KR20040093080A

KR20040093080A - 베타2 동근의 용액을 함유하는 압축화 계량화된 도스흡입기

Info

Publication number: KR20040093080A
Application number: KR10-2004-7013502A
Authority: KR
Inventors: 레베카제인데이비스; 다비드간더톤; 안드류다비드루이스; 브리안존메아킨; 탄야카스린쳐치; 가에타노브람빌라; 알렉산드라페라리스
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2002-03-01
Filing date: 2003-02-27
Publication date: 2004-11-04
Also published as: US20110061651A1; CO5611092A2; CN1638730A; EP1480615A1; EP3384931B1; TWI347197B; LT3384931T; PT3384931T; CY1122851T1; SI1480615T1; WO2003074025A2; PT3536344T; HUE044926T2; US20090263488A1; AU2003222753A1; SI3536344T1; US20050152846A1; IL163843A; NO342575B1; US20050154013A1

Abstract

본 발명은 흡입에 의하여 2(1H)-퀴놀리논 추출물 장기 작용 β₂- 동근의 투여에 있어 사용을 위한 약제조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 고효율로 화학적으로 안정된 TA2005 HFA 용액조성물에 관한 것이다.

이 용액조성물은 깊은 폐 침투를 특징으로 하는, 압축화되고 계량화된 도스흡입기(PMDIs)에 의해 투여되는, 조성물로서 본 발명은 이 조성물의 제조방법에 관한 것이기도 하다. 그리고 본 발명은 또한 천식과 만성적인 장해성 폐질환(COPD)와 같은 호흡기질병에 사용하기 위한 방법으로도 적합하다.

Description

베타2 동근의 용액을 함유하는 압축화 계량화된 도스흡입기{Pressurized metered dose inhalers containing solutions of β-2 agonists}

천식(asthma)은 보다 잘 걸리고 어린이들에게는 가장 흔한 질병으로 되어가고 있다. 천식은 되풀이되는 목쉰소리와 간헐적인 호흡곤란으로 알 수 있다. 천식에 대한 많은 진전에도 불구하고, 상기 병리학(pathology)은 그 이해도가 아직도 빈약하고 자주 질병치료 또한 여전히 빈약한 실정이다. 종래, 기도 수축 평활근(contraction of airways smooth muscles)은 천식의 가장 중요한 특징으로 여겨져왔다.

최근, 천식의 치료방법에 현저한 변화가 일고 있다. 이는 천식이 만성적인 염증을 앓는 질병(chronic inflammatory disease)이라는 새로운 인식에서 출발한 것이다.

제어되지 못하는 기도에서의 염증(airways inflammation)은 점막손상을 가져오고 기도를 되돌이킬수 없을 정도로 협착시키고 폐조직의 섬유증(fibrosis)을 가져올 정도의 구조적 변화를 초래한다. 따라서 천식치료는 증상제어(controlling symptoms)에 초점이 맞추어져 있게 되고, 그러므로써 정상적인 생활이 가능하게 되고 동시에 진행중인 염증을 치료하기위한 기초를 제공하게 된다.

다른 호흡기 질환은 만성적인 장해성 폐질환(COPD)(chronic obstructive pulmonary disease : COPD)로서 그 발생이 전세계적으로 서서히 증가되고 있다.

COPD를 앓는 대부분의 환자들은 흡연을 통해 폐질환(COPD)을 얻은 환자들로서, 흡연은 2020년에 이르면 세계에서 제 5 번째 질병의 원인으로 올라설 것이라 한다.(렉키 엠 등의 발표 "Exp Opin Znvest Drugs"지 2000, 9, 3-23)

만성적인 장해성 폐질환(COPD)은 만성적인 기관지염(bronchitis) 또는 폐기종(emphysema)에 의해 공기흐름 장해로 인해 생기는 특성을 가진 질병이다. 만성적인 기관지염은 기과지점액(bronchial mucus)의 과도한 분비(secretion)가 특징인 염증질환으로 이와 달리 폐기종(emphysema)은 말초, 모세기관지에 대한 비정상적이고 영구적인 흡입공간의 확장으로서 뚜렷한 섬유증(미국 토라식 소사이어티)없이, 이들의 벽의 파괴를 동반하고 각 조건하에서 특수질병으로 처리된다.

만성적인 장해성 기관지염(chronic obstructive bronchioilitis)은 모세기관지에서의 염증으로 인해 주변기도가 막혀서 생기는 질환이다.

천식의 치료에 다년간 주류를 이룬 것은 베타2-부신의 수용기 동근(β₂-adrenoceptor agonists)으로서, 이는 그 신속한 기관지 확장효과(bronchodilation effect)라는 점에서였다. 종래의 연구는 β₂-동근(agonists)이 잠재적인 항염증에 관한 능력을 갖고 있다는 점을 보여주고 있는데, 예컨데 전-염증성 시토킨(pro-inflammatory cytokines)의 배출을 억제하므로써 나타나는 것을 들 수 있다.

첫세대 약물(first generation drugs),예컨데 살부타몰(salbutamol) 또는 페노테롤(fenoterol)은 특히 야행성 천식을 앓는 환자에게는 비교적 짧은 기간의 작용으로 도움이 되지 못했다, 더욱이 이들 약물은 COPD의 효과를 제한했다. 그 이유는 이 질병이 돌이킬수 없는 기도장애("irreversible" airways obstruction)를 포함하고 있었기 때문이다. 장기간 작용하는 β2-동근(agonists), 예컨데 포모테놀,살메테놀(salmeterol), TA2005의 개발은 그렇기 때문에 천식치료에 있어서는 새롭고 획기적인 것으로 대서특필되었다. 일부 전문가들이 밝힌 바에 의하면, 장기간 작용하는 β₂-동근(agonists)(LABAs)은 생체에서 급성항염증활동(acute anti-inflammatory activity in vivo)을 갖는다는 것이다. (존슨 엠"Clin Exp Allergy 1992.22.177-181 ; 스텔마흐 I등 "Ann Allergy Asthma Zmmunol 2002.89.67-73)이들 약물은 만성장해성 폐질환(COPD)(COPD)을 앓는 환자들에게는 새로운 흥미있는 선택적 치료제인 셈이고, 그에 합당할 정도로 실제로 이들 약물은 폐기능과 증상제어를현저히 향상시켜왔다.

β₂-아드레날린성 동근(agonists)는 또한 몇가지 동물종류에 있는 폐세포 유체공간틈(alveolar fluid clearance)에 또한 자극을 주며, 생체밖의 쥐(ex vivo rat)와 인간의 폐에도 자극을 줄 수 있다. 베타-아드레날린성 동근치료는 급성 폐질환을 앓고 있는 환자들에 폐수종(pulmonary edema)의 해결을 촉진하는 치료제로서도 추천되어 왔다.(사쿠마 피 등 "Am J Respir Crit Care Med 지 1997.155.506-5/2)

β₂-동근으로 치료하는 것 역시 표면처리제의 분비를 증가시키고 항염증성효과를 거두어주므로, 폐의 혈관투과능(vascular permeability of the lung)을 회복시켜주는데 도움을 준다.(웨어 엘 등 New Eng.J Med 2000.342.1334-1349)

폐질환, 예컨데 천식과 COPD등의 질환치료를 위한 치료약은 현재로는 입과 목구멍을 통해 에어로졸 흡입으로 폐속으로 약물질이 닿도록 이송하는 것으로 되어있다. 이들 약은 분무기를 통해 액상으로 또는 하이드로알콜 조성물(hydroalcoholic formulations)로서 투여 또는 복용된다. 또한 건조분말은 건조분말 흡입기 또는 할로겐화된 탄화수소 촉진제(halogenated hydrocarbon propellants)에 의해 투여된다. 촉진제를 기본으로 한 시스템은 적절한 압축화되고 계량된 도스흡입기(PMDIs)를 필요로 하는데, 이 흡입기는 각 액츄에이션(actuation)에 따른 약의 계량화된 도스량으로 복용케한다. 관련된 조성물은 용액이나 현탁액의 형태로 존재한다. 용액조성물은 현탁액과 더불어 현탁된 입자의 물리적 안정성에 있어 문제를 일으키지 않으므로 보다 높은 도스균일성과 재생성(reproducibility)을 보장할 수 있게 해준다. 촉진제가 관련되는 한, 하이드로-플루오로-카본(HFCs)으로 또한 알려져 있는 하이드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkanes : HFAs)은 클로로플루오로카본(chlorofluorocarbons : 보통 프레온 또는 CFCs 로 알려져 있음)으로서의 필수촉진제라 할 수 있는데, 이 물질은 다년간 바람직한 약제용 촉진제 에어로졸로 사용되어 왔다. 그러나 이 물질은 오존층을 파괴한다는 것이 알려져 그 사용이 배제되어 있다. 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(tetrafluoroethane : HFA 134a)과 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227)은 비 CFC 촉진제(non-CFC propellants)로서는 가장 좋은 후보물질로서, 상기 HFA 촉진제시스템을 이용한 상당수의 약제 에어로졸 조성물이 개시되어 있다.

치료용 에어로졸을 개발함에 있어, 흡입입자의 공기역학적 크기분포는 환자의 폐속에 퇴적되는 액방울 또는 입자의 퇴적지를 정의하는데 가장 중요한 변수로 작용한다. 간단히 말해 이 변수가 약물의 목표달성이 성공이냐 실패냐를 가름한다.

(피.바이런의 비계량화된 시스템을 이용하는 "에어로졸 조성물 발생 및 이송" "호흡기용약물이송" 논문, 144-151, 144참조 : CRC 프레스지 1989)

이와 같이, 치료용 에어로졸의 개발의 전제조건으로서 입자크기는 우선적 요소이다.

조성물이 현탁액의 형태로 되어 있을 때에는, 운무의 입자크기가 현탁된 약의 입자크기에 좌우되고, 이는 분쇄/마이크로화 공정으로 수행된다. 이 조성물이 용액형태로 되면, 현탁된 약물입자의 용적분포는 없어지고 보다 현저히 미세한 액상의 방울로 된 운무상태로 되는데, 이는 용액에서의 약물농도에 의해 크게 좌우되는 현상이 발생한다.

고체입자 및/또는 액적, 즉 약체방울은 에어로졸 조성물에서는 질량중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter : MMAD로 약칭)으로 이 직경은 질량 공기역학적 직경이 고르게 분포하는 입자상태의 직경으로 특징지워진다.

운무상태에서의 입자의 퇴적은 다음 3가지 물리적 메카니즘에 크게 좌우된다.

ⅰ)채움(impaction), 입자 불활성 기능

ⅱ)중력으로 인한 침강(sedimentation)

ⅲ)미세한 마이크로미터이하( ＜ 1 마이크론 )의 입자의 브라우니언 동작(Brownian motion)으로부터의 확산(diffusion)입자의 질량은 위 3가지 주 메카니즘중 어느것에 의해 결정된다.

근육에 중요하게 작용하는 약물의 에어로졸 치료에 대해 유도되는 기도의 부드러운, 그리고 특히 β₂-동근(agonists)에 대해, 과거 입자는 상부-중부-폐지역(기관지역포함)에 우선적으로 퇴적되어 약 1.5(2.0) ~ 5.0 마이크로(microns), 특히 약 3 마이크론을 가진 MMAD 를 가져야 한다는 보고가 있었다. (자넨 피 등 Int J Pharm 1994, 107, 211-217 ; Int J Pharm 1995, 114, 111-115, Thorax. 1996,51,977-980)

실제로, 약 5 마이크론 이상되는 공기역학적 직경을 가진 입자는 일반적으로폐에 도달되지 않는데, 그 이유는 이들 입자는 목구멍 뒤를 충격주는 경향이 있으므로 삼켜지고 이에 따라 경구를 통해 흡수되기 때문이다. 그 반면, 1.5(2.0) 마이크론 보다 작은 입자, 예컨데 약 0.5 ~ 약 2 마이크론의 입자가 되면 폐세포에까지 도달된다. 하지만, 이 경우 혈류속으로 스며들고 바람직하지 못한 약물의 침투성 효과(systemic effect)를 가져오는 문제점이 있다. 약 0.5 마이크론 이하의 입자직경이 되면 바깥으로 흡출하게 되므로 치료상으로는 결코 사용하기 부적합한 것으로 여겨지고 있다.

따라서, β₂-동근의 PMDI 조성물은 대대적으로 그 큰 분설의 입자를 이송하기 위한 조성물이어야 하고, 대체로 2 ~ 5 마이크론으로 구성되며, 1 마이크론 이하의 량은 매우 제한되므로 전자는 상부에서 중부(upper - to mid pulmonary region) 폐지역에 도달하기에 충분히 작다. 그러나 폐세포(alveoli)에 이르기에는 너무 크다. 이는 순수한 약물의 물질의 종래의 마이크로화(에어-젯트 분쇄)는 약물 입자 크기를 약 2~3 마이크론으로 감소시킬 수 있게되는 현탁액의 형태로 되는 조성물의 종래의 입자크기이기도 하다.

그 반면, 베타-아드레날린성 리셉터(beta - adrenergic receptors)의 밀도는 기관지의 말초부에서 보다 더 높은 것으로 알려져 있다. (반스 피 등이 쓴 Am Rev Respir Dis 1983, 127, 758-762 쪽) 기관지역은 작은 입자가 더 도달하기 쉽다.

더욱이, 천식에서의 염증은 큰 중앙 기도에만 한정되는 것이 아니고 작은 주변 기도에도 퍼지기 때문에 더욱 그러하다. 천식에 관련된 것으로 여겨지는 호산성염증 과정(eosinophilic inflammation process)은 기관지와 폐세포구역 양쪽 모두에 관련되어 있다. (왕 엣스제이 Immunol지 2001, 166, 2741-2749) 최근, 마틴 알은 J Allergy Clin Immunol지 2002, 109(보충2), 447-460 에서 발표하기를 말초폐질환(distal lung diseases)은 희귀성(재발) 천식 악화의 위험이 증가되는 것으로 나타난다 하였다. 이에 비하여 말초 폐의 작은 기도에서의 질환 관련해부변화(disease - related anatomic changes)는 결정적인 천식에서 많이 나타난다.

이러한 이유로, 그의 의견에서는 약 1 마이크론("초미세" 에어로졸이라 부름)의 직경을 가진 입자로 된 약물의 투여(복용)는 잇점을 가져올 수 있다. 말초폐질환의 임상의 중요성은 이 구역을 중요한 치료표적으로 삼아 입자가 이 구역에 도달하고 퇴적할 수 있게 하므로써 질병관리에 보다 잘 기여하게 한다. 또한 0.5 마이크론보다 작은 입자들 중에서 0.3 마이크론 이하의 직경, 가급적 5~300 ㎚ 의 크기를 가진 입자들은 침강(sedimentation)에 의해 폐세포 지역에 퇴적가능하게 된다. 이 입자 범위를 "초미세(Ultrafine)"입자로 부른다.

"초미세(ultrafine)"입자는 모델로서 디-2-에틸헥실 세바케이트(di-2-ethylhexyl sebacate : DEHS)로부터 생긴것은 양호한 기도침투효과(airway penetration)를 갖는 것으로 보고되고 있다.(액도슨 피 등 Chest 1990, 97, 1115-1120) 아미라브I세 등은 J Nucl Med 지 2002, 43, 487-491 에서 염증기도의 치료 그리고 특히 급성 기관지초염(acute bronchiolitis)에서의 염증치료에서 초미세 에어로졸로 좁은 주변기도를 표적으로 하여 에어로졸 이송의 개량 필요성을 강조한다.

따라서, 직경 ＜ 0.1 ㎛ 을 가진 약용에어로졸 입자는 약물의 확산을 방해하는 과도한 점액분비(mucus hypersecretion)로 생리적 고통과 기도장해가 일어나는 COPD 와 같은 장해성 폐질환에 의해 영향을 받는 환자들에게 특히 효과적이다.

직관적으로 사람들은 점액으로 기도의 관상체 수축을 가져오고 영구수축이 보다 미세한 살포용 운무를 필요로 한다고 생각하고 있다.

그럼에도 불구하고, 마이크론이하의 에어로졸 조성물(HFA 조성물을 포함한다.)은 지금까지 레시딘(lecithin)과 같은 표면활성제를 함유하는 마이크로 에멀죤으로만 알려져 있다.(WO 01/78689, WO 00/27363 ; 디킨손 피 등 J Drug Target 2001,9, 295-302)

종래의 라바(LABAs)의 항염증성에 비추어 볼 때, 미세입자의 주요분설을 이송할 수 있는 관련조성물에 기관지-폐 장해성 질환에 의해 영향을 받는 환자에 큰 혜택을 기대할 수 있다.

2(1H) - 퀴놀리논 추출물 β₂-동근은 잠재적이고 장기간 작용하는 화합물(EP 147 719 ; WO 00/75114)로 기재되어 있다. 특히 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논은 높이 잠재된 β₂-동근으로서 보고되어 왔고, 또한 신속한 작용개시라는 특징을 갖고 있는데, 이는 하루에 한번 투여(복용)하는 것으로 장기간 작용함에 따른 것이다.

그 염화수소 염(hydrochloride salt)은 실험적 코드 TA2005 하에서 알려지고 있다.

압축화되고 계량화된 도스흡입기를 통해서 투여되는 에어로졸 이송용 β₂-동근의 HFA 용액조성물은 알려진 것이다.

WO 94/13262는 베링거 잉겔하임의 명의로 출원된 것으로 약물(medicament), HFC촉진제, 코솔벤트와 활성제(active ingredient)의 화학적 질저하를 방지하기 위해 안정제로서 무기산 또는 유기산으로 구성되는 에어로졸 용액 조성물(aerosol solution formulations)을 제공한다. 대부분의 실시예는 이프라트로피움브로마이드(ipratropium bromide), 항콜린성약물(anticholinergic drug)에 관한 것이다. β₂-동근이 관련되는 한, 페노테롤(fenoterol), 단기간작용추출물 단 본 발명화합물에 화학적으로 관련되지 않은 것을 함유한 조성물만을 예로 들었다. 또한, 이프라트로피움브로마이드와 달리, WO 94/13262는 캔(can)에서 전체 성분을 안정시키는데 기여함이 없이 약물을 안정시키기 위해 첨가해야 할 산의 량에 관한 그 어떠한 안내설명도 하고 있지 않다. 단지 힌트 하나만이 5쪽 15~16줄에 언급되어 있는데 유기산의 량은 PH값을 1~7 을 얻기 위해 첨가해야 한다는 극히 넓고도 모호한 범위로 기술하고 있을 뿐이다. 물의 량이 관련되는 한, 출원에서도 적은 량의 물(중량으로 약 5% 까지)은 촉진제/코솔벤트 시스템에 나타나 있다. 이프라트로피움브로아미드의 경우, 1% 물의 주가는 탈수(dehydration)로 인해 분해(decomposition)를 줄인다는 것이 보고된 바 있다.

WO 98/34596 호는 3M 의 명의로 된 것으로, 활성제는 물론 용해성과 안정성을 도와줄 수 있는 생리학적으로 수용가능한 플리머와 촉진제를 함유하는 용액조성물에 관한 것이다.

WO 98/56349 에서, 출원인은 에어로졸 흡입기에 사용할 용액조성에 대해 기술하고 있다. 즉, 상기 용액조성은 활성제(active material), 하이드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkane : HFA)를 함유하는 촉진제(propellant), 코솔벤트(co-solvent)로 구성되고, 또한 추가적으로 흡입기의 액츄에이션(actuation)에 에어로졸 입자의 질량중간 공기역학적 입경(mass median aerodynamic diameter : MMAD)를 증가시키기 위한 저휘발성 성분으로 구성된다.

경우에 따라, 소량의 물을 코솔벤트에서 활성재 및/또는 저휘발성 성분 용액을 향상시키기 위해 이들 성분에 주가하기도 한다.

EP 1157689 에는, HFA 촉진제, 코솔벤트에서의 용액에 페닐알킬아미노급 추출물(class of phenylalkylamino derivatives)에 속하는 β₂-동근으로 이루어지는 에어로졸 약제성분이 개시되어 있는데, 코-솔벤트는 그 PH 가 2.5 ~ 5.0 사이로 조정되므로써 적정저장수명(shelf - life)을 보장한다. 특히 본 발명 실시예에서는, 이소프로필 미리스틴산염(isopropyl myristate : IPM)을 저휘발성의 성분으로 첨가하므로써 에어로졸 입자의 MMAD 를 증가시키거나 또는 나아가 조성물의 안정성을 향상시킨다. 물의 역할이 관련되는 한, 습기는, 어떤 활성제의 경우에는, 저장중 화학적 안정성에 손상을 줄 수 있다. EP / 157689 호에서, TA 2005 조성물은 2 ~ 10 ㎍/도스(dose), 그 중에서도 3 ~ 5 ㎍/dose 를 이송하는데 매우 적합함을 밝히고 있다.

12% w/w 에타놀과 1.0 % IPM 을 함유하는 3.5 ㎍/dose HFA 134a 조성물은 이송된 입자의 MMAD 를 증가시키고 조성물의 안정성을 향상시키는데 매우 유용한 것으로 실시예 7에 이를 설명하였다.

상술한 바로 비추어 보면, PMDI 로 투여되는 고효율의 2(1H)-퀴놀린추출물 장기간 작용 β₂-동근조성물은 깊은 폐침투와 낮은 침투노출(low systemic exposure)이라는 특징을 갖는다.

본 발명은 흡입(inhalation)으로 장기간 작용하고 β₂-동근(agonists)의 2(1H)-퀴놀리논추출물(quinolinone derivatives)의 투여에 사용하기 위한 약제조성물(pharmaceutical formulation)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 깊고 긴 침투라는 특징을 가진 압축화되고 계량화된 도스흡입기(PMDIs)(pressurized metered dose inhalers ; PMDIs)에 의해 투여되는 화학적으로 안정되고 고효율을 가진 TA2005 HFA용액조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 천식과 만성장해성 폐질환(COPD)와 같은 호흡기 질환(respiratory diseases)에 사용하기 위한 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 PMDI 에 의해 투여되는 약제 에어로졸 또는 약제에어로졸의 용액조성물을 제공하는데 있다. 이 조성물은 적절한 약제 이용을 위한 저장수명을 가지고, 식(I)의 2(1H)-퀴놀리논 추출물 장기 작용 β₂-동근으로부터 선택되는 활성제(active ingredient)로 구성된다.

ㆍㆍㆍㆍ(Ⅰ)

여기에서, R₁은 메틸, R₂는 하이드로겐 또는 R₁및 R₂는 메틸렌 브릿지(methylenic bridge)(CH₂)n 이다.

n은 1 또는 2

R₃, R₄,R₅및 R₆는 각기 독립적으로 하이드로겐, 하이드록시(hydroxy), C₁-C₄직쇄 또는 분기된 알킬, C₁-C₄직쇄 또는 분기된 알킬은 하나이상의 할로겐 및/또는 하이드록시, 할로겐, C₁-C₄직쇄 또는 분기된 알콕시, 에난티오머(enantiomers), 염 및 이들의 용매화합물(salvate)이다.

활성제가 촉진제-코솔벤트시스템에 완전히 용해되는 것이 HFA 촉진제와 적절한 량의 코솔벤트 용액인데 상기 용액은 충격기의 단계 S₃-AF 에 집적된 미세입자도스의 총량에 관하여 안데르센 카스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor)의 내용단계 S₆-AF 로 정의할 때 적어도 30 % 이상의 1.1 마이크론 이하의 입자 분설을 조성물의 액츄에이션(actuation)에 제공한다.

본 발명의 조성물은 마틴 알(Matin R)이 져널알러지 클리닉 임뮤놀지(J Allergy clin Immunol)2002, 109(보충2)에서 정의하고 있는 바에 따라, 1.1 마이크론 이하의 크기를 갖고, 초미세입자도 포함구성하는 입자, 그리고 0.3 마이크론 이하의 크기를 갖는 입자(다른 전문가들의 정의에 따라 초미세입자 ultrafine particles)의 주요분설(significant fraction)을 이송할 수 있다. 본 발명조성물의 이러한 특성에 따라 이하에 초미세조성물(superfine formulatoin)에 관해서도 언급하기로 한다,

본 발명의 특징의 하나로서, 우리는 0.005 ~ 0.016 % w/v 8-하이드록시(hydroxy)-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[(1R)-2-(4-메독시페닐 methoxyphenyl)-1-메틸에틸 methylethyl]아미노 amino]에틸 ethyl]-2(1H)-퀴놀리논(quinolinone) 또는 약제으로 수용가능한 그 염(salt) 또는 이들의 용매화합물(solvates)을 활성제로서 액화한 HFA 촉진제 및 코-솔벤트(co-solvent)용액으로 제공한다. 이 용액은 통상 약제로 수용가능한 알콜로부터 선택되는 것으로, 1.1 마이크론 이하 크기의 입자의 분설은 충격기의 단계 S₃-AF 에 집적된 미세입자도스의 총량에 비례하여 안데르센 카스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor)의 단계 S₆-AF의 량으로 정한 것보다 30% 이상 높은 것이 특징이다.

바람직한 활성제로는 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[(1R)-2-(4-메록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논하이드로클로라이드(quinolinone hydrochloride)로서 이후부터 이를 TA 2005 로 정하기로 한다.

어떤 조성물에서는 물의 적정량을 조성물의 총량의 5%w/w 까지의 량으로 조성물에 주입(주가)한다.

조성물의 PH는 EP 1157689호에서 보고된 바로는 표준 부형약 시스템에서 정해져 있는 바와 같이 조성물의 PH를 2.5 ~ 5.0 으로 하는 것이 좋다는 것이다.

본 발명상의 조성물은 또한 활성제로 구성된다. 특히, 대부분의 환자에게 장기적으로 작용하는 β₂-동근(long - acting β₂-agonists)에 코르티코스테로이드(corticosteroid)를 첨가하면 천식의 선택적 제어가 되게 하여주고 관련 고정된 조합(relevant fixed combinations)은 지속적인 천식을 앓는 환자들에 편리한 제어장치(controller)로 사용되게 해준다. 또한 보고되기를, 약물의 각급(class)은 다른 유익한 작용을 이끌어낸다는 것이다.

사실, 코티코스테로이드(corticosteroids)는 β₂-리셉터(receptors)의 압출(expression)을 중가시키고, 장기 작용하는 β₂-동근노출에 대응하여 다운-레귤레이션(down regulation)으로부터 이들을 보호한다. 그 반면 β₂-동근은 코티코스테로이드의 항염증성 작용(anti - inflammatory actions)을 이끌어낸다.(반스 피 등이 발표한 Eur Respir J 2002,19,182-191)

따라서, 본 발명의 또다른 목적은 활성제로서 2(1H)-퀴놀리논추출물 β₂-동근(agonists), 나아가 스테로이드(steroids)를 함유한 고효율의 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명 조성물의 초미세입자의 고분설(high fraction)은 두가지 약이 모두 작은 주변기도역(small peripheral airways region)에까지 도달되어 말초 폐질환에 보다 양호한 시너지 효과를 거둘수 있도록 하여준다.

더욱이, 전술한 특징에 비추어, β₂-동근과 스테로이드의 고정적인 조합으로 되는 조성물을 개발할 수 있는데, 여기에서 후자는 동일한 치료효과를 유지하면서도 낮은 도스에서 나타날 수 있다.

본원 발명의 또다른 목적은 이프라트로피움브로마이드, 옥시트로피움브로마이드, 티오트로피움브로마이드와 같은 항콜린성 아트로핀 형 추출물(atropine-likederivative)로 조합된 고효율의 2(1H)-퀴놀리논추출물 장기 작용하는 β₂-동근조성물(long - acting β₂- agonist formulations)을 제공하므로써 특히 COPD 의 처리에 효과적인 약물을 공급하는데 목적이 있다.

본 발명은 또한 본 발명상의 성분으로 에어로졸 흡입기를 채우기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 다음 제단계로 구성된다.

(a)하나이상의 코솔벤트(co-solvent)에서 하나이상의 활성제의 용액을 제조하는 단계 ;

(b)미리 정한 량의 물을 선택적으로 주입(주가)함 및/또는 용액의 PH조정 단계 ;

(c)상기 용액을 장치에 채우는 단계 ;

(d)밸브로 크림핑(crimping)하고 가싱(gassing)하는 단계 ;

(e)하이드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkane : HFA)을 함유하는 촉진제를 첨가하는 단계 ;

본 발명의 또다른 목적은 촉진제/코솔벤트시스템에 충분히 용해된 β₂동근의 이용과 천식과 COPD 와 같은 호흡기 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위하여, 공기역학적 직경이 1.1 마이크론 이하의 크기를 가진 방사입자의 적어도 30% 이상의 분설을 액츄에이션에 공급할 수 있도록 하는데 있다.

공기역학적 직경 1.1 마이크론 이하의 직경을 가진 적어도 30% 이상으로 되는 입자의 분설을 액츄에이션상에 공급하게 되는 기술상의 특징으로 비추어 볼 때,본 발명 조성물은 일반적으로 병리학이 약물의 확산을 방해하는 점액의 과도한 분비와 관련되는 기도장해성 조건을 가진 천식, COPD 의 치료에 특히 효과적이다.

또한, 급성폐손상(ALI)과 급성호흡곤난 신드롬(ARDS)과 같은 폐수종(alveolar edema)과 표면-결함 관련 질병의 치료를 신속히 하는데 임상적으로 유용하다.

본 발명의 에어로졸 조성물은 활성제로서 조성물(I)의 2(1H)-퀴놀리논추출물 장기작용 β₂-동근과, HFA 촉진제와 코-솔벤트로 구성되고, 여기에서 활성제는 충분히 용해되므로써 조성물이 충격기의 단계 S₃-AF 에서 집적된 총 미세입자도스에 비례하여 안데르센 카스케이스 충격기의 내용단계(content stages)S₆-AF 에 의해 정해진 바에 30%이상, 바람직하게는 40%, 보다 바람직하게는 50% 매우 바람직하게는 60%, 가장 바람직하게는 70%이상 더 높고 1.1 마이크론 이하의 방사입자의 분설을 액츄에이션(actuation)상에 공급할 수 있게 충분히 용해되는 것이다. 다행스럽게도 본 발명조성물은 용해화제(solubilisation agent), 촉진제 그리고 선택적으로 되는 물(water)이외에도 표면활성제(surfactants)와 같은 기타 다른 부형제(excipients)가 없다.

본 조성물은 활성제의 5%w/v 까지를 포함하는데, 예컨데 0.0001% ~ 5%, 0.0005% ~ 3%, 0.001% ~ 1%, 0.001 ~ 0.005 %w/v 를 예로 들 수 있다.

HFA 촉진제의 예에는 1,1,1,2 - 테트라플루오로에탄(HFA 134a)와 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로(heptafluoro)-n-프로판(propane)(HFA 227)및 이들의혼합물이 포함된다. 바람직한 촉진제는 1,1,1,2 - 테트라플루오로에탄(HFA 134a)이다. 관심을 끄는 또다른 촉진제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA 227)이다.

코솔벤트는 저급알킬(C₁-C₄)알콜, 폴리올, 폴리알킬렌글리콜 및 이들의 조합으로 된 그룹으로부터 선택된다. 다른 적절한 코-솔벤트로는 (폴리)알콕시 추출물로서 이는 폴리알콕시 알콜, 예컨데 2-(2-에톡시에톡시 ethoxyethoxy)에타놀로서 상표 Trancutol^®가 부착된 제품을 들 수 있다.

가급적 코-솔벤트는 알콜이다. 바람직한 것으로는 에타놀을 들 수 있다. 코-솔벤트(예;에타놀)의 농도는 조성물에서의 활성제의 최종농도와 촉진제에 따라 가변된다. 에타놀의 량은 조성물 총량의 약 40 %w/w 를 초과하지 말아야 한다. 에타놀의 량은 가급적 5 ~ 30 %w/w , 바람직스럽게는 10 ~ 20 %w/w , 보다 바람직하게는 12 ~ 15 %w/w 이다.

활성제는 본 발명상의 에어로졸 성분에 사용되는데, 식(I)의 2(1H)-퀴놀리논추출물 장기작용베타(β₂)아드레날린성 동근(agonists), 스테로이소머(steroisomer), 생리학적으로 수용가능한 염과 이들의 용매화합물(solvates)을 들 수 있다.

바람직한 활성제는 8-하이드록시(hydroxy)-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논(quinolinone)으로서 하이드로클로라이드염(hydrochloride salt)(TA 2005)의 형태로 되어 있다.

이러한 활성제는 단독 또는 스테로이드(steroids)와 조합하여 사용되는데, 스테로이드의 예로는 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate : BDP), 플루니솔라이드(flunisolide), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 시클레소나이드(ciclesonide), 부데소나이드(budesonide)및 그 22R-에피머(epimer)들이 이프라트로피움브로마이드, 옥시트로피움브로마이드, 티오트로피움브로마이드와 같은 항콜린성 아트로핀형 추출물(anticholinergic atropine-like derivatives)과 같이, 또는 메틸산틴스(methylxanthines), 항류코트리엔(anti-leukotrienes)및 포스포디에스테라세 억제제(phosphodiesterase inhibitors)와 같은 호흡기질환의 관리에 이용되는 약물과 같이 사용된다.

상기 HFA조성물에서의 활성제 농도는 하나 또는 두가지 액츄에이션에서 바람직스럽게 도달되는 치료량에 좌우된다.

전술한 조성물은 TA 2005 용으로 제공되고, 약물 농도는 w/v로 제공된다. 대응되는 퍼센테이지는 (w/w)로서 부형제의 밀도결정으로 계산된다.

위 조성물은 적절한 계량밸브(metering valve)와 결합하는 통(canister)에 채워진다. 조성물의 체적을 25㎕ ~ 100㎕, 예컨데 50㎕, 63㎕, 100㎕과 같은 부피로 이송할 수 있는 계량밸브에 의해 액츄에이팅되는 조성물은 또한 적절하다.

TA2005 농도는 액츄에이션(actuation)당 0.5 ~ 6 ㎍을 이송하기 위하여 0.005 % ~ 0.024 %의 범위에서 가변되는데, 1 ~ 4㎍을 이송하는데는 가급적 0.001 % ~ 0.016 %w/v 가 액츄에이션당 1 ~ 2㎍ 을 이송하는데는 0.001% ~ 0.008 % w/v가 바람직스럽다.

필요시에는, 약물과시효(overage)가 수행된다. 예컨데 63㎕ 계량체적이 사용되는 1㎍/dose 와 2 ㎍/dose의 경우 액츄에이션당 이송되는 TA2005 하이드로클로라이드의 최종농도는 각각 0.0016 %, 0.0032% 가 된다.

TA2005에 대한 의도된 도스양생법(dose regimen)은 매일 2 ~ 1회, 가급적 매일 1회로서 적절한 도스량은 8㎍까지, 그리고 바람직하게는 0.5 ~ 6 ㎍ , 보다 바람직하게는 1 ~ 6㎍, 특히 바람직하게는 2 ~ 4㎍의 범위로 하는 것이다.

PH 범위는 2.5 ~ 5.0 가 바람직스럽고, 2.8 ~ 4.0 범위는 더욱 바람직스럽다. 염산(hydrochloric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid)의 그룹으로부터 선택되는 바람직한 강한 미네랄 산(mineral acids)이 PH를 조절하는데 사용되는데, 더욱 바람직스럽게는 염산이다.

소정의 PH 에 도달하기 위해 첨가해야하는 산의 량은 EP 1157689에서 보고되고 있는 표준 부형약에서 미리 지정되는데, 이는 활성제의 타입과 농도 및 코-솔벤트의 량에 따라 좌우된다.

HFA 134a 에서의 0.001 ~ 0.008 % w/v TA2005 및 15 %w/w 에타놀에 대해서는 0.1 M 염산의 조성물의 총량에 대해 0.01 % ~0.05 %, 가급적 0.01% ~ 0.03 %의 농도가 바람직스럽게 첨가된다.

물의 존재는 조성물이 스테로이드와 같은 다른 활성제를 추가로 함유하는 조성물의 경우 특히 잇점을 가진다. 이들 경우, 물의 량은 조성물의 총중량에 대하여 5.0 %w/w 까지의 량으로 , 가급적 0.05 % ~ 3%w/w , 더욱 바람직하게는 1% ~ 2%w/w로 할 필요가 있다.

본 발명의 조성물은 플라스틱 또는 플라스틱 코팅된 유리병 또는 금속캔 예컨데 알루미늄 캔과 같은 통(canister)용기에 채워 약제 에어로졸 조성물(pharmaceutical aerosol formulations)을 이송할 수 있다. 이 조성물은 또한 양극화된 알루미늄, 스테인레스강 또는 볼활성유기코팅으로 도포한 내부표면의 일부 또는 전부를 가지는 통에 채울 수 있다. 바람직한 코팅의 예로서는 에폭시-페놀 수지, 퍼플루오리네이티드 폴리머(perfluorinated polymers) 예컨데, 퍼플루오로알콕시알캐인(perfluoroalkoxyalkane), 퍼플루오로알콕시알킬렌(perfluoroalkoxyalkylene), 퍼플루올알킬렌 예컨데 폴리-테트라플루오로에틸렌(poly - tetrafluoroethylene : 테플론 teflon), 플루오리네이티드-에틸렌-프로필렌(fluorinated - ethylene - propylene), 폴리에테르 설폰(polyether sulfone) 및 코폴리머 플루오리네이티드-에틸렌-프로필렌 폴리에테르 설폰과 같은 것을 들 수 있다. 다른 적절한 코팅으로는 폴리아마이드, 폴리이미드, 폴리아마이드이미드(polyamideimide), 폴리페닐렌설파이드(polyphenylene surfide) 또는 이들의 조합으로 된 것들이 있다.

테플론으로 도포한 내부표면을 가진 통(canister)은 TA2005 조성물에 대해서는 바람직하다. 안정성을 개선하기 위해서는 둥그런 테두리를 두른 림을 가진 캔, 그것도 압연된 목부위 또는 압연됨 림(rolled-in-rim)부, 일부 또는 전체압연된 림부가 WO 02/72448 호에 따라 사용가능하게 되는 것이다. 상기 통은 계량 밸브로 닫혀 있다. 계량밸브는 액츄에이션당 조성물의 계량된 량을 이송하도록 디자인되고,밸브를 통해 촉진제의 누출을 방지하기 위해 가스켓을 합친 것으로 복합화하였다.

상기 가스켓은 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸(chlorobutyl), 흑백 부타디엔 아크릴로니트릴 고무(black and white butadiene-acrylonitrile rubbers), 부틸고무, 네오프렌(neoprene), EPDM(에틸렌프로필렌디엔 모노머 ethylenepropylenediene monomer),그리고 TPE(가소성 에라스토머 thermoplastic elastomer)와 같은 적절한 탄성재료로 구성된다. EPDM 고무와 TPE 고무는 바람직스러운 것으로 선호된다. EPDM고무는 특히 선호되어 사용되고 있다. 적절한 밸브는 상업적으로 중요하며, 에어로졸 업계에서 잘 알려진 메이커로는 발로이스(Valois), 프랑스(France : 예컨데 DF 10, DF 30, DF 60), 베스팍 피엘시(bespak plc), 유케이(UK : 예컨데 BK 300, BK 356, BK 357)및 3M - 네오테크닉 리미티드, UK(예컨데, 스프레이마이서 Spraymisre)등이다. 발로이스의 DF31밸브, 프랑스도 또한 적절하다. 밸브씨일(valve seal), 특히 가스켓 씨일, 그리고 계량실 주위에 사용되는 씨일등은 불활성 재료로 제작되고 조성물 내용물, 특히 그 내용물이 에타놀을 포함할 때 내용물 속으로 뽑혀나오지 않도록 제조된다.

밸브재료는, 특히 계량실의 제조용 재료는 특히 계량실의 제조용 재료인 경우, 불활성이고 조성물의 내용물에 의해서도 뒤틀리지 않는 그러한 재료로 만드는 것이 바람직한데, 특히 그 내용물이 에타놀을 함유하는 경우에는 더욱 그러하다. 계량실의 제조에 적절한 재료로는 폴리에스테르를 포함하는 예컨데 폴리부틸렌테레프탈레이트(polybutyleneterephthalate : PBT)및 아세탈, 특히 PBT가 선호된다.

계량실 및/또는 밸브스템(stem)의 제조용 재료로는 약물퇴적이 안되도록 하기위한 물질을 함유하는 플루오린(fluorine)으로 플루오르화(fluorinated)하거나, 부분적으로 플루오르화하거나, 또는 함침시키거나 한다.

종래의 개략적 제조방법과 제조기계류는 채워진 통의 상업적 규모의 뱃치 제조와 더불어 이 에어로졸 업계에 종사하는 통상의 기술자들에겐 잘 알려진 사실이다. 예를들면, 한가지 제조방법에서는 계량밸브가 알루미늄 캔 위로 주름저 들어가서 빈통(empty canister)을 만들기도 한다. 약물이 용기를 채우기 위해 첨가되고 에타놀의 혼합물, 선택적으로되는 물 및 액화된 촉진제를 제조용 용기 속으로 압력채움된다.

조성물의 부분표본(aliquot)은 다음 계량밸브를 통해 통속으로 채워진다.

또다른 공정에서는, 액화된 조성물의 부분표본이 알려진 통에 첨가되는데, 이때의 조건은 조성물이 휘발하지 않도록 충분히 냉각된 상태에서 첨가하고, 다른 통위로 계량밸브(metering valve)를 주름지운다.

또다른 공정에서는, 용해화제(solubilising agent)에 용해된 약물의 부분표본이 빈 통속으로 산포되고, 계량밸브(metering valve)()가 주름잡으며, 다른 촉진제가 밸브를 통해 통에 채워진다.이 공정은 불활성분위기하에서 수행되는데, 이는 예컨데 질소를 불어넣어 공기로부터 습기를 흡취하지 않도록 하기 위함이다.

채워진 통의 각각은 사용하기 전에 적절한 통로장치 속으로 간단히 맞추어져서 환자의 폐속으로 약물을 투여하기 위해 계량된 도스흡입기를 만들어준다. 적절한 통로장치(channeling device)는 예컨데 밸브 액츄에이터(valve actuator), 원통형 또는 원추형 통로로 구성되는데, 이 통로를 통해 약물이 채워진 통으로부터 계량밸브를 거쳐 환자의 입으로, 예컨데 송화구 액츄에이터(mouthpiece actuator) 속으로 이송된다.

밸브스템(valve stem)은 대표적인 배치인 경우 노즐블럭(nozzle block)에 자리잡고 있다.

이 노즐블럭은 팽창실로 안내되고 오리피스를 갖는다. 이 팽창실은 송화구속으로 뻗는 출구오리피스(exit orifice)를 갖는다. 출구 액츄에이터 오리피스의 직경은 0.15 ~ 0.45 ㎜, 그 중 0.2 ~ 0.45 ㎜가 일반적으로 적당하며, 따라서 예컨데 0.25, 0.30, 0.33 또는 0.42 ㎜가 적합한 셈이다. 0.22 ㎜ 도 또한 적절하다.

어떤 조성물에서는 0.10 ~ 0.22 ㎜ 직경을 갖는 레이저드릴 가공한 액츄에이터 오리피스가 유용하다. 특히 0.12 ~ 0.18 ㎜ 인 경우, EP 1130521.6에 공동계류되어 있는 출원명세서에 기재되어 있다.

미세오리피스의 사용 또한 운무발생의 체류시간을 증가시키고 그 속도를 낮춘다. 이들 변화는 운무발생과 환자의 느린 신경반응과의 조화를 촉진한다.

본 발명의 각 실험조성물의 공기역학적 입자크기분포는 유럽 파마코포이어(Pharmcopoeid)지 제2집, 1995, Ⅴ권 5.9.1 15-17 쪽에 기재된 공정절차에 따라 다단계 카스케이드 충격기를 사용하여 규명되어 있는 것이 특징이다. 이와 같이 특수한 경우, 안데르센 카스케이드 충격기(ACI)를 28.3 ℓ/min 의 유속으로 운전조업한다.

각 ACI 판상에 약물을 퇴적(deposition)하는 것은 고압액체크로마토그라피(high pressure liquid chromatogrphy : HPLC)에 의해 결정되었다. 이송된 평균 도스량은 ACI 에서의 누적퇴적량으로부터 계산하였다. 평균 흡입도스(미세입자 도스)는 단계3(S₃)상에서의 퇴적으로부터 입자 ≤ 4.7 마이크론에 해당되는 필터(AF)로 얻어졌는데, 이는 실험 당 (per experiment) 액츄에이션의 횟수(number)로 나눈 값으로, 그 반면 평균 "초미세(superfine)"도스는 단계6에서의 퇴적으로부터 입자크기≤1.1마이크론에 해당되는 필터로 얻어졌다.

본 발명조성물의 투여는 부드럽고, 적절하다거나 심하고, 급성 또는 만성의 징후를 보이거나 하는 질병치료에 적용되고, 또는 천식과 만성장해성폐질환(COPD)와 같은 호흡기 질환의 예방적 치료(prophylactic treatment)에 적용한다. 기타 다른 호흡기 질병의 경우, 예컨데 만성장해성 말초(모세) 기관지염(chnonic obstructive bronchiolitis)과 만성기관지염(chnonic bronchitis)과 같이 염증과 점액이 생긴 결과 주변기도가 막히는 그러한 질병도 또한 본 발명 조성물으로부터의 혜택을 입을 수 있다.

본 발명을 다음의 실시예로 구체적으로 설명한다.

실시예

실시예 1 초미세 TA 2005 HFA 조성물

활성제 액츄에이션 당 1㎍ 의 정규 도스량을 이송하기 위한 조성물은 다음과 같은 성분으로 제조하였다.

성분요소	량
	단위당	정규도스량
	(㎎)	(%)	(㎍)
TA 2005	0.15	0.0016 w/v	1
에타놀	1650	15 w/w	-
HCl 0.1 M	2.0*	0.018 w/w	-
HFA 134a q.s to 9.45 ㎖	9347.85	-	-

* 2.0㎕ 에 해당

조성물(120 액츄에이션/통, 30 액츄에이션 초과)을 내부가 테플론(2단계 압력 채움)으로 코팅된 내부 표면을 가진 알루미늄통에 채운 후, 63 ㎕ 계량실을 가진 계량밸브(metering valve)를 끼웠으며, 오리피스 직경 0.22 ㎜를 가진 액츄에이터를 사용하였다.

그 결과 얻어진 것은 그 캔의 평균치였다.

이와 유사하게 액츄에이션당 2,3 또는 4 ㎍ 의 공칭도스량의 활성제를 이송할 수 있는 조성물을 제조하였다. 공기역학적 입자크기분포는 ACI로 측정하였는데, 이는 본원 명세서(영문)의 16 쪽 ~ 10 ~ 18 줄에 따른 것으로 각 조성물의 이송특성은 다음의 인자들에 관하여 결정되었다.

ⅰ)공칭 도스량(nominal dose) : 단일 액츄에이션당 이론 도스량

ⅱ)이송 도스량(delivered dose) : 모든 ACI 단계속으로 퇴적된 활성입자량

ⅲ)흡입 도스량(미세입자 도스량) : 4.7 마이크론 미만의 크기를 가진 활성제의 량(S₃-AF)

ⅳ)흡입분설(respirable fraction : 미세입자 분설) : 흡입도스와 이송도스사이의 비율

ⅴ)"초미세" 도스 : 1.1 마이크론이하의 활성입자량(S₆-AF)

ⅵ)"초미세" 분설 : "초미세" 도스와 흡입도스사이의 비율

본 발명조성물은 1.1 마이크론 미만의 직경을 가진 입자의 매우 높은 퍼센테이지로 액츄에이션에 근거한 상승(rise)을 가져다 준다. 활성제의 퍼센테이지와 코-솔벤트의 량에 따라 어떤 조성물에 대해 80% 이상의 초미세 분설이 얻어질 수 있다.

약물의 치료적 도스는 조성물에서 1.1 마이크론이하의 크기를 갖는 고분설 입자가 존재하고 있음에도 불구하고, 이 약물은 잘 허용되어 왔다.

액츄에이션 당 4㎍ 을 이송할 수 있는 조성물 안정성에 관한 연구가 5℃에서 수직으로 캔을 저장하는 방책이 개시되었다. 9개월 후, TA2005 분석결과는 95%보다 높다는 것이며, 이에 따라 "신규 활성물질(및 약품)의 안정성테스트"에 관한 ICH 가이드라인 Q1A 의 요구사항을 충족하고 있다.

실시예 2 TA2005 및 22R-부데소나이드로 구성되는 초미세 HFA 조성물

이송용 조성물을 각각, TA2005 1㎍ 공칭도스량, 액츄에이션 당 22R-부데소나이드(budesonide) 80㎍ 으로 다음의 성분조성의 것으로 제조하였다.

성분	량
	단위당	공칭도스
	㎎	%	㎍
TA 2005	0.15	0.0016 w/v	1
22R-부데소나이드	12.00	0.127 w/v	80
에타놀	1650	15 w/w	-
HCL 0.1 M	3.3	0.03 w/w	-
물	220.05	2.0 w/w
HFA 134a q.s to 9.45 ㎖	9114.5	-	-

이 조성물(120 액츄에이션/통, 30 액츄에이션 초과)은 내부표면이 테플론(2단계 압력채움)으로 코팅된 알루미늄통에 채워지고 63㎕ 계량실을 가진 계량밸브로 끼워져 맞추어졌다.

Claims

장기간 작용하는 β₂-동근(agonists) 2(1H)-퀴놀리논 추출물(quinolinone derivatives)로부터 선택되는 활성제(active ingredient)로 구성되는 압축화되고 계량화된 도스흡입기(pressurized metered dose inhalers)에 의해 투여되는 약제 에어로졸 조성물은 다음의 (Ⅰ)식으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제 에어로졸 조성물.(A pharmaceutical aerosol formulation)

ㆍㆍㆍㆍ(Ⅰ)

여기에서, R₁은 메틸, R₂는 하이드로겐(수소)이거나, R₁및 R₂(form)은 메틸렌 브릿지(methylene bridge)(CH₂)n을 형성한다.

n 은 1 또는 2

R₃및 R₄R₅및 R₆는 각각 수소, 하이드록시, C₁- C₄직쇄 (straight chain) 또는 분기된 알킬(branched alkyl), C₁- C₄직쇄 또는 분기된 알콕시, 스테레오이소머(stereoisomer), 생리학적으로 수용가능한 염 및 또는 이들의 용매화합물(solvate)을 가리키며, 이는 액화된 HFA 촉진제, 코솔벤트(co-solvent), 선택적으로 되는 조성물의 총량에서 5% 까지 물의 용액에서의 것을 말한다.
제 1 항에 있어서, 흡입기 액츄에이션 상에 도달된 상기 입자의 분설은 1.1㎛ 이하의 직경을 가진 것이 안데르센 카스케이드 충격기(Andersen CascadeImpactor)의 단계 S₆-AF 의 량으로 규정된 바와 같이 본원명세서16쪽 10~18줄에 기계된 방법에 따라 단계 S₃-AF 의 량에 비하여 30% 이상으로 되는 것을 특징으로 하는 약제 에어로졸 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 초미세 분설은 50% 를 넘는 약제 에어로졸 조성물.
제 1 항 또는 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논, 생리학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화합물인 약제 에어로졸 조성물.
제 1 항 또는 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드(quinolinone hydrochloride)인 약제 에어로졸 조성물.
제 5 항에 있어서, 상기 활성제는 0.0005 ~ 0.024% w/v 사이의 농도로 구성되는 약제 에어로졸 조성물.
제 5 항에 있어서, 상기 활성제는 0.001 ~ 0.008% w/v 사이의 농도로 구성되는 약제 에어로졸 조성물.
전항중 어느 하나의 항에 있어서, PH는 2.5 ~ 5.0 인 약제 에어로졸 조성물.
전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 PH는 2.8 ~ 4.0 인 약제 액츄에어로졸 조성물.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 PH는 염산을 첨가하여 조정하는 약제 에어로졸 조성물.
전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 촉진제는 HFA 134a 및 HFA 227 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 하이드로플루오로알캐인(HFAs)되는 약제 에어로졸 조성물.
전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트는 저급알킬(C₁-C₄), 알콜, 폴리올, 폴리알킬렌글리콜, (폴리)알콕시 추출물 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약제 에어로졸 조성물.
제 12 항에 있어서, 상기 코솔벤트는 에타놀인 약제 에어로졸 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 활성제는 15% w/w 에타놀, 0.01% ~ 0.05% w/w HCI 0.1 M 및 HFA 134 a 를 추가로 구성하는 약제 에어로졸 조성물.
전항 중 어느하나의 항에 있어서, 상기 약제 조성물은 그 내부 금속 표면 일부 또는 전부가 불활성유기코팅으로 도포되어 있는 통(canister)에 채워지도록 한 약제 에어로졸 조성물.
제 15 중에 있어서, 상기 통은 에폭시-페놀수지, 퍼플루오로알콕시 알캐인(perfluoroalkoxyalkane), 퍼플루오로알콕시알킬렌(perfluoroalkoxyalkylene), 퍼플루오로알킬렌스(perfluoroalkylenes), 예컨데, 폴리테트라플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene), 플루오리네이티드-에틸렌-프로필렌(fluorinated - ethylene - propylene), 폴리에테르설폰(polyether sulfone) 및 중합체 플루오리네이티드-에틸렌-프로필렌 폴리에테르설폰(copolymer fluorinated - ethylene - propylene polyether sulfone)으로부터 선택된 불활성유기코팅(inert organic coating)으로 도포되는 약제 에어로졸 조성물.
제 16 항에 있어서, 상기 불활성 유기코팅은 폴리테트라플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene : 테플론 Teflon)인 약제 에어로졸 조성물.
전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제조성물은 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 프로티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 시클레소나이드(ciclesonide), 부데소나이드(budesonide) 및 그 22R-에피머(epimer) 또는 항콜린성 아트로핀형 추출물(anticholinergic atropine-like derivatives) 예컨데, 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide) 및 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)와 같은 스테로이드(steroids)급으로부터 선택되는 활성제를 추가로 구성하는 약제 에어로졸 조성물.
전항 제 1~ 18 중에 기재된 조성물을 제조하기 위한 제조방법은

(a)하나이상의 코솔벤트에서의 하나이상의 활성제 용액의 제조하는 단계 ;

(b)미리 지장된 물의 량을 선택적으로 주가 및/또는 용액의 PH를 조절하는 단계 ;

(c)상기 용액을 장치에 채우는 단계 ;

(d)밸브(valve)로 크림핑(crimping)하고 가싱(gassing)하는 단계 ;

(e)하이드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkane : HFA)를 함유한 촉진제를 가하는 단계 ;

로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제 에어로졸 조성물의 제조방법.