JP2003518484A - サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの医薬用エアゾル製剤 - Google Patents

サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの医薬用エアゾル製剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、(i)サルメテロールまたはその医薬上許容される塩、(ii)プロピオン酸フルチカゾン、および(iii)ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤を含んでなる医薬用エアゾル製剤であって、サルメテロールまたはその医薬上許容される塩およびプロピオン酸フルチカゾンがその製剤に完全に溶解していることを特徴とする、医薬用エアゾル製剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、吸入による薬剤投与に用いる医薬製剤に関する。詳しくは、本発明
は、与圧定量噴霧式吸入器(metered dose inhaler)(MDI)で用いるプロピオン酸
フルチカゾンおよびサルメテロールまたはその医薬上許容される塩(キシナホ酸
塩など)の医薬製剤に関する。本発明はまた、それらの製造方法および治療にお
けるそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術の説明） 吸入器は吸入によって気道へ医薬上有効な物質を投与する周知の装置である。
一般に吸入により送達されるかかる有効物質はβ2アゴニストおよび抗コリン作
用薬などの気管支拡張薬、コルチコステロイド、抗アレルギー薬、および吸入に
より有効に投与され、従ってその有効物質の治療指数が上がり、副作用が減り得
るその他の物質が挙げられる。
【０００３】 4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノールはGB-A-2140800において、広範な気管支拡張薬の1つとし
て記載されている。この化合物はまた、サルメテロールの一般名でも知られ、そ
のキシナホ酸塩は喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの炎症性疾患の極めて
有効な治療薬として広く知られるようになっている。
【０００４】 (6a,11b,16a,17a)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-(1
-オキソプロポキシ)アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸、S-フルオロ
メチルエステルは米国特許第4,335,121号により、抗炎症性ステロイドとして記
載されている。この化合物はプロピオン酸フルチカゾンの一般名でも知られ、以
来、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの炎症性疾患の治療において極めて
有効なステロイドとして広く知られるようになっている。
【０００５】 サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの同時投与はこれらの炎症性
疾患の治療および管理に著しく有利であると考えられている。
【０００６】 定量噴霧式吸入器(MDI)は広範な吸入タイプの中でも最も一般的なタイプであ
り、医薬品を含有する液滴をエアゾルとして気道へ噴射する液化噴射剤を用いる
。MDI製剤は一般に液剤または懸濁剤を特徴とする。
【０００７】 薬剤に最も一般的に用いられているエアゾル噴射剤としては、フレオン11(CCl 3 F)をフレオン12(CCl2F2)およびフレオン114(CF2Cl.CF2Cl)と混合したものであ
る。しかしこれらの噴射剤は今や成層圏のオゾン破壊を引き起こすと考えられて
おり、全てのCFC含有エアゾル噴射剤の撤廃に向けそれらの使用は現在徐々に廃
止されている。従って、いわゆる「オゾンにやさしい」噴射剤を用いた医薬用エ
アゾル製剤を提供する必要がある。
【０００８】 ヒドロフルオロアルカン(HFA;ヒドロフルオロカーボンまたはHFCとしても知ら
れる)は塩素を含まず、オゾンをほとんど破壊しないと考えられ、これらが提案
されるCFC代替物である。特に、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134a)およ
び1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227)は非CFC系噴射剤の最良の候
補である認められている。
【０００９】 MDIなどのエアゾル装置の効率は肺の適当な部位に沈着する量の関数である。
沈着はいくつかの因子に左右され、その最も重要なものの1つが空気動力学的粒
径である。エアゾル製剤中の固体粒子および／または液滴はそれらの質量メディ
アン空気動力学的粒径(mass median aerodynamic diameter)(MMAD; 質量空気動
力学的粒径が均等に分布している直径)により特徴づけることができる。
【００１０】 肺における粒子の沈着は主に3つの物理的機構に依存する： 1.粒子慣性による衝突、 2.重力による沈降、および 3.微細なミクロン未満(＜1μm)粒子のブラウン運動による拡散。
【００１１】 粒子の質量はこの3つの主要な機構のうちいずれのものが優位を占めるかを規
定する。
【００１２】 有効空気動力学的粒径は粒子の大きさ、形および密度の関数であり、それらに
作用する力の大きさを左右する。例えば、慣性および重力作用は粒子の大きさお
よび粒子密度が増すとともに大きくなるが、拡散によりもたらされる移動は減る
。実際には、医薬用エアゾルからの沈着には拡散が働く役割は小さい。衝突およ
び沈降は、それぞれ慣性および重力の影響下で流線に沿った移動を調べるMMADの
測定から評価することができる。
【００１３】 同等のMMADおよびGSD(幾何学的標準偏差)のエアゾル粒子はそれらの組成にか
かわらず肺において同じ沈着を示す。GSDは空気動力学的粒径の変動の測定値で
ある。
【００１４】 吸入療法では、吸入粒子が約0.5〜5μmの直径を有するエアゾルであることが
好ましい。直径5μmより大きい粒子は主として中咽頭における慣性衝突により沈
着し、直径0.5〜5μmの粒子は主に重力の影響を受け、誘導気道における沈着に
理想的であり、また、直径0.5〜3μmの粒子は肺抹消へのエアゾル送達に望まし
い。0.5μmより小さい粒子は発散される可能性がある。
【００１５】 吸引可能な粒子は一般に空気動力学的粒径が5μm未満のものと考えられる。こ
れらの粒子、特に直径約3μmのものは沈降により下気道に有効に沈着される。
【００１６】 最近、軽度および重度の気流閉塞を有する患者で、β2アゴニストまたは抗コ
リン作動性エアゾルに関して選択される粒径は約3μmであるべきであることが証
明された(Zaanen, P.ら, Int. J. Pharm. (1994) 107, 211-217, Int. J. Pharm
. (1995) 114, 111-115, Thorax (1996), 51, 977-980)。
【００１７】 粒子のMMADに関する因子の多くは液滴にも関連し、また、溶媒蒸発速度および
表面張力といったさらなる因子も重要である。
【００１８】 懸濁製剤では、原則的に粒径は、製造中、通常微粉化によって固体薬剤をどの
大きさまで小さくするかによって制御される。しかし、懸濁される薬剤が噴射剤
に対して極めて溶解度が低ければ、オストワルド熟成(Ostwald Ripening)として
知られている方法で粒径を大きくすることができる。また、粒子は凝集したり、
MDIの部品、例えばキャニスターもしくはバルブに付着したりする傾向を持つ可
能性がある。オストワルド熟成の作用と特定の薬剤の沈着は、低用量で処方する
必要のある効力のある薬剤(キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フル
チカゾンを含む)にとっては特に重大であり得る。溶液製剤にはこれらの欠点が
伴わないが、粒子または液滴の大きさが、製剤からの噴射剤の蒸発速度の関数、
およびキャニスターからの製剤の放出と吸入のモーメントとの間の時間の関数で
あるという異なる欠点を伴う。このように、かなりの変動があり、一般に制御が
困難である。
【００１９】 薬剤の治療プロフィールに対するその影響の他、エアゾル粒子の大きさは薬剤
の副作用プロフィールにも重大な影響を持つ。例えば、ステロイド類のエアゾル
製剤の中咽喉沈着により、口腔および咽頭のカンジダ症などの副作用が生じるこ
とは周知である。さらに、肺深部への浸透によるエアゾル粒子に対する著しい全
身暴露は特定の薬剤の望ましくない全身作用を増強し得る。例えば、あるステロ
イド類への全身暴露は骨の代謝および成長に対して副作用をもたらし得る。
【００２０】 発明者らは今般、上記欠点のいくつかまたは全てを排除または実質的に軽減す
るサルメテロールまたはその医薬上許容される塩およびプロピオン酸フルチカゾ
ンの製剤を見出した。
【００２１】 （発明の概要） このように、本発明により発明者らは、(i)サルメテロールまたはその医薬上
許容される塩、(ii)プロピオン酸フルチカゾン、および(iii)ヒドロフルオロア
ルカン(HFA)噴射剤を含んでなる医薬用エアゾル製剤であって、サルメテロール
またはその医薬上許容される塩およびプロピオン酸フルチカゾンがその製剤に完
全に溶解していることを特徴とする、医薬用エアゾル製剤を提供する。
【００２２】 （詳細な説明） 該製剤は一般に、その製剤中でのサルメテロールまたはその医薬上許容される
塩およびプロピオン酸フルチカゾンの可溶化を助ける可溶化剤を含む。好適な可
溶化剤としては、プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられ、エタノー
ルが好ましい。他の好適な可溶化剤としては、エーテル類、例えばジメチルエー
テルが挙げられる。また、アルカン類を用いてもよい。対象となり得るその他の
可溶化剤としては、良好な溶解力を有するジメトキシメタンがある。酢酸エチル
も対象となり得る。
【００２３】 本発明の特定の態様として、発明者らは、(i)サルメテロールまたはその医薬
上許容される塩、(ii)プロピオン酸フルチカゾン、(iii)ヒドロフルオロアルカ
ン(HFA)噴射剤、(iv)吸入器の作動でエアゾル粒子の質量メディアン空気動力学
的粒径(MMAD)を高める低揮発性成分、および(v)製剤中にサルメテロールまたは
その医薬上許容される塩およびプロピオン酸フルチカゾンを可溶化するのに十分
な量の可溶化剤を含んでなる、医薬用エアゾル製剤を提供する。
【００２４】 溶液製剤の低揮発性成分が存在すると、製剤の作動におけるアンデルセン・カ
スケード・インパクター(Andersen Cascade Impactor)のステージ3〜5の含有量
により規定される微粒子質量(fine particle mass, FPM)が、この成分を除いた
溶液製剤と比較して増大する。高揮発性成分を除いた溶液製剤は一般により微細
な粒子がより高含量で含まれる粒径分布を生じ、かかる分布は一般に懸濁製剤の
分布に見合わないことから、生物学的に等価ではない。
【００２５】 HFA噴射剤の例としては、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134a)および1,1,
1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(HFA227)、ならびにその混合物が挙げら
れる。好ましい噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134a)である。もう1
つの好ましい噴射剤は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(HFA227)であ
る。
【００２６】 好ましい低揮発性成分はグリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコールである。グリセロールが特に対象となる。ポリエチレングリコー
ル(例えば、PEG200またはPEG400)も特に対象となる。低揮発性成分は0.5〜3%(w/
w)の量で存在することが好ましい。
【００２７】 好ましい可溶化剤はエタノールである。
【００２８】 本発明の第1の実施形態では、サルメテロールはキシナホ酸塩の形で用いるの
が好ましい。キシナホ酸サルメテロールはI型およびII型として知られる2つの多
形として製造され得る。I型は140℃で融解吸熱を示し、国際公開第WO93/16031号
に記載のように冷イソプロパノールに加えることによりキシナホ酸サルメテロー
ルの熱メタノール溶液から沈殿させることで製造できる。II型は125℃で融解吸
熱を示し、国際公開第WO95/01324号に記載のように超臨界流体再結晶によって製
造できる。II型多形は高い溶解度を有すると予測されることから、キシナホ酸サ
ルメテロールはII型多形として用いるのが好ましい。あるいは、キシナホ酸サル
メテロールはI型多形として用いてもよい。
【００２９】 さらに詳しくは、精製した鏡像異性体R-キシナホ酸サルメテロールの形態でキ
シナホ酸サルメテロールを用いるのが好ましい。驚くことに、発明者らは、エー
テルからの結晶化により得られる多形のR-キシナホ酸サルメテロールがラセミキ
シナホ酸サルメテロールよりもエタノール/HFA134aおよびエタノール/HFA227の
混合物に対して著しく溶解度が高いことを見出した。理論に拘束されるものでは
ないが、95℃での融解吸熱(これは上記の2形態のキシナホ酸サルメテロールのも
のよりも顕著に低い)で示されるように、この高い溶解度は低結晶格子エネルギ
ーによるものであり得る。
【００３０】 本発明の第2の実施形態では、遊離塩基としてのサルメテロールを用いるのが
好ましい。
【００３１】 驚くことに、サルメテロール塩基は、ラセミキシナホ酸サルメテロールよりも
、その上R-キシナホ酸サルメテロールよりも、エタノール/HFA134aおよびエタノ
ール/HFA227の混合物に実質的によく溶ける。また、R-サルメテロール塩基とし
てのサルメテロール塩基の使用も対象となる。
【００３２】 R-キシナホ酸サルメテロールまたは塩基の使用は、ラセミサルメテロールより
も高いR-サルメテロール効力を利用すれば、溶液中の薬剤が低濃度ですむという
さらなる利点を有する。
【００３３】 あまり好ましいものではないが、第3の実施形態では、サルメテロールを硫酸
塩として用いる。硫酸サルメテロールの好ましい可溶化剤はプロピレングリコー
ルである。
【００３４】 これらの例から明らかなように、エタノールおよびHFA134aまたはHFA227中、
特にグリセロールまたはポリエチレングリコールなどの低揮発性成分を一緒に含
有するサルメテロール塩基およびプロピオン酸フルチカゾンの製剤は、特に優れ
た送達特性を示す。
【００３５】 上記において、特に断りのない限り、サルメテロールの薬剤量は適宜サルメテ
ロール塩基として示すが、キシナホ酸サルメテロールまたはその医薬上許容され
る別の塩は送達用量中で有効成分が適切な重量となるように適宜変換してもよい
と理解される。例えば、サルメテロール25μg量はキシナホ酸サルメテロール36.
3μ量に相当する。また、サルメテロールはラセミ化合物(好ましい)として用い
てもよいし、あるいは鏡像異性体的に単一のR-またはS-鏡像異性体に富んだ(ま
たは精製された)形態で用いてもよいと考えられる。上記において、薬剤量は適
宜ラセミ薬剤として示してもよいが、異なる比率の鏡像異性体を用いる場合は用
量調節をするのが適当であると考えられる。例えば、R-サルメテロールはラセミ
サルメテロールの通常量の1/2で用いるのが望ましい。
【００３６】 治療量のサルメテロールまたはプロピオン酸フルチカゾンを1回または2回の作
動で送達するのに適する製剤が好ましい。この製剤は一作動当たり25〜50μgの
サルメテロール、特には一作動当たり25μgのサルメテロール(例えばキシナホ酸
塩として)を送達するのに好適なものであることが好ましい。また、この製剤は
一作動当たり25〜250μgのプロピオン酸フルチカゾン、特に25μg、50μg、125
μgまたは250μg、さらに特には一作動当たり25μgまたは50μgのプロピオン酸
フルチカゾンを送達するのに好適なものであることが好ましい。
【００３７】 本発明の製剤は好適な定量バルブと組み合わせて用いる。この製剤は50μlお
よび100μl、例えば50μlまたは63μl、さらに好ましくは100μlの間の量を送達
することができる定量バルブにより作動されるのが好ましい。
【００３８】 25μg量では、50μl定量バルブを用いた場合、一作動当たりで送達されるサル
メテロールの最終濃度は0.05%(w/v)または0.042%(w/w)となる。63μl定量容量を
用いる場合では、一作動当たりで送達されるサルメテロールの最終濃度は0.04%(
w/v)または0.033%(w/w)となる。100μl定量バルブを用いたとすれば、25μg量で
、一作動当たりで送達されるサルメテロールの最終濃度は0.025%(w/v)または0.0
21%(w/w)となる。
【００３９】 50μl定量バルブを用いた場合では、一作動当たりで送達されるプロピオン酸
フルチカゾンの最終濃度は、50μg量では0.1%(w/v)(製剤100ml当たりプロピオン
酸フルチカゾン0.1gに相当する)または約0.083%(w/w)(製剤100g当たりプロピオ
ン酸フルチカゾン0.083gに相当する)、125μg量では0.25%(w/v)または約0.21%(w
/w)、250μg量では0.5%(w/v)または約0.42%(w/w)、および25μg量では0.05%(w/v
)または約0.042%(w/w)となる。63μl定量容量を用いた場合では、一作動当たり
で送達されるプロピオン酸フルチカゾンの最終濃度は、50μg量では0.079%(w/v)
または約0.067%(w/w)、125μg量では0.198%(w/v)または約0.167%(w/w)、250μg
量では0.379%(w/v)または約0.333%(w/w)、および25μg量では0.04%(w/v)または
約0.033%(w/w)となる。100μl定量容量を用いた場合では、一作動当たりで送達
されるプロピオン酸フルチカゾンの最終濃度は、50μg量では0.05%(w/v)または
約0.042%(w/w)、125μg量では0.13%(w/v)または約0.10%(w/w)、250μg量では0.2
5%(w/v)または約0.21%(w/w)、および25μg量では0.025%(w/v)または約0.021%(w/
w)となる。
【００４０】 HFA134aとエタノール間の密度の不適合に関して補正していないことから、こ
れまでに示したw/wの数値は近似値であるが、正確な数値は容易に求められる。
【００４１】 多量の定量チャンバー容量、例えば100μlの使用が一般に好ましい。
【００４２】 製剤は0.5〜2%(w/w)の間、さらに好ましくは0.8〜1.6%(w/w)の間、特には1.0
〜1.6%(w/w)の間の低揮発性成分を含むのが好ましい。特に1.3%(w/w)を用いるの
が好ましい。また、特に、1.0%(w/w)の低揮発性成分を用いるのが好ましい。し
かし、最も好ましい範囲は0.5〜1%(w/w)であり、例えば0.5%、0.75%または1%(w/
w)である。
【００４３】 低揮発性成分、可溶化剤、および噴射剤を、これら成分を自由に混和する相対
比で用いる必要がある。
【００４４】 製剤中のサルメテロールまたはその医薬上許容される塩およびプロピオン酸フ
ルチカゾンの最終濃度に応じ、噴射剤、低揮発性成分の正確な量、可溶化剤(例
えば、エタノール)の濃度は変える必要がある。噴射剤の蒸気圧を望ましくない
程度まで抑制しないよう、エタノールの量は35%前後を超えないことが好ましい
。エタノール量はより好ましくは5〜30%の範囲であり、さらに特には5〜15%、特
には6〜12%、例えば7〜10%w/wである。
【００４５】 キシナホ酸サルメテロールの濃度が0.025%w/v前後の場合、プロピオン酸フル
チカゾンの濃度は0.05%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタン
であり、エタノール量は21〜24%w/w、特に22%w/w前後が特に好適である。キシナ
ホ酸サルメテロールの濃度が0.025%w/v前後である場合、プロピオン酸フルチカ
ゾンの濃度は0.025%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタンで
あり、エタノール量は17〜20%w/w、特に18%w/w前後が特に好適である。
【００４６】 サルメテロール(キシナホ酸塩として)の濃度が0.025%w/v前後である場合、プ
ロピオン酸フルチカゾンの濃度は0.025%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2-テト
ラフルオロエタンであり、エタノール量は23〜26%w/w、特に25%w/w前後が特に好
適である。サルメテロール(キシナホ酸塩として)の濃度が0.025%w/v前後である
場合、プロピオン酸フルチカゾンの濃度は0.05%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,
2-テトラフルオロエタンであり、エタノール量は21〜24%w/w、特に23%w/w前後が
特に好適である。サルメテロール(キシナホ酸塩として)の濃度が0.025%w/v前後
である場合、プロピオン酸フルチカゾンの濃度は0.13%w/v前後であり、噴射剤は
1,1,1,2-テトラフルオロエタンであり、エタノール量は20〜23%w/w、特に21%w/w
前後が特に好適である。サルメテロール(キシナホ酸塩として)の濃度が0.025%w/
v前後である場合、プロピオン酸フルチカゾンの濃度は0.25%w/v前後であり、噴
射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタンであり、エタノール量は39〜42%w/w、特に
41%w/w前後が特に好適である。
【００４７】 キシナホ酸塩の重量で表されるサルメテロール濃度は、好ましくは0.02〜0.05
%w/vの範囲、特に0.02〜0.03%w/v、例えば0.025%w/v前後(塩基重量で表した場合
、0.014%〜0.035%w/v、特に0.014%〜0.021%w/v、例えば0.017%前後に相当する)
である。もう１つ対象となるのは、塩基重量として表した0.017〜0.028%w/v、例
えば0.025%w/v前後である。プロピオン酸フルチカゾンの濃度は、好ましくは0.0
2〜0.2%w/v、特に0.02〜0.15%w/v、例えば0.025〜0.13%w/v、特に0.025〜0.05%w
/vの範囲となる。
【００４８】 サルメテロール0.025%w/v(キシナホ酸塩として)濃度で、発明者らは驚くこと
に、プロピオン酸フルチカゾン濃度を0.025%w/vから0.13%w/vまで増加させると
、HFA134a中の製剤におけるキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フル
チカゾンの可溶化に必要なエタノール量が減ることを見出した。このことは製剤
中のサルメテロール(キシナホ酸塩として)とプロピオン酸フルチカゾンの間にい
くらか相互作用があることを意味する。この知見からみて、発明者らは、より高
い濃度のプロピオン酸フルチカゾンを用いた製剤がそうではない場合に比べて低
いエタノール量で処方できるものと考える。これにより、例えばかかる製剤が予
測されるものよりも高い微粒子質量(FPM)を有するなど、いくつかの利点が得ら
れる。
【００４９】 従って、サルメテロール(特にキシナホ酸塩として)とプロピオン酸フルチカゾ
ンの濃度比は、サルメテロールの重量を遊離塩基の重量で表したw/vとして表し
た場合、1:1〜1:6、特に1:2〜1:6、例えば1:5前後の範囲であることが好ましい
。濃度に関して、数字「1」が0.025%w/v前後の濃度に相当する場合にこれらの比
を用いるのが好ましい。
【００５０】 上記のエタノール濃度はI型多形の形態のキシナホ酸サルメテロールに適当で
ある。II型多形に関してはいくらか低い濃度が必要であると予測される。
【００５１】 R-サルメテロール(キシナホ酸塩として存在)の濃度が0.04w/v(R-サルメテロー
ル塩基重量を基にしたもの)の場合、プロピオン酸フルチカゾンの濃度は0.05%w/
v前後より低く(例えば、0.025%、0.04%または0.05%w/v)、噴射剤は1,1,1,2-テト
ラフルオロエタンであり、エタノール量は12〜14%w/w、例えば13%w/wが好適であ
る。R-サルメテロール(キシナホ酸塩として存在)の濃度が0.025w/v(R-サルメテ
ロール塩基重量を基にしたもの)の場合、プロピオン酸フルチカゾンの濃度は0.0
5%w/v前後より低く(例えば、0.025%、0.04%または0.05%w/v)、噴射剤は1,1,1,2-
テトラフルオロエタンであり、エタノール量は9〜11%w/w、例えば10%w/wが好適
である。R-サルメテロール(キシナホ酸塩として存在)の濃度が0.025w/v(R-サル
メテロール塩基重量を基にしたもの)の場合、プロピオン酸フルチカゾンの濃度
は0.025%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンで
あり、エタノール量は13〜15%w/w、例えば14%w/wが好適である。
【００５２】 サルメテロール(遊離塩基として存在)の濃度が0.05w/vの場合、プロピオン酸
フルチカゾンの濃度は0.05%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエ
タンであり、エタノール量は9〜11%w/w前後、例えば10%w/wが好適である。サル
メテロール(遊離塩基として存在)の濃度が0.04w/vの場合、プロピオン酸フルチ
カゾンの濃度は0.04%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタンで
あり、エタノール量は8〜10%w/w前後、例えば9%w/wが好適である。サルメテロー
ル(遊離塩基として存在)の濃度が0.025w/vの場合、プロピオン酸フルチカゾンの
濃度は0.05%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタンであり、エ
タノール量は9〜11%w/w前後、例えば10%w/wが好適である。サルメテロール(遊離
塩基として存在)の濃度が0.025w/vの場合、プロピオン酸フルチカゾンの濃度は0
.025%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタンであり、エタノー
ル量は6〜10%w/w前後、好ましくは6〜8%w/w、例えば7%w/wが好適である。
【００５３】 サルメテロール(遊離塩基として存在)の濃度が0.025w/v前後の場合、プロピオ
ン酸フルチカゾンの濃度は0.025%w/v前後であり、噴射剤は1,1,1,2,3,3,3-ヘプ
タフルオロ-n-プロパンであり、エタノール量は13〜15%w/w、好ましくは14%w/w
前後が好適である。
【００５４】 製剤中の好ましいサルメテロール(遊離塩基として)濃度は0.025〜0.05%w/vで
ある。製剤中の好ましいプロピオン酸フルチカゾン濃度は0.025〜0.13%w/v、さ
らに好ましくは0.025〜0.05%W/V、特には0.025%w/v前後である。1,1,1,2-テトラ
フルオロエタンが噴射剤であるとき、製剤中の可溶化剤としてのエタノールの好
ましい濃度は6〜12%前後、例えば7〜10%w/wである。1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフル
オロ-n-プロパンが噴射剤であるとき、製剤中の可溶化剤としてのエタノールの
好ましい濃度は13〜15%、例えば14%w/wである。
【００５５】 本発明の製剤は界面活性剤を含まないものが好ましい。本発明の製剤は、可溶
化剤(例えば、エタノール)、低揮発性成分(グリセロールまたはポリエチレング
リコールなど)、および噴射剤以外にはいずれの賦形剤も含まないものが特に好
ましい。
【００５６】 発明者らはまた、プロピオン酸フルチカゾンはエタノール/HFA134a溶液中での
保存の際の化学分解に極めて安定であるようであるが、サルメテロール(例えば
、遊離塩基またはキシナホ酸塩)は化学分解傾向を示すことを見出した。理論に
拘束されるものではないが、発明者らは、この化学分解が酸によって触媒される
サルメテロールの二量体化によるものであろうと考えている。このように、製剤
中のサルメテロール化学分解を抑制し得る量で薬剤を配合するのが好ましいと考
えられる。例えば酸によって触媒される二量体化を防ぎ得る薬剤としては、水酸
化ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸ナトリウムなどの塩基、あるいは有
機アミンが挙げられる。製剤中へ少量の水、例えば0.05〜2%w/wの水、さらに好
ましくは0.1〜1%w/wの水を配合する必要もあり得る。化学分解はまた、例えば、
バルブ部品(過酸化物硬化ゴムなど)または賦形剤に存在する微量の過酸化物から
起こる酸化によって誘発されることもある。適宜洗浄したバルブ部品を使うなど
することにより過酸化物の混入を防ぐことが好ましい。あるいは抗酸化剤を使用
してもよい(酸ではないものが好ましい)。また、製剤中に可溶化剤(例えば、エ
タノール)、低揮発性成分(グリセロールまたはポリエチレングリコールなど)、
サルメテロールの化学分解を抑制し得る薬剤、および製剤中の水、および噴射剤
以外のいずれの賦形剤も含まない本発明の製剤が好ましい。
【００５７】 本発明の医薬組成物は医薬用エアゾル製剤を送達するのに好適なキャニスター
へ充填してもよい。キャニスターとしては一般に、HFA噴射剤の蒸気圧に耐え得
る容器が挙げられ、例えばプラスチック製もしくはプラスチックコートガラス瓶
または、好ましくは、例えば所望により陽極酸化され、ラッカーコートされ、お
よび／またはプラスチックコートされていてもよい金属缶、例えばアルミニウム
缶などであり、この容器は、定量バルブで閉じられている。キャニスターはWO96
/32151に記載のポリマー、例えばポリエーテルスルホン(PES)とポリテトラフル
オロエチレン(PTFE)の共重合体でコーティングしてもよい。意図され得るコーテ
ィングのための別のポリマーとしてはFEP(フッ素化エチレンプロピレン)がある
。定量バルブは一作動につき定量の製剤を送達し、かつ、バルブからの噴射剤の
漏れを防ぐガスケットを組み込むように設計される。ガスケットは例えば低密度
ポリエチレン、クロロブチル、白黒ブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチル
ゴム、ネオプレン、EPDM(例えば、WO95/02651に記載のもの)、およびTPE(熱可塑
性エラストマー、例えばWO92/11190に記載のもの)などの好適なエラストマー材
料のいずれかから構成され得るものであり、EPDMおよびTPEゴムが好ましい。好
適なバルブは、エアゾル工業で周知の製造業者から市販されており、例えばValo
is(フランス)(例えば、DF10、DF30、DF60)、Bespal plc(英国)(例えば、BK300、
BK356、BK357)および3M-Neotechnic Ltd, UK(英国)(例えば、Spraymiser(商標))
から市販されている。Valois(フランス)のDF31バルブも好適である。
【００５８】 バルブシール、特にガスケットシール、また、定量チャンバー周囲のシールは
、特に内容物がエタノールを含む場合には、製剤の内容物に対して不活性であり
、かつ、製剤の内容物への抽出に耐える材料から製造するのが好ましい。
【００５９】 バルブ材料、特に定量チャンバーの製造の材料は、特に内容物がエタノールを
含む場合には、製剤の内容物に対して不活性であり、かつ、製剤の内容物による
歪みに耐える材料から製造するのが好ましい。定量チャンバーの製造に用いる特
に好適な材料としては、ポリエステル、例えば、ポリブチレンテレフタレート(P
BL)およびアセタール、特にPBTが挙げられる。
【００６０】 定量チャンバーおよび／またはバルブステムの製造の材料は、薬剤の沈着を防
ぐため、望ましくは、フッ素化、部分的フッ素化、またはフッ素含有物質を含浸
させてもよい。
【００６１】 完全にまたは実質的に金属成分(例えば、Spraymiser, 3M-Neotechnic)からな
るバルブは本発明の使用に特に好ましい。
【００６２】 充填キャニスターの商業的生産のための大規模なバッチ製造には、通常の大量
製造法および医薬用エアゾル製剤業者に周知の機構を用いてよい。このように、
例えば、大量製造法の1つでは、定量バルブをアルミ缶上に圧着して空のキャニ
スターを形成する。薬剤をチャージ槽に加え、エタノール、低揮発性成分および
液化噴射剤の混合物をチャージ槽から製造槽へ加圧充填する。次ぎに、製剤のア
リコートを定量バルブを介してキャニスター内に充填する。
【００６３】 もう1つの方法では、製剤が揮発しないよう十分低温の条件下で液化製剤のア
リコートをオープンキャニスターに加えた後、キャニスターに定量バルブを圧着
する。
【００６４】 もう1つの方法では、可溶化剤に溶解した薬剤アリコートおよびいずれかの低
揮発性成分を空のキャニスターへ分注し、定量バルブを圧着し、次いでバルブを
介してキャスター内に噴射剤を充填する。
【００６５】 典型的には医薬用として製造されるバッチでは、各充填キャニスターを重量検
査し、バッチ番号をコードし、放出試験まで保存用トレイに封入する。
【００６６】 各充填キャニスターは使用前に好適なチャネリング装置内に嵌合して患者の肺
または鼻腔へ薬剤を投与するための定量噴霧式吸入器を形成するのが便宜である
。好適なチャネリング装置は、例えばバルブアクチュエーターおよび円筒形また
は円錐様の通路(この通路を通って薬剤が充填キャニスターから定量バルブを経
由して患者の鼻腔または口腔へと送達される。例えば、マウスピースアクチュエ
ーター。)を含んでなる。
【００６７】 典型的な構成では、膨張チャンバーへ通じるオリフィスを有するノズルブロッ
クにバルブステムを取り付ける。この膨張チャンバーはマウスピース内に伸びる
出口オリフィスを有する。0.15〜0.45mm、特に0.2〜0.45mmの範囲のアクチュエ
ーター(出口)オリフィス径が一般に好適で、例えば0.25、0.30、0.33または0.42
mmである。発明者らは、小径、例えば0.25mm以下、特に0.22mmを用いると、FPM
が高くなり、かつ、咽頭への沈着が少なくなる傾向があるので有利であることを
見出した。また、0.15mmも特に好適である。オリフィスの寸法は噴射の遮断が起
こるほど小さいものであってはならない。
【００６８】 アクチュエータージェット長は典型的には0.30〜1.7mmの範囲、例えば0.30、0
.65または1.60mmである。小さな寸法、例えば0.65mmまたは0.30mmなどが好まし
い。
【００６９】 製剤への水の侵入を防ぐため、MDI製品は、水の侵入に対抗でき、キャニスタ
ーから漏れ出す可能性のある噴射剤の吸収または放出を可能とする軟質(flexibl
e)パッケージで上包装するのが望ましい。また、パッケージング内に乾燥剤を入
れることも望ましい。上包装例は米国特許第6119853号に記載されている。
【００７０】 定量噴霧式吸入器は、1作動すなわち1パフ当たり固定量の単位服用量、例えば
1パフ当たり10〜5000μgの範囲で薬剤を送達するように設計する。
【００７１】 薬剤の投与は軽度、中度、または重度の急性または慢性症状の治療、あるいは
予防的治療に対して適用され得る。治療は喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または
その他の呼吸器疾患に対するものであり得る。厳密な投与量は患者の年齢および
症状、投与の量と頻度によって異なり、最終的には医師の決定によると考えられ
る。典型的には投与は1日に1回以上、例えば1〜8回であり、例えば各回1、2、3
または4パフを与える。
【００７２】 好ましい治療計画としては、25μg/パフのサルメテロール(例えば、キシナホ
酸塩として)および25、50、125または250μg/パフ(特に25または50μg/パフ)の
プロピオン酸フルチカゾンを2パフを1日2回行なう。
【００７３】 本明細書に記載の充填キャニスターおよび定量噴霧式吸入器は本発明のさらな
る態様を含んでなる。
【００７４】 本発明のなおさらなる態様は、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)など
の呼吸器疾患の治療方法を含んでなり、該方法は本明細書でこれまでに記載した
製剤の有効量の吸入投与を含んでなる。
【００７５】 本発明のさらなる態様は、呼吸器疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患(C
OPD)の治療用薬剤の製造における、本明細書でこれまでに記載した製剤の使用を
含んでなる。
【００７６】 上記のようにその実施形態のいくつかまたは全てにおける本発明の利点として
は、本発明の製剤がより環境にやさしく、より安定で、オストワルド熟成や定量
噴霧式吸入器の内面に薬剤沈着が少なく、良好な投与均一性を有し、高いFPMを
送達し、咽頭沈着が少なく、より容易または経済的に製造されるということが挙
げられ、あるいはまた既知の製剤に比べてその他の利点も有する。
【００７７】 以下、実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例1および2 製剤を以下のような組成で製造した。 キシナホ酸サルメテロール 0.025%w/v プロピオン酸フルチカゾン 0.05%w/v エタノール 22%w/w グリセロール 1.3%w/w 1,1,1,2-テトラフルオロエタン 100%まで この溶液製剤を加圧下でアルミニウム製キャニスターに充填し、100μl定量チ
ャンバーを有する定量バルブを取り付ければよい。
【００７８】 キシナホ酸サルメテロール 0.025%w/v プロピオン酸フルチカゾン 0.025%w/v エタノール 18%w/w グリセロール 1.3%w/w 1,1,1,2-テトラフルオロエタン 100%まで この溶液製剤を加圧下でアルミニウム製キャニスターに充填し、100μl定量チ
ャンバーを有する定量バルブを取り付ければよい。
【００７９】実施例3 製剤を以下のような組成で製造した。 サルメテロール(キシナホ酸塩として) 0.025%w/v(サルメテロール塩基の重量
に基づく) プロピオン酸フルチカゾン 0.025%w/v エタノール 25%w/w グリセロール 1.0%w/w 1,1,1,2-テトラフルオロエタン 100%まで この溶液製剤を加圧下でアルミニウム製キャニスター(120回作動/キャニスタ
ー；40回以上(overage))に充填し、100μl定量チャンバーを有する定量バルブ(V
alois DF60)を取り付けた。この製剤は1作動当たり25μgサルメテロールおよび2
5μgプロピオン酸フルチカゾンを送達するのに好適なものである。
【００８０】実施例4 製剤を以下のような組成で製造した。 サルメテロール(キシナホ酸塩として) 0.025%w/v(サルメテロール塩基の重量
に基づく) プロピオン酸フルチカゾン 0.05%w/v エタノール 23%w/w グリセロール 1.0%w/w 1,1,1,2-テトラフルオロエタン 100%まで この溶液製剤を加圧下でアルミニウム製キャニスター(120回作動/キャニスタ
ー；40回以上)に充填し、100μl定量チャンバーを有する定量バルブ(Valois DF6
0)を取り付けた。この製剤は1作動当たり25μgサルメテロールおよび50μgプロ
ピオン酸フルチカゾンを送達するのに好適なものである。
【００８１】実施例5 製剤を以下のような組成で製造した。 サルメテロール(キシナホ酸塩として) 0.025%w/v(サルメテロール塩基の重量
に基づく) プロピオン酸フルチカゾン 0.13%w/v エタノール 21%w/w グリセロール 1.0%w/w 1,1,1,2-テトラフルオロエタン 100%まで この溶液製剤を加圧下でアルミニウム製キャニスター(120回作動/キャニスタ
ー；40回以上)に充填し、100μl定量チャンバーを有する定量バルブ(Valois DF6
0)を取り付けた。この製剤は1作動当たり25μgサルメテロールおよび125μgプロ
ピオン酸フルチカゾンを送達するのに好適なものである。
【００８２】実施例6〜8 製剤を以下のような組成で製造した。 サルメテロール(遊離塩基として) 0.025%w/v プロピオン酸フルチカゾン 0.025%w/v エタノール 7%w/w グリセロールまたはPEG200もしくはPEG400 0.5%w/w 1,1,1,2-テトラフルオロエタン 100%まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウム製キャニスター(120回作動/キャニ
スター；40回以上)に充填し、100μl定量チャンバーを有する定量バルブ(Valois DF60)を取り付けた。これらの製剤は1作動当たり25μgサルメテロールおよび25
μgプロピオン酸フルチカゾンを送達するのに好適なものである。
【００８３】実施例9〜11 製剤を以下のような組成で製造した。 サルメテロール(遊離塩基として) 0.025%w/v プロピオン酸フルチカゾン 0.05%w/v エタノール 10%w/w グリセロールまたはPEG200もしくはPEG400 0.5%w/w 1,1,1,2-テトラフルオロエタン 100%まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウム製キャニスター(120回作動/キャニ
スター；40回以上)に充填し、100μl定量チャンバーを有する定量バルブ(Valois
DF60)を取り付けた。これらの製剤は1作動当たり25μgサルメテロールおよび50
μgプロピオン酸フルチカゾンを送達するのに好適なものである。
【００８４】実施例12〜20 また実施例3〜11の製剤は、グリセロールまたはポリエチレングリコールを除
いて製造してもよい。
【００８５】アンデルセン・カスケード・インパクションデータ 実施例6〜11に記載の製剤のプロフィールをアンデルセン・カスケード・イン
パクターを用い、Bespak製の0.22mm(オリフィス)×0.65mm(ジェット長)アクチュ
エーター(BK621型)を用いて求めた。試験は「使用開始時(beginning of use)」(
BoU)にてキャニスターにおいて行い、最初4回の作動を廃棄した後、10回の作動
から送達された薬剤を装置内に回収した。結果は表1〜4および図1および2に示さ
れている。カスケード・インパクターの個々のステージで製品を水性メタノール
に溶解し、HPLCカラムで溶出し(固定相:20cm C18逆相(Hypersil);移動相;酢酸ア
ンモニウムで緩衝させたメタノール/MeCN)、サルメテロールおよびプロピオン酸
フルチカゾンの個々の量を定量した(これらの量は以下の表および図にそれぞれ
示されている)。
【００８６】表の簡単な説明 表１：7%エタノールおよび0.5%の種々の低揮発性成分を含有するサルメテロー
ルおよびプロピオン酸フルチカゾン/HFA134a溶液エアゾルのカスケード・インパ
クション分析(実施例6〜8に関するもの)(マイクログラムデータ)。
【００８７】 表２：7%エタノールおよび0.5%の種々の低揮発性成分を含有するサルメテロー
ルおよびプロピオン酸フルチカゾン/HFA134a溶液エアゾルのカスケード・インパ
クション分析(実施例6〜8に関するもの)(パーセンテージデータ)。
【００８８】 表３：10%エタノールおよび0.5%の種々の低揮発性成分を含有するサルメテロ
ールおよびプロピオン酸フルチカゾン/HFA134a溶液エアゾルのカスケード・イン
パクション分析(実施例9〜11に関するもの)(マイクログラムデータ)。
【００８９】 表４：10%エタノールおよび0.5%の種々の低揮発性成分を含有するサルメテロ
ールおよびプロピオン酸フルチカゾン/HFA134a溶液エアゾルのカスケード・イン
パクション分析(実施例9〜11に関するもの)(パーセンテージデータ)。
【００９０】図面の簡単な説明 （図面の簡単な説明については下記参照）
【００９１】 表および図面から、可溶化剤としてエタノールを、噴射剤としてHFA134aを、
そして低揮発性成分としてグリセロールまたはポリエチレングリコール(PEG200
、REG400)を用いた、サルメテロール塩基およびプロピン酸フルチカゾンの使用
から、微粒子質量の点で極めて良好なデータが得られることが推定される。また
、溶液製剤中のサルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン双方に関するこ
れらのデータは、溶液製剤中のサルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン
の個々のデータと極めて類似している。それらはまた、現在市販されている、賦
形剤を含まないHFA134a中のキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フル
チカゾン懸濁製剤(Seretide Evohaler)についての相当するデータとも類似する
。
【００９２】 本明細書および以下の請求の範囲を通じ、特に断りのない限り、「含む、含ん
でなる(comprise)」およびその変形(comprisesおよびcomprising)は示された数
値もしくは工程、または数値群を包含することを意味するが、その他の数値もし
くは工程、または数値もしくは工程群を排除するものではないものとする。上記
特許および特許出願は参照により本明細書に組み入れる。
【００９３】
【表１】
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 7%エタノールおよび0.5%の種々の低揮発性成分を含有するサルメテロールおよ
びプロピオン酸フルチカゾン/HFA134a溶液エアゾルのカスケード・インパクショ
ン分析(マイクログラムデータ)(表１に関するデータ)。
【図２】 10%エタノールおよび0.5%の種々の低揮発性成分を含有するサルメテロールお
よびプロピオン酸フルチカゾン/HFA134a溶液エアゾルのカスケード・インパクシ
ョン分析(マイクログラムデータ)(表３に関するデータ)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｍ 11/00 Ａ６１Ｍ 11/00 Ｄ 15/00 15/00 Ｚ Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 クリップス，アラン，レスリー イギリス国 エスジー12 ０ディーピィ ハートフォードシャー，ウェア，パーク ロード，グラクソスミスクライン (71)出願人 ジョンソン，ポール イギリス国 エスジー12 ０ディーピィ ハートフォードシャー，ウェア，パーク ロード，グラクソスミスクライン (72)発明者 クリップス，アラン，レスリー イギリス国 エスジー12 ０ディーピィ ハートフォードシャー，ウェア，パーク ロード，グラクソスミスクライン (72)発明者 ジョンソン，ポール イギリス国 エスジー12 ０ディーピィ ハートフォードシャー，ウェア，パーク ロード，グラクソスミスクライン Ｆターム(参考） 4C076 AA24 BB25 BB27 CC04 CC15 DD35 DD37E DD38N EE23N FF15 FF34 FF70 GG46 4C086 AA01 AA02 DA10 MA03 MA05 MA10 MA13 MA56 MA59 NA14 ZA59 4C206 AA01 AA02 FA14 MA03 MA05 MA21 MA33 MA76 MA79 NA14 ZA59

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (i) サルメテロールまたはその医薬上許容される塩、 (ii) プロピオン酸フルチカゾン、および (iii) ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤 を含んでなる医薬用エアゾル製剤であって、サルメテロールまたはその医薬上許
    容される塩およびプロピオン酸フルチカゾンがその製剤に完全に溶解しているこ
    とを特徴とする、前記製剤。
  2. 【請求項２】 (i) サルメテロールまたはその医薬上許容される塩、 (ii) プロピオン酸フルチカゾン、 (iii) ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤、 (iv) 吸入器の作動でエアゾル粒子の質量メディアン空気動力学的粒径(MMAD)
    を高める低揮発性成分、および (v) 製剤中にサルメテロールまたはその医薬上許容される塩およびプロピオン
    酸フルチカゾンを可溶化するのに十分な量の可溶化剤 を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 上記ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤が1,1,1,2-テトラ
    フルオロエタン(HFA134a)である、請求項１または２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 上記ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤が1,1,1,2,3,3,3-
    ヘプタフルオロ-n-プロパン(HFA227)である、請求項１または２に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 グリセロールである低揮発性成分を含有する、請求項１〜４
    のいずれか1項に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 ポリエチレングリコールである低揮発性成分を含有する、請
    求項１〜４のいずれか1項に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 上記低揮発性成分がPEG200またはPEG400である、請求項６に
    記載の製剤。
  8. 【請求項８】 製剤中にサルメテロールまたはその医薬上許容される塩およ
    びプロピオン酸フルチカゾンを可溶化するのに十分な量の可溶化剤としてエタノ
    ールを含有する、請求項１〜７のいずれか1項に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 エタノール濃度が5〜30%w/vである、請求項８に記載の製剤
    。
  10. 【請求項１０】 エタノール濃度が6〜12%w/vである、請求項８に記載の製
    剤。
  11. 【請求項１１】 サルメテロールがサルメテロール塩基として存在する、請
    求項１〜１０のいずれか1項に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 サルメテロールがキシナホ酸塩として存在する、請求項１
    〜９のいずれか1項に記載の製剤。
  13. 【請求項１３】 キシナホ酸サルメテロールがII型多形の形態で存在する、
    請求項１２に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 キシナホ酸塩の重量として表されるサルメテロール濃度が
    0.02〜0.03%w/vである、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 塩基の重量として表されるサルメテロール濃度が0.014〜0
    .021%w/vである、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の製剤。
  16. 【請求項１６】 塩基の重量として表されるサルメテロール濃度が0.017〜0
    .028%w/vである、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の製剤。
  17. 【請求項１７】 塩基の重量として表されるサルメテロール濃度が約0.025%
    w/vである、請求項１６に記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 サルメテロール塩基の濃度が0.025〜0.05%w/vである、請
    求項１１に記載の製剤。
  19. 【請求項１９】 サルメテロールがR-サルメテロールとして存在する、請求
    項１〜１８のいずれか1項に記載の製剤。
  20. 【請求項２０】 プロピオン酸フルチカゾン濃度が0.02〜0.2%w/vの範囲で
    ある、請求項１〜１９のいずれか1項に記載の製剤。
  21. 【請求項２１】 プロピオン酸フルチカゾン濃度が0.02〜0.15%w/vの範囲で
    ある、請求項２０に記載の製剤。
  22. 【請求項２２】 w/vとして表されるサルメテロール(サルメテロールの重量
    は遊離塩基の重量として表される)とプロピオン酸フルチカゾンの濃度比が1:1〜
    1:6の範囲である、請求項１〜２１のいずれか1項に記載の製剤。
  23. 【請求項２３】 濃度に関して数字「１」が約0.025w/vの濃度に相当する場
    合に前記比が用いられる、請求項２２に記載の製剤。
  24. 【請求項２４】 0.5〜3%(w/w)の間の低揮発性成分を含有する、請求項１〜
    ２３のいずれか1項に記載の製剤。
  25. 【請求項２５】 1.0〜1.6%(w/w)の低揮発性成分を含有する、請求項２４に
    記載の製剤。
  26. 【請求項２６】 1.0%(w/w)の低揮発性成分を含有する、請求項２４に記載
    の製剤。
  27. 【請求項２７】 0.5〜1.0%(w/w)の揮発性成分を含有する、請求項２４に記
    載の製剤。
  28. 【請求項２８】 (i) 0.025〜0.05%w/wのサルメテロール塩基、 (ii) 0.025〜0.05%w/wのプロピオン酸フルチカゾン、 (iii) 噴射剤としての1,1,1,2-テトラフルオロエタン、 (iv) グリセロールおよびポリエチレングリコールから選択される0.5〜1%の低
    揮発性噴射剤、および (v) 可溶化剤としての6〜12%のエタノール を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
  29. 【請求項２９】 上記低揮発性成分がPEG200またはPEG400である、請求項２
    ８に記載の製剤。
  30. 【請求項３０】 上記低揮発性成分がグリセロールである、請求項２８に記
    載の製剤。
  31. 【請求項３１】 製剤中でのサルメテロールの化学分解を防ぐことができる
    化合物をさらに含んでなる、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の製剤。
  32. 【請求項３２】 定量バルブを備えてなり、かつ、請求項１〜３１のいずれ
    か1項に記載の医薬用エアゾル製剤を含有するキャニスター。
  33. 【請求項３３】 好適なチャネリング装置に嵌合された請求項３２に記載の
    キャニスターを備えてなる、定量噴霧式吸入器。
  34. 【請求項３４】 請求項１〜３１のいずれか1項に記載の医薬用エアゾル製
    剤の有効量を吸入により投与することを含んでなる、呼吸器疾患の治療方法。
  35. 【請求項３５】 呼吸器疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)を
    治療する薬剤の製造における、請求項１〜３１のいずれか1項に記載の医薬用エ
    アゾル製剤の使用。
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