en el pulmón depende en gran parte de tres mecanismos físicos: i) impactación, una función de la inercia de la partícula; ii) sedimentación debida a la gravedad; y iii) difusión que resulta del movimiento browniano de partículas finas de submicrómetro (< 1 miera) . La masa de las partículas determina cuál de los tres mecanismos principales predomina. Para terapia con aerosol de fármacos que actúan de manera tópica en el músculo liso de las vías aéreas de conducción y en particular para 2-agonistas, en el pasado se ha reportado que las partículas se deben depositar de preferencia en la región pulmonar superior a media (región de bronquiolos) , de manera que deben tener un MMAD de aproximadamente 1.5 (2.0) a aproximadamente 5.0 mieras, de preferencia aproximadamente 3 mieras (Zanen P et al Int J Pharm 1994, 107, 211-217; Int J Pharm 1995, 114, 111-115; Thorax, 1996, 51, 977-980). De hecho, las partículas que tienen diámetros aerodinámicos mayores a aproximadamente 5 mieras generalmente no llegan al pulmón puesto que tienden a impactarse en la parte posterior de la garganta y son tragadas y posiblemente absorbidas oralmente, mientras que las partículas menores a> 1.5 (2.0) mieras, es decir, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mieras, capaces de llegar a la región alveolar, han sido consideradas indeseables porque pueden ser absorbidas en la corriente sanguínea y pudieran aumentar los? efectos sistémicos no deseados de los fármacos. Las partículas que tienen diámetros menores a aproximadamente 0.5 mieras han sido consideradas en general como no útiles desde el punto de vista terapéutico ya que pueden ser exhaladas. Por consiguiente, las formulaciones de p DI de ß2-agonista han sido tradicionalmente formulaciones capaces de suministrar partículas cuya fracción más grande está, comprendida entre 2 y 5 mieras y la cantidad de aquéllas por debajo de 1 miera es muy limitada ya que las primeras son lo suficientemente pequeñas para llegar a la región pulmonar superior a media, pero son demasiado grandes para llegar a los alvéolos. Éste es también el tamaño de partícula inherente de la formulación en forma de suspensiones ya que la micronización convencional (molienda de chorro de aire) de sustancia de fármaco pura puede reducir el tamaño de partícula de fármaco a aproximadamente 2-3 mieras. Por otra parte, se sabe que la densidad de los receptores beta-adrenérgicos es más alta en el tracto distal de los bronquiolos (Barnes ' P et al Am Rev Respir Dis 1983, 127, 758-762), una región a la cual llegan mejor partículas más pequeñas. Más aún, la inflamación en el asma no se limita meramente a las vías aéreas centrales grandes, sino que también se extiende a vías aéreas periféricas pequeñas. El proceso de inflamación eosinofílica que se ha visto asociado con el asma se refiere tanto a los distritos bronquiales como a los distritos alveolares (Wang S J Inwnunol 2001, 166, 2741-2749) . Recientemente, Martin R en J Allergy Cli Immunol 2002, 109 (Supl 2) , 447-460 informó que las enfermedades del pulmón distal parecen incrementar el riesgo de exacerbación del asma recurrente, mientras que los cambios anatómicos relacionados con enfermedades en las vías aéreas pequeñas del pulmón distal son prominentes en el asma fatal. A este respecto, en su opinión, la administración de fármaco con partículas de un diámetro de aproximadamente 1 miera (llamados aerosoles "extrafinos" ) podría ser favorable. La importancia clínica de la ' enfermedad del pulmón distal hace esta región un importante blanco terapéutico así que las partículas capaces de llegar a y depositarse en esa región podrían contribuir mejor al manejo de la enfermedad. Igualmente, se ha reportado que, entre las partículas menores a 0.5 mieras, aquéllas con un diámetro menor o igual a 0.3 mieras, de preferencia entre 5 y 300 nm, se pueden depositar en la región alveolar del pulmón mediante sedimentación. Este rango de partícula ha sido llamado en la literatura partículas "ultrafinas" . Asimismo, se ha reportado que las partículas "ultrafinas" generadas a partir de sebacato de di.-2-etilhexilo (DEHS) como un modelo, tienen una buena penetración en las vías aéreas (Anderson P et al Chest 1990, 97, 1115-1120). Por lo tanto, las partículas de aerosol medicinal que tienen un diámetro < 0.1 µt? pueden ser particularmente efectivas en caso de obstrucción de las vías aéreas en sujetos asmáticos en donde la patología se encuentra asociada con hipersecreción de moco el cual impide la difusión del fármaco o en pacientes afectados por enfermedades del pulmón obstructivas tales como COPD. De manera intuitiva en verdad, se esperaría la reducción en el lumen de las vías aéreas por moco y la constricción permanente requeriría nubes más finas para perfusión. En virtud de las propiedades antiinflamatorias inherentes de los LABAs, se esperaría que formulaciones relevantes capaces de suministrar una fracción significativa de partículas finas fuera de gran ventaja en pacientes afectados por enfermedades obstructivas broncopulmonares . Amirav I et al en J Nucí Med 2002, 43, 487-491 enfatizan la necesidad de mejora en suministro de aerosol al dirigir aerosoles superfinos a vías aéreas periféricas angostas en el tratamiento de las enfermedades de vías aéreas con inflamación y en particular en la bronquiolitis aguda. El formoterol, { (R, R) - (±) -N- [2 -hidroxi-5- [1-hidroxi-2- [ [2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil] amino] etil] -fenil] formamida} es un agonista de ß2 -receptor selectivo que ejerce, durante la inhalación, una broncodilatación prolongada hasta de 12 horas. Actualmente se comercializa como formulación de CFC (Foradil®) . En vista de las consideraciones anteriores, sería sumamente favorable proveer formulaciones de formoterol altamente eficientes para ser administradas mediante pMDI caracterizadas por una penetración más profunda en el pulmón en donde, de manera inesperada, la exposición sistémica no es de manera significativa más alta que aquélla de las formulaciones que se encuentran actualmente en el mercado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proveer una formulación de solución de aerosol farmacéutico para ser administrada mediante pMDI , que tiene una vida en almacenamiento adecuada para uso farmacéutico, que comprende formoterol como ingrediente activo, un propelente HFA y una cantidad adecuada de cosolvente en donde el ingrediente activo es completamente disuelto en el sistema de propelente-cosolvente y la cantidad de agua residual es menor a 1500 ppm en el peso total de la formulación. La solución es capaz de proveer al accionar la formulación una fracción de partículas igual o menor a 1.1 mieras de al menos 30% como se define mediante las etapas de contenido S6-AF de un Impactor en Cascada Andersen con relación a la cantidad total de la dosis de partículas finas recolectada en las etapas S3-AF del impactor. La formulación de la invención es capaz de suministrar una fracción significativa de partículas que tienen un diámetro igual o menor a 1.1 mieras, que comprenden tanto partículas extrafinas, de acuerdo con la definición de Martin R en J Allergy Clin Im unol 2002, 109 (Supl 2), 447-460, como partículas que tienen un diámetro igual o menor a 0.3 mieras (partículas ultrafinas, de acuerdo con la definición de otros autores) . En virtud de estas características la formulación de la invención será en adelante llamada formulación superfina. En las formulaciones de aerosol de submicras de la técnica anterior (entre las que se incluyen formulaciones HFA) solamente han sido reportadas como microemulsiones que contienen agentes activos en la superficie tales como lecitina (WO 01/78689, WO 00/27363; Dickinson P et al J Drug Target 2001, 9, 295-302). Como un aspecto preferido de la presente invención, se provee una formulación de aerosol farmacéutico que comprende 0.003-0.192% p/v formoterol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tales como fumarato como ingrediente activo en solución en un propelente HFA licuado y un cosolvente de preferencia seleccionado de un alcohol farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la fracción de partículas igual o menor a 1.1 mieras es superior a o al menos 30% y el contenido de humedad como se determina mediante el. método de Karl-Fischer es menor a 1500 ppm. De manera favorable, el pH de la formulación es entre 2.5 y 5.0 como es determinado en el sistema de vehículo de modelo reportado en EP 1157689. De manera sorprendente, se ha encontrado que1-después de la administración de formulaciones de solución de formoterol con una fracción significativa de partículas de o por debajo de 1.1 mieras, los niveles en plasma del ingrediente activo en la fase más temprana de absorción se comparan con aquéllos de la formulación de referencia de CFC en el mercado (Foradil) la cual tiene una pequeña fracción de partículas por debajo de 1.1 mieras. Más aún, se ha encontrado que la exposición sistémica total correspondiente a la fracción de fármaco absorbido a través del pulmón más la cantidad tragada y absorbida a través del intestino es ligeramente inferior a aquélla de la formulación de referencia, lo cual hace la formulación de la invención . otencialmente mejor tolerada. Una exposición sistémica baja de formoterol es particularmente favorable, puesto que el grado de fármaco absorbido en la corriente sanguínea es responsable de los efectos secundarios en el sistema cardiovascular. Como informa la solicitante en EP 1157689, mediante el ajuste del pH aparente es posible mejorar de manera dramática la estabilidad química de formoterol en solución en un propelente HFA y un cosolvente. La adición de una cantidad baja de miristato de isopropilo puede mejorar aún más la estabilidad química del compuesto. Ahora se ha encontrado, como se demuestra en el ejemplo 3, que el formoterol en este tipo de formulación es extremadamente sensible a la humedad residual y para una cantidad de agua superior a 1500 ppm en el peso total de la formulación, su contenido disminuye a un nivel tal (menor al 90% p/p) que ya no es aceptable para propósitos farmacéuticos . La influencia de un contenido de agua residual en la estabilidad química del ingrediente activo es particularmente dramática en formulaciones superfinas de alta eficiencia que carecen de miristato de isopropilo. En la técnica anterior se han descrito formulaciones de solución HFA de ß2 -agonistas para suministro de aerosol a través de inhaladores de dosis medidas presurizadas . WO 94/13262 en nombre de Boehringer Ingelheim, provee formulaciones de solución en aerosol que comprenden un medicamento, un propelente HFC, un cosolvente y un ácido inorgánico o un ácido orgánico como un estabilizador para prevenir la degradación química del ingrediente activo. La mayoría de los ejemplos se refiere a bromuro de ipratropio, un fármaco anticolinérgico . Aunque se cita el formoterol entre otros ingredientes activos, no se reporta ejemplo alguno. En cuanto a ß2 -agonistas , solamente se ejemplifican formulaciones que contienen fenoterol, un derivado de acción corta no relacionado químicamente con el formoterol. Además, aparte de bromuro de ipratropio, en WO 94/13262 no se proporciona guía con respecto a la cantidad de ácido que se tiene que agregar para estabilizar los medicamentos sin comprometer la estabilidad de toda la composición en la lata. El único indicio se puede encontrar en la página 5, líneas 15 a 16, la cual dice que una cantidad de ácido inorgánico se debe agregar para obtener un valor de pH de 1 a 7 , de manera que es un rango muy amplio y genérico. En cuanto al contenido de agua, en la solicitud se menciona que una pequeña cantidad de agua (hasta aproximadamente 5% en peso) puede estar también presente en el sistema de propelente/cosolvente . En el caso de bromuro de ipratropio, se reporta que la adición de 1% de agua reduce la descomposición debida a deshidratación. El documento no menciona nada sobre los efectos del agua en ß2 -agonistas y en especial sobre el efecto que una cantidad de agua residual superior a 1500 ppm pudiera tener en la estabilidad química del formoterol en solución en el sistema de propelente/cosolvente . WO 98/34596, en nombre de 3 , se refiere a formulaciones de solución que contienen un propelente y un polímero fisiológicamente aceptable que podría ayudar a la solubilización y también la estabilidad de los ingredientes activos . WO 98/34595 en nombre de Jago Research se refiere a formulaciones de aerosol en forma de soluciones o suspensiones en las cuales el propelente es una mezcla de un HFA y dióxido de carbono. La presencia de dióxido de carbono puede mejorar cualquiera de las estabilidades física y química de los compuestos activos. El formoterol se cita entre los compuestos activos que se pueden usar, mas no se reportan ejemplos. WO 00/06121 en nombre de Jago Research se refiere a mezclas de propelente para aerosol que contienen monóxido de dinitrógeno y un hidrofluoroalcano en la preparación de aerosoles de suspensiones y soluciones. El uso de monóxido de dinitrógeno puede mejorar la estabilidad en el almacenamiento de ingredientes activos sensibles a la oxidación. En cuanto a LABAs tales como fumarato de formoterol y xinafoato de salmeterol, solamente se reportan ejemplos que se refieren a suspensiones. WO 99/65460 en nombre de Baker Norton reclama MDI's presurizados que contienen formulaciones estables de un fármaco de ß2-agonista en suspensión o solución. Los ejemplos se refieren a soluciones de fumarato de formoterol que contienen un propelente HFA y etanol como cosolvente, introducidas en latas de vidrio revestidas de aluminio o plástico convencionales. Las muestras almacenadas bajo condiciones aceleradas (40°C, 75% humedad relativa) durante un periodo muy corto, un mes, presentaron aproximadamente 10% de pérdida de fármaco. De acuerdo con el lineamiento farmacéutico ICH Q1A "Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias activas (y productos medicinales) " de octubre.1 de 1993, un cambio del 5% en el ensayo del ingrediente activo de su valor inicial no cumple con los criterios de aceptación. Más aún, incluso ese documento no menciona el efecto dramático del agua residual en la estabilidad química del formoterol y sus sales. En WO 98/56349, la solicitante describe composiciones de solución para usar en un inhalador de aerosol, que comprende un material activo, un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA) , un cosolvente y que comprende además un componente de volatilidad baja para incrementar el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de las partículas de aerosol al accionar el inhalador. En algunos casos se puede agregar una pequeña cantidad de agua a la composición para mejorar la solución del material activo y/o el componente de volatilidad baja en el cosolvente . En EP 1157689 la solicitante reveló composiciones farmacéuticas en aerosol que comprenden un ß2 -agonista que pertenece a la clase de derivados de fenilalquilamino en solución en un propelente HFA, un cosolvente cuyo pH aparente ha sido ajustado a entre 2.5 y 5.0 a fin de garantizar una vida en almacenamiento adecuada. En una modalidad particular de la invención, se agrega miristato de isopropilo (IPM) como un componente de volatilidad baja para incrementar el MMAD de las partículas de aerosol y mejorar aún más la estabilidad de la formulación. En cuanto al papel del agua, únicamente se menciona genéricamente que la humedad, en el caso de ciertos ingredientes activos tales como formoterol,' podría ser dañina a la estabilidad (química) durante el almacenamiento. Formulaciones de solución de HFA 134a a base de formoterol que contienen 12% p/p etanol con o sin 1.0% p/p IPM se reportan en el ejemplo 5. En EP 1157689 no se proporciona guía para mejorar aún más la estabilidad de las formulaciones relevantes al controlar de manera estricta la cantidad residual de agua, en particular cuando IPM, el cual mejora la estabilidad química del formoterol, se evita. No hay preferencia en EP 1 157 689 por composiciones que contienen o no IPM.

Como se mencionó anteriormente, las formulaciones de la invención pueden comprender también otro ingrediente activo. En particular, la adición de un corticosteroide a un ß2 -agonista de acción duradera proporciona un control óptimo del asma en la mayoría de los pacientes y combinaciones fijas relevantes se usan cada vez más como un controlador conveniente en pacientes con asma persistente. Igualmente, se ha reportado que cada clase de fármaco mejora las acciones benéficas del otro. De hecho, los corticosteroides incrementan la expresión de ß2 -receptores y los protegen contra subregulación en respuesta a exposición a ß2 -agonistas de acción duradera, mientras que el ß2-agonista puede aumentar las acciones antiinflamatorias de los corticosteroides (Barnes P et al. Eur Respir J 2002, 19, 182-191) . Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es proveer formulaciones de formoterol altamente eficientes que comprendan además un esteroide. La fracción alta de partículas superfinas de la formulación de la invención puede permitir a ambos fármacos llegar a la región de las vías aéreas periféricas pequeñas de manera tal para ejercer mejor sus efectos sinergéticos en enfermedades del pulmón distal (vide supra) . Más aún, en vista de las características antes mencionadas, sería posible desarrollar ormulaciones que comprenden combinaciones fijas de formoterol y un esteroide en donde el segundo podría estar presente en una dosis más baja, al mantener el mismo efecto terapéutico . Otro aspecto de la presente invención es proveer formulaciones de formoterol altamente eficientes en combinación con un derivado tipo atropina anticolinérgico tal como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio a fin de proveer un medicamento particularmente efectivo para el tratamiento de COPD. Asimismo, se provee un método para llenar un inhalador de aerosol con una composición de la invención, el método comprende : (a) · preparación de una solución de uno o más ingredientes activos en uno o más cosolventes ; (b) de manera opcional ajustar el pH de la solución; (c) llenar el dispositivo con la solución; (d) fruncir con válvulas y gaseamiento; (e) agregar un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA) . Otro aspecto de la invención comprende el uso del formoterol completamente disuelto en el sistema de propelente/cosolvente y capaz de proveer al ser accionado una fracción de al menos 30% de las partículas emitidas con un diámetro aerodinámico igual o menor a 1.1 mieras, para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma y COPD.

En vista de su característica técnica de proveer al ser accionada una fracción de partículas con un diámetro aerodinámico menor a 1.1 mieras, de al menos 30%, la formulación de la invención puede ser particularmente efectiva para el tratamiento del asma, COPD y en general, de condiciones de obstrucción de las vías aéreas en donde la patología está asociada con hipersecrecion de moco que impide la difusión del fármaco. Además, puede ser útil desde el punto de vista clínico como un tratamiento para acelerar la resolución de edema alveolar y de enfermedades relacionadas con deficiencia de agente tensioactivo tales como daño agudo del pulmón (ALI) y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formulaciones de aerosol de la invención comprenden un propelente HFA y un cosolvente en donde el ingrediente activo es completamente disuelto de manera tal que las formulaciones sean capaces de proveer al ser accionadas una fracción de partículas emitidas de igual o menor a 1.1 mieras superior o igual a 30% como es definido por las etapas de contenido S6-AF de un Impactor en Cascada Andersen con relación a la dosis de partículas finas total recolectada en las etapas S3-AF del impactor, de manera favorable superior a 40%, de preferencia superior a 50%, con mayor preferencia superior a 60% y con preferencia superlativa superior a 70%. De manera favorable, las formulaciones de la invención están libres de otros excipientes tales como agentes tensioactivos además del agente de solubilizacion y el propelente. Ejemplos de propelentes HFA incluyen 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluorq-n-propano (HFA227) y mezclas de los mismos. El propelente preferido es 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano . (HFA134a) . Un propelente alternativo de interés es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) . El cosolvente se selecciona del grupo de alcoholes de alquilo inferior (Ci-C4) , polioles, polialquilenglicoles y sus combinaciones. Otros cosolventes apropiados son derivados de (poli) alcoxi . entre los que se incluyen alcoholes polialcoxi [tal como 2- (2-etoxietoxi) etanol disponible bajo la marca comercial Transcutol®] . De preferencia el cosolvente es un alcohol . El preferido es etanol. Debido a que la presencia de agua se debe evitar tanto como sea posible, el cosolvente será aún con mayor preferencia etanol anhidro, de manera opcional secado en tamices 3 Á. La concentración del cosolvente (por ejemplo, etanol) variará según la concentración final de los ingredientes activos en la formulación y el propelente. La cantidad de etanol no debe exceder aproximadamente 40 % p/p del peso total de la formulación. De manera favorable comprende entre 5 y 30% p/p, de preferencia entre 10 y 20% p/p y con preferencia superlativa entre 12 y 15% p/p. Los ingredientes activos que se pueden usar en las composiciones de aerosol de la invención son formoterol y estereoisómeros , sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. Sales fisiológicas adecuadas incluyen cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, mesilato, ascorbato, salicilato, acetato, succinato, lactato, glutarato o gluconato. En una de las modalidades de la invención, se prefiere usar (R, )-(±) formoterol con mayor preferencia en forma de sal fumarato . Tal ingrediente activo se puede usar solo o en combinación con esteroides tales como dipropionato de beclometasona (BDP) , flunisolida, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, budesonida y su epímero 22R, con derivados tipo atropina anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio o con fármacos útiles para el manejo de enfermedades respiratorias tales como metilxantinas , antileucotrienos e inhibidores de fosfodiesterasa . Las combinaciones preferidas se refieren a formoterol y BDP, budesonida o su epímero 22R.

La concentración de formoterol en la formulación HFA dependerá de la cantidad terapéutica que se va a suministrar de preferencia en uno o dos accionamientos. En las concentraciones de fármaco anteriores se dan como (p/v) y como sal fumarato. Los porcentajes correspondientes como (p/p) se pueden calcular al determinar la densidad del vehículo. La formulación de acuerdo con la invención será introducida en un cartucho equipado con una válvula de medición adecuada. Se prefiere que la formulación sea accionada mediante una válvula de medición capaz de suministrar un volumen de entre 25 µ? y 100 µ? , por ejemplo 50 µ? o 63 µ? . 100 µ? es también adecuado. La concentración de formoterol variará entre 0.003 y 0.192% p/v, de preferencia entre 0.006 y 0.048% p/v para suministrar 3 a 48 g, de preferencia 6 ó 12 por accionamiento. Por ejemplo, para una dosis de 12 µ9, cuando se usa un volumen de medición de 100 µ?, la concentración final de fumarato de formoterol suministrado por accionamiento sería 0.012% p/v; donde se usa un volumen de medición de 50 µ?, la concentración final de fumarato de formoterol se duplicaría, por ejemplo 0.024% y donde se usa un volumen de medición de 63 µ?, el cual es el preferido, la concentración final sería 0.019% p/v. El régimen de dosis diseñado es dos veces o una vez al día, donde la dosis diaria adecuada se encuentra en el rango de 6 a 48 El rango de pH aparente es de manera favorable entre 2.5 y 5.0, de preferencia entre 3.0 y 4.5. Ácidos minerales fuertes de preferencia seleccionados de ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico se pueden usar para ajustar el pH aparente, con mayor preferencia ácido clorhídrico. La cantidad de ácido que se va a agregar para alcanzar el pH aparente deseado será predeterminada en el vehículo de modelo reportado en EP 1157689 y dependerá del tipo y concentración del ingrediente activo y la cantidad del cosolvente. Para 0.019% p/v soluciones de fumarato de formoterol en 12% p/p etanol y HFA 134a q.s. a aproximadamente 10 mi, una cantidad comprendida entre 3.85 y 4.85 µ? de HCl 1M se agrega de manera favorable, de preferencia entre 4.15 y 4.55 µ? de HCl 1M, con el óptimo de 4.35 µ?. En términos más generales, la concentración de HCl 1M es entre 0.030% p/p y 0.045% p/p, de preferencia entre 0.035% y 0.040% en el peso total de la formulación. La cantidad de agua es menor a 1500 ppm, de preferencia menor a 1000 ppm, aún con mayor preferencia menor a 500 ppm en el peso total de la formulación. Las formulaciones de la invención serán introducidas en cartuchos adecuados para suministrar formulaciones de aerosol farmacéutico tales como botella de plástico o botella de vidrio revestida de plástico o de preferencia una lata de metal, por ejemplo una lata de aluminio. Igualmente, las formulaciones se pueden introducir en cartuchos que tienen parte de o todas las superficies internas hechas de aluminio anodizado, acero inoxidable o revestida con una capa orgánica inerte. Ejemplos de revestimientos preferidos son resinas epóxicas-fenólicas, polímeros perfluorados tales como perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tales como poli-tetrafluoroetileno (TefIon) , etileno-propileno fluorado, poliéter sulfona y un copolímero etileno-propileno fluorado poliéter sulfona. Otros revestimientos adecuados podrían ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfuro de polifenileno o sus combinaciones. Para mejorar aún más la estabilidad, se pueden usar latas que tienen un borde con orillas redondeadas, de preferencia un cuello enrollado o borde enrollado, un borde de inversión parcial o completo de acuerdo con lo que se muestra en la solicitud copendiente n. WO 02/72448. El cartucho está cerrado con una válvula de medición. Las válvulas de medición están diseñadas para suministrar una cantidad medida de la formulación por accionamiento e incorporan una junta para prevenir fúga del propelente a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, hules de butadieno-acrilonitrilo negro y blanco, hule de butilo, neopreno, EPDM (un polímero de monómero de etilenpropilendieno) y TPE (elastótnero termoplástico) . Se prefieren hules de EPDM y TPE. Se prefieren en particular hules de EPDM. Válvulas adecuadas se encuentran disponibles comercialmente de fabricantes bien conocidos en la industria de aerosoles, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60) , Bespak pie, RU (por ejemplo, BK300, BK356, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, RU (por ejemplo, Spraymiser) . La válvula DF31 de Valois, Francia es adecuada también. Sellos de válvula, en especial el sello de junta y también los sellos alrededor de la cámara de medición, de preferencia estarán fabricados de un material que sea inerte a y resista la extracción dentro del contenido de la formulación, en especial cuando el contenido incluye etanol . Los materiales de la válvula, en especial el material de fabricación de la cámara de medición, estarán., de preferencia fabricados de un material que sea inerte a y resista la distorsión por el contenido de la formulación, en especial cuando el contenido incluye etanol . Materiales particularmente adecuados para usar en la fabricación de la cámara de medición incluyen poliésteres, por ejemplo, polibutilenteref alato (PBT) y acétales, en especial PBT. Materiales de fabricación de la cámara de medición y/o el vástago de válvula pueden ser fluorados, parcialmente fluorados o impregnados con sustancias que contienen flúor para resistir el depósito del fármaco.

Métodos de fabricación a granel y maquinaria convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica de fabricación de aerosol farmacéutico se pueden emplear para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de cartuchos llenos. Así, por ejemplo, en un método de fabricación a granel una válvula de medición es fruncida en una lata de alun nio para formar un cartucho vacío. El medicamento es añadido a un recipiente de carga y una mezcla de etanol, de manera opcional agua y propelente licuado es introducida a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación. Una alícuota de la formulación es después introducida a través de la válvula de medición dentro del cartucho. En un proceso alternativo, una alícuota de la formulación licuada es añadida a un cartucho abierto bajo condiciones que son suficientemente frías para que la formulación no se vaporice y después una válvula de medición es fruncida en el cartucho. En un proceso alternativo, una alícuota de medicamento disuelto en el agente de solubilización es surtida en un cartucho vacío, una válvula de medición es fruncida y luego el propelente es introducido en el cartucho a través de la válvula. De preferencia, los procesos se llevan a cabo en una atmósfera inerte, por ejemplo, mediante insuflación de nitrógeno, a fin de evitar la captación de humedad del aire.

Cada cartucho lleno es colocado de manera conveniente en un dispositivo de canalización adecuado antes de usar para formar un inhalador de dosis medida para administración del medicamento en los pulmones de un paciente. Dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de válvula y un pasaje cilindrico o tipo cono a través del cual el medicamento se puede suministrar desde el cartucho lleno vía la válvula de medición a la boca de un paciente, por ejemplo, un accionador de boquilla. En una disposición típica el vástago de válvula se encuentra fijado en un bloque de boquilla que tiene un orificio que conduce a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida el cual se extiende dentro de la boquilla. Diámetros del orificio (de salida) del accionador en el rango de 0.15-0.45 mm en especial 0.2-0,.45 mm son generalmente adecuados, por ejemplo, 0.25, 0.30, 0.33 ó 0.42 mm. 0.22 mm es también adecuado. Para ciertas formulaciones sería útil utilizar orificios de accionador perforados con láser que tienen un diámetro que varía de 0.10 a 0.22 mm, en particular de 0.12 a 0.18 mm como aquéllos que se describen en la solicitud contendiente n. EP 1130521.6. El uso de tales orificios finos incrementa también la duración de la generación de nube y reduce su velocidad. Estos cambios facilitan la coordinación de la generación de nube con la aspiración lenta del paciente.

Puesto que la entrada de agua en la formulación necesita ser evitada, se puede desear envolver en exceso el producto MDI en un paquete, de preferencia flexible, capaz de resistir la entrada de agua. Igualmente, se puede desear incorporar un material dentro del empaque que sea capaz de adsorber cualquier propelente y cosolvente que se pueda salir del cartucho (por ejemplo, un tamiz molecular) . La distribución de tamaño de partícula aerodinámico de cada formulación sometida a prueba de la invención se puede caracterizar con el uso de un Impactor en Cascada de Múltiples Etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea segunda edición, 1995, parte V.5.9.1, páginas 15-17. En este caso específico, se utilizó un Impactor en Cascada Andersen (ACI) que operaban a una velocidad de flujo de 28.3 1/min. El depósito del fármaco en cada placa de ACI se determinó mediante cromatografía líquida de alta presión (CLAR) . La dosis suministrada media se calculó a partir del depósito acumulativo en el ACI. La dosis respirable media (dosis de partículas finas) se obtuvo a partir del depósito en las Etapas 3 (S3) al filtro (AF) correspondiente a partículas = 4.7 mieras, dividido entre el número de accionamiento por experimento, mientras que la dosis "superfina" media se obtuvo a partir del depósito en las Etapas 6 al filtro correspondiente a las partículas < 1.1 mieras.

La administración de las formulaciones de la invención se puede indicar para el tratamiento de síntomas leves, moderados o severos, agudos o crónicos o para tratamiento profiláctico de enfermedades respiratorias tales como el asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Otros trastornos respiratorios caracterizados por la obstrucción de las vías aéreas periféricas como resultado de inflamación y presencia de moco tales como bronquiolitis obstructiva crónica y bronquitis crónica se pueden beneficiar también de este tipo de formulación. La invención se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos. EJEMPLO 1 Formulación HFA de formoterol superfina Se preparó una formulación con la composición como sigue- *equivalente a 4.35 µ? La formulación (120 accionamientos/cartucho, excedente de 40 accionamientos) se introdujo en cartuchos de aluminio estándar (llenado a presión de dos etapas) bajo presión y equipados con una válvula de medición que tiene una cámara de medición de 63 µ? . Se usaron dos accionadores con un diámetro de orificio de 0.30 y 0.42 mm. Los resultados fueron obtenidos como un promedio de 2 latas . La distribución de tamaño de partícula aerodinámico se determinó mediante ACI, de acuerdo con la descripción en la página 17 líneas 4 a 12. Las características de suministro de la formulación se reportan en la tabla 1 en comparación con la formulación CFC de referencia actualmente disponible en el mercado (Foradil) . En particular, se reportan los siguientes parámetros: i) dosis nominal: dosis teórica por un solo accionamiento; ii) dosis suministrada: cantidad de partículas activas depositadas en todas las etapas de ACI; iii) dosis respirable (dosis de partículas finas) : cantidad de partículas activas de tamaño igual o menor a 4.7 mieras (S3-AF) ; iv) fracción respirable (fracción de partículas finas) : relación entre la dosis respirable y la dosis suministrada; v) dosis "superfina": cantidad de partículas activas igual o menor a 1.1 mieras (S6-AF) ; vi) fracción "superfina" : relación entre la dosis "superfina" y la dosis respirable .

TABLA 1 Características de suministro de las formulaciones de solución HFA de formoterol del ejemplo 1 Los resultados muestran que la formulación de referencia durante el accionamiento muestra una fracción respirable más alta, mientras que las formulaciones de la invención dan origen a un porcentaje dramáticamente más alto de partículas con un diámetro igual o menor a 1.1 mieras, partículas que se piensa llegan mejor al tracto distal de los bronquiolos . EJEMPLO 2 Estudio de f rmacocinética El objetivo del estudio fue evaluar la farmacocinética del formoterol en 6 voluntarios sanos después de la administración única de las formulaciones de formoterol del ejemplo 1 a una dosis de 120 µg (10 dosis x 12 µ9/ ?e?3) en comparación con la formulación de CFC comercializada (Foradil) . El protocolo experimental se reporta como sigue: Tratamientos • Foradil CFC 120 µ9 (10 dosis x 12 : Formulación de referencia · Formoterol/HFA orificio 0.42 mm 120 µ9 (10 dosis x 12 µ9/??3?3) : Formulación de prueba • Formoterol/HFA orificio 0.30 mm 120 µ9 (10 dosis x 12 µ9/??6?3) : Formulación de prueba El estudio fue un estudio cruzado de una sola dosis; los sujetos recibieron el fármaco a las 8 a.m. El periodo de lavado entre diferentes tratamientos fue de al menos 1 semana. Los pacientes recibieron instrucciones de tomar 10 dosis. El tiempo 0 para cada dosis se definió como el tiempo cuando el MDI es accionado primero. Bioanálisis El ensayo de formoterol se llevó a cabo con el empleo del método validado de CLAR/MS con un LOQ de 2 pg/mL. Los parámetros de farmacocinética se reportan en la tabla 2 mientras que en la figura 1 se muestra la concentración en plasma en las primeras dos horas .

TABLA 2 Parámetros de farmacocinética Cmax es la concentración en plasma máxima AUCo-20 min es el área bajo la curva de los niveles plasmáticos del tiempo 0 h a 20 minutos; AUCt es el área bajo la curva de los niveles plasmáticos del tiempo 0 h al último punto de datos medibles. Los resultados demuestran que las formulaciones de formoterol del ejemplo 1, a pesar de su diferente distribución de tamaño de partícula caracterizada por una alta fracción de partículas igual o menor a 1.1 µt?, muestran niveles en plasma en el intervalo, de tiempo 0 a 20 minutos, eso refleja la cantidad de fármaco absorbido del pulmón, comparable a la formulación de referencia. De manera sorprendente, la exposición sistémica total (ver figura 1) , correspondiente a la fracción de fármaco absorbido a través del pulmón más la cantidad tragada y absorbida a través del intestino, es ligeramente más baja con las formulaciones de la invención que con la de referencia. Esto se puede considerar como una ventaja ya que para un fármaco que ejerce su actividad a nivel del pulmón, una exposición sistémica reducida se puede traducir en un riesgo reducido de efectos sistémicos no deseados. En una prueba clínica preliminar se demostró también que las formulaciones de los ejemplos 1 y 2 tienen una acción broncodilatadora equivalente a aquélla de la formulación de referencia en propelente CFC y una buena tolerabilidad. EJEMPLO 3 Efecto de la humedad residual en el ensayo de formoterol.

La formulación del ejemplo 1 introducida en latas de aluminio estándar se almacenó en diferentes condiciones (25°C, 40°C) y durante diferentes tiempos (0, 3, 6 meses). El ensayo de formoterol se determinó mediante CLAR mientras que el contenido de agua se determinó mediante el método de Karl-Fischer . Los resultados, reportados en la figura 2, muestran una correlación lineal inversa entre el ensayo de formoterol y la cantidad residual de agua. Los números entre paréntesis se refieren al tiempo y condición de temperatura, respectivamente. El ensayo de formoterol para una humedad residual menor a 1500 ppm cumple con los requerimientos del lineamiento ICH Q1A, mientras que para una humedad residual superior a 1500 ppm, el ensayo disminuye por debajo de 90%. EJEMPLO 4 Estudio de estabilidad Un estudio de estabilidad en una formulación preparada de acuerdo con el ejemplo 1 se inició al almacenar las latas verticales e invertidas a 5°C. Los ensayos de formoterol y sus principales sustancias relacionadas (productos de degradación) se determinaron mediante CLAR. A los doce meses el ensayo de formoterol es superior a 95% y, por ende, cumple con los requerimientos del lineamiento ICH Q1A. Bajo estas condiciones de almacenamiento, el contenido de agua se mantiene por debajo de 1000 ppm. Las condiciones de almacenamiento son las mismas que aquéllas del producto de referencia Foradil®, mientras que la vida en almacenamiento es mejor, ya que el segundo se tiene que mantener a temperatura de refrigerador durante un máximo, de nueve meses. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una formulación de aerosol farmacéutico para ser administrada mediante inhaladores de dosis medidas presurizadas que comprende un ingrediente activo seleccionado de formoterol o un estereoisómero, sal y solvato fisiológicamente aceptables de los mismos, en una solución de un propelente HFA licuado, y un cosolvente, caracterizada porque la cantidad de agua residual es menor a 1500 ppm en el peso total de la formulación. 2. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de agua residual es menor a 1000 ppm. 3. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de agua residual es menor a 500 ppm. 4. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la fracción de partículas igual o menor a 1.1 µt? suministradas en el accionamiento del inhalador es superior o igual a 30% como se define mediante el contenido de las etapas S6-AF de un Impactor en Cascada Andersen, con relación al contenido de las etapas S6-AF, de acuerdo con el método al que se hace referencia en la descripción en la página 17 líneas 4 a 12. 5. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque la fracción superfina es superior al 50%. 6. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el ingrediente activo es (R, R) - (±) -formoterol fumarato en una concentración comprendida entre 0.003 y 0.192% p/v. 7. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el ingrediente activo está en una concentración comprendida entre 0.006 y 0.048% p/v. 8. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el pH está comprendido entre 2.5 y 5.0. 9. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el pH está comprendido entre 3.5 y 4.0. 10. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizada porque el pH se ajusta al añadir ácido clorhídrico. 11. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el propelente incluye uno o más hidrofluoroalcanos [HFAs] seleccionados del grupo que comprende HFA 134a y HFA 227. 12. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el cosolvente se selecciona del grupo de alcoholes de alquilo inferior (Ci-C4) , polioles, polialquilenglicoles , derivados de (poli)alcoxi y sus combinaciones. 13. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el cosolvente es etanol . 14. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el etanol está en forma anhidra. 15. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13-14, caracterizada porque la concentración de etanol está comprendida entre 10 y 20% p/p. 16. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es introducida en un cartucho que tiene parte de o todas sus superficies metálicas internas hechas de aluminio estándar, acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas con una capa orgánica inerte . 17. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende 0.012-0.048% p/v fumarato de formoterol, 12% p/p de etanol anhidro, 0.037% p/p HC1 1 M y HFA 134a. 18. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende 0.006-0.024% p/v fumarato de formoterol, 12% p/p de etanol anhidro, 0.023% p/p HC1 1 M y HFA 134a. 19. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende otro ingrediente activo seleccionado de la clase de esteroides tales como dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, budesonida y su epímero 22R o derivados tipo atropina anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio. 20. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se introduce en un inhalador de dosis medidas presurizadas envuelto en exceso en un paquete capaz de resistir la entrada de agua. 21. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el paquete incorpora además un material capaz de adsorber cualquier propelente y cosolvente que se pueda salir del cartucho tal como un tamiz molecular. 22. Un método para preparar las formulaciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque comprende: (a) preparación de una solución de uno o más ingredientes activos en uno o más cosolventes; (b) de manera opcional, ajustar el pH de la solución; (c) llenar el dispositivo con la solución; (d) fruncir con válvulas y gaseamiento; (e) agregar un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA) .