CZ20022413A3 - Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 - Google Patents

Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 Download PDF

Info

Publication number
CZ20022413A3
CZ20022413A3 CZ20022413A CZ20022413A CZ20022413A3 CZ 20022413 A3 CZ20022413 A3 CZ 20022413A3 CZ 20022413 A CZ20022413 A CZ 20022413A CZ 20022413 A CZ20022413 A CZ 20022413A CZ 20022413 A3 CZ20022413 A3 CZ 20022413A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
carboxamide
inhibitors
asthma
Prior art date
Application number
CZ20022413A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert James Chambers
Thomas Victor Magee
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20022413A3 publication Critical patent/CZ20022413A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako selektivní inhibitory isozymů PDE4
Oblast techniky
Vynález se týká pyrimidinkarboxamidů užitečných jako selektivní inhibitory isozymů PDE4.
Dosavadní stav techniky
1.0 Související ještě nevyřízené přihlášky
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB98/00315 která byla podána 10. března 1998 a zveřejněna jako WO 98/45268 15. října 1998 a jí odpovídající US přihlášce, podané rovněž 10. března 1998, nárokující prioritu z přihlášky 60/043403, podané 4. dubna 1997 (nyní opuštěné), jsou popsány nikotinamidové deriváty s biologickou aktivitou inhibitorů isozymů PDE4, které jsou tudíž užitečné při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů. V těchto přihláškách však není uvedeno nic, co by mohlo odborníka v tomto oboru vést k předpokladu, že nové sloučeniny podle tohoto vynálezu budou vykazovat tak vysokou inhibiční selektivitu pro isozymy PDE4.
V ještě nevyřízené přihlášce 09/345 185, podané 30. června 1999, nárokující prioritu z přihlášky 60/105 120 podané 21. října 1998, jsou popsány sloučeniny a způsoby pro výrobu N-substituovaných derivátů nikotinamidu. Tyto sloučeniny a způsoby se však liší od sloučenin a způsobů podle tohoto vynálezu.
• · · · • · * • · · · · • · ·
Ve stejný den jako tato přihláška byly pod naším číslem PC 10523, PC 10546, PC 10657, PC 10690 a PC 10691 podány další přihlášky, které se týkají jiných tříd nikotinamidových derivátů užitečných jako inhibitory isozymů PDE4. Tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich popisu do tohoto textu.
2.0 Obecný kontext vynálezu
3',5'-cyklický nukleotid fosfodiesterasy (PDE) zahrnují rozsáhlou třídu enzymů, které se dělí na alespoň 11 různých rodin, které se navzájem liší strukturně, biochemicky a farmakologický. Enzymy v rámci jedné rodiny jsou obecně označovány jako isoenzymy, či isozymy. Tuto třídu tvoří celkem více než 15 genových produktů, a další diversita vede k různému sestřihovému a postranslačnímu zpracování těchto genových produktů. Vynález se týká čtyř genových produktů ze čtvrté rodiny fosfodiesteras, tj.
PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D, a jejich inhibice, včetně selektivní inhibice PDE4D. Tyto enzymy jsou souhrnně označovány jako isoformy či podtypy rodiny isozymů PDE4. V dalším textu bude provedena podrobnější diskuse organizace genomu, molekulární struktury, enzymatické aktivity, sestřihu, transkripční regulace a fosforylace, distribuce a exprese a selektivní inhibice podtypů isozymů PDE4.
PDE4 jsou charakterizovány selektivní, vysoce afinitní hydrolytickou degradací druhého posla cyklického nukleosidu, kterým je adenosin 3',5'-cyklický monofosfát (cAMP) a citlivostí na inhibici rolipramem. V posledních letech byla vyvinuta řada selektivních inhibitorů PDE, a pozitivní farmakologické účinky na bázi této inhibice byly prokázány na různých modelech. Viz například Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79 až 84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120 až 125, 1996;
• ·♦ ·
Behav. 50, 211 až 217, . 114, 93 až 98, 1995;
Schneider et al., Pharmacol. Biochem.
1995; Banner a Page, Br. J. Pharmacol Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 674 až 679, 1995; Writht et al., Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, Can. J. Physiol. Pharmacol. 75,
1001 až 1008, 1997; Manabe et al. Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, Eur. J. Pharmacol. 332, 97 až 107, 1997; and Ukita et al., Novel, potent and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives, J. Med. Chem. 42, 1088 až 1099, 1999. Zájem o vývoj dalších selektivních inhibitorů PDE4 v tomto oboru tedy nadále přetrvává.
Vynález se také týká použití selektivních inhibitorů PDE4 při zlepšeném terapeutickém léčení řady zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů, ale zejména asthma; chronické obstrukční choroby plic (COPD), včetně chronické bronchitis, emfyzému a bronchiektasie; chronické rhinitis; a chronické sinusitis. Až dosud se však při léčení asthma a jiných obstrukčních chorob dýchacích cest jako léčiva první volby používá neselektivního inhibitoru PDE, teofylinu, a také pentoxifylinu a IBMX, které lze znázornit následujícími vzorci 0.0.1, 0.0.2 a 0.0.3.
Teofylin (0.0.1)
Pentoxyfilin (0.0.2)
• ·
ΗΝΝ
O ‘3
CH.
IBMX (0.0.3)
Teofylin, který má PDE jako jeden ze svých biochemických cílů, kromě dobře popsané bronchodilatační účinnosti, ovlivňuje vaskulaturu pacientů se zvýšeným tlakem v plicních tepnách, potlačuje odpověď zánětových buněk a indukuje apoptosu eosinofilů. Nežádoucí účinky teofylinu, nejčastěji srdeční dysrytmie a nausea, které jsou rovněž zprostředkovány inhibici PDE, vsak vedly k hledání selektivnějších inhibitorů PDE, které by byly schopné jak potlačit funkce buněk imunitního systému in vitro, tak alergický zánět plic in vivo, současně se zlepšeným profilem vedlejších účinků.
V dýchacích cestách pacientů, kteří trpí astmatem a jinými obstrukčními chorobami dýchacích cest, je jako cíl pro vývoj léčiv z isozymů PDE nejdůležitější PDE4, vzhledem ke své distribuci v hladkém svalstvu dýchacích cest a zánětových buňkách. V tomto oboru bylo dosud vyvinuto několik inhibitorů PDE4, které mají mít zlepšený terapeutický index, co se týče vedlejších účinků výše uvedených neselektivních xanthinů na kardiovaskulární, gastrointestinální a centrální nervový systém.
Obstrukce a zánět dýchacích cest jsou příznaky asthma i COPD. Zatímco průduškové astma je převážně charakterizováno eosinofilním zánětem, zdá se, že v patogenezi COPD hlavní roli hrají neutrofily. Fosfodiesterasy, které se účastní relaxace hladkého svalstva a nalézají se jak v eosinofilech, tak neutrofilech, tedy pravděpodobně tvoří podstatný prvek progrese obou těchto chorob. K fosfodiesterasám ·« 9 99 9 «> · patří PDE3 i PDE4, a byly vyvinuty bronchodilatační inhibitory, které jsou selektivními inhibitory PDE3 a duálními selektivními inhibitory PDE3/4. Jako příklady je možno uvést milrinon, selektivní inhibitor PDE3, a zardaverin a benafentrin, duální selektivní inhibitory PDE3/4. Lze je znázornit vzorci 0.0.4, 0.0.5 a 0.0.6.
Milrinon Zardaverin
Benafentrin (0.0.6)
Benafentrin však působí bronchodilatačně pouze při inhalačním podání a bronchodilatační účinek zardaverinu je pouze mírný a krátkodobý. Milrinon, kardiotonické činidlo, indukuje krátkodobou bronchodilataci a dosahuje nízkého stupně ochrany proti indukované bronchokonstrikci při výraz ných vedlejších účincích, jako je například tachykardie a hypotenze. Neuspokojivých výsledků bylo také dosaženo se slabě selektivním inhibitorem PDE4, tibenelastem a selektivním inhibitorem PDE5, zaprinastem, které lze znázornit vzorci 0.0.7 a 0.0.8 «*··
Tibenelast (0.0.7)
Relativně většího úspěchu bylo v tomto oboru dosaženo v souvislosti s vývojem selektivních inhibitorů PDE4.
Inhibitory PDE4 in vivo snižují influx eosinofilů do plic živočichů provokovaných alergenem, přičemž také snižují bronchokonstrikci a zvýšenou responsivitu průdušek, k nimž dochází po provokaci alergenem. Inhibitory PDE4 také potlačují aktivitu imunitních buněk, jako T-lymfocytů CD4+, monocytů, žírných buněk a bazofilů; zmenšují otok plic; inhibuji excitační nonadrenergickou noncholinergickou neurotransmici (eNANC); potencují inhibiční nonadrenergickou noncholinergickou neurotransmisi (iNANC); snižují mitogenezi hladkého svalstva dýchacích cest a indukují bronchodilataci. Inhibitory PDE4 také potlačuj i aktivitu řady zánětových buněk související s patofyziologií COPD, jako monocytů/makrofágů, T-lymfocytů CD8+ a neutrofilů. Inhibitory PDE4 také snižují mitogenezi hladkého svalstva vaskulatury a potenciálně interferují se schopností buněk epithelu dýchacích cest generovat prozánětlivé mediátory. Uvolňováním neutrálních proteas a kyselých hydrolas ze svých granulí a generováním reaktivních kyslíkatých látek se neutrofily podílejí na destrukci tkáně spojené s chronickým zánětem, a dále se účastní na patologii stavů, jako je emfyzém.
Jako dosud vyvinuté inhibitory PDE4, které poskytuj terapeutické výhody, je možno uvést SB-207 499, označený jako Ariflo(R) 0.1.9 který lze znázornit následujícím vzorcem
COOH (0.1.9)
Perorálním podáváním SB-207 499 v dávkách 5, 10 a 15 mg dvakrát za den se ve dvou týdnech studie na velkém počtu pacientů dosáhlo výrazného zvýšení nejniších hodnot FEVjl (objemu vzduchu vydechnutého usilovným výdechem za 1 sekundu) oproti placebu. Jiný účinný selektivní inhibitor CDP840 po 9,5 dnech perorálního podávání v dávkách 15 a 30 mg skupině pacientů s průduškovým astmatem vykázal potlačení pozdních reakcí na inhalovaný alergen. CDP840 lze znázornit vzorcem 0.0.9
Fosfodiesterasy byly také zkoumány jako potenciální léčiva pro léčení obstrukční choroby plic, včetně COPD. Při rozsáhlé studii SB-207 499 skupina pacientů s COPD, kterým byla tato sloučenina podávána v dávce 15 mg dvakrát za den, prodělala progresivní zlepšení v nejnižších hodnotách FEVlř přičemž maximální střední odchylky při srovnání s placebem (160 ml) se dosáhlo 6. týden, což představovalo 11% zlepšení. Viz Compton et al., The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. U pacientů s těžkou COPD byla pozorována plicní hypertenze; snížení tlaku v plicnici se dosáhlo perorálním podáváním selektiv• · · · • · · · nich inhibitorů PDE3, milrinonu a enoximonu. Ukázalo se také, že enoximon snižuje odpor dýchacích cest u pacientů hospitalizovaných s dekompenzovanou COPD. Viz Leeman et al., Chest 91, 662 až 666, 1987. Za použití selektivní inhibice PDE3 motapizonen a selektivní inhibice PDE5 zaprinastem bylo doloženo, že kombinovaná inhibice PDE3 a 5 vyvolává relaxaci kroužků plicnice, které ve značné míře odpovídají profilu PDE isozymů v hladkém svalstvu plicnice. Viz Rabe et al.,
Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L 536 až L 534, 1994. Strukturu milrinonu a zaprinastu znázorňují výše uvedené vzorce 0.0.4 a 0.0.8. Strukturu enoximonu a motapizonu lze znázornit pomocí vzorců 0.0.10 a 0.0.11
Enoximon (0.0.10)
Motapizon (0.0.11)
Jako základu pro profilování a selekci inhibitorů pro další zkoušení bylo použito účinků inhibitorů PDE4 na odpovědi různých zánětových buněk. Jako tyto účinky lze uvést zvýšení cAMP a inhibici produkce hyperoxidu, degranulace, chemotaxe a uvolňování faktoru nekrosy nádorů alfa (TNFa) u eosinofilů, neutrofilů a monocytů. Inhibitory PDE4 mohou indukovat emesi, tj. nauseu a zvracení, o které jsou považovány za nežádoucí účinek. Tento nežádoucí účinek se stal zjevným, když byly inhibitory PDE4 nejprve zkoumány pro CNS indikace, jako depresi, kdy při klinických zkouškách bylo použito rolipramu a denbufylinu. Rolipram a denbufylin lze znázornit následujícími vzorci 0.0.12 a 0.0.13.
• · · · • · · · • · · · · · · ·
- 9 - .:..
Denbufylin (0.0.13) jejichž prostřednictvím
Mechanismus či mechanismy, inhibitory PDE4 mohou potenciálně indukovat emesi nejsou známé, ale studie inhibitoru PDE4 Ro-20-1724 naznačuje, že nausea a zvracení jsou alespoň zčásti zprostředkovány emesními centry v mozku. Gastrointestinální nežádoucí účinky mohou být vyvolány místním působením; například rolipram je velmi účinným stimulátorem sekrece kyseliny z buněk žaludeční stěny, a výsledný nadbytek kyseliny místním drážděním může vyvolávat gastrointestinální poruchy. Ro-20-1724 lze znázornit vzorcem 0.0.14.
Součástí snahy minimalizovat nebo eliminovat výše uvedené nežádoucí účinky, které jsou někdy spojeny s inhibitory PDE4, bylo vyvinutí inhibitorů, které nepenetrují centrální nervový systém a podávání inhibitorů PDE4 inhalačně, a nikoliv perorálně.
Co se týče podtypů PDE4 A, B, C a D, bylo zjištěno, že PDE4C je obvykle méně citlivý na všechny inhibitory, zatímco u podtypů A, B, a D dosud neexistuje jasný důkaz speficifity inhibitoru, která je definována jako desetinásobný rozdíl v hodnotách IC50. Ačkoliv je většina inhibitorů, zejména RS-25 344, účinnějších proti PDE4D, • · « · • · nedosahuje selektivity. PS-25 344 lze znázornit vzorcem
Na druhou stranu existuje stereoselektivní účinek na zvýšení cAMP u různých typů buněk, který byl prokázán při zkoumání CDP840, vzorce 0.0.9 uvedeného výše, a jeho méně aktivního enantiomeru CT-1731, který odpovídá vzorci 0.0.16
Po určitou dobu bylo známo, že rolipram je schopen interagovat s vazebným místem s vysokou afinitou na mozkových membránách. Později se potvrdilo, že toto vazebné místo rolipramu s vysokou afinitou (Sr), které se liší od katalytického místa (Sc), se vyskytuje ve zkrácené rekombinantní PDE4A a rekombinantní PDE4B o plné délce. Ještě později bylo Sr identifikováno na všech čtyřech podtypech PDE4. Viz Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3), 89 až 101, 1997. Přítomnost Sr silně ovlivňuje schopnost některých inhibitorů, jako rolipramu a RS-25 344, inhibovat katalytickou aktivitu isozymů PDE4.
Vliv zbytků na vazbu inhibitoru je také výrazný.
Ukázalo se, že substituce jediné aminokyseliny (alanin za asparagin) v katalytické oblasti PDE4B je pro inhibici rolipramem kritická, a zdá se, že jde o účinek na celou • · • · ·*·· třídu, jelikož příbuzné inhibitory RP-73 401 a Ro-201724 také postrádají účinnost na mutantní enzym. Role vazby inhibitorů k Sc a Sr, co se týče zvýšení cAMP a inhibice odpovědi buněk, však dosud není zcela objasněna.
Bylo zjištěno, že RP-73 401 při zkouškách na morčatech je aktivní při (1) inhibici plicní eosinofilie indukované antigenem a eosinofilní peroxidasy (EPO) [Banner, K. Η., The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways, Pulm. Pharmacol. 8, 37 až 42, 1995]; (2) u antigenem indukované eosinofilie, v bronchoalveolární laváži (BAL) [Raeburn et al., Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor, Br. J. Pharmacol. 113, 1423 až 1431, 1994]; (3) eosinofilie dýchacích cest indukované antigenem a hyperreaktivitě dýchacích cest (AHR) indukované aktivačním faktorem destiček (PAF) a ozonem [Karlsson et al., Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401, Int. Arch. Allergy Immunol. 107, 425 až 426, 1995] a (4) pleurální eosinofilii indukované IL-5. Vývoj RP-73 401, piklamilastu, byl přerušen. Piklamilast lze znázornit vzorcem 0.0.17
Piklamilast (RP-73 401)
Při zkouškách na potkanech se ukázalo, že příbuzné řady sloučenin, jejichž představiteli jsou RPR-132294 a RPR-132703, jsou aktivní při inhibici bronchospasmu indukovaného antigenem [Esčott et al., Pharmacological profiling of ···· ·
• · · · «
phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the terapeutic ratio in rats and dogs, Br. J. Pharmacol. 132 (Proč. Suppl) 40P, 1988; a Thurairatnam et al., Biological activity and side effect profile of RPR- -132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors, XV. EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Strukturu RPR-132294 lze názornit vzorcem 0.0.18
Další sloučeninou, jejíž vývoj byl přerušen, je WAY-PDA-641, filaminást, o němž se při zkouškách na psech ukázalo, že je aktivní1 při inhibici bronchokonstrikce indukované seratoniriěm. Filaminast lze znázornit vzorcem 0.0.19
Vznikl názor, že inhibitory PDE4, které mají vysokou afinitu v Sr místě, mohou korelovat s emesí a zvýšenou sekrecí žaludeční kyseliny. RS-23 544, RP-73 401 a CP 80633 vyvolávají emesi a mají vysokou afinitu v Sr místě. CDP840 a SB-207 499 mají v Sr místě srovnatelně nízkou afinitu, ale CDP840 má významně vyšší účinnost na Sc místě než SB-207 499. Bylo prokázáno, že CDP840 dosahuje významné inhibice odpovědi pozdní fáze při léčení asthma bez nežádoucích účinků, nauzey a bolesti hlavy. Dalším inhibitorem PDE4, u něhož byly zjištěny nežádoucí účinky, nauzea a zvracení, je BRL-61 063, který je také označován jako cipamfylin, který je popsán níže. Vývoj CDP840 byl přerušen, zatímco
9999
9999 ···* «Η · * » » 9 9 ·» • · 9 · · · · * · · ♦ · · · · 9 » 9 9 >
9 · · · · · · · ··«· ♦» » » ·*· 9 9 ·· vývoj CP-80 633 trvá. CP-80 63 vzorci 0.0.20 a 0.1.12 a BRL-61 063 lze znázornit
Atizoram (CP-80 633) (0.0.20)
Cipamfylin (BRL-61 063) (0.1.12)
Další sloučeninou, která je ve vývoji, je LAS-31025, arofylin, u něhož se při zkouškách na morčatech zjistila aktivita při inhibici bronchokonstrikce indukované antigenem [Beleta, B. J., Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma, Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstrakt 73]. LAS-31025, arofylin, lze znázornit vzorcem 0.0.21
(0.0.21)
Arofylin (LAS-31025)
Do stádia vývoje se dostala řada inhibitorů PDE4. Například u V-11294A byly při randomizované, dvojitě slepé studii kontrolované placebem stanoveny účinky na uvolňování TNF stimulované LPS ex vivo a proliferací lymfocytů indukovanou PHA. Zjistilo se, že perorální dávka 300 mg je účinná při snižování hladiny TNF a proliferace lymfocytů [Landells et al., Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation, Eur. Resp. J. 12 (suppl. 28), 262s, 1998; a Gale et al., Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers;, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A611, 1999.
Při randomizované zkoušce kontrolované placebem fáze I byla zdravým dobrovolníkům podávána sloučenina DD4418 [Montana et al., Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A108, 199]. D4418 je mírný inhibitor PDE4 s IC5Q 200nM. Jé dobře perorálně absorbován; při 200mg dávce se dosahuje plasmové Cmax 1,4 gg/ml. D4418 byl vzhledem ke svému mírnéíidí účinku z vývoje stažen a byl v předklinickém vývoji býl nahrazen látkou D4396.
V-11294A a D4418 lze znázornit vzorci (0
22) a
(0.0.22) (0.0.23)
Další sloučenina, CI-1018, byla zkoušena na 54 subjektech, a při dávce 400 mg nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky [Pruniaux et al., The novel phosphodiesterase inhibitor^CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram, Inflammation S-04-6, 1999]. U CI-1018 byla prokázána dobrá perorální biodostupnost (57% u potkanů) a dobrá perorální účinnost s ED50 5 mg/kg u stejného druhu.
CI-1018 je relativně slabým inhibitorem PDE4 s IC50 Ι,ΙμΜ u buněk U937. CI-1018,.,byl také identifikován jako látka PD-168787, nebo látka svou blízce příbuznou strukturou související s PD-168787, u níž se při zkouškách na potkanech ukázalo, že je aktivní při inhibici eosinofilie indukované antigenem [Pascal et al., Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-l-phenyl-3,4,5,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors, 215. ACS, Dallas, USA, MÉDI 50, 1998]. Křížící se struktury CI-1018 a PD-168787 náleží do třídy diazepinonů, jejíž jádro lze názornit vzorcem (0.0.24)
Výše uvedené sloučeniny byly také zkoušeny na zvířecích modelech, které ukazují jejich PDE4 inhibiční aktivitu. Například se při zkouškách na morčatech zjistilo, že V-11294A je aktivní při inhibici bronchokonstrikce indukované antigenem [Cavallá et al., Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models oř asthma, Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 155 A660, 1997j. Při zkouškách na morčatech se zjistilo, že D4418 je aktivní při inhibici bronchokonstrikce v časné a pozdní fázi, indukované antigenem a BAL eosinofilie [Montana et al. , tamtéž]. Zjistilo se, že CI-1018 je při zkouškách na potkanech aktivní při inhibici eosinofilie indukované antigenem [Burnouf et al., Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018, 215. ACS Nat. Meeting, MÉDI 006, 1998.
- <ř6·
·· ··
Jako jiné sloučeniny, které se dostaly do stádia vývoje, je možno uvést CDC-3052, D-22888, YM-58997 a roflumilast, které lze znázornit vzorci 0.0.27, 0.0.28,
0.0.29 a 0.0.30.
CDC-3052 (0.0.27) o-ch3
(0.0.28)
O NH
YM-58977 Roflumilast (0.0.29) (0.0.30)
CDC-3052 byl z vývoje stažen, ale byl nahrazen velmi silnými inhibitory PDE4, jako je sloučenina vzorce 0.0.31) a protizánětlivou sloučeninou CDC-801 vzorce 0.0.32
(0.0.31)
O nh2
CDC-801 (0.0.32)
Uvádí se, že sloučenina vzorce 0.0.32 jako inhibitor PDE4 vykazuje hodnoty IC^g 42pM a jako inhibitor produk ce TNF 130nM [Muller et al., N-Phthaloyl beta-arylbeta-amino derivatives': Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors, 217. American Chemical Society, Annheim, Německo, MÉDI 200, «% ·♦*·
«· ··· • 0 ♦ · « * « · · ·
1999; a Muller et al., Thalidomide analogs a inhibice PDE4, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2669 až 2674, 1988.
CDC-801 náleží do řady sloučenin založených na thalidoimidu, a byla primárně vyvinuta pro zlepšení TNFa inhibiční aktivity thalidoimidu při léčení autoimunitních chorob. Thalidomid je možno znázornit vzorcem 0.0.33
Thalidomid (0.0.33)
CDC-801 byla také zkoumána z hlediska léčení Crohnovy choroby, chronické gřanulomatosní zánětlivé choroby neznámé etiologie, která obvykle postihuje terminální ileum a je spojena se zjizvením a ztenčováním střevní stěny, což často vede k intestinální obstrukci a tvorbě fisur a abscesů. Crohnova choroba má vysokou míru rekurence po léčení.
YM-58997 vykazuje proti PDE4 hodnotu IC^q 1,2nM [Takayama et al., Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors, 214. American Chemical Society, Las Vegas, USa, MÉDI 245, 1997. YM-58997 má strukturu 1,8-nafthyridin-2-onu, jako YM-976.
Roflumilast byl podroben zkouškám jak pro léčení COPD, tak asthma, a při standardních zkouškách na morčatech vykázal hodnotu IC50 3,5nM. Také bylo popsáno použití roflumilastu a povrchově aktivního činidla při léčení syndromu respirační tísně u dospělých (ARDS).
Ukázalo se, že AWD-12 281, který je nyní označován jako loteprednol, je aktivní při modelové zkoušce alergické • *·· <
« ··· .1» ·rhinitis na potkanech, jak je popsáno dále v části, která se týká allergické rhinitis a použití inhibitorů PDE4 pro její léčení. AWD-12 281 lze znázornit vzorcem 0.0.34
HO
Loteprednol (AWD-12,281) (0.0.34)
O sloučeninách, které jsou strukturně příbuzné CDP840 výše uvedeného vzorce 0.0.9, jako je L-826 141, se uvádí, že jsou aktivní při modelové zkoušce bronchitis na potkanech [Gordon et al., Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in rat model of chronic bronchitis, Am. J. Respir, Crit. Care Med. 159 A33, 1999. Další taková sloučenina je strukturně příbuzná sloučeninám popsaným v Perrier et al., Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme, Bioorg. Med. Chem. Letts. 9, 343 až 326, 1999 a je znázorněna vzorcem 0.0.35
CDP840 (0.0.9)
Jinými sloučeniny, o nichž bylo zjištěno, že jsou velmi silnými inhibitory PDE4, jsou sloučeniny vzorců 0.0.36, 0.0.37 a 0.0.38
(0.0.36) (0.0.37) (0.0.38) η Λ· ·· ·· · · · · I
JjÍ3 · ·· ·· ··· ·· ··
Byly vytvořeny sloučeniny, které v rámci jediné molekuly kombinují aktivitu inhibitoru PDE4 a inhibitoru matriční metaloproteasy (MMP) [Groneberg et al., Duál inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template, J. Med. Chem. 42(4), 541 až 544, 1999. Jako dva příklady takových sloučenin lze uvést sloučeniny vzorce (0.0.39) a
Při stanovení PDE4 u makrofágů morčete sloučenina vzorce 0.1.36 vykázala hodnotu IC50 lnM a sloučenina vzorce 0.1.37 30nM.
Zjistilo se, že sloučeniny označované jako KF 19514 a KF 17625 jsou při zkouškách na morčatech aktivní při inhibici bronchokonstrikce indukované histaminem a antigenem, plicní eosinofilie indukované PAF a BAL eosinofilie indukované antigenem, AHR indukované acetylcholinem (ACh), BAL eosinofilie a neutrofilie a AHR, které byly indukovány PAF, bronchospasmu indukovaného antigenem, a anafylaktické bronchokonstrikce [Fujimura et al., Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo, Eur. J. Pharmacol. 327, 57 až 63, 1997; Manabe et al., tamtéž, Manabe et al., KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guiena-pigs, Int. Arch. Allergy Immunol. 114, 389 až 399, 1997; Suzuki et al., New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5-c][1,8Jnaphthyridin-4(5H)ones, J. Med. Chem. 35, 4866 až 4874, 1992; Matsuura et al., Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as • ·
- 2@· selective phosphodiesterase IV inhibitors, Biol. Pharm. Bull. 17(4), 498 až 503, 1994; a Manabe et al., Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF 17625, Jpn. J. Pharmacol. 58 (suppl. 1), 238P, 1992. KF 19514 a KF 17625 lze znázornit vzorci 0.0.41 a 0.0.42
Vysoká inhibiční účinnost a nepřítomnost emese u řady indandionů napovídá, že hypotéza, která dává do souvislosti vedlejší účiny, jako emesi, s poměrem afinity pro PDE4 enzym k afinitě k vazebnému místu rolipramu s vysokou afinitou (HARBS), je chybná. Takové indandiony lze znázornit vzorci 0.0.43 a 0.0.44
R = benzyloxy (0.0.43)
R - [1,4']piperidinyl-l
-karbonyloxy (0.0.44)
Dosud vyvinuté inhibitory PDE4 svou chemickou strukturou spadají do značného počtu různých tříd sloučenin Takové třídy jsou tak rozdílné, jako fenanthridiny a nafthyridiny. Jednu třídu inhibitorů PDE4 představují ligandy, jako T-440, o nichž se ukázalo, že jsou aktivní při inhibici bronchokonstrikce v časné fázi indukované
2·1 · —· · antigenem, histaminem, LTD4, U-46619, Ach, neurokininem A a endothelinem-1; bronchokonstrikce v časné i pozdní fázi a BAL eosinofilie indukované alergenem; a AHR a poškození epithelu dýchacích cest indukované ozonem. Optimalizace inhibiční účinnosti na PDE4 u takových sloučenin, vedla k vyvinutí T-2585, jednoho z nejsilnějších dosud popsaných inhibitorů PDE4, jehož hodnota IC5Q proti PDE4 plic morčete je 0,13nM. T-440 a T-2585 lze znázornit vzorci 0.0.45 a
0.0.46
T-440 (0.0.45)
T-2585 (0.0.46)
Jinou třídu inhibitorů PDE4 tvoří benzofurany a benzothiofeny. Konkrétně bylo použito furanového a chrománového kruhu, jako náhrady cyklopentyletheru rolipramového farmakoforu. Jako příklad takových inhibitorů lze uvést sloučeninu, která je zřejmě strukturně příbuzná BAY 19-8004 a kterou lze znázornit vzorcem 0.0.47
Další sloučeninu benzofuranového typu, u níž se uvádí hodnota IC50 2,5 nM, lze znázornit vzorcem 0.0.48
- 22.
Sloučenina s příbuznou strukturou, která však není benzofuran, je charakteristická anelovaným dioxicinovým kruhem. Uvádí se, že dosahuje téměř úplné inhibice psí tracheální PDE4 při lOOnM. Tuto sloučeninu lze znázornit vzorcem 0.0.49
Další třídu struktur inhibitorů PDE4 představují chinoliny a chinolony, které slouží jako náhrada za katecholový zbytek rolipramu. Tuto sloučeninu a s příbuznou strukturou lze znázornit vzorci a 0.0.52 dve sloučeniny 0.0.50, 0.0.51
O
(0.0.50)
Další třídu chemických sloučenin, dosud popsané inhibitory PDE4, představují (0.0.52) k nimž náleží puriny, xanthiny a pteridiny. Sloučenina V-11294A vzorce 0.0.22 popsaná výše je purinem. V dosavadním stavu techniky je popsán inhibitor PDE4, který je xanthinovou sloučeninou, tedy sloučeninou z třídy do níž náleží teofylin [Montana et al., PDE4 inhibitors, new xanthine analogues, Bioorg. Mec. Chem. Letts. 8, 2925 až 2930, 1998. Tuto xanthinovou sloučeninu lze znázornit vzorcem 0.0.54
Prokázalo se, že silný inhibitor PDE4 z třídy pteridinových sloučenin, má hodnotu IC5Q proti PDE4 odvozené z nádorových buněk 16nM a že inhibuje růst nádorových buněk v mikromolárních koncentracích [Merz et al., Synthesis of Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent Inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth, J. Med. Chem. 41(24), 4733 až 4743,
1998. Pteridinový inhibitor PDE4 lze znázornit vzorcem
0.0.55
(0.0.55)
Další třídu chemických sloučenin, do níž patří inhibitory PDE4 podle dosavadního stavu techniky, představují triaziny. Dva takové triaziny byly popsány jako látky, které vykazují bronchodilatační aktivitu a jsou silnými relaxačními činidly při modelové zkoušce na trachee morčat. Tyto sloučeniny, které lze znázornit vzorci 0.0.56 a 0.0.57, jsou také středně silnými inhibitory PDE4 s hodnotami IC50 150 a 140nM.
(0.0.56) (0.0.57)
Triazinem, o němž se předpokládá, že je strukturně blízký sloučeninám vzorce 0.0.56 a 0.0.57, je UCB-29936, u něhož se prokázala aktivita při modelové zkoušce septického šoku u myší [Danhaive et al., UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A661, 1999.
Také byla vyvinuta snaha zlepšit selektivitu inhibitorů PDE4 vzhledem k podtypům A až D popsaným výše.
V současné době jsou známy čtyři isoformy (podtypy) isozymu PDE4, zahrnující sedm variant sestřihu, které jsou rovněž popsány výše. mRNA isoformy PDE4D je exprimována zánětovými buňkami, jako neutrofily a eosinofily, a předpokládá se, že za použití D-selektivních inhibitorů PDE4 se dosáhne dobré klinické účinnosti při snížených vedlejších účincích. Jako sloučenina vykazující selektivitu při inhibici isoformy PDE4D byla popsána nikotinamidová sloučenina [WO 98/45268]. Jako selektivní inhibitor PDE4D je také uváděn nafthyridinový derivát [WO 98/18796]. Tyto sloučeniny lze znázornit vzorci 0.0.58 a 0.0.59
O (0.0.58)
O (0.0.59)
Z dosavadního stavu techniky je známa další nikotinamidová sloučenina, která může být užitečná při léčení chorob CNS, jako roztroušené sklerosy [GB-2327675]; a derivát rolipramu, který byl popsán jako inhibitor PDE4 se stejnou afinitou ke katalytickému místu a místu HARB na lidské PDE4B2B [Tian et al., Duál Inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostate by (R,R)-(+/-)-methy1-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-l-pyrrolidine carboxylate, Biochemistry 37(19) 6894 až 6904, 1998. Tento derivát nikotinamidu a derivát rolipramu lze znázornit vzorci 0.0.60 a 0.0.61
Další základní informace o selektivních isozymech PDE4 lze nalézt v odborných publikacích, například Norman, PDE4 inhibitors 1999, Exp. Opin. Ther. Patents 9(8), 1101 až 1118, 1999 (Ashleý Publications Ltc.) a Dyke a Montana, The therapeutic póténtial of PDE4 inhibitors, Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9), 1301 až 1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
3.0 Popis dosavadního stavu techniky
Ve WO 98/45268 (Marfat et al.), zveřejněné 15. října 1998, jsou popsány nikotinamidové deriváty s aktivitou selektivních inhibitorů isozymu PDE4. Tyto selektivní inhibitory lze znázornit obecným vzorcem 0.1.1
R • · • · · · • ·
- e-β·V US 4 861 891 (Saccomano et al.), vydaném 29. srpna 1989, jsou popsány nikotinamidové sloučeniny s funkcí inhibitorů c-AMP fosfodiesteras nezávislých na vápníku, které jsou užitečné jako antidepresiva, obecného vzorce
Nikotinamidové jádro typických sloučenin popsaných v tomto
X > 1 patentu je vázáno přímo ke skupině R , která je definovaná jako 1-piperidylskupina, 1-(3-indolyl)ethylskupina, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupina, 1-(1-fenylethyl)skupina nebo benzylskupina popřípadě monosubstituovaná methylskupinou, methoxyskupinou, chlorem nebo fluorem. Substituent R představuje bicyklo[2.2.l]hept-2-ylskupinu nebo skupinu vzorce // \\_Y
X kde Y představuje vodík, fluor nebo chlor; a X představuje vodík, fluor, chlor nebo skupinu OCH3 , CF3, CN, COOH, -C(=0)alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, NH(CH3)C(=0)-(methylkarbamoyl) nebo N(CH3)2C(=0)-(dimethylkarbamoyl).
V US 4 692 185 (Michaely herbicidy, jako sloučeniny vzorce et al.) jsou popsány (0.1.3)
• ·
- *27* kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen.
V EP 550 900 (Jeschke et al.) jsou popsány herbicidy a nematocidty pro aplikaci na rostliny obecného vzorce 0.1.4 o R4
kde n představuje číslo 0 až 3; R1 je zvolen z různých skupin, ale obvykle představuje vodík, 6-CH3 nebo 5-C1; R2 představuje alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, arylΊ 9 nebo aralkylskupmu; R a R představuje halogen, CN, NO2, alkyl-, halogenalkyl-, halogenalkoxy-, alkylthio-, halogenalkylthio-, alkylsulfonyl-, halogenalkylsulfonyl-, aryl-, aryloxy- nebo arylthioskupinu; a R4 představuje alkylskupinu.
V EP 500 989 (Mollner et al.) jsou popsány inhibitory ACE obecného vzorce 0.1.5
kde n představuje číslo 0 až 3; R představuje skupinu OH, SH, COOH, NH2, halogen, 0R4, SR4, COOR4, NHR4 nebo N(R4)2, kde R4 představuje nižší alkylskupinu, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo acylskupinu; R3 představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou aryl-nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu; R2 představuje nižší alkylskupinu nebo amino-nižší alkylskupinu; a R3 a R2 představuje halogen, N02, nižší alkylskupinu, halogen-nižší alkylskupinu, • · · ·« • · · · · • · · · · · · • · · · ·
- ‘28* aryl-nižší alkylskupinu nebo arylskupinu. Jako konkrétní provedení jsou zde popsány sloučeniny, jako je sloučenina vzorce 0.1.6
'CH, (0.1.6)
Ve FR 2 140 772 (Aries) jsou popsány sloučeniny obecného vzorce 0.1.7
O (0.1.7)
kde R představuje 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z nižší alkylskupiny, trihalogenmethylskupiny, alkoxyskupiny a halogenu; R1 představuje vodík nebo alkylskupinu; a R11 představuje vodík nebo alkylskupinu, které jsou údajně užitečné jako analgetika, trankvilizéry, antipyretika, protizánětlivá činidla a antirheumatika.
V JP 07 304 775 (Otsuka et al.) jsou popsány nafthyridinové a pyridopyrazinové deriváty s protizánětlivým, imunomodulačním, analgetickým, antipyretickým, antialergickým a antidepresivním účinkem, a také meziprodukty obecného vzorce 0.1.8
(0.1.8) kde X může představovat skupinu CH, a R a R1 představuje vždy nižší alkylskupinu.
• ·
Pokud jde o výše uvedené patenty a zveřejněné patentové přihlášky, je zřejmé, že inhibice isozymů PDE4 se týká pouze přihláška WO 98/45268 (Marfat et al.). Stav techniky také obsahuje informace o sloučeninách, které se svou chemickou strukturou naprosto nepodobají sloučeninám obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu, ale na druhé straně vykazují podobnou biologickou aktivitu jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0. Reprezentativní příklady patentů a zveřejněných patentových přihlášek, které takové informace obsahují, jsou uvedeny dále.
US patenty 5 552 438, 5 602 157 a 5 614 540 (vše Christensen), které mají stejné datum priority 2. dubna 1992, se týkají terapeutického činidla označeného jako Ariflo(R), což je sloučenina vzorce 0.1.9
NC
COOH (0.1.9)
Ariflo(R) cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová kyselina.
Sloučenina vzorce 0.1.9 spadá do rozsahu US patentu 5 552 438,'v němž je popsána třída sloučenin obecného vzorce 0.1.10 r,x2 (0.1.10)
X3 kde Rg_ představuje skupinu -(CR4R5)rR6, kde r představuje číslo 0, R6 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, X představuje skupinu YR2, kde Y představuje kyslík • · » · • · · ·
-•e® a R2 představuje skupinu -CH3, X2 představuje kyslík, X3 představuje vodík a X4 představuje zbytek parciálního vzorce (0.1.10.1)
kde X3 představuje vodík, s představuje číslo 0, R-l a R2 představuje kyanoskupinu a Z představuje skupinu C(O)OR14, kde R14 představuje vodík. US patenty 5 602 157 a US 5 614
540 se od US 5 552 438, a také vzájemně, liší definicí , (R skupiny R3, kterou je v případě sloučeniny ArifloÝ ' kyanoskupina. Jako přednostní solná forma sloučeniny Ariflo(R) se uvádí tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl vzorce 0.1.11
Ve WO 99/18793 (Webb et al.) je popsán způsob výroby sloučeniny Ariflo^R^ a příbuzných sloučenin. WO 95/00139 (Barnette et al.) nárokuje sloučeninu s poměrem IC50 asi 0,1 nebo vyšším, pokud jde o poměr hodnoty IC50 katalytické formy PDEIV, která váže rolipram s vysokoku afinitou, k hodnotě IC50 formy, která váže rolipram s nízkou afinitou. Rozsah WO 95/00139 je však v závislém nároku zúžen na sloučeninu, o níž před 21. červnem 1993 nebylo známo, že je inhibitorem PDE4.
Ve WO 99/20625 (Eggleston) jsou popsány krystalické polymorfní formy cipamfylinu pro léčení chorob zprostředkovaných PDE4 a TNF vzorce 0.1.12 •« ···« ·· ··· • · · · « « * * · · • · · · · • · ·
(0.1.12)
Cipamfylin
Ve WO 99/20280 (Griswold et al.) je popsán způsob léčení pruritu, při němž se podává účinné množství inhibitoru PDE4, například sloučeniny vzorce 0.1.13
O
r2
V US 5 922 557 (Pon) je popsána buněčná linie CHO-K1, která stabilně exprimuje vysoké hladiny cAMP specifického PDE4A enzymu o plné délce s nízkým Km, kterého se dále používá při zkoušení účinných inhibitorů enzymu PDE4 a porovnávání řádu síly jejich účinku při zvyšování cAMP v preparátu z celých buněk s jejich schopností inhibovat aktivitu fosfodiesterasy v preparátu z rozbitých buněk. Dále se zde uvádí, že bylo zjištěno, že inhibiční stanovení s rozpustným enzymem popsané v dosavadním stavu techniky, neodráží chování inhibitorů in vivo. V tomto dokumentu je dále popsáno zlepšené stanovení s rozpustným enzymem na celých buňkách, které odráží chování inhibitorů při působení in vivo. Dále se zde uvádí, že existují alespoň čtyři různé isoformy či podtypy PDE4 a že se ukázalo, že každý podtyp dává vznik řadě sestřihových variant, které samy o sobě mohou mít různou lokalizaci v buňce a různou afinitu pro inhibitory.
-•^2
Vzhledem k výše uvedeným patentům a zveřejněným patentovým přihláškám je zřejmé, že v nich popsané sloučeniny vykazují stejnou biologickou aktivitu jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0. Odborníkovi však bude současně jasné, že sloučeniny popsané v dosavadním stavu techniky se svou chemickou strukturou liší nejen navzájem, ale že se nepodobají ani novým sloučeninám podle tohoto vynálezu. Dosavadní stav techniky dále obsahuje informace o sloučeninách, které se svou chemickou strukturou nepodobají sloučeninám obecného vzorce 1.0.0, a nadto nevykazují PDE4 inhibiční aktivitu podobnou aktivitě sloučenin obecného vzorce 1.0.0. Takové sloučeniny podle dosavadního stavu techniky však často vykazují podobnou terapeutickou užitečnost jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, tj. užitečnost při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů. Zejména to platí pro určité inhibitory enzymů a antagonisty receptorů tzv. leukotrienové dráhy, zvláště co se týče leukotrienů LTB4 a LTD4. Reprezentativní patenty a zveřejněné patentové přihlášky, v nichž lze nalézt další informace tohoto typu, jsou uvedeny dále.
Arachidonová kyselina je metabolizována cyklooxygenasou-1 a 5-lipoxygenasou. 5-Lipoxygenasová dráha vede k produkci leukotrienů (LT), které se svým působením na agregaci, degranulaci a chemotaxi neutrofilů, vaskulární permeabilitu, kontraktilitu hladkého svalstva a na lymfocyty podílejí na zánětlivé odpovědi. Cysteinylové leukotrieny se uplatňují zejména při patogenesi asthma. Složky leukotrienové dráhy, které představují cíle pro terapeutickou intervenci jsou znázorněny v následujícím diagramu % « ·« * « · · . < · «·· ·» ’ • · « · »· * · * · • · « « ♦ ·«·« <
Schéma syntézy 10.0.0
Enzym '
EnzymLeukoírienReceptofi
Činidla, která jsou schopna intervenovat v kterémkoliv stupni 5-lipoxygenasové dráhy, tedy poskytují možnost pro terapeutické léčení. Jako příklad takových činidel lze uvést inhibitor 5-lipoxygenasy, zileuton, terapeutické činidlo označované jako Zyflo^R^, které lze znázornit vzorcem 0.1.14 //
O
HO
CH,
NH, (0.1.14)
Zyflo(R), zileuton
Dalším takovým činidlem je antagonista receptorů LTD4, zafirlukast, terapeutické činidlo nazvané jako ( p \
Accolate'· ktere lze znázornit vzorcem 0.1.15 • ·* · toto to « ··· · · · · · *
(0.1.15)
Accolate (R)
Z zafirlukast
Dalším takovým antagonistou receptoru LTD4 je montelukast, terapeutické činidlo nazvané jako Singulair^R^ které lze znázornit vzorcem 0.1.16
Singulair(R), montelukast
Dalším typem výše uvedených terapeutických cílů je receptor LTB4, a jako příklad antagonisty tohoto receptoru je možno uvést BIIL-260, terapeutické činidlo, které lze znázornit vzorcem 0.1.17
HO
NH
BIIL-260 «9 ···· « · · • ·
• · ···· * ♦ $ • · ··· • · · • · · ·· ··· • fr < ·· · • « · • · · • · · • r · · ·· ·<
Dalším příkladem terapeutického činidla, které je antagonistou receptoru LTB4, je CGS-25019c, které lze znázornit vzorcem 0.1.18
NH (0.1.18)
Ve výše popsaném dosavadním stavu techniky není uvedeno ani naznačeno nic, co by odborníka v tomto oboru mohlo vést k novým sloučeninám podle vynálezu nebo k předpokladu jejich PDE4 inhibiční aktivity, a výslednému zlepšení terapeutické užitečnosti a terapeutického indexu při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů.
Podstata vynálezu
4.0 Shrnutí
Předmětem vynálezu tedy jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0
“ j představuje číslo 0 nebo 1;
• · · · · ·
- 36 představuje číslo 0 nebo 1;
představuje číslo 0 nebo 1;
představuje číslo 1 nebo 2;
představuje skupinu -0-; -S(=0)t-, kde t předstaO vuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo -N(R )-, kde
- R~ představuje -H; -alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
-OR fenylskupinu nebo benzylskupinu;
A R
R a R představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin -H; -F; -CF3; -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku; fenylskupiny a benzylskupiny; přičemž uvedené alkylové, cykloalkyiové, fenylové a benzylové zbytky jsou vždy nezávisle substituovány 0 až 3 substituen ty R přičemž pro výše uvedené a všechny další významy RA a R , které přicházejí v uvahu platí, že když R jako substituent zbytku RA nebo RB představuje skupinu -OR12,
-0C(=0)R12 nebo -OC(=O)NR12R13, potom je vzájemný vztah poloh této skupiny vzorce -OR —OC(=O)R12 nebo -OC(=O)NR12R13 a skupiny -OR12 ve významu E jiný než vicinální;
kde
-R představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin -F, -Cl, -CF3, -CN, -OR12, alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až ···· · · ·· ··· ··
- 37 2 atomy uhlíku, -O-C(O)R13, -O-C(=O)NR12R13,
-NR12R13, -NR12C(=0)R13, -NR12C(=O)OR13,
NR12S(=O)2R13 a -S(=0)2NR12R13;
kde
R12 a R13 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin -H; -alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; fenylskupiny a benzylskupiny; přičemž tento alkylový, fenylový a benzylový zbytek je substituován 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a chloru;
nebo
Ά R a R , brány dohromady, za podmínky, že m představuje číslo 1, tvoří spirocyklický zbytek obecného vzorce 1.1.0 (1.1.0) ,(H2C) ;ch2)5 qa kde ras představují nezávisle číslo 0 až 4, s tou podmínkou, že součet r + s je alespoň 1, ale není vyšší než 5; a
QA je zvolen ze souboru sestávajícího z -CH2~, -CHF-, -CF2~, —N(R3) —, -0- a -S(=0)£-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; přičemž spirocyklický zbytek je substituován na kterémkoliv svém jednom nebo více atomech uhlíku, včetně atomu uhlíku skupiny -CH2~ ve významu QA, 0 až 3 substituenty R10, kde R3 a R10 mají výše uvedený význam, ·· ···· ·· ···· ·· ···« ·· ···· · · ' « · ····· ·· · • ···· · · · · <
,,, A přičemž pro výše uvedene a všechny další významy R p , Ί 0 a R , které přicházejí v úvahu, platí, ze když R jako substituent zbytku RA nebo RB představuje skupinu -0R12, -OC(=O)R12 nebo -OC(=0)NR12R13, potom je vzájemný vztah poloh této skupiny vzorce -0R12,
-0C(=0)R12 nebo -OC(=O)NR12R13 a skupiny -0R12 ve významu E jiný než vicinální;
Rc a R° mají stejný význam, jaký je definován výše pro RA p Ρ Γ) a R , s tou výjimkou, že alespoň jeden z R a R musí představovat -H, a jsou voleny nezávisle navzájem i vzhledem k RA a RB;
ZA představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
-(a) nasycené nebo nenasycené, anelované nebo otevřené cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku, která je členem zvoleným ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, morfolinyl-, pyrazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, 2,3-benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, 1,3-dihydroisobenzofuryl-, benzo[b]thienyl-, indolyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 4H-l-benzopyranyl-, 1H-2-benzopyranyl-, chromanyl-, isochromanyl-, chinolinyl-, isochinolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-, chinuklidinyl-, azabicyklo[3,3,0]oktyl-,
1,3-benzodioxolyl-, 3H-2,1-benzoxathiolyl-, benzoxazolyl-, 1,2-benzisoxazolyl-, 2,1-benz-••39· — isoxazolyl-, 1,2-benzodithiolyl-, 1,3-benzodithiolyl-, benzothiazolyl-, 1,2-benzisothiazolyl, benzimidazolyl-, indazolyl-, 1,4-benzodioxanyl-,
4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl-,
1.4- benzothiazinyl-, 1,2-benzothiazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, ftalazinyl, cinnolinyl-, 1,2,3-benzothiadiazolyl-, 2H-1,2,4-benzothiadiazinyl-, 2H-1,2,4-benzooxadiazinyl-, benzoxtriazinyl-, 1,2,3-benzotriazinyl-,
1.2.4- benzotriazinyl a benzotetrazinylskupiny;
přičemž tato heterocyklická skupina je substituována na kterémkoliv svém jednom nebo více atomech dusíku 0 nebo 1 substituentem R^, kde — R je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -H a
-alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a přičemž dále je tato heterocyklická skupina substituována na kterémkoliv jednom nebo více atomech uhlíku 0 až 3 substituenty R16, kde
Ί 6 — R je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -F,
-Cl, -CN, -0R12, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, -CF3, -C(=O)OR12, -N02, -NR12R13, hydroxyalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny a benzylskupiny, kde R a R mají výše uvedený význam, přičemž uvedené alkylové, alkoxylové a cykloalkylové skupiny jsou vždy nezávisle χ 1 R substituovaný 0 až 3 substituenty R, kde ···· ·· ·· ··· ·· ··
- 40 ·- R18 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CN, -OR12, -CF3, -NR12R13 a fenylskupiny, kde R12 a R13 mají výše uvedený význam a dále
ZA -(b) představuje monocyklický -cykloalkylový zbytek s 3 až 7 atomy uhlíku; monocyklický -cykloalkenylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, který je členem zvoleným ze souboru sestávajícího z cyklopentenylskupiny, cyklohexenylskupiny a cykloheptenylskupiny; nebo bicyklický -cykloalkylový zbytek se 7 až atomy uhlíku nebo -cykloalkenylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku, kterým člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-, bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,l]nonanyl-, cyklodekanyl- a adamantanylskupiny; přičemž tyto mono- a bicyklické cykloalkylová zbytky jsou nezávisle substituovány 0 až 3 substituenty R , &
kde R má výše uvedený význam;
a dále
ZA (c) představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4; kde
- R4 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
- (1) skupin -F; -Cl; CN; -OR12; -S(=O)pR12; -C(=O)OR12;
-OC(=O)R12; -N02; -C(=O)NR12R13; -OC(=O)NR12R13; NR12R13; -NR14C(=O)R12; -NR14C(=O)OR12;
-NR14S(=O) R12 a -S(=0) NR12R13, kde p představuje c c
- 41 číslo 0, 1 nebo 2; a R12 a R13 mají výše uvedený význam, kde
R34 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin -H; -CH3 a -CH2CH3;
a dále R4 \2) představuje nezávisle -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
' Ί 7 nebo -alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, když R ve skupině -OR12 ve výše uvedené definici představuje -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty zvolenými z -F nebo -Cl; nebo 0 nebo 1 substituentem alkoxykarbonyls 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonyl-' s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; nebo alkylkarbonyl- oxy s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
a dále R4 (3) představuje nezávisle fenylskupinu; benzylskupinu; nebo heterocyklylový zbytek zvolený ze souboru sestáváj ícího z furyl-, tetrahydrofuryl-, oxetanyl-, thienyl-, tetrahydrothienyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, oxazolyl-, oxazolidinyl-, isoxazolyl-, isoxazolidinyl-, thiazolyl-, thiazolidinyl-, isothiazolyl-, isothiazolidinyl-, pyrazolyl-, pyrazolidinyl-, oxadiazolly-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, imidazolidinyl-, pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, triazolyl-, triazinyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, azetidinyl-, morfolinyl-, parathiazinylindolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydro• * · · • · · ·
-••42 “ benzofuryl-, 2H-chromenyl-, chromanyl-, benzothienyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzisoxazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolidinyl-, chinoxalinyla purinylskupiny; přičemž tato fenylskupina, benzylskupina a heterocyklylový zbytek jsou
Ω nezávisle substituovaný 0 až 2 substituenty R ,
Π x kde R ma výše uvedený význam; nebo — R4 na sousedních atomech uhlíku, když ZA představuje fenylskupinu, jsou brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku benzoanelovaného heterocyklylového zbytku zahrnujícího člen zvolený ze souboru sestávajícího z 2,3-benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, 1,3-dihydroisobenzofuryl-, benzo[b]thienyl-, indolyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 4H-l-benzopyranyl-, ΙΗ-benzopyranyl-, chromanyl-, isochromanyl-, chinolyl-, isochinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-, 1,3-benzodioxolyl-, 3H-2,1-benzoxathiolyl-, benzoxazolyl-, 1,2-benzisoxazolyl-, 2,1-benzisoxazolyl-, 1,2-benzodithiolyl-, 1,3-benzodithiolyl-, benzothiazolyl-, 1,2-benzisothiazolyl-, benzimidazolyl-, indazolyl-, 1,4-benzodioxanyl-, 4H-3,1-benzoxazinyl-, 2H-1,4-benzoxazinyl-,
1.4- benzothiazinyl-, 1,2-benzothiazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, ftalazinyl-, cinnolinyl-, 1,2,3-benzothiadiazolyl-, 2H-1,2,4-benzothiadiazinyl-, 2H-1,2,4-benzoxadiazinyl-, benzoxtriazinyl-, 1,2,3-benzotriazinyl-,
1.2.4- benzotriazinyl- a benzotetrazinylskupiny;
- 43 ZB představuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo[3.2.1] oktyl-, bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo[2.2.2] okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl- nebo adamantanylskupinu;
R1 a R2 představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H, -F, -Cl, -0R12, -S(=O)pR12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R12, -CN, -N02, -C(=0)NR12R13, -NR12R13 a -S(=0) NR12R13, kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2, a R12 a R13 mají výše uvedený význam
E je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin
-H, -F, -Cl, -CN, -0R12, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -CF3, -N02, -NR12R13, -NR12S(=O)2R13 a -S(=0)2NR12R13, kde R12 a R13 mají výše uvedený význam; a
R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -H, -F, -Cl, -0R12, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -CF3, -C(=O)OR12, -NR12R13, hydroxyalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny a heterocyklylového zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, pyridinyl-, tetrazolyl-, indolyl- a benzimidazolylskupiny; přičemž fenylskupina, benzylskupina a heterocyklylový zbytek jsou vždy 1 Ω nezávisle substituovaný 0 az 2 substituenty R , η n kde R ma vyse uvedený vyznám, • « ♦ · • · • · · · · · • · · · · · · · • · · ···· · • · · · · · · • · 9 9 9 · · ·«
přičemž, když j nebo k představuje číslo 1, nebo jak současně představují číslo 1, je sloučenina obecného vzorce 1.0.0 ve formě N-oxidu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení subjektu, který trpí chorobou nebo stavem zprostředkovaným enzymem PDE4 v rámci jeho úlohy regulovat aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, jehož podstata spočívá v tom, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 uvedeného výše. Podobně je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro použití při terapěutickém léčení, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Předmětem vynálezu jsou inhibitory isozymu PDE4 zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, která je užitečná při léčení nebo prevenci jedné nebo více chorob, poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze
- asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či asthma zvoleného ze souboru sestávajícího z atopického asthma; neatopického asthma; alergického asthma; atopického průduškového’ asthma zprostředkovaného IgE; průduškového asthma; esenciálního asthma; pravého asthma; asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými poruchami; asthma z vnějších příčin; esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou; neatopického asthma; bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného bakteriálními, fungálními, protozoálními a virovými infekcemi; nealergického asthma; počínajícího asthma a syndromu sípavosti u dětí;
« • ·» 9 • · · · * ·
- 45 - chronické nebo akutní bonchokonstrikce; chronické bronchitis; obstrukce malých cest dýchacích; a emfyzému;
- obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest, která je zvolena ze squboru sestávajícího z asthma; pneumokoniosy; chronické eosinofilní pneumonie; chronické obstrukční choroby plic (COPD); COPD, která zahrnuje chronickou bronchitis, plicní emfyzém nebo dusnost, které jsou s ní spojeny; COPD, která je charakteristická nevratnou, progresivní obstrukcí dýchacích cest; syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) a exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem;
- pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či pneumokoniosy zvolené ze souboru sestávajícího z aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; anthrakosy či uhlokopské choroby; asbestosy či asthma montérů vytápění; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací částeček železa; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy;
- bronchitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchitis zvolené ze souboru sestávájího z akutní bronchitis; akutní laryngotracheální bronchitis; arašídové bronchitis; katarální bronchitis; kruposní bronchitis; suché bronchitis; infekční asthmatické bronchitis; produktivní bronchitis; stafylokokové nebo streptokokové bronchitis; a vesikulární bronchitis;
- bronchiektasie jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchiektasie, která je zvolena z cylind4« 44··
4·4· • •4 4 4 ·
- 46 rické bronchiektasie; vakovité bronchiektasie; fusiformní bronchiektasie; kapilární bronchiektasie; cystické bronchiektasie; suché bronchiektasie; a folikulární bronchiektasie;
- sezónní alergické rhinitis; a celoroční alergické rhinitis; a sinusitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či sinusitis, která je zvolena ze souboru sestávajícího z hnisavé sinusitis a nehnisavé sinusitis; akutní a chronické sinusitis; ethmoidální sinusitis, frontální sinusitis, maxilární sinusitis a sfenoidní sinusitis;
- rheumatoidní arthritis jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či rheumatoidní arthritis zvolené ze souboru sestávajícího z akutní arthritis; akutní dnavé arthritis; chronické zánětlivé arthritis; degenerativní arthritis; infekční arthritis; Lymeské arthritis; proliferační arthritis; psoriatické arthritis; a vertebrální arthritis;
- dny a horečky a bolesti spojené se zánětem;
- chorob souvisejících s eosinofily jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či chorob souvisejících s eosinofily zvolených ze souboru sestávajícího z eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Lofflerova syndromu; chronické eosinofilní pneumonie; tropické plicní eosinofilie; bronchopneumonické aspergilosy; aspergilomu; granulomů obsahujících eosinofily; alergické granulomatosní angiitis či Churg-Straussova syndromu; nodosní polyarteritis (PAN); a systemické nekrotizující vaskulitis;
- atopické dermatitis; či alergické dermatitis; či alergického nebo atopického ekzému;
• · • · • · · ·
- kopřivky jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či kopřivky, která je zvolena ze souboru sestávajícího z kopřivky na imunitním základě; kopřivky zprostředkované komplementem; kopřivky indukované urtikagenními látkami; kopřivky indukované fyzikálními faktory; kopřivky indukované stresem; idiopatické kopřivky; akutní kopřivky; chronické kopřivky; angioedému; cholinergické kopřivky; chladové kopřivky v autosomálně dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivky; Quinckeho edému a papulosní kopřivky;
- konjunktivitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či konjunktivitis zvolené ze souboru sestávajícího z fotochemické' konjunktivitis; akutní katarální konjunktivitis; akutní infekční konjunktivitis; alergické konjunktivitis; atopíčké konkunktivitis; chronické katarální konjunktivitis; hnisavé konjunktivitis; a jarní konjunktivitis ;
- uveitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či uveitis zvolené ze souboru sestávajícího ze zánětu celé uvey nebo její části; uveitis anterior; iritis; cyklitis; iridocyklitis; granulomatosní uveitis; negranulomatosní uveitis; fákoantigenní uveitis; uveitis posterior; choroiditis a chorioretinitis;
- psoriasis;
- roztroušené sklerosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či roztroušené sklerosy zvolené ze souboru sestávajícího z primární progresivní roztroušené sklerosy;
a relabující remitentní roztroušené sklerosy;
- autoimunitních/zánětlivých chorob jakéhokoliv typu, etiologie nebo' patogeneze; či autoimunitních/zánětli• · vých chorob zvolených ze souboru sestávajícího z autoimunitních hematologických poruch; hemolytické anémie; aplastické anémie; prosté anémie z nedostatku erythrocytů; idiopatické trombocytopenické purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermy; Wegnerovy granulomatosy; dermatomyositis; chronické aktivní hepatitis; myasthenie gravis; Stevens-Johnsonova syndromu; idiopatické sprue; autoimunitní zánětlivé choroby střev; ulcerosní kolitis; Crohnovy choroby; endokrinní oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidosy; alveolitis; chronické hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosy; juvenilního diabetes či diabetes mellitus typu I; uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemické keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosy nebo intersticiální plicní fibrosy; idiopatické plicní fibrosy; cystické fibrosy; psoriatické arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázené nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritis; idiopatického nefrotického syndromu; nefropatie s minimálními změnami; zánětlivých/hyperproliferačních chorob kůže; psoriasis; atopické dermatisis; kontaktní dermatitis; alergické kontaktní dermatitis; benigního familiárního pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
- prevence odmítnutí aloštěpu po transplantaci orgánu;
- zánětlivé choroby střev (IBD) jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či zánětlivé choroby střev zvolené ze souboru sestávajícího z ulcerosní kolitis (UC); kolagenové kolitis; kolitis polyposa; transmurální kolitis a Crohnovy choroby (CD);
- septického šoku jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či septického šoku zvoleného ze souboru sestá• · vajícího ze selhání ledvin; akutního selhání ledvin; kachexie; malarické kachexie; hypofyzální kachexie; uremické kachexie; srdeční kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovy choroby; kachexie u nádorových onemocnění; a kachexie následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti;
- poškození jater;
- plicní hypertenze; a plicní hypertenze indukované hypoxii;
- chorob s úbytkem kostní hmoty; primární osteoporosy a sekundární osteoporosy;
í
- poruch centrálního nervového systému jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či poruchy centrálního nervového systému zvolené ze souboru sestávajícího z deprese; Parkinsonovy choroby; poruch učení a paměti; tardivních dyskinese; závislosti na drogách; arteriosklerotické demence a demencí doprovázejících Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie thalamu;
- infekcí, zejména infekcí viry, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, nebo viry, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNFa u svého hostitele, takže se poruší jejich replikace nebo jiná životní aktivita, jako jsou viry zvolené ze souboru sestávajícího z HIV-l, HIV-2 a HIV-3; cytomegaloviru, CMV; chřipkových virů; adenovirů, Herpes virů, jako Herpes zoster a Herpes simplex;
- kvasinkových a fungálních infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF-α nebo u svého hostitele zvyšují produkci TNF-a, například fungální meningitis; zejména je-li podávána spolu s jinými léčivy pro léčení systemických kvasinkových nebo • · • · · ·
fungálních infekcí, jejichž neomezujícími příklady jsou polimixiny, například Polymycin B; imidazoly, například klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, například flukonazol a itranazol; a afmotericiny, například Amfotericin B a liposomální Amfotericin B;
- ischemického-reperfusního poškození; autoimunitní diabetes; retinální autoimunity; chronické lymfocytové leukémie; infekcí HIV; lupus erythematosus; chorob ledvin a močovodů; poruch urogenitálního a gastrointestinálního traktu; a chorob prostaty.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou zejména užitečné při léčení (1) zánětlivých chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího kloubní zánět, rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, zánětlivou chorobu střev, ulcerosní kolitis, chronickou glomerulonefritis, dermatitis a Crohnovu chorobu; (2) repiračních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího asthma, syndrom akutní respirační tísně; chronickou zánětlivou chorobu plic; bronchitis; chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest; a silikosu; (3) infekčních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího' sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepsi, syndrom toxického šoku, horečku a myalgii vyvolanou bakteriální, virovou nebo fungální infekcí, a chřipku; (4) imunitních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího autoimunitní diabetes; systemický lupus erythematosus; reakci graft-versus-host; odmítnutí aloštěpu; roztroušenou sklerosu; psoriasis a alergickou rhinitis; a (5) jiných chorob a stavů, jako jsou choroby spojené s resorpcí kostí; reperfusní poškození; sekundární kachexie po infekci nebo malignitě; sekundární kachexie při syndromu získané liskě imunitní nedostatečnosti (AIDS), infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) nebo — 51 «π·· ·« syndromu souvisejícímu s AIDS (ARC), tvorba keloidů; tvorba jizvové tkáně; diabetes mellitus typu 1 a leukémie.
Předmětem vynálezu je také kombinace sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 s jednou nebo více látkami zvolenými ze souboru sestávajícího ze (a) inhibitorů biosyntézy leukotrienů: inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP) zvolených ze souboru sestávajícího ze zileutonu; ABT-761; fenleutonu; tepoxalinu; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidů obecného vzorce 5.2.8; 2,6-diterc-butylfenolhydrazonů obecného vzorce 5.2.10; třídy methoxytetrahydropyranů, jako je Zeneca ZD-2138 vzorce 5.2.11; sloučeniny SB-210661 vzorce 5.2.12 a třídy sloučenin, k nimž tato sloučenina náleží; třídy pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin, k nimž náleží L-739 010; třídy 2-kýanochinolinových sloučenin, k nimž náleží L-746 530; tříd indolových a chinolinových sloučenin, k nimž náleží MK-591, MK886 a BAYX1005; (b) antagonistů receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených ze souboru sestávajícího z třídy fenothiazin-3-onových sloučenin, k nimž náleží L-651 392; třídy amidinových sloučenin, k nimž náleží CGS-25019c; třídy benzoxaolaminů, k nimž náleží ontazolast; třídy benzenkarboximidamidů, k nimž náleží BUL 284/260; a tříd sloučenin, k nimž náleží zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYX7195; (c) inhibitorů PDE4, jako inhibitorů isoformy PDE4D; (d) inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO); nebo antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP);
(e) duálních inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF); (f) antagonistů leukotrienů (LTRA), jako antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4; (g) antihistaminických antagonistů receptoru Hj, jako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu,
O « astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu; (h) gastroprotektivních antagonistů receptoru H2; (i) vasokonstrikčních sympatomimetických agonistů a-^- a a2-adrenoceptorů podávaných perorálně nebo topicky za účelem snížení překrvení, jako propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolin hydrochloridu, oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a ethylnorepinefrin hydrochloridu; (j) agonistů a1- a a2-adrenoceptorů v kombinaci s inhibitory
5-lipoxygenasy (5-LO); (k) anticholinergických činidel, jako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; perenzepinu; a telenzepinu; (1) agonistů β-^- a p4-adrenoceptorů, jako metaproteřenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, 'bitolterol mesylátu a pirbuterolu; (m) methylxanthaninů, jako theofylinu a aminofylinu; (n) kromoglykanu sodného; (o) antagonistů muskarinového receptoru (Ml, M2 a M3); (p) inhibitorů COX-1 (NSAID); selektivních inhibitorů COX-2, jako rofecoxibu; oxid dusnatý NSAID; (q) mimetik inzulin-like růstového faktoru typu I (IGF-1); (r) ciklesonidu; (s) inhalačních glukokortikoidů se sníženými systemickými vedlejšími účinky, jako prednisonu, prednisolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometason furoátu; (t) inhibitorů tryptasy; (u) antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF); (v) monoklonálních protilátek účinných proti endogenním zánětovým entitám; (w) IPL 57 6;
(x) činidel účinkujících proti tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF-α), jako etanerceptu, infliximabu a D2E7; (y) DMARD, jako leflunomidu; (z) TCR peptidů; inhibitorů enzymu konvertujícího interleukin (ICE); (bb) inhibitorů IMPDH;
(cc) inhibitorů molekul adheze, jako antagonistů VLA-4; (dd) kathepsinu; (ee) inhibitorů MAP kinasy; (ff) inhibitorů glukosa-6-fosfát dehydrogenasy; (gg) antagonistů receptorů kininu-B^ a kininu-B2; (hh) zlata ve formě aurothioskupiny • · · · « ·
- 53 spolu s různými hydrofilními skupinami; (ii) imunosupresivních činidel, například cyklosporinu, azathioprinu a methotrexatu; (jj) antiuratik, například kolchicinu; (kk) inhibitorů xanthin oxidasy, například allopurinolu; (11) urikosurik, například probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu; (mm) antineoplastických činidel, zejména antimitotických léčiv, jako alkaloidů Vinca, jako vinblastinu a vinkristinu; (nn) sekretagogů růstového hormonu; (oo) inhibitorů matričních metaloproteinas (MMP), tj. stromelysinů, kolagenas a želatinas a také agrekanasy; zejména kolagenasy-1 (MMP-l), kolagenasy-2 (MMP-8), kolagenasy-3 (MMP-13), stromelysinu-1 (MMP-3), stromelysinu-2 (MMP-10) a stromelysinu-3 (MMP-11); (pp) transformačního růstového faktoru (TGFP); (gg) růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF); (rr) fibroblastového růstového faktoru, například základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF); (ss) faktoru stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF); (tt) kapsaicinového krému; (uu) antagonistů receptorů tachykininu NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 a NK-3, jako NKP-608C, SB-233412 (talnetant) a D-4418; (w) inhibitorů elastasy, jako UT-77 a ZD-0892 a (ww) agonistů receptorů adenosinu A2a.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
5.0 Sloučeniny
Předmětem vynálezu skupina nových sloučenin, které jsou biologicky aktivní jako selektivní inhibitory PDE4, a jsou tedy zvláště užitečné při léčení rozšířených a invalidizujících chorob, asthma a chronické obstrukční choroby plic. Tuto skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce 1.0.0
V obecném vzorci 1.0.0 j představuje číslo 0 nebo 1 a k představuje číslo 0 nebo 1, přičemž jak jsou voleny na nezávislém základě. Když j i k současně představuje číslo 0, je výsledná sloučenina pyrimidinovou sloučeninou. Tomuto uspořádání se dává přednost. Když jeden z j a k představuje číslo 1, nebo j i k současně představují číslo 1, je výsledná sloučenina ve formě N-oxidu.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou dále charakterizovány můstkovým seskupením W, které představuje skupinu -O-, -N(R3)- nebo -S(=O kde t představuje číslo 0, 1
O nebo 2, a R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fenylskupinu nebo benzylskupinu. W přednostně představuje -0-, a když W představuje -S(=O)^-, t má přednostně hodnotu 2, což vede ke vzniku sulfonylového můstkového seskupení.
Zbytek E tvoří pravostranné zakončení sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 a tvoří důležitý aspekt její celkové struktury. E přednostně představuje -H, -F nebo -OH.
Když RA a RB představují -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo -cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, potom tento alkylový a cykloalkylový zbytek může být substituován 0 až 3 substituenty R10. V případě, že RA a/nebo RB je substituován substituentem R10, a R10 představuje skupinu -OR12, kde R12 představuje -H, potom pro tento význam a všechny další
AR , významy R a R , které v tomto ohledu přicházejí v uvahu, • · · « • · • · · ·
- 55 “·· χ Ί Ω platí podmínka, že poloha teto skupiny -OH ve významu R a poloha odpovídajícího zbytku -OH ve významu E, když E představuje skupinu -OR12, kde R12 představuje -H, jsou ve vzájemném vztahu jiném než vicinálním. Jinými slovy, když E představuje skupinu -OH a RA a/nebo RB ve zbytku -[RA-C-RB]m-, kde m představuje číslo 1, je substituován skupinou -OH, potom výsledné dva -OH substituenty nemohou být připojeny k sousedním atomům uhlíku, tj. být vicinální. Tato podmínka se vztahuje RA a RB, které jsou definovány jako -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo -cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo jsou brány dohromady za vzniku spirocyklického zbytku 1.1.0. Fenylskupina a benzylskupina ve významu RA a RB nejsou významy, které v této souvislosti přicházejí v úvahu, a tato podmínka se na ně tudíž nevztahuje.
Pokud jde o zbytek ZA na levé straně sloučenin obecného vzorce 1.0.0, jeden z jeho významů je definován jako nasycená nebo nenasycená cyklická nebo bicyklická heterocyklické skupina se 3 až 9 atomy uhlíku, která je členem zvoleným ze souboru sestávajícího z furyl-, thienylpyrrolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl“, pyrazonyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, indolyl-, benzo[b]furyl-, benzothienyl-, lH-indazolyl, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzisoxazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny. Je třeba zdůraznit, že tento seznam heterocyklických skupin neobsahuje pyridylskupinu.
Důvodem, proč pyridylskupina není zařazena mezi tyto heterocyklické skupiny uvedené v odstavci -(a) je, že spadá do významů zbytku ZA uvedených v odstavci -(c), což umožňuje diferenciaci v rozsahu tohoto přednostního podI · · · · • · • · · · souboru. Heterocyklická skupina uvedená ve významech zbytku ZA v odstavci -(a) je tedy substituována 0 až 3 substituenty R10, zatímco pyridylskupina uvedená ve významech zbytku ZA v odstavci — (c) je substituována 0 až 3 substituenty R4.
Jako přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 co se týče významů ZA uvedených v odstavci -(a), lze uvést furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, indolyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzthiazolyl- a chinolylskupinu.
Uvedené heterocyklické skupiny jsou označeny názvy v souladu s nomenklaturou, které se v tomto oboru obvykle používá. Péče byla věnována zejména názvům strukturních isomerů, tj. případům, kdy heteroatomy mohou obsazovat dvě polohy nebo více poloh v kruhu. Některé strukturní isomery mají různé názvy, jako je například oxazol a isoxazol v případě, že heteroatomy -O- a -N- jsou obsazeny polohy 1,3 a 1,2 v kruhu. U thiazolu a isothiazolu je situace podobná. V jiných případech však pro rozlišení mezi strukturními isomery nejsou k dispozici odpovídající různé názvy. Například oxadiazol může představovat 1,2,4-oxadiazol nebo 1,3,4-oxadiazol. Pod pojmem oxadiazol se zde rozumí buď 1,2,4-oxadiazol nebo 1,3,4-oxadiazol, nebo v případě, že to přichází v úvahu, oba tyto isomery.
Provedení benzoanelovaného typu jsou provedení, podle nichž je ZA členem zvoleným ze souboru sestávajícího z 2,3-benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, 1,3-dihydroisobenzofuryl-, benzo[b]thienyl-, indolyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 4H-l-benzopyranyl-, 1H-2-benzopyranyl-, chromanyl-, isochromanyl-, chinolyl-, isochinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-, 1,3-benzodioxolyl-, 3H-2,1-benzoxathio• · lyl-, benzoxazolyl-, 1,2-benzisoxazolyl-, 2,1-benzisoxazolyl-, 1,2-benzodithiolyl-, 1,3-benzodithiolyl-, benzothiazolyl-, 1,2-benzisothiazolyl, benzimidazolyl-, indazolyl-, 1,4-benzodioxanyl-, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2Η-1,4-benzoxazinyl-, 1,4-benzothiazinyl-, 1,2-benzothiazinyl-, chinazolinyl·-, chinoxalinyl-, ftalazinyl-, cinnolinyl-,
1,2,3-benzothiadiazolyl-, 2Η-1,2,4-benzothiadiazinyl-,
2Η-1,2,4-benzooxadiazinyl-, benzoxtriazinyl-, 1,2,3-benzotriazinyl-, 1,2,4-benzotriazinyl- a benzotetrazinylskupiny.
V předcházejícím popisu je obvykle uveden plný název kteréhokoliv daného strukturního isomeru, jako je například 1,2,4-oxadiazolyl. V případě potřeby, obvykle s ohledem na účelnost, je však možno použít generického názvu, jako je například oxadiazolyl. V těchto případech do rozsahu generického názvu, jako je například oxadiazolyl, spadají všechny možné strukturní isomerní formy, jako je v případě oxadiazolylu 1,2,4-oxadiazolyl a 1,3,4-oxadiazolyl.
Případný substituent R16 na tomto zbytku ZA je člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CN, -0R12, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, -CF3, -C(=O)R12, -C(=O)OR12, -N02, -NR12R13, hydroxyalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny a benzylskupiny, kde R3·2 a R13 mají výše uvedený význam, přičemž uvedené alkylové, alkoxylové a cykloalkylové skupiny jsou vždy nezávisle substituovány 0 až 3 substituenty R18.
V těch přednostních provedeních vynálezu, podle nichž je zbytek ZA substituován, je však substituován pouze jedním takovým substituentem R , kterým je -F, Cl, -CH3,
-OCH3, -CH(CH3)2, -CN, -N02, -C(=O)R12, -C(=O)OR12, -cyklopropyl nebo ”NH2, kde R12 představuje -CH3, -CH2CH3,
-CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 nebo -C(CH3)3. Co se týče takových
- 58 přednostních provedení zahrnujících R1· , uvedené methylové, isopropylové, methoxylové a cyklopropylové zbytky mohou být dále substituovány substituentem R18, což je přednostně jediný substituent nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -F, -CF3 a -NH2.
Jinými přednostními provedeními sloučenin obecného vzorce 1.0.0 podle významů uvedených v odstavci -(c), jsou sloučeniny, kde zbytek ZA zahrnuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu.
V obecném vzorci 1.0.0 a jiných vzorcích a příslušných parciálních vzorcích, v nichž je jedna nebo více složek obsahujících atom dusíku označena jako N[—>(O)], tyto vzorce zahrnují případnou N-oxidovou formu těchto dusíkových atomů. V případě více než jedné N-oxidové formy, jsou tyto formy voleny navzájem nezávisle. Tyto N-oxidové formy také mohou být uvedeny jako [N->(O)j] nebo [N->(O)k], kde j a k představují číslo 0 nebo 1, jak je tomu v případě obecného vzorce 1.0.0.
Když zbytek ZA představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, může tato skupina být substituována 0 až 3 substituenty R4. Předpokládá se, že tento substituent R4 je připojen pouze k dostupným atomům uhlíku, a že je tedy substituentem případným, ačkoliv současně mohou být přítomny až tři takové substituenty.
R4 mj. představuje člen zvolený z -F; -Cl; -CN; -OR12; -S(=O)pR12; -C(=O)R12, -C(=O)OR12; -OC(=O)R12; -NO2; -C(=O)NR12R13; -OC(=O)NR12R13; -NR12R13; -NR14C(=O)R12; -NR14C(=0)OR12; -NR14S(=0) R12 a -S(=0) NR12R13, kde p předx 1 O 19 xx stavuje číslo 0, 1 nebo 2; a R a R mají vyse uvedeny význam a R14 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin
-H; -CH3, -CH2CH3, isopropylskupiny a terc-butylskupiny.
• ·« ·
- 59 Ve sloučeninách obecného vzorce 1.0.0 je přednostně přítomen jediný nebo dvojitý substituent R4 , který přednostně představuje -F, -Cl, -CN, -NO2, -OCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2 nebo -NHS(=0)2CH3.
Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, v nichž jsou dva substituenty R4 na sousedních atomech uhlíku, když ZA představuje fenylskupinu, brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku benzoanelovaného heterocyklylového zbytku. V názvu benzoanelovaného heterocyklylového zbytku, který definuje R4, je fenylový kruh ve významu zbytku ZA, k jehož dvěma atomům uhlíku v sousedních polohách jsou připojeny dva substituenty R4, zahrnut jako benzoanelovaná část celého zbytku. Benzoanelovaný heterocyklylový zbytek, který v tomto provedení vynálezu definuje R4, a tedy také skupinu ZA, zahrnuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z následujících skupin
2,3-benzofuryl ζ
,18 ,16 ,16
benzo[Ď]thienyl
1,3-dihydroisobenzofuryl
2,3-dihydrobenzofuryl
0Z·
N indoliny!
,16
N-R isoindolinyi
2H-1 -benzopyranyi «··· ·· ···· « 9 « · • « · · · · • · · · ·
isochromanyl
4/7-1-benzopyranyl /7-2-benzopyranyl chromanyl
isochinolyl
1,2,3,4-tetrahydrochinólyl
1,3-benzodioxoly!
2,1 -benzisoxazolyl
1,2-benzisothiazolyl
2/7-1,4-benzoxazinyl
1,2,3,4-tetrahy d r o i s o ch i η o 1 y 1
*
3H-2,1 -benzoxafhiolyl
1,2-benzodithiolyl
benzimidazolyl
* benzoxazolyl
1,2-benzisoxazolyl N\
S
1,3-benzodithiolyl
1,4-benzothiazinyl benzothiazolyl
1,4-benzodioxanyl
1,2-benzothiazinyl »· Ul· • · · 9 · * · · · · • · · · · · · • » · «· *· · *· ’
bQ
1,2,3-benzothiadiazolyl
R
'NH
J
R
2/-/-1,2,4-benzotbiadiaziny)
-O..
-bp
R9
2H-1,2,4-benzooxadiazinyl
N
II .N
CL
N l„
R9 benzoxtriazinyl ^0..
N FC H
1,2,3-benzotriazinyl 1,2,4-benzotriazinyl benzotetrazinyl kde hvězdička označuje místo připojení dané skupiny ke zbytku W ve zbývající části molekuly sloučenin obecného n i r vzorce 1.0.0 a R a R mají výše uvedený význam. Tyto skupiny představují část přednostních provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0.
Ve výhodnějších provedeních vynálezu, kde R4 představuje benzoanelovaný heterocyklický zbytek, R4, a tedy ZA, má význam indolyl-, chinolyl-, 1,3-benzodioxolyl-, benzoxazolyl-, 1,3-benzodithiolyl-, benzothiazolyl-, benzimidazolyl a 1,4-benzodioxanylskupiny.
Zbývajícími substituenty v obecném vzorci 1.0.0 jsou zbytky R a R , které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z -H, -F, -Cl, -OR12, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -CF3, -C(=o)or12, -nr12R13, hydroxyalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny a heterocyklylového zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího
- 62.5-..·..· z pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, pyridinyl-, tetrazolyl-, indolyla benzimidazolylskupiny; přičemž fenylskupina, benzylskupina a heterocyklylový zbytek jsou vždy nezávisle substituovány 0 až 2 substituenty R10, kde R10 má výše uvedený význam,
V přednostních provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 R7 a R8 představují -H, -CH3, -OCH3, -CF3 nebo -NH2.
Pod pojmy -alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, -alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich ekvivalentními formami, se rozumějí tyto alifatické skupiny jak s rozvětveným, tak přímým řetězcem. Do rozsahu výše uvedených pojmů tedy kromě konformací s přímým řetězcem, jako je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, spadaj i také skupiny s rozvětveným řetězcem, tj. isopropyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, isopentyl (2-methylbutyl), 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylpropyl a 1-ethylbutyl. Význam výše uvedených pojmů se vztahuje na uvedené výrazy bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou substituovány. Do rozsahu pojmu fluorovaný alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku tedy spadají různé fluorované n-propylové a isopropylové alifatické skupiny.
Do rozsahu pojmů -alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku a -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a jim ekvivalentních forem spadají také skupiny vzorce 0-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 obsahují centra chirality, a vyskytují se tedy v různých enantiomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce 1.0.0 a také to · ♦ »
- 63 racemická a neracemické směsi těchto optických isomerů a stereoisomerů.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce 1.0.0, kde m představuje číslo 0 nebo 1; n představuje číslo 1; j a k představují číslo 0 nebo 1; R1 představuje -H, -F nebo -Cl; R2 představuje -H, -F nebo Cl; R3 představuje -H; jeden z RA a RB představuje -CH3 a druhý představuje -H nebo -CH3; jeden z Rc a R° představuje -H a druhý představuje -H nebo -CH3; ZB představuje fenyl-, pyridyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, furyl-, thienyl-, thiazolyl-, indolin-2-onyl- nebo pyrazinylskupinu; E představuje -H, -OR12, -NR12R13, -NHS(=O)2CH3 nebo -S(=O)2NH2; ZA představuje nesubstituovanou pyridylskupinu nebo představuje fenylskupinu, která je substituována R4, kde R4 je brán dvakrát a představuje -F nebo -Cl, nebo jinak případě R4 představuje jediný substituent sestávající z -F, -Cl, -CN, -N02, -NH2, -CF3, -SCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)CH3 a -C(=O)OCH3; nebo ZA představuje fenylskupinu, kde dva substituenty R4 jsou brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku 1,3-benzodioxolyl-,
2,3-dihydrobenzofuryl-, indolinyl-, chromanyl-, 1,3-benzodithiolyl- nebo 1,4-benzodioxanylskupiny.
Jako jiné přednostní sloučeniny lze uvést sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde m představuje číslo 0; n představuje číslo 1; j představuje číslo 0; k představuje číslo 0; R1 představuje -H, -F nebo -Cl; R2 představuje -H, -F, -Cl nebo -CH3; R3 představuje -H; Rc představuje -H; RD představuje -H nebo -CH3; ZB představuje fenyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, furyl-, thienyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, indolin-2-onyl-, pyridyl- nebo pyrazinylskupinu; E představuje -H, -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -OC(=O)R12, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2NH2 nebo -N(CH3)2; ZA představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, kde R4 je brán dvakrát « ·» i • · · * « · r · · * a představuje -F nebo -Cl, nebo jinak případě R4 představuje jediný substituent zvolený z -F, -Cl, -CN, -NO2, -NH2, -CF3, -SCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)CH3 a -C(=O)OCH3; nebo ZA představuje fenylskupinu, kde dva substituenty R4 jsou brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku 1,3-benzodioxolylskupiny.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde m představuje číslo 0, n představuje číslo 1, j představuje číslo 0, k představuje číslo 0, R1 představuje -H, R2 představuje -H, -F, -Cl nebo -CH3, R3 představuje -H, Rc představuje -H, RD představuje -H nebo -CH3; Zb představuje fenyl-, furyl- nebo thienylskupinu, E představuje -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3 nebo -C(OH)(CH3)2, ZA představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, kde R4 je brán dvakrát a představuje -F nebo -Cl, nebo jinak R4 představuje jediný substituent zahrnující -F, -Cl, -CN, -OCH3 a -NO2, nebo ZA představuje fenylskupinu, kde dva substituenty R4 jsou brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku 1,3-benzo dioxolylskupiny.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny konkrétní sloučeniny vzorců 6.0.1 až 6.0.52, které spadají do rozsahu obecného vzorce 1.0.0
99·· • 9« 9
- 65 Tabulka 1 t , «· ·»
Název sloučeniny
Strukturní vzorec
Číslo vzorce
2-fluor-4-(1-hydroxy-lmethylethyl)benzylamid 4-(benzo[1,3]dioxol-5yloxy) pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzylamid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-N-(2-chlorbenzyl)-ΙΕ 6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-ylkarboxamid
(6.0.1) l-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(methoxy)benzyl]karboxamid
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[(thiofen-2-yl)methyl]karboxamid
(6.0.2) (6.0.3)
(6.0.4) (6.0.5)
F ·· ··
(6.0.6) • » «· · ’·
- 66 ti ··· (thiofen-2-ylmethy1)amid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[(furan-2-y1)methyl]karboxamid
(6.0.7)
2-N-(2-chlorbenzyl)-1-[6(2,4-difluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid
(6.0.8)
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-l-(4-methoxy)benzyl]karboxamid
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-1-(thiofen-2-yl)methyl]karboxamid
2-N-[1-methyl-l-(thiofen-2-yl)methyl]-l-[6-(pyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-y1]karboxamid
(6.0.9) (6.0.10) (6.0.11) • · • · • · · · · ·
I · · • · · · • · • · · · (6.0.12) (l-thiofen-2-ylethyl)amid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
1-[6-(5-chlorpyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]-2-N-[(3-methyl)thiofen-2-y1)methyl]karboxamid
2-N-[(4-methoxy)fenyl)methyl]-1- [6-(pyridin-3yl)oxypyrimidin-5-yl]karboxamid
2-N-[(4-chlorthiofen-2-yl)methyl]-1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid (4-chlorthiofen-2-ylmethyl)amid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-N-[(5-chlorfuran-2-yl)methyl]-1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-y1]karboxamid
(6.0.13 ) (6.0.14) (6.0.15) (6.0.16) (6.0.17)
F • · • · · · • · · · · (6.0.18)
- 68 1-[6-(5-chlorpyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]-2-N-[thiazol-2-yl)methyl]karboxamid
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl] karboxamid
(6.0.19)
4-(1-hydroxyethyl)benzylamid 4-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-N-(2,3-difluorbenzyl)-1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid
(6.0.20) (6.0.21)
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-hydroxybenzyl)karboxamid
2-N-(2-chlorbenzyl)-l-{6[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy ]pyrimidin-5-yl}karboxamid
(6.0.22) (6.0.23)
CH, • · (6.0.24)
2-N-(2-chlorbenzyl)-1-[6-(3-kyanofenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid
2-chlorbenzylamid 4-(benzo[1,3]dioxol-5—yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
(6.0.25)
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-methylsulfoaminobenzyl)karboxamid
0-7
F (6.0.26)
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-l-(5-chlor-2-thiofeneyl)methyl]karboxamid
Cl (6.0.27) [1-(5-chlorthiofen-2-yl)ethyl]amid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
F
(6.0.28)
2-N-[4-(l-hydroxyisopropyl)benzyl]-1-[6-(3-nitrofenoxy )pyrimidin-5-yl ]karboxamid
NO, (6.0.29) — · · · · · ·
6.0.30)
1—[6—(3-kyanofenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]karboxamid
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]karboxamid
(6.0.31)
2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]-1-[6-(3-trifluormethylfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid
1—[6—(3-chlorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]karboxamid
(6.0.32) (6.0.33)
2-N-(2-fluorbenzyl)-1-[6-(pyridin-3-y1)oxypyrimidin-5-yl]karboxamid
(6.0.34)
1-[6-(4—fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-iminobenzyl)karboxamid
(6.0.35)
F ···· ·· ···· • · · · ·
6.0.36)
4-aminobenzylamid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-N-[5-(1-hydroxyethyl)thiofen-2-yl]-1-[6-(pyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]lkarboxamid
6.0.37) [5-(1-hydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl]amid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-N-[5-(1-hydroxyisopropyl)thiofen-2-yl]-1-[6-(pyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]karboxamid [5-(1-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-ylmethyl]amid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
(6.0.38) (6.0.39) (6.0.40)
2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]-1-[6-(3-methylthiofenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid
(6.0.41) • · .0.42)
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-{4-[(1-hydroxyisopropyl)cyklohexyl]methyl}karboxamid
1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[(5-methylpyra z in-2-y1)methyl]karboxamid
5-methylpyrazin-2-ylmethyl)amid 4-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-N-(4-N,N-dimethylbenzyl)-1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid
4-dimethylaminobenzylamid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-N-[(4-aminosulfonyl)benzyl]-1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid
.0.43)
6.0.44)
6.0.45)
6.0.46)
6.0.47)
F * · · (6.0.48)
4-sulfamoylbenzylamid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny
2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]-l-[6-(3-methylkarbonylfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid l-[6-(3-kyanofenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-{4-[ (1-hydroxyisopropyl)cyklohexyl]methyl}karboxamid
2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]-1-[6-(3-methoxykarbonylfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid
2-N-(2-chlorbenzyl)-1-[6-(3-methylkarbonylfenoxy )pyrimidin-5-yl ] karboxamid
(6.0.49)
(6.0.50)
6.0 Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.0.0
Způsob, který je vhodný pro sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, je přípravu levé strany znázorněn v následu- 74 jícím reakčním schématu 10.1.0, kde R7, R8 a ZA mají výše uvedený význam. Konečný produkt odpovídá vzorci 2.0.5.
Schéma syntézy 10.1.0
(2.0.4) (2.0.5)
Při reakci 1 podle schématu 10.1.0 se 5-karboxy-6-chlorpyrimidinová sloučenina obecného vzorce 2.0.0 převede na odpovídající ethylester pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce 2.0.1 tak, že se sloučenina obecného vzorce 2.0.0 nechá reagovat s ethanolem za přítomnosti thionylchloridu. Reakční směs se 1 až 3 hodiny, přednostně asi 1,5 hodiny, zahřívá ke zpětnému toku.
Při reakci 2 podle schématu 10.1.0 se ethylester
6-chlorpyrimidinové sloučeniny obecného vzorce 2.0.1 převede na odpovídající ethylester obecného vzorce 2.0.2 tak, že se sloučenina obecného vzorce 2.0.1 nechá reagovat se • · • 9 · · • · · · · · · • · · · ··· ·
- 75 sloučeninou obecného vzorce ZA-OH za přítomnosti hydridu sodného nebo uhličitanu česného a polárního aprotického rozpouštědla, jako dimethylformamidu. Reakce se provádí při teplotě od asi 60 do asi 150°C, přednostně při asi 80 až 100°C, po dobu asi 10 až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 18 hodin.
Při reakci 3 postupu podle schématu 10.1.0 se ethylester pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce 2.0.2 převede na odpovídající 5-karboxypyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce 2.0.3 tak, že se sloučenina obecného vzorce 2.0.2 nechá reagovat s hydroxidem sodným v ethanolickém rozpouštědle. Reakční směs se asi 3 hodiny až asi 5 hodin, přednostně asi 4 hodiny, zahřívá ke zpětnému toku.
Při reakci 4 postupu podle schématu 10.1.0 se 5-karboxypyrimidinová sloučenina obecného vzorce 2.0.3, připravená v předchozím stupni syntézy, která tvoří levou stranu molekuly obecného vzorce 1.0.0, nechá reagovat s aminem obecného vzorce 2.0.4, který tvoří pravou stranu molekuly obecného vzorce 1.0.0. Tato sloučenina je ve formě aminu, a vzniklá amidová vazba spojí dvě poloviny sloučeniny vzorce 1.0.0. Tato reakce se provádí za použití směsi kopulačních činidel, hydrochloridu l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT). Jako jiná vhodná kopulační činidla je možno uvést například dicyklohexylkarbodiimid (DCCI),
N,N'-karbonyldiimidazol a benzotriazol-l-yldiethylfosfát.
Kopulační reakce se provádí v aprotickém polárním rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), dichlormethanu, tetrahydrofuranu (THF), acetonitrílu nebo N-methylpyrrolidinonu (DMF). Přednost se dává bezvodému Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF). Reakce se provádí při teplotě • 4
- 76 místnosti až mírně zvýšené teplotě po dobu 8 až 30 hodin, obvykle 10 až 24 hodin, nejobvykleji po dobu 18 hodin.
Následující schéma syntézy 10.2.0 a na něj navazující popis se týkají konkrétního provedení, pokud jde o výchozí látky, meziprodukty a konečný produkt, tedy 2-fluor -4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzylamid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny, postupu znázorněného výše ve schématu 10.1.0.
Schéma syntézy 10.2.0
Při reakci 1 postupu podle schématu 10.2.0 se 4-chlor-5-ethoxykarbonylpyrimidin vzorce 3.0.0 v bezvodém dimethylformamidu (DMF) nechá reagovat s 3,4-methylendioxyfenolem vzorce 3.0.1 za přítomnosti uhličitanu česného nebo hydridu sodného za vzniku methylendioxyfenoxypyrimidinové sloučeniny vzorce 3.0.2. Reakční směs obsahující sloučeniny vzorce 3.0.0 a 3.0.1 se 1 hodinu až 24 hodin, • · • * · »
- 77 přednostně 18 hodin, zahřívá na teplotu 80 až 100°C, přednostně 9 0 ° C.
Při reakci 2 postupu podle schématu 10.2.0 se 5-ethoxykarbonyl-4-methylendioxyfenoxypyrimidin vzorce 3.0.2 převede na odpovídající 5-karboxy-4-methylendioxyfenoxypyrimidin vzorce 3.0.3 tak, že se nechá reagovat s hydroxidem lithným v tetrahydrofuranu (THF) a vodě. Reakce se provádí po dobu 1 hodiny až 48 hodin při teplotě okolí, přednostně po dobu 18 hodin. Reakční směs se poté okyselí na pH 1,5 až 2,5, přednostně za použití 3M kyseliny chlorovodíkové .
Při reakci 3 postupu podle schématu 10.2.0 se 5-karboxypyrimidin vzorce 3.0.3 v bezvodém dichlormethanu nebo v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti během 15 až 45 minut smísí s kopulačními činidly: hydrochloridem 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu a Ν,Ν-diisopropylaminem nebo triethylaminem, a poté nechá 12 až 24 hodin, přednostně 18 hodin, při teplotě okolí reagovat s 4-aminomethylhydroxypropylbenzenem vzorce 3.0.4. Takto získaný produkt je sloučeninou vzorce 3.0.5, která je sloučeninou podle vynálezu.
7.0 Farmaceutické soli a jiné formy
Výše popsané sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických tříd sloučenin, k nimž popsané sloučeniny patří. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučenin ve formě farmaceuticky vhodných solí odvozených od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě známých způsobů.
Farmaceuticky vhodné solné formy sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se většinou připravují obvyklými způsoby. V případě, že sloučenina obecného vzorce 1.0.0 obsahuje skupinu karboxylové kyseliny, lze její vhodnou sůl získat tak, že se sloučenina nechá reagovat s vhodnou bází za vzniku odpovídající adiční soli s bází. Jako příklady takových bází lze uvést hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lithný; hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid barnatý nebo hydroxid vápenatý; alkoxidy alkalických kovů, například ethoxid draselný a propoxid sodný; a různé organické báze, jako piperidin, diethanolamin a N-methylglukamin, a také soli s hliníkem.
Adiční soli některých sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami je možno připravovat tak, že se sloučenina nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například za vzniku hydrohalogenidu, jako hydrochloridu, hydrobromidu nebo hydrojodidu. Jako příklady dalších solí je možno uvést odpovídající soli s jinými minerálními kyselinami, jako sulfáty, nitráty, fosfáty atd., alkyl- a monoarylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty a benzensulfonáty, a dále soli s jinými organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, sukcináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty atd.
Jako neomezující příklady adičních solí sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami, tedy lze uvést acetáty, adipáty, algináty, argináty, aspartáty, benzoáty, benzensulf onáty (besyláty), hydrogensulfáty, bisulfity, bromidy, butyráty, kafráty, kafrsulfonáty, kapryláty, chloridy, chlorbenzoáty, citráty, cyklopentanpropionáty,, diglukonáty, dihydrogenfosfáty, dinitrobenzoáty, dodecylsulfáty, ethansulf onáty, fumaráty, galaktaráty (od kyseliny slizové), • * · ·
- 79 galakturonáty, glukoheptanoáty, glukonáty, glutamáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, jodidy, isethionáty, isobutyráty, laktáty, laktobionáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, metafosfonáty, methansulfonáty, methylbenzoáty, monohydrogenfosfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, persulfáty, fenylacetáty, 3-fenylpropionáty, fosfáty, fosfonáty, ftaláty.
Jako neomezující příklady solí, které sloučeniny podle vynálezu tvoří s bázemi, je možno uvést soli hlinité, amonné, vápenaté, mědi, železnaté, železité, lithné, hořečnaté, manganaté, manganičité, draselné, sodné a zinečnaté. Z výše uvedených solí se přednost dává solím amonným, solím s alkalickými kovy sodíkem a draslíkem, a solím s kovy alkalických zemin vápníkem a hořčíkem. Jako neomezující příklady solí sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odvozených od farmaceuticky vhodných netoxických bází, lze uvést přirozené substituované aminy, cyklické aminy a bázické ionexy, například soli s argininem, betainem, kofeinem, chlorprokainem, cholinem, N,N'-dibenzylethylendiaminem (benzathinem), dicyklohexylaminem, diethanolaminem, diethylaminem, 2-diethylaminoethanolem, 2-dimethylaminoethanolem, etehanolaminem, ethylendiaminem, N-ethylmorfolinem, N-ethylpiperidinem, glukaminem, glukosaminem, histidinem, hydrabaminem, isopropylaminem, lidokainem, lysinem, megluminem, N-methyl-D-glukaminem, morfolinem, piperazinem, piperidinem, polyaminovými pryskyřicemi, prokainem, puriny, theobrominem, triethanolaminem, triethylaminem, trimethylaminem, tripropylaminem a tris(hydroxymethy1)methylaminem (tromethaminem).
* < · ·
- 80 Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují skupiny s bázickým dusíkem, mohou být kvartérnízovány takovými činidly, jako jsou alkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl-, ethyl-, isopropyl- a terč.butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, například dimethyl-, diethyla diamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atomy uhlíku, například decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzylchloridem nebo fenethylbromidem. Takové soli umožňují přípravu sloučenin podle vynálezu, které jsou rozpustné jak ve vodě, tak v oleji.
Z výše uvedených farmaceuticky vhodných solí, lze jako neomezující příklady přednostních solí uvést acetáty, benzensulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, isothionáty, mandeláty, megluminové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, natriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, thiomalátové, toluensulfonátové a tromethaminové soli.
·· · φ · · »* *··· • · · · ♦ φ · » · * · ♦ • · · · · ·
Adiční soli bázických sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami se připravují tak, že se bázická sloučenina obvyklým způsobem uvede do styku s odpovídající kyselinou v množství dostatečném pro vznik soli. Volnou bázi lze znovu získat tak, že se solná forma uvede do styku s bází a volná báze se obvyklým způsobem izoluje. Volné báze se od svých solných forem poněkud liší některými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu ekvivalentní.
Jak již bylo naznačeno výše, sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi, jako kovy nebo aminy, jako alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo organickými aminy. Jako přednostní kovy lze uvést sodík, draslík, hořčík a vápník, a jako přednostní aminy N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methyl-D-glukamin a prokain.
Adiční soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi se obvykle připravují tak, že se volná kyselina uvede do styku s odpovídající bází v množství, které je dostatečné pro vznik soli. Volnou kyselinu je zpětně možno získat tak, že se sůl uvede do styku s kyselinou a obvyklým způsobem se izoluje solná forma. Volné kyseliny se od svých solných forem poněkud liší některými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu ekvivalentní.
V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu schopnou tvořit farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu také spadají několikanásobné solné formy. Jako neomezující příklady takových několikanásobných solných forem je možno uvést bitartráty, diacetáty, difuma- 82 ·· ··*· ráty, dimegluminové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.
Výraz farmaceuticky vhodná sůl lze tedy ve světle výše uvedeného textu chápat jako účinnou přísadu zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volné formě této aktivní přísady nebo jiné dříve použité solné formě. Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost aktivní přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti aktivní přísady, co se týče její terapeutické aktivity v organismu.
Mezi farmakokinetické vlastnosti aktivní přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, což následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je důležitý způsob podávání farmaceutické kompozice a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost účinné přísady obvykle závisí na povaze konkrétní solné formy. Dále, za použití vodných roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce účinné přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci.
Z důvodů bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nejvýhodnějším způsobem podávání účinné přísady obecného vzorce 1.0.0 podávání perorální. Absorpce takových perorální ch dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracením vyvolaným podrážděním gastrointestinální sliznice, rozkladem •to ··#· • * * * ·< ··»· to i · · · t ·« · • to toto··· toto « • toto** · · » « to
-»··· ·· ·* »«· ·* ·· působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpcí nebo propulzí za přítomnosti potravy nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální flóry nebo jater. Formulace účinné přísady na různé farmaceuticky vhodné solné formy může být účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 připravené způsoby popsanými v tomto textu, je z reakční směsi, v níž jsou jako konečné produkty obsaženy, izolovat za použití všech způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Po izolaci je sloučeninu možno purifikovat za použití známých způsobů.
Jako různé způsoby a postupy, kterých lze použít pro izolaci a purifikaci sloučenin podle vynálezu, lze uvést například destilaci, překrystalování, sloupcovou chromatografií, ionexovou chromatografií, gelovou chromatografií, afinitní chromatografií, preparativní chromatografií na tenké vrstvě a extrakci rozpouštědlem.
7.1 Stereoisomery
Sloučenirta spadající do rozsahu obecného vzorce 1.0.0 může mít takový charakter, že atomy, které ji tvoří, mohou být v prostoru uspořádány dvěma či více různými způsoby, ačkoliv jejich konektivita zůstává stejná. Tyto sloučeniny se tedy vyskytují ve formě stereoisomerů. Cis-trans isomerie je však pouze jedním typem stereoisomerie. Pokud stereoisomery představují zrcadlové obrazy, které nelze uvést do zákrytu, jedná se o enantiomery, které vykazují chiralitu, mají se k sobě jako pravá a levá ruka, jelikož ve své struktuře obsahují jeden či více asymetrických atomů uhlíku. Enantiomery jsou opticky aktivní, a tedy rozlišitelné, jelikož otáčejí rovinu polarizovaného světla' ve stejné míře, ale v obráceném směru.
• · « « * * • · * » ·*»· · · · • t · * t · ♦ · P ft « » » ·· · ···· ···· ·· ·· ♦·» ·· ··
- 84 ·· ···· •0 ···* • · ·. ·
Pokud sloučenina obecného vzorce 1.0.0 obsahuje dva či více asymetrických atomů uhlíku, každý z nich může být ve dvou možných konfiguracích: například v případě dvou přítomných asymetrických uhlíků existují čtyři možné stereoisomery. Dále je tyto čtyři možné stereoisomery možno uspořádat do šesti možných párů stereoisomerů, které se budou vzájemně lišit. Aby molekuly v páru, které obsahují více než jeden asymetrický uhlík, byly enantiomery, musí mít rozdílnou konfiguraci na každém asymetrickém uhlíku. V párech, které nejsou enantiomerní, existuje jiný stereochemický vztah, označovaný jako diastereomerní. Stereoisomery, které nejsou enantiomery, se označují jako diastereoisomery, či obvykleji jako diastereomery.
Všechny tyto dobře známé aspekty stereochemie sloučenin obecného vzorce 1.0.0 tvoří součást tohoto vynálezu.
Do rozsahu vynálezu tedy spadají sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, které jsou stereoisomery, a v případě enantiomerů, jednotlivé enantiomery, racemické směsi enantiomerů a umělé, tj. vyrobené směsi, které obsahují enantiomery v poměru, který se liší od poměru enantiomerů v racemické směsi. V případě, že sloučenina obecného vzorce 1.0.0 tvoří stereoisomery, které jsou diastereomery, do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé diastereomery této sloučeniny i směsi dvou či více takových diastereomerů v jakémkoliv poměru.
Například v případě, že ve sloučenině obecného vzorce 1.0.0 je jediný asymetrický atom uhlíku, což vede k (-)(R) a (+)(S) enantiomerům, do rozsahu této sloučeniny spadají všechny farmaceuticky vhodné solné formy, proléčiva a metabolity těchto entit, které jsou terapeuticky účinné a užitečné při léčení nebo prevenci uvedených chorob a stavů. Pokud se sloučenina obecného vzorce 1.0.0 vyskytuje ve formě (—)(R) a (+)(S) enantiomerů, do jejího rozsahu také spadá samotný (+)(S) enantiomer nebo samotný (-)(R) enantiomer, v případě že celá nebo v podstatě celá terapeutická aktivita nebo její převážná část přísluší pouze jednomu z těchto enantiomerů a/nebo nežádoucí vedlejší účinky přísluší pouze jednomu z těchto enantiomerů. Pokud mezi biologickými aktivitami obou enantiomerů není v podstatě žádný rozdíl, do rozsahu sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 spadá (+)(S) enantiomer a (-)(R) enantiomer dohromady jako racemická směs nebo jako neracemická směs, která je obsahuje v jakémkoliv poměru.
Například konkrétní biologické aktivita a/nebo fyzikální a chemické vlastnosti páru nebo sady enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, pokud existuje, může naznačit, jakých určitých poměrů použít při vytváření konečného terapeutického produktu. Například v případě páru enantiomerů je možno jich použít v poměrech, jako 90 % (R) 10 % (S), 80 % (R) - 20 % (S), 70 % (R) - 30 % (S), 60 % (R)
- 40 % (S), 50 % (R) - 50 % (S), 40 % (R) - 60 % (S), 30 % (R) - 70 % (S), 20 % (R) - 80 % (S) a 10 % (R) - 90 % (S).
Po vyhodnocení vlastností různých enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, pokud existují, je možno přímo stanovit poměrná množství jednoho nebo více takových enantiomerů s požadovanými vlastnostmi, které bude tvořit konečný terapeutický produkt.
7.2 Isotopy
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem nebo atomy s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým sé obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které jsou dostupné na trhu a lze je za použití zavedených postupů začlenit do sloučenin obecného • · · · ·
- 86 vzorce 1.0.0 je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a jejich proléčiv, které obsahují jeden nebo více z výše uvedených isotopů a/nebo jiných isotopů jiných atomů.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značených isotopy jsou užitečné v řadě ohledů. Například sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značené isotopy, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako JH nebo C, jsou uzitecne pri zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dava tritiovaným isotopům tj. H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Zavedením těžších isotopu, jako deuteria, tg. H, do sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability. Vyšší metabolická stabilita se přímo odrazí v prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značené isotopy lze obvykle připravovat způsoby znázorněnými ve schématech nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reagenty neznačené isotopy nahradí snadno dostupnými reagenty značenými isotopy.
Do sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je také za účelem ovlivnění oxidačního metabolismu této sloučeniny primárním kinetickým isotopovým efektem možno zavádět deuterium, 2H. Primární kinetický isotopový efekt je změna rychlosti chemické reakce vyvolaná substitucí isotopového jádra, která je je dále vyvolána změnou energií základního stavu potřebných pro tvorbu kovalentní vazby po isotopové substituci. Nahrazení těžším isotopem obvykle vede ke • · • · · · • · • · · · snížení energie základního stavu pro chemickou vazbu, čímž dojde ke snížení rychlosti stupně, v němž dochází ke štěpení vazby, limitujícího rychlost. Pokud ke štěpení vazby dochází v oblasti sedlového bodu podél osy multiproduktové reakce nebo blízko ní, distribuční poměry produktu mohou být významně změněny. Například když se deuterium naváže k atomu uhlíku na neměnitelném místě, je rychlostní poměr km/kD typicky 2 až 7. Tento rychlostní poměr, úspěšně aplikovaný na oxidačně nestálé sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, může dramaticky ovlivnit profil takové sloučeniny in vivo a může vést ke zlepšeným farmakokinetickým vlastnostem.
Při vývoji terapeutických činidel se odborník snaží optimalizovat farmakokinetické parametry a současně zachovat žádoucí vlastnosti in vitro. Existuje důvodné podezření, že řada sloučenin se špatným farmakokinetickým profilem trpí nestabilitou vůči oxidačnímu metabolismu. In vitro stanovení s jaterními mikrosomy, které je nyní dostupné, poskytuje cenné informace o průběhu tohoto oxidačního metabolismu, což dále umožňuje racionální tvorbu deuteriovaných sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se stabilitou zlepšenou díky odolnosti vůči takovému oxidačnímu metabolismu. Bylo tedy dosaženo významného zlepšení farmakokinetického profilu sloučenin obecného vzorce 1.0.0, což lze kvantitativně vyjádřit pomocí zvýšení poločasu in vivo (t/2), koncentrace při maximálním terapeutickém účinku (Cmax), plochy pod křivkou závislosti odpovědi na dávce (AUC) a F; a pomocí snížení clearance, dávky a nákladů na zboží.
Například sloučenina obecného vzorce 1.0.0, která má několik potenciálních míst pro oxidační metabolismus, například benzylové atomy vodíku a atomy vodíku v poloze a vzhledem dusíkovém atomu, se připraví jako řada analog, v nichž jsou různé kombinace vodíkových atomů nahrazených atomy deuteria tak, že atomy deuteria nahrazují některé,
většinu nebo všechny z těchto atomů vodíku. Stanovení poločasu představuje účelné a přesné stanovení míry zlepšení odolnosti vůči oxidačnímu metabolismu. Tímto způsobem se zjistí, že poločas rodičovské sloučeniny se díky takovému nahrazení vodíku deuteriem může až prodloužit až o 100 %.
Nahrazení vodíku deuteriem ve sloučeninách obecného vzorce 1.0.0 se také může použít pro dosažení příznivé změny profilu metabolitů rodičovské sloučeniny, jako způsobu snižování nebo eliminace nežádoucích toxických metabolitů. Například v případě toxického metabolitů, který vzniká oxidačním štěpením vazby uhlík vodík, C-H, se důvodně předpokládá, že deuteriovaný analog bude výrazně snižovat nebo eliminovat tvorbu nežádoucího metabolitů, dokonce i když tato konkrétní oxidace není stupněm určujícím rychlost.
Další informace o stavu techniky, pokud jde o nahrazování vodíku deuteriem lze nalézt například v publikacích Hanzlík et al., J. Org. Chem. 55, 3992 až 3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326 až 3334, 1987; Foster, Adv. Drug. Res. 14, '1 až 40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927 až 2937, 1994 a Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683 až 688, 1993.
8.0 Terapeutické aplikace a klinické výsledky
Další popis se týká terapeutických aplikací, které přicházejí v úvahu pro sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 a případných klinických výsledků, které s nimi souvisejí. Také je zde uveden popis různých in vitro stanovení a zkoušek na zvířecích modelech, které mohou poskytnout dostatečné údaje pro definici a doložení terapeutické užitečnosti sloučenin obecného vzorce 1.0.0.
• · • « · · · « • · * • · · · ·
- 89 Terapeutická užitečnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se vztahuje k pacientům nebo subjektům postiženým výše uvedenými chorobami nebo stavy, kteří tedy takové léčení potřebují. Kladné výsledky jsou terapeutické bez ohledu na to, zda se sloučeniny podávají zvířatům nebo lidem. Pojmů zvíře a zvířata se používá čistě pro zdůraznění člověka vůči jiným příslušníkům živočišné říše. Sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno používat při léčení savců, a zejména lidí. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechna další dělení třídy savců (Mammalia) vzhledem k tomu, že jsou recipienty zde popsaného terapeutického léčení. Savci mají pro člověka hodnotu jako domácí mazlíčci, a jsou tedy pravděpodobnými léčenými subjekty. To se vztahuje zejména na psy a kočky. Jiní savci jsou hodnotní jako domestikovaná zvířata, a jejich léčení podle vynálezu je pravděpodobné vzhledem k negativnímu ekonomickému dopadu neléčených chorob a stavů. To se týká zejména koní, hovězího dobytka, vepřů a ovcí.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují isozym PDE4. Jejich terapeutické aplikační rozmezí je tedy široké, jak je uvedeno dále, vzhledem k základní roli, kterou rodina isozymů PDE4 hraje ve fyziologii všech savců. Enzymatickou rolí isozymů PDE4 je intracelulární hydrolýza adenosin 3',5'-monofosfátu (cAMP) v prozánětových leukocytech. cAMP je dále v organismu zodpovědný za zprostředkování účinků řady hormonů, a inhibice PDE4 následkem toho hraje významnou úlohu při různých fyziologických procesech. Účinky inhibitorů PDE na různé odpovědi zánětových buněk, mezi něž kromě zvýšení cAMP patří inhibice produkce hyperoxidu, degranulace, chemotaxe a uvolňování faktoru nekrosy nádorů alfa (TNFa) u eosinofilů, neutrofilů a monocytů.
PDE4 byla poprvé identifikována v roce 1985 (Nemoz et al. Biochem. Pharmacol. 34, 2997 až 3000, 1985) a brzy
- 90 byly klinickým zkouškám na CNS indikace, jako deprese, podrobeny inhibitory PDE4 rolipram a denbufylin. Následně se zjistilo, že PDE4 je hlavní fosfodiesterasou v zánětových leukocytech. V lidských tkáních jsou široce distribuovány čtyřy podtypy PDE4, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D, podle stanovení přítomnosti jejich mRNA. PDE4D je exprimována ve tkáni ledvin, brzlíku, tenkého střeva a leukocytech v periferní krvi (PBL). Pouze slabě je exprimována v tkáni srdce, placenty, jater, slinivky, sleziny, varlat a vaječníků.
PDE4A a PDE4B jsou také silně exprimovány v tkáni mozku a kosterního svalstva a pouze slabě v tkáni placenty, jater a vaječníků. PDE4C je rovněž silně exprimována v tkáni kosterního svalstva a slabě v tkáni vaječníků. PDE4C ve většině uvedených tkání obvykle není detekovatelná.
Rodina isozymů PDE4 je převládající formou fosfodiesterasy, která se nachází v typech buněk podílejících se na chronických zánětlivých chorobách, a ze všech typů buněk pocházejících z kostní dřeně PDE neexprimují pouze destičky. PDE4 je hlavním enzymem metabolizujícím cAMP v imunitních a zánětových buňkách a je jedním ze dvou hlavních enzymů metabolizujících cAMP v hladkém svalstvu dýchacích cest.
PDE4 je výlučně přítomna v neutrofilech, eosinofilech, basofilech a monocytech, zatímco u makrofágů lze prokázat aktivitu PDE3 a PDE1 a u T lymfocytů aktivitu PDE7. Kladné protizánětlivé účinky inhibitorů PDE byly dříve prokázány za použití in vitro zkoušek, při nichž se zjistilo, že takové sloučeniny inhibuji tvorbu hyperoxidu v lidských monocytech, eosinofilech a neutrofilech, uvolňování mediátoru v basofilech, makrofázích a neutrofilech a uvolňování TNFa v monocytech a makrofázích. Inhibitory PDE také inhibuji uvolňování mediátoru zánětových buněk typu monocytů a makrofágů pocházejících z monocytů, plicníeh žírných buněk,
T lymfocytů, B lymfocytů, alveolárních makrofágů a eosinofilů.
• · · · • ·
Dříve byly také pozorovány kladné protizánětlivé účinky in vivo, jako je inhibice mikrovaskulárního prosakování do plic senzitizovaných morčat a snížení bronchiální hyperreaktivity a eosinofilie u opic kmene cynomolgus po opakované provokaci antigenem. Také se ukázalo, že inhibitory PDE4 účinně potlačují uvolňování TNFa z mononukleárních fagocytů.
8.1 Asthma
Jednou z nejvýznamnějších chorob, kterou lze léčit inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu, je asthma - chronická, stále častější choroba, s níž se lze setkat na celém světě, pro niž je charakteristická intermitentní reversibilní obstrukce dýchacích cest, hyperreaktivita dýchacích cest a zánět. Příčina vyvolávající asthma ještě nebyla zjištěna, ale nejobvyklejším patologickým vyjádřením astmatu je zánět dýchacích cest, který může být značný dokonce i v dýchacích cestách pacientů s mírnou formou astmatu. Zkouškami s biopsii a laváží průdušek se jasně ukázalo, že astma zahrnuje infiltraci žírných buněk, eosifofilů a T-lymfocytů do dýchacích cest pacienta. Bronchoalveolární laváž (BAL) u atopických astmatiků vykazuje aktivaci interleukinu (IL)-3, IL-4, IL-5 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů/makrofátů (GM-CSF), což ukazuje na přítomnost populace T-buněk typu T pomocných buněk 2 (Th-2).
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují PDE4 v lidských eosinofilech, a jsou tedy užitečné při léčení atopického nebo neatopického asthma. Pod pojmem atopie se rozumí predispozice k rozvoji hypersensitivních reakcí typu I (okamžitých) na obvyklé vnější antigeny. Nejčastější klinickou manifestací je alergická rhinitis, zatímco průduškové astma, atopická dermatitida a potravinová alergie « · · «
- 92 se vyskytují méně často. Pojem atopické astma je tedy považován za synonymum pojmu alergické astma, tj. asthma bronchiale, které je projevem alergie u sensitizované osoby. Pod pojmem neatopické astma se rozumí všechny ostatní druhy astmatu, zejména esenciální či pravé astma, které je vyprovokováno řadou různých faktorů, jako jsou intenzivní námaha, dráždivě částice, psychologické stresy atd.
Použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 pro léčení atopického astmatu a neatopického astmatu lze prokázat a demonstrovat dále popsanými modelovými zkouškami inhibice PDE, inhibice aktivace eosinofilů a bronchodilatace.
Inhibice isozymu PDE
Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 selektivně inhibovat PDE4 lze demonstrovat stanovením inhibice PDE. Všechny isoenzymatické přípravky, kterých se při této zkoušce používá, pocházejí z lidských zdrojů. Při získání PDE3 a PDE4 přípravků se s výhodou využije převahy isozymů PDE3 v destičkách a isozymů PDE4 v neutrofilech. Postupuje se následovně: Citrátovaná lidská krev se shromáždí a neutrofily se oddělí sedimentací v dextranu, gradientní hustotní centrifugací a hypotonickou lysí erythrocytů. Lidské destičky se promyji PBS (140mM chlorid sodný, 2,7mM chlorid draselný, l,5mM dihydrogenfosforečnan draselný, 8,lmM dihydrogenfosforečnan sodný, pH 7,4). Neutrofily a destičky se suspendují v 10 ml pufru (0,24M sacharosa, lmM EDTA, lmM dithiothreitol, lOmM tris HCI, pH 7,4) obsahujícím následující roztoky inhibitoru proteasy: 5 μΙ/ml fenylmethylsulfonylfluoridu (7 mg/ml ve 2-propanolu), 1 μΙ/ml leupeptinu a pepstatinu A (vždy 1 mg/ml, v ethanolu). Po 15sekundové sonikaci při 4°C se homogenáty centrifugují (2200 x g) . Peleta se resuspenduje v 10 ml pufru a sonikace se opakuje. Shromážděné supernatanty se skladují při -20°C.
• · · · · • · · · « « · ·
Jiné isoenzymy se částečně purifikují za použití chromatografických postupů známých z dosavadního stavu techniky, přičemž PDE1 a PDE5 se získají z lidských plic a PDE2 z lidských destiček. Aktivita PDE se zkouší za nepřítomnosti a za přítomnosti zkoušené látky obecného vzorce 1.0.0 v různých koncentracích způsobem s ionexovým sloupcem popsaným v Thompson et al., Nucleotide Res., 10, 69 až 92, 1979, za použití ΙμΜ [3H]-cyklického AMP jako substrátu (PDE3 a PDE4) nebo 0,5μΜ vápníku, 0,125μΜ kalmodulinu a Ι,ΟμΜ [3H]-cyklického AMP (PDE1) nebo ΙΟΟμΜ [3H]-cyklického AMP (PDE2) nebo Ι,ΟμΜ [3H]-cyklického GMP (PDE5).
Při této zkoušce sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 převážně inhibují isozym PDE4 a mají relativně malý inhibiční účinek na PDE1, PDE2, PDE3 a PDE5.
Selektivní PDE4 inhibiční aktivitu sloučenin obecného vzorce 1.0.0 lze také stanovit známými způsoby za použití skupiny pěti odlišných isozymů PDE. Jako zdrojů různých isozymů se použije následujících tkání: PDE1B aorta vepře, PDE1C - srdce morčete, PDE3 - srdce morčete, PDE4 - lidské monocyty a PDE5 - tracheola psa. PDE 1B, 1C, a 5 ze za použití obvyklých chromatografických postupů částečně purifikují; Torphy a Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37, 206 až 214, 1990. PDE4 se purifikuje postupným použitím chromatografie na anexu a poté heparin-Sepharose až do kinetické homogenity; Torphy a Cieslinski, J. Biol. Chem. 267, 1798 až 1804, 1992. Aktivita PDE se zkouší za použití protokolu popsaném ve výše uvedených publikacích Torphy a Cieslinski.
Také lze hodnotit schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 inhibujících PDE4 zvyšovat akumulaci cAMP v intaktních tkáních za požití buněk U-937, buněčné linie lidských monocytů, o níž se ukázalo, že obsahuje velké množství PDE4. Za účelem stanovení úrovně PDE4 inhibiční aktivity v intaktních buňkách se nediferencované buňky U-937 (asi 105 buněk/reakční zkumavka) po dobu 1 minuty inkubují s různými koncentracemi (0,1 až ΙΟΟΟμΜ) a po dobu dalších 4 mimut s ΙμΜ prostaglandinem E2. 5 minut po zahájení reakce se buňky lysují přídavkem 17,5% kyseliny chloristé. Směs se zneutralizuje přídavkem 1M uhličitanu draselného a radioimunologickým stanovením se zjistí obsah cAMP. Obecný protokol tohoto stanovení je popsán v Brooker et al., Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide res. 10, 1 až 33, 1979.
Bronchodilatační aktivita
Byly identifikovány různé inhibitory se selektivitou vůči různým isozymům PDE, které vyvolávají efektivní relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest u člověka, přičemž v těchto tkáních a buňkách byla identifikována přítomnost enzymatické aktivity PDE 1, 2, 3, 4 a 5. Ukázalo se, že selektivní inhibitory PDE3 a PDE4 za různých podmínek vyvolávají relaxaci bronchiálních prstenců. Dále, cAMP se nepodílí pouze na relaxaci hladkého svalstva, ale také vykazuje celkový inhibiční účinek na proliferaci hladkého svalstva dýchacích cest. Hypertrofii a hyperplazii hladkého svalstva dýchacích cest je možno modulovat prostřednictvím cAMP, a tyto stavy jsou obvyklými morfologickými znaky chronického astmatu. Ukázalo se, že kombinace inhibitoru PDE3 a PDE4 má značný inhibiční účinek na proliferaci.
V lidských pulmonárních artériích bylo nalezeno několik rodin isozymů PDE a ukázalo se, že selektivní inhibitory PDE ovlivňují relaxaci kroužků pulmonární artérie.
Relaxace lidského bronchu
Vzorky lidských plic odebrané během chirurgického výkonu prováděného kvůli rakovině byly získány 3 dny po odebrání. Malé průdušky (vnitřní průměr 2 až 5 mm) se vyjmou, nařežou na díly a umístí do 2ml ampulí pro uchovávání v kapalném dusíku obsahujících fetální telecí sérum (FCS), které obsahuje 1,8M dimethylsulfoxid (DMSO) a 0,1M sacharosu jako kryoprotektivní činidla. Amlulky se vloží do polystyrénového kontejneru (11 x 11 x 22 cm) a v mrazícím boxu udržovaném na -70 °C pomalu zmrazí při střední rychlosti chlazení 0,6°C/min. Po 3 až 15 hodinách se ampulky umístí do kapalného dusíku (-196°C), v němž se uchovávají až do použití. Před použitím se tkáně na 30 až 60 minut vystaví -70 °C a poté nechají roztát tak, že se na 2,5 minuty ponoří do vodní lázně o teplotě 37°C. Části průdušek se při 37°C promyjí v misce obsahující Krebsův-Henseleitův roztok (118μΜ chlorid sodný, 4,7μΜ chlorid draselný, 1,2μΜ síran hořečnatý, 1,2μΜ chlorid vápenatý, 1,2μΜ dihydrogenfosforečnan draselný, 25μΜ hydrogenuhličitan sodný, ΙΙμΜ glukosa, 0,03μΜ EDTA), nařežou na kroužky a zavěsí do 10 ml lázně pro orgány pro měření isometrického napětí při předpětí 1 g. Na základě kumulativních přírůstků se získají křivky závislosti odpovědi na koncentraci, přičemž zkoušená sloučenina se v další koncentraci přidává až poté, co se za použití předchozí koncentrace dosáhlo maximálního účinku. Na závěr se přidá papaverin (300μΜ), aby se indukovala plná relaxace bronchiálních kroužků, která se považuje za 100% relaxaci.
Za použití výše uvedeného zkušebního modelu sloučenina obecného vzorce 1.0.0 vyvolává relaxaci kroužků - preparátů z lidských průdušek v koncentracích v rozmezí do 0,001 do Ι,ΟμΜ, přičemž přednostní provedení jsou účinná v koncentracích v rozmezí od 5,0 do 50nM.
• ·
- 96 Potlačení bronchokonstrikce indukované bombesinem
Samci morčat Dunkin Hartley (400 až 800 g), kterým se před provedením zkoušky nechá volný přístup k potravě a vodě, se anestetizují fenobarbitalem sodným (100 mg/kg i.p.) a pentobarbitalem sodným (30 mg/kg i.p.) a poté paralyzují gallaminem (10 mg/kg i.m.). U zvířat se za použití vyhřívací podložky udržuje teplota 37°C, což se sleduje rektálním teploměrem, a zvířata se ventilují tracheální kanylou (asi 8 ml/kg, 1 Hz) směsí vzduchu a kyslíku (45 : 55 objemově). Ventilace se sleduje tracheálním pneumotachografem připojeným k diferenciálnímu snímači tlaku paralelně s respirační pumpou. Změny tlaku v hrudníku se sledují přímo nitrohrudní kanylou za použití diferenciálního snímače tlaku tak, že je možno měřit a zobrazovat změnu tlaku mezi tracheou a hrudníkem. Z těchto měření průtoku vzduchu a transpulmonárního tlaku se za použití digitálního elektronického respiračního analyzátoru pro každý respirační cyklus vypočítá jak odpor dýchacích cest (Rlz cmH20/l/s), tak poddajnost (Cdjyn). Krevní tlak a srdeční frekvence v karotidě se zaznamenávají za použití snímače tlaku.
Když jsou hodnoty bazálního odporu a poddajnosti stálé, kontinuální intravenosní infusí bombesinu (100 ng/kg/min) se indukuje trvalá bronchokonstrikce. Bombesin je ve formě roztoku ve 100% ethanolu zředěného fosfátem pufrovaným solným roztokem. Zkoušené sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 se podávají v době, kdy je odpověď na bombesin maximální a stabilní, podle výpočtu 2 minuty po zahájení infuse bombesinu. Obratu bronchokonstrikce se dosáhne během 1 hodiny po intratracheální nebo intraduodenální instilaci nebo intravenosní injekci bolu. Bronchospasmolytická účinnost se vyjádří jako % inhibice počátečního, maximálního odporu (Rd) po infusi bombesinu. Hodnoty ED50 představují dávku, která vyvolává 50% pokles zvýšení odporu indukovaného bombesinem. Trvání účinku je definováno jako doba (min), po kterou je bronchokonstrikce snížena o 50 % nebo více. Účinky na krevní tlak (BP) a srdeční frekvenci (HR) se vyjádří pomocí hodnot ED20, tj. jako dávky, které snižují krevní tlak nebo srdeční frekvenci o 20 %, měřeno 5 minut po podání.
Zkoušené sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 se podávají buď jako roztoky nebo, v případě intratracheální nebo intraduodenální instilace, také jako vodné suspenze obsahující 0,5 % tragantu, pokud sloučenina není dostatečně rozpustná. Každá ze sloučenin se zkouší ve 2 až 4 dávkách (n = 3 až 4/dávka). Použije se odpovídajícího počtu kontrol (5 až 6).
Při výše popsaném zkušebním modelu sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 vykazují bronchodilatační účinnost v dávkách v rozmezí od 0,001 do 0,1 mg/kg i.v. nebo 0,1 až 5,0 mg/kg i.d.
Zkouška na asthmatických potkanech
Při zkoušce hodnotící terapeutický účinek sloučenin obecného vzorce 1.0.0 na symptom dyspnoe, tj. obtížné nebo pracné dýchání, se používá potkanů pocházejících z imbrední linie asthmatických potkanů. Používá se jak samic (190 až 250 g), tak samců (260 až 400 g) .
Vaječný albumin (EA) v kvalitě V, krystalizovaný a lyofilizovaný, hydroxid hlinitý a methysergid bimaleát, kterých při této zkoušce používá, jsou dostupné na trhu. Provokace a následné odečítání hodnot se provádějí v čirém plastovém kontejneru s vnitřními rozměry 26,4 x 12,7 x x 10,16 cm. Horní strana kontejneru je odnímatelná a při používání je na místě pevně udržována čtyřmi svorkami.
• · « · · ·
- 98 Vzduchotěsnosti se dosáhne za použití plochého těsnění z měkké pryže. Středem každé strany komory se přes neprodyšné těsnění zavede rozmlžovač. Každá ze stran kontejneru je také vybavena vývodem. Do jedné ze stran kontejneru se zapojí pneumotachograf a spojí se z volumetrickým snímačem tlaku, který se poté za použití vhodných spojek propojí s dynografem. Při rozmlžování antigenu ve formě aerosolu jsou vývody otevřené a pneumotachograf je od komory oddělený. Poté se vývody uzavřou a během zaznamenávání respiračního profilu se pneumotachograf a komora propojí. Za účelem provokace se do každého rozmlžovače umístí 2 ml 3% roztoku antigenu v solném roztoku. Aerosol se rozmlžuje vzduchem z malého membránového čerpadla pracujícího při 68,7 kPa a průtoku 8 litrů/min.
Potkani se senzitizují subkutánní injekcí 1 ml suspenze obsahující 1 mg EA a 200 mg hydroxidu hlinitého v solném roztoku. Použije se jich v době od 12. do 14. dne po senzitizaci. Serotoninová složka odpovědi se eliminuje tak, že se potkanům předem, 5 minut před provokací aerosolem, intravenosně podá methysergid (3,0 mg/kg). Poté se potkani po dobu přesně 1 minuty exponují aerosolu 3% EA v solném roztoku. Dalších 30 minut se zaznamenávají respirační profily. Z respiračních záznamů se stanoví doba trvání dyspnoe.
Zkoušené sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 se obvykle podají perorálně 1 až 4 hodiny před provokací, nebo intravenosně 2 minuty před provokací, buď ve formě roztoku v solném roztoku nebo 1% methocelu, nebo jako suspenze v 1% methocelu. Podávaný objem je v případě intravenosních injekcí 1 ml/kg a v případě perorálního podávání 10 ml/kg. Před perorálním podáním se potkani nechají přes noc hladovět. Aktivita sloučenin se stanoví na základě jejich schopnosti zkracovat dobu trvání dyspnoických symptomů
v porovnání s kontrolní skupinou, které bylo podáváno vehikulum. Zkoušená sloučenina obecného vzorce 1.0.0 se hodnotí v řadě dávek a odvodí se hodnota ED50, která je definována jako dávka (mg/kg), která dobu trvání symptomů zkracuje o 50 %.
Pulmonární mechanika u cvičených kotulů veverkovitých při vědomí
Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 inhibovat změny respiračních parametrů, například odporu dýchacích cest, indukované antigenem Ascaris, se hodnotí na kotulech veverkovitých. Při této zkoušce se kotulové umístí na místa v komorách pro expozici aerosolu. Pro účely kontroly se po dobu asi 30 minut zaznamenávají jejich respirační parametry, aby se zjistily normální kontrolní hodnoty pro tento den. Za účelem perorálního podávání se sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 rozpustí nebo suspendují v 1% roztoku methocelu (methylcelulosa, 65HG, 400 cps) a podají se v objemu 1 ml/kg tělesné hmotnosti. Podávání sloučenin obecného vzorce 1.0.0 ve formě aerosolu se provádí za použití ultrazvukového rozmlžovače. Předběžné ošetření trvá asi 5 minut až 4 hodiny a po něm se kotulové provokují dávkami antigenu Ascaris ve formě aerosolu.
Po provokaci se každou minutu údaje pro každý respirační parametr, jako je odpor (RL) a poddajnost (Cjyn) dýchacích cest, vyjádří jako procentní změna vzhledem ke kontrolní hodnotě. Výsledky pro každou zkoušenou sloučeninu získané za dobu minimálně 60 minut po provokaci se poté porovnají s dříve získanými kontrolními hodnotami historické základní linie u konkrétního kotula. Dále se u každého kotula veškeré hodnoty pro 60minutové období po provokaci, tj. hodnoty historické základní linie a hodnoty při zkoušce, odděleně zprůměrují. Vypočtených průměrných hodnot se
- 100 použije pro výpočet celkového procenta inhibice odpovědi na antigen Ascaris zkoušenou sloučeninou. Pro statistickou analýzu výsledků se použije párového t-testu.
Prevence indukované bronchokonstrikce u alergických ovcí
Postup zkoušení terapeutické účinnosti sloučenin obecného vzorce 1.0.0 při prevenci bronchokonstrikce je popsán dále. Je založen na nalezení určité linie alergických ovcí se známou citlivostí na specifický antigen, Ascaris sumu, které po inhalační provokaci vykazují jak akutní, tak pozdní bronchiální odpověď. Průběh akutní i pozdní bronchiální odpovědi v čase přibližně odpovídá časovému průběhu u lidí s astmatem. Kromě toho je farmakologická modifikace akutní i pozdní odpovědi podobná jako u člověka. K reakcím na provokaci antigenem u těchto ovcí dochází především v hlavních cestách dýchacích, což umožňuje sledovat účinky jako změny odporu plic, tj. měrný odpor plic.
Pro zkoušku se použije dospělých ovcí o střední hmotnosti 35 kg (rozmezí 18 až 50 kg). Všechna použitá zvířata splňují dvě kritéria: 1) mají přirozenou kutánní reakci na extrakt z Ascaris suum ve zředění 1 : 1000 nebo 1 : 10 000 a 2) dříve reagovaly na inhalační provokaci Ascaris suum jak akutní bronchokonstrikcí, tak pozdní bronchiální obstrukcí. Viz Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis. 128, 839 až 844, 1983.
Nesedatované ovce se zadrží ve vozíku v poloze vleže se znehybněnou hlavou. Po topickém anestetizování nosních pasáží 2% roztokem lidokainu se jim jednou nozdrou zavede balonový katétr do spodního esofágu. Zvířata se intubují endotracheální kanylou s manžetou vedenou druhou nozdrou za použití ohebného bronchoskopu s optickými vlákny jako vodícího zařízení. Pleurální tlak se odhadne za použití
- 101 balonového katétru (naplněného 1 ml vzduchu), který se umístí tak, aby podtlak při nádechu vyvolal deformaci s jasně rozlišitelnými kardiogenními oscilacemi. Laterální tlak v průdušnici se měří za použití katétru s postranními otvory (vnitřní rozměry 2,5 mm) protaženého průdušnici a umístěného distálně vzhledem ke špičce nasotracheální hadičky. Transpulmonární tlak, tj. rozdíl mezi tracheálním a pleurálním tlakem, se měří diferenciálním snímačem tlaku. Zkoušení systému snímač tlaku-katétr nevykazuje žádný fázový posun mezi tlakem a průtokem do frekvence 9 Hz. Za účelem měření odporu plic (RL) se k nejvyššímu konci nasotracheální hadičky připojí pneumotachograf. Signály průtoku a transpulmonárního tlaku se zaznamenávají na osciloskopu, který je spojen s počítačem pro on-line výpočty odporu plic z transpulmonárního tlaku, respiračního objemu získaného integrací a průtoku. Pro stanovení RL se použije analýzy 10 až 15 dechů. Objem plynu v hrudníku (Vtg) se měří plethysmografem. Odpor plic (SRL) se stanoví jako SRL = RL . Vtg.
Aerosol extraktu Ascaris suum (1 : 20) se vytvoří za použití jednorázového lékařského rozmlžovače, který vytváří aerosol o hmotnostním mediánu aerodynamického průměru 6,2 μιη (geometrická odchylka 2,1), stanoveno za použití elektrického analyzátoru velikosti. Vývod z rozmlžovače se připojí k plastové T-spojce. Jeden konec T-spojky se připojí k nasotracheální hadičce a druhý konec se napojí na nasávací díl obvyklého respirátoru. Aerosol se aplikuje v celkovém objemu 500 ml rychlostí 20 ml/min. Každá z ovcí, bez ohledu, zda byla ošetřena placebem nebo zkoušenou sloučeninou, tedy obdrží ekvivalentní dávku antigenu.
Před provokací antigenem se stanoví základní linie měření SRL, 1 hodinu po provokaci se zahájí infúze zkoušené sloučeniny, měření SRL se zopakuje a ovce se podrobí inhalační provokaci antigenem Ascaris suum. SRL se měří ihned po • ·
- 102 provokaci antigenem al, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 a 8 hodin po provokaci. Mezi zkouškami s placebem a zkouškami s léčivem se ponechá odstup alespoň 14 dní. Při další zkoušce se ovcím zkoušená sloučenina podá ve formě bolu a poté ve formě infuze (po dobu 0,5 až 1 hodiny) před provokací antigenem Ascaris a 8 hodin po provokaci. Pro porovnání akutní okamžité reakce na antigen a píku pozdní reakce u kontrolních zvířat a zvířat ošetřených léčivem se použije Kruskal-Wallisova jednosměrného textu ANOVA.
Protizánětlivá účinnost
Protizánětlivá účinnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se demonstruje prostřednictvím inhibice aktivace eosinof ilů. Při této zkoušce se neatopickým dobrovolníkům s počtem eosinofilů v rozmezí od 0,06 do 0,47 x 109/litr odeberou vzorky krve (50 ml). Žilní krev se shromáždí v centrifugačních zkumavkách obsahujících 5 ml citranu trojsodného (3,8%, pH 7,4).
Krev ošetřená antikoagulantem se zředí (1:1 objemově) fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS, bez obsahu vápníku a hořčíku) a navrství na 15 ml isotonického média Percoll (hustota 1,082 až 1,085 g/ml, pH 7,4) v 50ml centrifugační zkumavce. Po centrifugaci (30 minut při 100 x g, 20°C) se mononukleární buňky na rozhraní plasma/Percoll opatrně odsají a odloží.
Peleta neutrofilů/eosinofilů/erythrocytů (objem asi 5 ml) se opatrně resuspenduje ve 35 ml isotonického roztoku obsahujícího chlorid amonný (155mM chlorid amonný, lOmM hydrogenuhličitan draselný, 0,lmM EDTA, 0 až 4°C). Po 15 minutách se buňky dvakrát promyjí (10 minut, 400 x g, 4’C) v PBS obsahujícím fetální telecí sérum (2%, FCS).
- 103
Eosinofily a neutrofily se oddělí za použití systému pro magnetickou separaci buněk. Tento systém, který je schopen separovat buňky v suspenzi podle povrchových markérů, zahrnuje permanentní magnet, co něhož se vloží sloupec obsahující magnetizovatelnou ocelovou matrici. Před použitím se sloupec 1 hodinu ekvilibruje PBS/FCS a poté retrográdně propláchne ledově chladným PBS/FCS za použití 20ml injekční stříkačky. K základně sloupce se připojí hypodermická jehla 21G a 1 až 2 ml ledově chladného pufru se nechají odtéci.
Po centrifugaci granulocytů se supernatant odsaje a buňky se opatrně resuspendují ve 100 μΐ magnetických částic (anti-CD16 monoklonální protilátka konjugovaná k superparamagnetickým částicím). Směs eosinofilů, neutrofilů a anti-CD16 magnetických částic se 40 minut inkubuje na ledu a poté zředí 5 ml ledově chladného PBS/FCS. Suspenze buněk se pomalu uvede do horní části sloupce. Otevře se kohoutek, aby buňky mohly pomalu vniknout do ocelové matrice. Sloupec se poté promyje PBS/FCS (35 ml), který se opatrně přidá do horní části sloupce, aby se nedošlo k rozvíření magneticky značených neutrofilů, které jsou již zachyceny v ocelové matrici. Neznačené eosinofily se shromáždí v 50ml centrifugační zkumavce a promyjí (10 minut, 400 x g, 4°C). Získaná peleta se resuspenduje v 5 ml Hankova vyváženého solného roztoku (HBSS) tak, aby před použitím bylo možno stanovit počet buněk a čistotu. Separační sloupec se vyjme z magnetu a eluuje se frakce neutrofilů. Sloupec se promyje PBS (50 ml) a ethanolem (absolutním) a udržuje při 4°C.
Za použití mikropočítače buněk se stanoví počet buněk. Ke vzorku se přidá jedna kapka lysogenního roztoku a po 30 s se vzorek přepočítá, aby se stanovila kontaminace erythrocyty. Na zařízení Sandon cytospin 2 se připraví cytospinové nátěry (100μ1 vzorky, 3 minuty, 500 min-1). Tyto
4*4 ♦ ♦ »»»· « 4
4»4
- 104 -
přípravky se barví a světelnou mikroskopií (zkoumá se alespoň 500 buněk) se stanoví diferenciální počty buněk. Životaschopnost buněk se stanoví vyloučením trypanové modři.
Eosinofily se zředí HBSS a napipetují na 96jamkové mikrotitrační destičky (MTP) v počtu 1 až 10 x 103 buněk/jamka Každá jamka obsahuje 200 μΐ vzorku obsahujícího 100 μΐ suspenze eosinofilů, 50 μΐ HBSS, 10 μΐ lucigeninu, 20 μΐ aktivačního stimulu a 20 μΐ zkoušené sloučeniny.
Vzorky se před přídavkem aktivačního stimulu fMLP (10μΜ) rozpuštěného v dimethylsulfoxidu 10 minut inkubují, poté zředí pufrem tak, že nejvyšší použitá koncentrace je 1% (při 100μΜ zkoušené sloučenině). MTP se třepou, aby se usnadnilo promíchání buněk a média a poté umístí do luminometru. Během 20 minut se současně měří celková chemoluminiscence a časový profil každé jamky. Výsledky se vyjádří v dohodnutých jednotkách nebo jako procento chemoluminiscence indukované fMLP za nepřítomnosti zkoušené sloučeniny.
Výsledky se dosadí do Hillovy rovnice a automaticky se vypočítají hodnoty IC50.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou při výše uvedené zkoušce účinné při koncentraci v rozmezí od 0,0001μΜ do 20,0μΜ, přednostně od 0,5nM do lOOOnM.
Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení zánětlivé nebo obstrukční choroby dýchacích cest nebo j iných stavů zahrnujících obstrukci dýchacích cest. Zejména jsou užitečné při léčení asthma bronchiale.
Vzhledem ke své protizánětlivé účinnosti, účinku na hyperreaktivitu dýchacích cest a profilu ve vztahu k inhibici isoenzymu PDE, zejména jako selektivní inhibitory PDE4, » « * · » *
« · ··
- 105 jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné při léčení, zejména profylaktickém léčení, obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest. Při trvalém a pravidelném podávání po prodlouženou dobu jejich užitečnost spočívá v tom, že poskytují předběžnou ochranu proti recidivě bronchokonstrikce nebo jiného symptomatického ataku souvisejícího s obstrukčními nebo zánětlivými chorobami dýchacích cest. Sloučenina obecného vzorce 1.0.0 je také užitečná při potlačování, zmírňování nebo revertování základního stavu takové choroby..
S ohledem na bronchodilatační účinnost jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné jako bronchodilatancia, například při léčení chronické nebo akutní bronchokonstrikce a při symptomatickém léčení obstrukčních a zánětlivých chorob dýchacích cest.
Do rozsahu pojmu léčení, jak se ho používá v tomto popisu a patentových nárocích v souvislosti s obstrukčními a zánětlivými chorobami dýchacích cest, tedy také spadá jak profylaktické, tak symptomatické léčení.
Ve světle tohoto popisu je zjevné, že předmětem vynálezu je také způsob léčení hyperreaktivity dýchacích cest u savců, způsob ovlivňování bronchodilatace u savců, a zejména způsob léčení obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest, zejména asthma, u savčího subjektu, který takové léčení potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0.
Jako obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest lze pro účely tohoto vynálezu uvést zejména asthma;
pneumokoniosu; chronickou eosinofilní pneumonii; chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest nebo plic (COAD nebo » to··* to< *· · » ·· «’ *=’ • · to » · · • · · * ··· ♦ · · k ··♦· *··· ’ • · to · · ·
- 106 COPD); syndrom dechové tísně u dospělých (ARDS); jakož i exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem, například aspirinem nebo β-agonistou.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; jako asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými příčinami; asthma vyvolaného vnějšími faktory; a esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení alergického (atopického, bronchiálního, zprostředkovaného IgE) asthma, jakož i neatopického asthma; jako bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného mikrobiálními, zejména bakteriálními, fungálními, protozoálními nebo virovými infekcemi; a jiného nealergického asthma, jako incipientního asthma (syndromu sípavosti u dětí);
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; například aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; antrakosy či uhlokopského asthma; asbestosy či asthma montérů izolací; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací železného prachu; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy.
8.2 Chronická obstrukční choroba plic (COPD)
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení COPD nebo COAD, jako je chronická bronchitis, plicní emfyzém nebo s nimi spojená dyspnoe. Pro COPD je charakteristická nevratná progresivní obstrukce dýchacích cest. Chronická bronchitis je spojena s hyperplasií a hyperφφ φ··· « « φ · φφ
- 107 trofií žláz vylučujících hlen v submukose velkých chrupavčitých dýchacích cest. V terminálních a respiračních průdušinkách dochází k hyperplasii pohárkových buněk, infiltraci mukosy a submukosy zánětovými buňkami, otoku, fibrose, tvorbě hlenových zátek a růstu hladkého svalstva. Je známo, že malé cesty dýchací jsou hlavním místem obstrukce dýchacích cest. Emfyzém je charakteristický destrukcí alveolární stěny a ztrátou elasticity plic. Byla identifikována řada faktorů souvisejících s incidencí COPD. Dobře známá je souvislost mezi kouřením tabáku a COPD. Jako jiné rizikové faktory lze uvést expozici uhelnému prachu a různé genetické faktory. Viz Sandford et al., Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease, Eur. Respir. J. 10, 1380 až 1391, 1997. Incidence COPD roste a představuje významnou ekonomickou zátěž pro celé populace industrializovaných států. COPD samotná má různorodé klinické projevy od prosté chronické bronchitidy po invaliditu pacientů těžce postižených chronickým respiračním selháním.
Pro COPD je stejně jako v případě asthma charakteristický zánět, ale zánětové buňky, které se nacházejí v kapalině bronchoalveolární laváže a sputu pacientů, jsou neutrofily, a nikoliv eosinofily. U pacientů s COPD jsou také zjišťovány zvýšené hladiny zánětových mediátorů, jako IL-8, LTB4 a TNF-α a infiltrace T-lymfocytů a makrofágů do bronchiálního epithelu a subepithelu. Symptomatické úlevy u pacientů s COPD lze dosáhnout za použití β-agonistů a anticholinergických bronchodilatancií, ale progrese choroby zůstává nezměněna. COPD byla léčena teofilinem, ale bez valného úspěchu, přestože došlo ke snížení počtu neutrofilů ve sputu pacientů s COPD. Steroidy příslib stát se úspěšnými činidely při léčení COPD také nenaplnily.
Použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 při léčení
COPD a s ní spojené obstrukční choroby dýchacích cest tedy ·· *···
- 108 představuje v tomto oboru významný pokrok. Tento vynález se neváže na žádný konkrétní způsob působení nebo hypotézu o způsobu, jakým se za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosahuje požadovaných terapeutických cílů. Bylo však zjištěno, že PDE4 je převládající fosfodiesterasou v neutrofilech a makrofázích; Cheng et al., Synthesis and in vitro profile of a novel series of katechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1969 až 1972, 1995; Wright et al., Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase, Biochem. Pharmacol. 40, 699 až 707, 1990; Schudt et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344, 682 až 690, 1991; a Tenor et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages, Clin. Exp. Allergy 25, 625 až 633, 1995.
Pro lepší porozumění tomuto vynálezu lze uvést hypotézu, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují PDE4 v neutrofilech, což vede ke snížené chemotaxi, aktivaci, adherenci a degranulaci; Schudt et al., tamtéž; Nelson et al., Effect on selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801 až 808, 1990) a Bloeman et al., Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells, Am. J. Physiol. 272, L580 až 587, 1997.
Lze také vyslovit hypotézu, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 v neutrofilech periferní krve snižují produkci hyperoxidového aniontů zprostředkovanou PDE4 a regulují ,:*r.-XQ9 syntézu leukotrienů zprostředkovanou PDE4; Wright et al., tamtéž; Schudt et al., tamtéž; Bloeman et al., tamtéž; Al Essa et al., Heterogenity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating respose to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism, Biochem. Pharmacol. 49, 315 až 322, 1995; Ottonello et al., Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils, Clin. Exp. Immunol. 101, 502 až 506, 1995; a Ottonello et al., Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effect of cyclic AMP-elevating agents, Br. J. Heamatol.
91, 566 až 570, 1995.
Dále lze usoudit, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují expresi CDllb/CD18; Berends et al., Inhibition of PAF-induced expression of CD11B and shedding of L-selectin on human neutrophils and oesinophils by the type IV selective PDE inhibitor, rolipram, Eur. Respir. J. 10, 1000 až 1007, 1997 a Derian et al., Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators, J. Immunol. 154, 308 až 317, 1995.
Také lze usoudit, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují alveolární makrofágové PDE4, čímž snižují uvolňování chemotaktických faktorů a TNF-α, a že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 zvyšují syntézu a usnadňují uvolňování protizánětlivého cytokinu IL-10 z monocytů, kterým lze dále snížit produkci TNF-a, IL-Ιβ a GM-CSF mononukleárními buňkami sinoviální kapaliny, čímž se posílí celkový protizánětlivý profil inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0; Schudt et al., PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs, Eur. Respir. J. 8, 1179 až 1183, 1995 a Kambayashi .-·π·ο et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages, J. Immunol. 155, 4909 až 4916, 1995.
Použití inhibitorů PDE4 při léčení COPD u humánních pacientů bylo demonstrováno při klinických zkouškách. Ukázalo se, že léčení za použití SB-207 499, také známého jako ariflo, vzorce 0.1.9 uvedeného výše a dále, v dávkách 15 mg podávaných dvakrát denně po dobu šesti týdnů vede ke zvýšení FEV-^ a forsírované vitální kapacity (FVC); Brown, W. Μ., SB-207499, Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest.
Drugs 1, 39 až 47, 1999. Klinická účinnost SB-207 499 byla rovněž doložena při čtyřtýdenní zkoušce, která poskytla důkaz o zlepšení FEV-^ a při šestitýdenní zkoušce u pacientů s COPD (15 mg dvakrát denně), která také poskytla důkaz o zlepšení FEV^; Brown, tamtéž. Sloučeninu SB-207 499 či ariflo, která již byla popsána výše, lze znázornit vzorcem
SB-207,499
8.3 Bronchitis a bronchiektasie
Vzhledem ke svým rozmanitým inhibičním aktivitám popsaným výše jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné při léčení bronchitidy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogenese, jako je například akutní bronchitis, která má krátkodobý, ale těžký průběh a je vyvolána expozicí chladu, dýcháním dráždivých látek nebo akutní infekcí; akutní laryngotracheální bronchitis, která je formou nedifterického křupu; arašídová bronchitis, která je vyvolána přítomností • · · · · · • li 1 ·»··· A1 x ·· jádra pozemnice v bronchu; katarální bronchitis, která je formou akutní bronchitis s hojnou exkrecí hlenohnisu; chronická bronchitis, která je dlouhodobou formou bronchitis s více nebo méně znatelnou tendencí k rekurenci po klidovém stádiu, což je způsobeno opakovanými ataky akutní bronchitis nebo chronickou celkovou chorobou, jejímiž příznaky jsou záchvaty kašle, slabá nebo hojná expektorace a sekundární změny v plicní tkáni; kruposní bronchitis, jejímiž příznaky jsou prudký kašel a záchvatovitá dyspnoe; suchá bronchitis, pro niž je charakteristická slabá sekrece hustého sputa; infekční asthmatická bronchitis, což je syndrom, pro který je u osob trpících astmatem typický rozvoj symptomů bronchospasmu po infekci dýchacího traktu; produktivní bronchitis, což je bronchitis spojená s produktivním kašlem; stafylokoková nebo streptokoková bronchitis, která je vyvolaná stafylokoky nebo stroptokoky; a sklípková bronchitis, při níž se zánět rozšíří do alveol, což lze někdy vidět pod pleurou jako bělavě žluté granulace podobné zrnkům prosa.
Bronchiektasie je chronické dilatace průdušek, pro kterou je příznačný páchnoucí dech a záchvatovitý kašel s expektorací hlenohnisu. Může postihovat celou trubici, a pak je označována jako cylindrická, nebo tvoří nepravidelné vaky, a pak je označována jako vakovitá. Pokud dilatovaná průdušková trubice má terminální bulbózní rozšíření, používá se pojmu fusiformní bronchiektasie. Pokud dilatace zasahuje i průdušinky, jedná se o kapilární bronchiektasii. V případě, že dilatace bronchu má kulovitý tvar, hovoří se o cystické bronchiektasii. O suchou bronchiektasii se jedná v případě, že infekce je epizodická a může být doprovázena hemoptysou, expektorací krve nebo krví zbarveného sputa.
V průběhu klidového období bronchiektasie je kašel neproduktivní. Folikulární bronchiektasie je typem bronchiektasie, při níž se výrazně zvětšuje lymfoidní tkáň v postižené oblasti a vybíháním do bronchiálního lumen může způsobit závažnou deformaci a obstrukci bronchu. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů bronchiektasie popsaných výše, což je přímým následkem inhibice isozymů PDE4 jejich prostřednictvím.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 jako bronchodilatancií nebo bronchospasmolytických činidel při léčení průduškového astmatu, chronické bronchitidy a uvedených příbuzných chorob a poruch, lze prokázat známými zkouškami in vivo na řadě různých zvířecích modelů, jako jsou zkoušky uvedené v následujících odstavcích.
Bronchospasmolytická účinnost in vitro
Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 vyvolat relaxaci hladkého svalstva trachey morčete lze prokázat za použití následujícího zkušebního postupu. Morčata (350 až 500 g) se usmrtí pentothalem sodným (100 mg/kg i.p.).
Trachea se oddělí a 2 až 3cm úsek se odřízne. Trachea se přetne u každé druhé chrupavky, takže se získají kroužky o tlouštce 3 až 5 mm. Proximální a distální kroužek se odloží stranou. Jednotlivé kroužky se vertikálně nasadí na nerezové držáky, z nichž jeden je upevněn ke dnu lázně pro orgány a druhý je připojen k isometrickému snímači. Kroužky se ponoří do Krebsova roztoku (25μΜ hydrogenuhličitan sodný, 113μΜ chlorid sodný, 4,7μΜ chlorid draselný, 1,2μΜ síran hořečnatý hydratovaný 7 molekulami vody; 1,2μΜ dihydrogenfosforečnan draselný, 2,5μΜ chlorid vápenatý a 11,7μΜ glukosa) při 37°C a aerují směsí kyslíku a oxidu uhličitého (95 : 5, objemově) Takto připravené kroužky se předtíží 1 g, generují spontánní tonus a po ekvilibraci (45 až 60 min) relaxují ve shodě s přídavkem spasmolytických léčiv. Za účelem stanovení spasmolytické účinnost se zkoušená sloučenina obecného vzorce 1.0.0 rozpustí ve fyziologickém solném roztoku a ve zvyšujících se množstvích v 5minutovém intervalu přidává do lázně • · • · · · pro orgány. Tak lze získat křivku závislosti účinku na kumulativní koncentraci.
Při výše popsané modelové zkoušce se za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosahovalo relaxace kroužků z trachey morčete v závislosti na koncentraci v rozmezí od 0,001 do Ι,ΟμΜ.
Potlačení hyperreaktivity dýchacích cest u zvířat ošetřených faktorem aktivujícím destičky (PAF)
Morčata se anestetizují a připraví na záznam funkce plic způsobem popsaným výše v souvislosti se zkouškou potlačení bronchokonstrikce indukované bombesinem. Intravenosní injekcí nízké dávky histaminu (1,0 až 1,8 gg/kg) se vyvolá citlivost dýchacích cest na spasmogeny. Po jednohodinové infusi PAF (celková dávka 600 ng/kg), injekce bombesinu 20 minut po ukončení infuse ukáže hyperreaktivitu dýchacích cest, což se vyjádří jako párový rozdíl mezi amplitudou maximální odpovědi před a po expozici PAF. Po infusním podání sloučenin obecného vzorce 1.0.0 v dávkách 0,01 až 0,1 mg/g během expozice PAF dojde k potlačení hyperreaktivity dýchacích cest indukované PAF a bombesinem.
8.4 Alergická rhinitis a jiné typy rhinitis; sinusitis
Alergická rhinitis se projevuje jako nosní obstrukce, svědění, vodnatý výtok z nosu, kýchání a občasná anosmie. Alergická rhinitis se dělí do dvou kategorií, na sezónní a trvalou, přičemž první se přičítá pylu nebo okolním sporám plísní, zatímco druhá se přičítá obvyklým alergenům, jako jsou roztoči v domácím prachu, zvířecí chlupy a spory plísní. Alergická rhinitis obvykle vykazuje časnou a pozdní fázi reakce. Časná fáze je spojena s degranulaci žírných buněk, zatímco pozdní fáze je charakterizována infiltrací eosinofilů, basofilů, monocytů a T-lymfocytů. Tyto buňky také uvolňují různé zánětové mediátory, které se všechny mohou modílet na zánětu v pozdní fázi.
Zvláště prevalentní formou sezónní rhinitis je senná rýma, která se projevuje akutní konjunktivitidou se slzením a svěděním, zbytněním nosní sliznice, nosním katarem, náhlými záchvaty kýchání a často také astmatickými symptomy. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou zvláště užitečné při prospěšném léčení senné rýmy.
Jako jiné typy rhinitis, při nichž lze jako terapeutických činidel použít sloučenin obecného vzorce 1.0.0, lze uvést akutní katarální rhinitis, nachlazení hlavy, při němž dochází k akutní neprůchodnosti membrány nosní sliznice, pro niž je charakteristická suchost a následná zvýšená sekrece hlenu z membrány, ztížené dýchání nosem a určitá bolest; atrofickou rhinitis, což je chronická rhinitis, při níž dochází k úbytku slizniční membrány a žláz; hnisavou rhinitis, což je chronická rhinitis doprovázená tvorbou hnisu; a vasomotorickou rhinitis, což je nealergická rhinitis, při níž dochází k přechodným změnám vaskulárního tonu a permeability se stejnými symptomy jako u alergické rhinitis, které jsou však vyvolány takovými stimuly, jako je mírné ochlazení, únava, hněv a úzkost.
Mezi alergickou rhinitis a astmatem existuje uznávaná souvislost. Alergická rhinitis astma často doprovází, a je prokázáno, že léčení alergické rhinitis zlepší asthma. Jako důkaz pro souvislost mezi těžkou rhinitis a méně závažným asthma slouží také epidemiologické údaje. Například o sloučenině D-22888, která je ve stádiu předklininického výzkumu na léčení alergické rhinitis, se zjistilo, že u vepřů provokovaných antigenem vykazuje silnou antialergickou účinnost a inhibuje rinoragii; viz Marx et al.,
1T5
D-22888 - a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders, J. Allergy Clin. Immunol. 99, S444, 1997. Další experimentální sloučenina, AWD-12 281, se ukázala jako účinná při modelové zkoušce alergické rhinitis na potkanech; viz Poppe et al., Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats, Am. J. Respir. Crit. Care Med., A95, 1999. Sloučeniny D-22888 a AWD-12 281 již byly popsány výše a lze je znázornit vzorci 0.0.28 a 0.0.34
D-22888 (0.0.28) (0.0.34)
Sinusitis je s rhinitis spřízněna po stránce anatomické blízkosti a v některých případech také sdílenou etiologií a patogenezou. Sinusitis je zánětem dutin, přičemž tento stav může být hnisavý nebo nehnisavý, akutní nebo chronický. Podle dutiny, která je zánětem postižena, se tento stav označuje jako zánět čichové dutiny, čelní dutiny, čelistní dutiny nebo klínové dutiny. Čichová dutina je typ paranasální dutiny, umístěné v čichové kosti. Čelní dutina je jednou z párových paranasálních dutin v čelní kosti. Čelistní dutina je jednou z párových paranasálních dutin v čelistní kosti. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tudíž užitečné při prospěšném léčení akutní nebo chronické sinusitis, ale zejména chronické sinusitis.
8.5 Rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, bolest, horečka a dna • « • 4*·
Arthritis je definována jako zánět kloubů, a rheumaotidní arthritis je chronickou systemickou chorobou postihující primárně klouby, je obvykle polyartikulární a projevuje se zánětlivými změnami v synoviálních membránách a struktuře kloubů, svalovou atrofií a prořídnutím kostí. V pozdních stádiích rheumatoidní artritidy dochází k ankylose a deformitám. Rheumatoidní arthritis je invalidizující autoimunitní chorobou neznámé etiologie, která postihuje přes 1 % populace.
Pod pojmem rheumaotidní arthritis se v tomto textu rozumí všechny formy artritidy, které jsou s ní sdružené a které s ní souvisí, jelikož je lze také léčit sloučeninami obecného vzorce 1.0.0. Do rozsahu pojmu rheumatoidní arthritis tedy spadá akutní arthritis, což je arthritis doprovázená bolestí, horečkou, rudnutím a zbytněním, vyvolaná zánětem, infekcí nebo traumatem; akutní dnavá arthritis, což je akutní arthritis související s dnou; chronická zánětlivá arthritis, což je zánět kloubu při chronických poruchách, jako rheumatoidní arthritis;degenerativní arthritis, což je osteoarthritis; infekční arthritis, což je arthritis vyvolaná bakteriemi, rickettsiemi, mykoplasmaty, viry, houbami nebo parazity; Lymeská arthritis, což je arthritis velkých kloubů spojená s Lymeskou nemocí; proliferační arthritis, což je zánět kloubů s proliferací synovia, který lze nalézt u rheumatoidní arthritis; psoriatická arthritis, což je syndrom, jímž se projevuje psoriasis ve spojení se zánětlivou arthritis; a vertebrální arathritis, což je zánět postihující meziobratlové ploténky.
Za destrukci kloubu jsou zodpovědné tři hlavní patologické příznaky rheumatoidní arthritis, a to zánět, abnormální buněčné a humorální reakce a hyperplasie synovie
Zvláštní buněčná patologie rheumatoidní arthritis zahrnuje .;λ·π,ΐ7 ·—· přítomnost T-buněk a monocytů. T-buňky, které jsou převážně parnětovými T-buňkami, tvoří až 50% buněk izolovaných ze synoviální tkáně pacientů trpících rheumatoidní arthritis; a z monocytů, které se nacházejí ve stejné tkáni, je 30 až 50 % buněk prezentujících antigen, což svědčí o autoimunitním charakteru této choroby. Prozánětové cytokiny, například IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 a TNF-α, jsou hlavními látkami, které se podílejí na poškození kloubní tkáně, zánětu, hyperplasii, tvorbě panu a resorpci kosti; viz Firestein, G. S. a Zvaifier, W. J., How important are T-cells in chronic rheumaotid synovitis?, Arth. Rheum. 33, 768 až 773, 1990. To se prokázalo, například na základě skutečnosti, že monoklonální protilátky (Mabs) proti TNF-a se při klinických zkouškách ukázaly jako slibná činidla pro léčení RA; Maini et al., Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α blockade in rheumatoid arthritis (RA), Clin. Exp. Immunol. 101, 207 až 212, 1995.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení rheumatoidní arthritis, díky své schopnosti potlačovat aktivitu různých zánětových buněk, jako basofilů, eosinofilů a žírných buněk. Tyto inhibični aktivity sloučenin obecného vzorce 1.0.0 již byly popsány výše, v souvislosti s širokým rozmezím jejich protizánětlivého účinku in vitro prostřednictvím uvolňování reaktivních kyslíkatých sloučenin, prostaglandinů a zánětových cytokinů, například IL—5, IFN-gamma a TNF-alfa. Dále viz Cohan et al., In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633, J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1356 až 1361,
1996 a Barnette et al., SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions, J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420 až 426, 1998. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou účinné při léčení rheumatoidní arthritis také díky své prokázané účinnosti při inhibování proliferace
- ně·-··
T-buněk zprostředkované řadou různých činitelů, jako jsou antigeny, jako roztoči domácího prachu; viz Barnette et al., tamtéž. Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 usnadňovat uvolňování cytokinu IL-10 z monocytů, umožňující dále zvýšení tvorby TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 a GM-CSF mononukleárními buňkami sinoviální tekutiny, dále obohacuje celkový protizánětlivý profil inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0; Kambayashi et al., tamtéž. Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 inhibovat uvolňování TNF-a ze stimulovaných monocytů může být srovnána s výsledky zkoušení na se zvířecích modelech zánětu, jimiž lze prokázat, že protizánětlivé účinky odpovídají potlačení akumulace TNF-α. Jeden z takových zvířecích modelů zahrnuje inhibici uvolňování TNF-α indukovaného LPS u myší perorálním podáváním inhibitoru PDE4; Cheng et al., The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80 633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice: effect of adrenalectomy, J. Pharm. Exp. Ther. 280, 621 až 226, 1997. Další takový model zahrnuje inhibici otoku tlapky potkana indukovaného karagenanem perorálním podáváním rolipramu; Singh et al., Sinovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases, Inflamm. Res. 46 (supi. 2), S153 až S154, 1997.
Za účelem prokázání korelace mezi in vivo modulací TNF-α inhibitory PDE4 a jejich užitečností při léčení rheumatoidní arthritis také bylo použití zvířecích modelů rheumatoidní arthritis. Také byla prokázána účinnost rolipramu na zvířecích modelech akutního zánětu, jako modelu adjuvantní arthritis u myší; Sekut et al·., Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation, Olin. Exp. Immunol. 100(1), 126 až 132, 1995. Prokázala se schopnost rolipramu snižovat závažnost choroby při modelové zkoušce
- 1L3 arthritis indukované kolagenem II (CIA) po subkutánním nebo injekčním podání; Nyman et al., Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram, Olin. Exp. Immunol. 108, 415 až 419, 1997. Při této zkoušce se za použití rolipramu v dávkovacím režimu 2 mg/kg dvakrát za den po dobu pěti dní před nástupem arthritis dosáhlo výrazného opoždění projevu arthritických symptomů. Po ukončení léčení se u zkušebních zvířat vyvinula arthritis, která dosáhla stejného maximálního bodového ohodnocení arthritis jako u kontrolní skupiny. Při stejné zkoušce byl rolipram také podáván v dávce 3 mg/kg dvakrát za den v době, kdy již arthritis byla zjevná. Toto léčení drasticky změnilo vývoj onemocnění - progrese závažnosti choroby se zastavila, a po ukončení léčení bodové ohodnocení arthritis dokonce nedosáhlo úrovně pozorované u neléčených zvířat. Výzkumníci také byli schopni prokázat silnou negativní regulaci exprese mRNA TNF-α a IFN7 v regionálních lymfatických uzlinách, což svědčí o tom, že hlavní účinek rolipramu se uplatňuje v efektorové fázi zánětlivého procesu; Nyman et al., tamtéž.
Inhibice produkce TNF-α lidskými monocyty in vitro - Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce 1.0.0 na produkci TNF-α lidskými monocyty lze stanovit za použití protokolu popsaného v EP 411 754 (Badger et al.) a WO 90/15534 (Hanna). V těchto dokumentech jsou také popsány dva modely endotoxického šoku, které lze použít při stanovení inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce 1.0.0 in vivo. Protokoly, kterých se používá při těchto modelových zkouškách jsou podrobné, a zkoušené sloučeniny vykazují pozitivní výsledek spočívající ve snížení sérových hladin TNF-α indukovaných injekcí endotoxinu.
Ukázalo se, že selektivní inhibitory PDE4, jako
RP73401 jsou schopny výrazně zmírnit chorobu, zejména
120• · · • · * · · • · · « ·
destrukci kloubu, synovitidu a fibrosu při modelových zkouškách na zvířatech, jako jsou zkoušky s arthritis indukovanou buněčnými stěnami streptokoků (SCW); Souness et al., Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis, Drugs 1, 541 až 553, 1998.
Z hlediska léčení rheumatoidní arthritis je zvláště zajímavé zjištění, že inhibitory PDE4 pozitivně účinkují v místě působení této choroby. Například se ukázalo, že látka RP73401 snižuje expresi mRNA TNF-α na rozhraní panus/chrupavka v kloubech tlapky myší ošetřených kolagenem II. V publikaci Souness et al., viz výše, je také popsána klinická studie rheumatoidní arthritis (dvojitě slepá, kontrolovaná placebem, fáze II) na 35 pacientech s rheumatoidní arthritis, kterým bylo podáváno 400 pg sloučeniny třikrát za den. Sloučeniny byly schopny indukovat pozitivní trend směřující ke klinickému zlepšení spojenému se snížením hladin C-reaktivního proteinu a IL-6; Chikanza et al., The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis, Br. J. Rheumatol. 36, abstr. supi. I, 186, 1997.
Stanovení zvýšené akumulace cAMP v intaktních tkáních za použití buněk U-937 - Další zkouškou, která je vhodná pro demonstraci PDE4 inhibiční aktivity sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, je zkouška využívající buněk U-937 z buněčné linie lidských monocytů, o níž se ukázalo, že obsahuje velké množství PDE4. Za účelem stanovení PDE4 inhibiční aktivity v intaktních buňkách se nediferencované buňky U-937 v hustotě asi 10 buněk na reakční zkumavku 1 minutu inkubují s různými koncentracemi zkoušené sloučeniny v rozmezí od 0,01 do lOOOpM, a dalších 4 minuty s ΙμΜ prostaglandinem E2. Pět minut po zahájení reakce se buňky lysují přídavkem 17,5% kyseliny chloristé. Vzniklá směs se poté zneutralizuje přídavkem 1M uhličitanu draselného. Obsah cAMP • · · ·
- 121* v reakční zkumavce se měří za použití radioimunostanovení. Podrobný popis této zkoušky je uveden v publikaci Brooker et al., Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1 až 33, 1979.
Jako dna se označují poruchy metabolismu purinů, přičemž plně rozvinutá dna se manifestuje různými kombinacemi hyperurikémie, rekurentnosti, charakteristickou akutní zánětlivou artritidou, kterou vyvolávají krystaly monohydrátu monosodné soli kyseliny močové, tofy - ložiskovými usazeninami těchto krystalů v okolí kloubů končetin, které mohou vést k destrukci kloubů a závažnému postižení, a urolithiasou kyseliny močové. Rheumatická dna je jiné označení pro rheumatoidní arthritis. Tofosní dna, při níž dochází ke tvorbě tofů či křídovitých usazenin sodné soli kyseliny močové. Některá terapeutická činidla jsou užitečná při léčení jak dny, tak i přidruženého zánětu, jako například fenylbutazon a kolchicin, zatímco jiná vykazují pouze urikosurické vlastnosti, například sulfinpyrazon a benzbromaron.
Horečka či pyrexie může být vyvolána celou řadou různých faktorů, ale v souvislosti s tímto vynálezem se pod tímto pojmem rozumí horečka, která se manifestuje u faryngokonjunktiviální horečky nebo rheumatické horečky a horečka manifestující během zánětu. Zánět je doprovázen bolestí, zejména v kloubech a pojivové tkáni u osob trpících rheumatoidní arthritis a dnou.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení dny a horečky a bolesti spojené se zánětem.
8.6 Poruchy související s eosinofily
- 122*
Schopnost inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0 inhibovat aktivaci eosinofilů byla popsána výše jako součást jejich celkové protizánětlivé účinnosti. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při terapeutickém léčení poruch souvisejících s eosinofily. Jako příklady takových poruch lze uvést eosinofilii, což je tvorba a akumulace abnormálně vysokého počtu eosinofilů v krvi. Název této poruchy je odvozen od eosinu, červeného barvicího činidla obsahujícího bromový derivát fluoresceinu, které snadno barví eosinofilní leukocyty v krvi pacientů, které tak lze snadno identifikovat. Jako konkrétní příklad eosinofilní poruchy, kterou lze léčit podle tohoto vynálezu, je možno uvést pulmonární infiltrační eosinofilii, pro niž je charakteristická infiltrace plicního parenchymu eosinofily. Touto poruchou je zejména Lofflerův syndrom, stav, při němž dochází k přechodným infiltracím plic doprovázeným kašlem, horečkou, dyspnoí a eosinofilii.
Jako jiné eosinofilní poruchy lze uvést chronickou eosinofilní pneumonii, což je chronická intersticiální choroba plic projevující se kašlem, dyspnoí, malátností, horečkou, nočním pocením, úbytkem hmotnosti a nesegmentovanými nemigrujícími infiltráty na periferii plic patrnými na snímku hrudi; tropická plicní eosinofilie, což je subakutní nebo chronická forma okultní filariázy, na níž se obvykle podílí Brugia malayi, Wuchereria bankrofti nebo filarie infikující zvířata, která se vyskytuje v tropech a projevuje se epizodický nočním sípotem a kašlem, nárazově zvýšená eosinofilie a difusní retikulonodulární infiltrace plic; bronchopneumonická aspergilosa, což je průdušková a plicní infekce houbou Aspergillus, která vede k chorobnému stavu vyznačujícímu se zánětlivými granulomatosními lézemi v nosních dutinách a plicích, ale také na kůži, v uších, orbitě a někdy i kostech a mozkomíšních plenách, vyúsťující v aspergilom, nejobvyklejší typ kulovitého útvaru vytvoře• ·
- 123··- ného kolonizací bronchu nebo plicní dutiny houbou
Aspergi Hus.
Pod pojmem granulomatosní se rozumí obsahující granulomy, přičemž pod pojmem granulom se rozumí jakákoliv malá nodulární ohraničená agregace mononukleárních zánětových buněk nebo takové nahromadění modifikovaných makrofágů podobající se epitheliálním buňkám, obvykle obklopené lemem lymfocytů, s fibrosou okolo léze. Některé granulomy obsahují eosinofily. Tvorba granulomů představuje chronickou zánětlivou odpověd iniciovanou různými infekčními a neinfekčními agens. Řadu takových granulomatosních stavů lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce (1.0.0), například alergickou granulomatosní angiitis, také označovanou jako Churg-Straussův syndrom, která je formou systemické nekrotizující vaskulitidy s prominujícím poškozením plic, obvykle se manifestující eosinofilií, granulomatosními reakcemi a často závažným asthma. Podobnou poruchou je polyarteritis nodosa (PAN), při níž dochází ke tvorbě mnohačetných zánětlivých a destruktivních arteriálních lézí, která je formou systemické nekrotizující vaskulitidy postihující malé a střední tepny, s příznaky a symptomy způsobenými infarktem a zjizvením postiženého orgánového systému, zejména plic. Jinými poruchami souvisejícími s eosinofily, které lze léčit podle vynálezu, jsou poruchy postihující dýchací cesty vyvolané či způsobené reakcí na terapeutické činidlo, které nesouvisí s žádnou sloučeninou obecného vzorce 1.0.0.
8.7 Atopická dermatitis, kopřivka, konjunktivitis a uveitis
Atopická dermatitis je chronickou zánětlivou poruchou kůže u jedinců, u nichž je na základě dědičné predispozice snížen práh pro pruritus, která je často doprovázena alergickou rhinitis, sennou rýmou a astmatem, a většinou • · · ·
- 124-doprovázena extrémním svěděním. Atopická dermatitis je také označována jako alergická dermatitis nebo jako alergický nebo atopický ekzém.
Atopická dermatisis (AD) je nejčastější chronickou zánětlivou chorobou kůže u malých dětí, která během dětství postihuje 10 až 15 % populace. Atopická dermatitis je často spojena s astmatem a alergiemi, a stala se tak známou jako složka tzv. atopické triády, jelikož se často vyskytuje u jedinců s astmatem a/nebo alergickou rinitidou. Viz Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R.
G. Landes Co., Austin, Texas, 1 až 226, 1996. Imunitní dysfunkci související s atopickou dermatitis tedy lze léčit za použití terapeutických činidel, které jsou inhibitory PDE4. Například se uvádí, že rolipram, Ro-201724, a denbufilin v závislosti na koncentraci dosahují inhibice proliferace mononukleárních buněk lidské periferní krve (HPBM) od normálních pacientů i od subjektů s atopickou dermatitis. Viz Trophy et al., Drugs and the Lungs, Ed. Page a Metzger, Raven Press, New York, 1994 a 0'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. V rámci těchto studií se také zjistilo, že proliferační odpověď HPBM pacientů s atopickou dermatitis je citlivější na inhibici PDE4 než proliferace pozorovaná u HPBM normálních subjektů.
T-Buňky vylučující cytokin typu Th2 exprimujicí antigen spřažený s kutánními lymfocyty hrají při této chorobě ústřední úlohu při indukci místních IgE odpovědí a vcestování eosinofilů. Chronický zánět je u atopické dermatitis považován za následek působení několika vzájemně závislých faktorů, jako je opakovaná nebo trvalá expozice alergenu, která může vést k přírůstku buněk Th2. V krvi pacientů s atopickou dermatitis byla prokázána zvýšená četnost alergenově specifických T-buněk produkujících zvýšené hladiny IL-4, IL-5 a IL-3; viz Leung Dym et al.,
- 12S
Allergic and immunological skin disorder, JAMA 278 (22), 1914 až 1923, 1997. To je významné, jelikož IL-4 a IL-3 indukují expresi molekuly-1 vaskulární adheze (VCAM-1), adhesní molekuly podílející se na migraci mononukleámích buněk a eosinofilů do míst zánětu tkáně. IL-5 je klíčovým mediátorem aktivace eosinofilů, což je obvyklý znak atopické choroby.
Zvýšená koncentrace cAMP v lymfocytech a basofilech byla dlouhou dobu dávána do souvislosti se sníženým uvolňováním mediátoru z těchto buněk. Později se zjistilo, že působení histaminu na receptorech H2 zvyšuje hladiny cAMP a inhibuje produkci IL-4 u myších buněk Th2. Lze se tedy domnívat, že u atopických chorob, jako je atopická dermatitis, jsou porušeny β-adrenergické odpovědi nebo je zvýšena aktivita PDE4 při zánětové odpovědi leukocytů. Oslabená cAMP odpověď může být následkem zvýšené aktivity PDE4, která může mít genetický základ nebo může být získaná.
Při zkouškách, při nichž byly porovnávány různé typy buněk od atopických pacientů s buňkami zdravých dobrovolníků, se zjistilo, že zvýšená aktivita cAMP-PDE u atopických buněk koreluje s abnormálním fungováním zánětových a imunitních buněk u atopické dermatitis, a dále, že enzym PDE4 z atopických leukocytů je citlivější na inhibitory PDE4 než PDE4 z normálních leukocytů, a to až čtrnáctinásobně; viz Chán a Hanifin, Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normál leukocytes, J. Lab. Clin. Med., 121(1), 44 až 51, 1993. Zvýšenou citlivost na léčení inhibitory PDE4 lze také pozorovat při inhibici proliferace mononukleámích buněk z periferní krve atopických dárců. Například se zjistilo, že rolipram je účinnější při inhibici proliferace PBMC stimulované PHA při atopické dermatitis než při inhibici
- 124?
normální proliferace PBMC stimulované PHA (IC50 = 280nM oproti IC5Q = 2600nM).
Dále se zjistilo, že při snižování eosinofilie kůže morčat zprostředkované různými činidly, jako PAF, arachidonovou kyselinou, plasmou aktivovanou zymosanem a proteinem kutánní anafylaxe, je účinná strukturně různorodá řada selektivních inhibitorů PDE4; viz Beasley et al., Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2629 až 2634, 1998. Takové údaje svědčí o užitečnosti inhibitorů PDE4 při léčení chorob kůže vyvolaných eosinofily. Toto léčení se provádí topickým podáváním. Například se zjistilo, že atizoram, podávaný topicky oboustranně po dobu 8 dnů 20 pacientům při klinické zkoušce, efektivně inhiboval všechny sledované parametry zánětu, přičemž došlo ke kvalitativnímu i kvantitativnímu zlepšení bez nežádoucích účinků; viz Kanifin et al., Type 4 phosphodiesterase inhibitors háve clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis, J. Invest. Dermatol. 107, 51 až 56, 1996.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení atopické dermatitis, jak je uvedeno výše. Související oblastí terapeutické aplikace, kde se také dosahuje dobrých výsledků za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, je léčení kopřivky. Kopřivka je vaskulární reakcí, obvykle přechodnou, ve svrchní dermis, představující místní otok vyvolaný dilatací a zvýšením permeability kapilár, která se projevuje tvorbou pupínků či vyrážkou. Tuto reakci může indukovat řada stimulů, a lze ji klasifikovat na základě vyvolávajících faktorů jako: zprostředkovanou imunitně, zprostředkovanou komplementem, na které se mohou podílet imunologické nebo neimunologické mechanismy, indukovanou urtikariogenními látkami, induko- 127·“vanou fyzikálními činidly, indukovanou stresem nebo idiopatickou. Tento stav lze také v závislosti na době trvání ataku označit za akutní nebo chronický. Angioedém je stejnou reakcí, k níž vsak dochází v hluboké dermis nebo subkutánní nebo submukosální tkáni.
Nejobvyklejšími typy urtikárie, které lze léčit sloučeninami obecného vzorce 1.0.0, je cholinergická urtikárie, pro niž jsou charakteristické příznačné tečkovité pupínky lemované oblastmi erythému, která je přisuzována neimunitní hypersenzitivní reakci, při níž acetylcholin uvolněný ze zakončení parasympatických nebo motorických nervů indukuje uvolňování mediátorů z žírných buněk, a je vyvolaná stavy námahy, stresu nebo zvýšenou okolní teplotou; chladová urtikárie je kopřivka vyvolaná chladným vzduchem, vodou nebo chladnými předměty, vyskytující se ve dvou formách, jako autosomálně dominantní forma spojená s horečkami athralgiemi a leukocytosou, erythematosními pálícími papulami a makulami; a jako obvyklejší získaná forma, která je většinou idiopatická a autolimitovaná; kontaktní urtikárie, což je lokalizovaná nebo generalizovaná přechodná odpověď projevující se urtikou a ruborem, vyvolaná expozicí rychle vstřebatelným urtikariogenním činidlům; angioedém; a papulosní urtikárie, což je persistující kožní vyrážka, která je projevem hypersenzitivní reakce na štípnutí hmyzem.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů urtikárie popsaných výše. Podobnou oblastí, v níž lze za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosáhnout pozitivních výsledků, jsou různá oftalmické aplikace, zejména léčení konjuktivitis a uveitis.
Spojivka je jemnou membránou, která lemuje oční víčka a pokrývá exponovaný povrch skléry. Konjunktivitis je
- 128··-ϊ ·* zánětem spojivky, který se obvykle projevuje překrvením a výtokem. Nejobvyklejšími typy konjunktivitis, které lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, jsou aktinická konjunktivitis vyvolaná ultrafialovým světlem; akutní katarální konjunktivitis, což je akutní infekční konjunktivitis související s nachlazením nebo katarem, projevující se výraznou hyperemií, otokem, ztrátou průhlednosti a mukosní nebo mukopurulentní sekrecí; akutní infekční konjunktivitis, což je mukopurulentní epidemická konjunktivitis vyvolaná Haemophilus aegyptius, která má stejné symptomy jako akutní katarální konjunktivitis a je také označována jako růžové oko; alergická konjunktivitis, která je součástí senné rýmy; atopická konjunktivitis, což je alergická konjunktivitis bezprostředního typu vyvolaná alergeny ze vzduchu, například pyly, prachem, sporami a zvířecími chlupy; chronická katarální konjunktivitis, což je mírná chronická konjunktivitis se slabou hyperemií a mukosní sekrecí; hnisavá konjunktivitis, což je akutní konjunktivitis vyvolaná bakteriemi nebo viry, zejména gonokoky, meningokoky, pneumokoky a streptokoky, projevující se závažným zánětem spojivky a hojnou sekrecí hnisu; jarní konjuntivitis, což je oboustranná konjunktivitis se sezónním výskytem, s neznámou příčinou, postihující děti, zejména chlapce, charakteristická zploštělými papulami a hustým gelovitým exsudátem. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů konjunktivitis popsaných výše. Podobnou oblastí terapeutické aplikace, kde lze za použití sloučnenin obecného vzorce 1.0.0 také dosáhnou pozitivních výsledků, je také léčení uveitis.
Uvea, živnatka, je cévnatý střední obal oka zahrnující iris (duhovku), řasnaté těleso a choroideu (cévnatku).
Uveitis je zánětem všech částí živnatky a obvykle postihuje i ostatní obaly oka, tj. bělimu, sítnici i rohovku. Nejob“ 12^···~ ·· vyklejšími typy uveitis, které lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, jsou přední uveitis, která postihuje struktury duhovky a řasnatého tělesa, jako je iritis, cyklitis a iridocyklitis; granulomatosní uveitis postihující kteroukoliv část uveálního traktu, ale zejména část zadní, charakterizovaná nodulárními ložisky epithelioidních buněk a obrovských buněk obklopenými lymfocyty; negranulomatosní uveitis, což je zánět přední části uveálního traktu, tj. duhovky a řasnatého tělesa; fakoantigenní uveitis, což je jedna z uveitid indukovaných čočkou, přední přední uveitis podobná sympatické oftalmii, pozorované týdny nebo dokonce měsíce po extrakapsulární operaci čoček nebo jiném traumatu obalu; a zadní uveitis, což je uveitis postihující zadní část oka, zahrnující choroiditis a chorioretinitis. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů uveitis popsaných výše.
8.8. Psoriasis
Psoriasis je obvykou chronickou skvamosní dermatosou s polygenní dědičností a fluktuujícím průběhem, pro kterou jsou charakteristické mikroabscesy a spongiformní pustuly a erythematosní, suché a olupující se skvrny různé velikosti. Psoriasis je častou chorobou kůže, která postihuje přibližně 2% populace a v USA ročně 1,5 milionu pacientů žádá praktické lékaře o radu jak ji léčit. Psoriasis je obvykle rekurentní a v některých případech silně invalidizující. Etiologie psoriasis není známá, ale zdá se, že se jedná o autoimunitní chorobu s genetickou predispozicí.
Psoriasis zahrnuje hojnou infiltraci T-buněk do postižených oblastí kůže, CD4+ lymfocytů do dermis a CD8+ lymfocytů do epidermis. Tyto lymfocyty vylučují IL-2,
IFN-gamma a TNF-alfa, které mění proliferaci a diferenciaci keratinocytů. U 5 až 10% psoriatických pacientů se vyvine psoriatická arthritis, jejíž symptomy jsou velmi podobné symptomům rheumatoidní arthritis. Široké spektrum protizánětlivé účinnosti, kterou vykazují inhibitory PDE4, tyto inhibitory kvalifikuje pro použití při léčení psoriasis.
Při ošetření epidermálních bazálních buněk v primární kultuře inhibitorem PDE4, Ro 20-1724, vedlo ke trojnásobnému zvýšení koncentrací cAMP. Také se ukázalo, že při ošetření řezů zrohovatělé psoriatické epidermis látkou Ro 20-1724 vede k velkému zvýšení koncentrací cAMP oproti kontrole. Konkrétně bylo pozorováno 1395% zvýšení koncentrace cAMP ve zrohovatělé psoriatické epidermis. Rovněž se ukázalo, že inhibitory PDE4 inhibují zánětlivou odpověď řady mediátorů při topickém nebo systemickém podávání. Například rolipram u myší inhiboval zánět ucha indukovaný krotonovým olejem při tak nízkých topických dávkách, jako 0,03 mg/ucho. Selektivní inhibitor PDE4, Ro 20-1724, byl rovněž zkoumán při dvojitě slepé zkoušce porovnávající jeho účinnost s vehikulem, při níž zlepšoval psoriatické léze bez nežádoucích systemických nebo kutánních účinků.
8.9 Roztroušená sklerosa a jiné zánětlivé autoimunitní choroby
Sklerosa znamená induraci či ztvrdnutí, zejména induraci zánětlivého původu, induraci vyvolanou zvýšenou tvorbu pojivové tkáně a induraci při chorobách intersticiální materie. Pojmu sklerosa se používá především pro ztvrdnutí nervového systému vlivem ukládání pojivové tkáně nebo pro označení kornatění cév. Roztroušená sklerosa (MS) je chorobou, při se níž v bílé tkáni centrálního nervového systému tvoří ložiska demyelinizace různých velikostí, které se někdy rozšiřují do šedé hmoty, vedoucí ke slabosti, • * · · · <
• · ι · · · ·
- 131 · snížené koordinaci, parestéziím, poruchám řeči a poruchám vidění. Roztroušená sklerosa je chorobou o neznámé etiologii s prolongovaným průběhem zahrnujícím řadu remisí a relapsů.
Roztroušená sklerosa je autoimunitní chorobou, při níž kromě chronického zánětu a demyelinizace dochází také ke gliose, ložiskovému zmnožení gliové tkáně. Jako závažné podtyty této choroby lze uvést primární progresivní roztroušenou sklerosu a relabující remitující roztroušenou sklerosu. Tyto subtypy je možno navzájem odlišit na základě jejich průběhu, typu zánětu a magnetického resonančního zobrazování (MRI). Základní mechanismus choroby se také v průběhu choroby může změnit tak, že proces založený na zánětu později přejde v proces zahrnující demyelinizaci a poškození axonů; Viz Weilbach a Gold, Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?, CNS Drugs 11, 133 až 157, 1999.
Zánětlivé léze jsou při roztroušené sklerose lokalizovány na bílou tkáň, převážně na celou bílou tkáň centrálního nervového systému, ačkoliv charakteristickým znakem této choroby jsou sklerotické demyelinizační plaky. Rozvoj demyelinizace je vyvolán nekrosou oligodendrocytů a demyelinizace je spojena s infiltrátem složeným převážně z T-buněk a makrofágů, které spolu s lokálními buňkami, jako astrocyty, mikrogliemi a buňkami endothelu mozkové mikrovaskulatury, exprimují hlavní histokompatibilní komplex (MHC) třídy II. Tyto buňky se tedy podílejí na prezentaci antigenu a zánětlivé odpovědi; v mozkové tkáni pacientů s roztroušenou sklerosou byla identifikována řada prozánětových cytokinů, jako TNF-a, TNF-β, IL-6 a IFN-gamma, jejichž přítomnost je obvykle spojena s aktivními lézemi. V ohnisku pozornosti se ocitl zejména TNF-α, jelikož in vitro vyvolává poškození myelinu a oligodendrocytů, u astrocytů indukuje expresi molekul povrchové adhese a je a dáván do souvislosti s porušením hematoencefalické bariéry.
Role TNF-α při roztroušené sklerose byla demonstrována na zvířecích modelech: například při experimentální alergické encefalomyelitis (EAE) se ukázalo, že podávání anti-TNF protilátek nebo receptorů rozpustného TNF poskytuje ochranný účinek; viz Selmaj et al., Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor, J. Neuroimmunol. 56, 135 až 141, 1995. Také byla zaznamenána přímo korelace mezi hladinou mRNA TNF-α a progresí EAE; viz Reeno et al., TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the centrál nervous systém of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Thl cytokines, J. Immunol. 154, 944 až 953, 1995. Dalším důkazem svědčícím o tom, že TNF-α je mediátorem roztroušené sklerosy, je zvýšená koncentrace TNF-α v cerebrospinálním likvoru pacientů s roztroušenou sklerosou v průběhu choroby. Dále, centrální nervový systém transgenních myší nadexprimujících TNF-α rovněž vykazuje znaky spontánní demyelinizace, zatímco vyřazení TNF-α u transgenních myší poskytuje ochranný účinek; viz Probert et al., Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing centrál nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha, Proč. Nati. Sci. USA 92, 11294 až 11298,
1995; a Liu et al., TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination, Nátuře Med. 4, 78 až 83, 1998.
Jelikož inhibitory PDE4 také snižují TNF-α, jsou užitečné při léčení roztroušené sklerosy - vzhledem ke klíčové roli, kterou TNF-α hraje při jejím zprostředkování. Například při modelové zkoušce experimentální alergické encefalomyelitis na kosmanech se ukázalo, že rolipram • · potlačuje klinické příznaky a odstraňuje abormality v MRI obrazu. Při jiné zkoušce účinnosti rolipramu na chronickou relabující experimentální alergickou encefalomyelitidu u SJL myší se ukázalo, že rolipram zmírňuje klinické příznaky a patologické změny. Viz Genain et al., Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by cAMP-specific phosphodiesterase, Proč. Natr. Acad. Sci. USA, 92, 3602 až 3605, 1995; a Sommer et al., Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease, J. Neuroimmunol. 79, 54 až 61, 1997.
Kromě toho, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují aktivitu PDE4 a produkci TNF-α, působí také jako imunosupresivní činidla, a jsou tedy zvláště užitečné při léčení autoimunitních chorob, u nichž zánět tvoří součást choroby, podílí se na její etiologii nebo se autoimunitní choroby účastní jinak. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou také protizánětlivými činidly, která jsou užitečná při léčení zánětlivých chorob, u nichž autoimunitní reakce tvoří součást choroby, podílí na na její etiologii nebo se zánětlivé choroby účastní jinak. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení roztroušené sklerosy podrobně diskutované výše.
Jako neomezující příklady autoimunitních/zánětlivých chorob, které lze léčit za použití terapeutických činidel zahrnujících sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, lze uvést autoimunitní hematologické poruchy, jako hemolytickou anémii, aplastickou anémii, prostou anémii z nedostatku erythrocytů a idiopatickou trombocytopenickou purpuru; systemický lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermu; Wegnerovu granulomatosu; dermatomyositis; chronickou aktivní hepatitis; myasthenii gravis; Stevens-Johnsonovův syndrom; idiopatickou sprue; autoimunitní zánětlivou chorobu střev, jako ulcerosní kolitis a Crohnovu chorobu; endokrinní oftal• · ··4 « • * · • · • ♦ • · · - 174·’-·’
mopatii; Graveho chorobu; sarkoidosu; alveolitis; chronickou hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosu; juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I); uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca a epidemickou keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosu či intersticiální plicní fibrosu; idiopatickou plicní fibrosu; cystickou fibrosu; psoriatickou arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázenou nefrotickým syndromem, jako akutní glomerulonefritis, idiopatický nefrotický syndrom a nefropatii s minimálními změnami; zánětlivé/hyperproliferační choroby kůže, jako psoriasis a atopickou dermatitis, které jsou podrobněji diskutovány výše, kontaktní dermatitis, alergickou kontaktní dermatitis, benigní familiární pemfigus; pemfigus erythematosus; pemfigus foliaceus a pemfigus vulgaris.
Dále je sloučenin obecného vzorce 1.0.0 možno použít jako imunosupresivních činidel při prevenci odmítnutí alloštěpu po transplantaci orgánů, přičemž takovým orgánem je typicky tkáň kostní dřeně, střeva, srdce, ledvin, jater, plic, slinivky, kůže a rohovky.
8.10 Zánětlivá choroba střev
Ulcerosní kolitis (UC) je chronickou rekurentní ulcerací tlustého střeva, převážně mukosy a submukosy, o neznámé etiologii, která se klinicky manifestuje svíravou abdominální bolestí, krvácením z konečníku, ztrátou krve a exkresí hnisu a hlenu s malými částečkami stolice. Příbuznou střevní chorobou je kolagenosní kolitis, což je typ kolitis o neznámé etiologii, při níž dochází k ukládání kolagenní hmoty pod střevní výstelkou, projevující se svíravými bolestmi břicha a výrazným snížením absorpce kapalin a elektrolytů, které vede k vodnatým průjmům; polyposní koli• · ·« « ¢« · · ·
- 135··tis, což je ulcerosní kolitis spojená s tvorbou pseudopolypů, tj. edematosních zanícených ostrůvků mukosy mezi plochami ulcerace; a transmurální kolitis, při níž zánět postihuje střevní stěnu v plné tloušťce, a nikoliv jen mukosu a submukosu, a dochází ke tvorbě nekaseujících granulomů, která se klinicky podobá ulcerosní kolitis, avšak vředy jsou často podélné nebo hluboké, přičemž choroba je segmentární a její častou komplikací je tvorba striktur a píštělů, zejména v perineu.
Crohnova choroba je chronická gralumatosní zánětlivá choroba o neznámé etiologii, která postihuje kteroukoliv část gastrointestinálního traktu, ale obvykle je lokalizována na terminálním ileu, na jehož stěně se tvoří jizvy a ztluštěniny, často vedoucí k obstrukci, a píštěle a abscesy. Rekurence této choroby po vyléčení je vysoká. Ulcerosní kolitis, Crohnova choroba a příbuzné choroby diskutované výše se souhrnně označují jako zánětlivé choroby střev (IBD). Tyto choroby jsou chronické, spontánně relabující, neznámé etiologie, které jsou zprostředkovány imunologicky a jejich patogeneza byla stanovena za použití modelových zkoušek na zvířatech a moderních imunologických postupů. Viz Bickston a Caminelli, Recent developments in the medical therapy of IBD, Curr. Opin. Gastroenterol. 14, 6 až 10,
1998 a Murthy et al., Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy, Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 875 až 818. Zatímco incidence ulcerosní kolitis je relativně stabilní, incidence Crohnovy choroby výrazně roste.
Zánětlivá choroba střev se v současné době léčí podáváním 5-aminosalicylové kyseliny, kortikosteroidů a imunomodulačních činidel, jako azathioprinu, 6-merkaptopurinu a metotrexatu. Tato činidla mají nejrůznější nežádoucí účinky a samotnou chorobu nemodifikují. Stále tedy existuje potřeba vyvinout účinnější terapeutická činidla.
- 136
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou schopny léčit zánětlivou chorobu střev díky své schopnosti inhibovat produkci TNF-α, jelikož TNF-a vyvolává aktivaci a proliferaci imunitních buněk a uvolňování mediátorů při zánětlivé chorobě střev. Viz Radford-Smith a Jewell, Cytokine and inflammatory bowel disease, Baillieres Clin. Gastroenterol. 10, 151 až 164, 1996. TNF-α byl také detekován ve stolici a intestinální mukose pacientů trpících zánětlivou chorobou střev. Úvodní klinické zkoušky s TNF monoklonální protilátkou při Crohnově chorobě jsou velmi slibné.
Jak již bylo uvedeno výše, selektivní inhibitory PDE4 výrazně ovlivňují uvolňování TNF-α z mononukleárních buněk periferní krve po jejich stimulaci nej různějšími mediátory jak in vitro, tak in vivo. Ukázalo se, že selektivní inhibitor PDE4, arofylin, vykazuje pozitivní účinky při modelové studii kolitis na potkanech. Jiný selektivní inhibitor PDE4, LAS31025, při zkouškách na potkanech s kolitis indukovanou dextransulfátem, vykázal pozitivní účinky srovnatelné s prednisolonem. Obě sloučeniny zmírňovaly krvácení a příznaky zánětu. Viz Puig et al.,
Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfáte sodium induced colitis in the rat, Gastroenterology 114(4), A1064, 1998. Jiní pracovníci pro doložení schopnosti selektivních inhibitorů PDE4 poskytovat gastrointestinální ochranu použili jiných modelů. Například se ukázalo, že extravasaci erythrocytů indukovanou lipopolysacharidy u potkanů a intestinální hypoperfusi u psů lze zmírnit za použití selektivních inhibitorů PDE4, rolipramu a denbufylinu. Viz Cardelus et al., Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors,
Eur. J. Pharmacol. 299, 153 až 159, 1996, a Cardelus et al.,
Protective effects of denbufylline against endotoxin ···* • 919 « » » * ϊ * · · • « A 4 * · · * » · induced bowel hyperplasia, Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (supi. A) 142, 1995.
8.11 Septický šok, selhání ledvin, kachexie a infekce
Septický šok je šok související s převládající infekcí, nejčastěji infekcí gram-negativními bakteriemi, i když může být vyvolán i jinými bakteriemi, viry, houbami a prvoky. Je považován za následek působení endotoxinů nebo jiných produktů infekčního agens na vaskulární systém, vyvolávající sekvestraci velkých objemů krve v kapilárách a žilách. Na šoku se také podílí aktivace komplementu a kininového systému a uvolňování histaminu, cytokinů, prostaglandinů a jiných mediátorů.
Při modelové zkoušce renálního selhání u potkanů indukovaného endotoxinem se ukázalo, že selektivní inhibitor PDE4, Ro-201 724, podávaný následně v dávce 10 μg/kg/min, výrazně snižuje vylučování cAMP v moči, nárůst renální vaskulární resitence indukovaný endotoxinem, renální prokrvení a rychlost glomerulární filtrace. Také bylo zjištěno, že Ro-201 724 zvyšuje poměr přeživších u potkanů, kterým byl podán endotoxin. Viz Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1197, 1996. U pacientů trpících septickým šokem také bylo studováno působení pentoxifylinu. V rámci této zkoušky bylo vybráno 24 jednotlivců splňujících kritéria septického šoku, z nichž 12 byl po dobu 24 hodin podáván pentoxifylin (1 mg/kg/h) a zbývajících 12 tvořilo kontrolní skupinu. Po 24 hodinách bylo zjištěno, že u skupiny ošetřené léčivem došlo ke značnému snížení hladiny TNF-α a zvýšení hladiny IL-6.
Při jiné zkoušce se zjistilo, že předběžné podání pentoxifylinu v dávkách 5 až 50 mg/kg i.p. 3x nebo selektivních inhibitorů PDE4, rolipramu, v dávkách 10 až 30 * ¥· · «· *··· «ι «· ·
A 4 ♦ · t ·«
- 138 .1 mg/kg i.p. 3x a debufylinu, v dávkách 0,1 až 3 mg/kg i.p.
3x, u potkanů snižuje extravasasi střevních erythrocytů indukovanou 'lipopolysacharidem, a že denbufylin je stokrát účinnější než pentoxylin při inhibici poklesu prokrvení mesenteria indukovaného lipopolysacharidem, aniž by ovlivňoval renální prokrvení nebo srdeční index. Viz Cardelus et al., tamtéž, Eur. J. Pharmacol.
Selhání ledvin je neschopnost ledvin vylučovat metabolity při normálních plasmatických hladinách za podmínek normální zátěže, nebo neschopnost zadržet elektrolyty za podmínek normálního příjmu. V akutní formě je projevuje urémií a obvykle oligourií nebo anurií spojenou s hyperkalémií a plicním edémem. Na základě výše popsaných aktivit selektivních inhibitorů PDE4 se prokázalo, že selektivní inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení selhání ledvin, zejména akutního. Viz Begany et al., Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure, J. Pharmacol. Exp. Thera. 278, 37 až 41, 1996 a také WO 98/00135 (majitel Universita
Pittsburgh). Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení selhání ledvin, zejména akutního.
Kachexie je hlubokým a markantním stavem poruchy tělesného stavu. Projevuje se špatným zdravotním stavem a malnutricí. Může být konečným následkem řady kauzativních faktorů, například infekce vyvolanou kteréhokoliv z řady různých jednobuněčných organismů nebo mikroorganismů, jako jsou bakterie, viry, plísně a prvoci. Jako reprezentativní příklad lze uvést malarickou kachexii, která má řadu příznaků chronické povahy a je vyvolána předchozími ataky těžné malárie. Jejími hlavními příznaky jsou anémie, sinalá pokožka, žlutá bělima, splenomegalie a hepatomegalie. Jinou příčinou kachexie je ztráta nebo porucha humorálních nebo jiných organických funkcí, například hypofyzální kachexie má fe· ···» fe · » ·
- 139 • fefefe ·· • fe fefefefe fe ··· • * • · • fe ··· > · » « ·· fefe řadu symptomů vyvolaných úplnou ztrátou funkce podvěsku mozkového, jako je atrofie, ztráta sexuální funkce, atrofie cílových žláz podvězku mozkového, bradykardie, hypotermie, apatie a koma. Uremická kachexie je spojena s jinými systemickými symptomy pokročilého selhání ledvin. Kardiální kachexie je chřadnutí vyvolané srdeční chorobou. Nadledvinková kachexie, či Addisonova choroba, je poruchou projevující se hypotenzí, ztrátou hmotnosti, anorexií a slabostí, která je vyvolána deficitem adrenokortikálních hormonů. Dochází k ní při destrukci kůry nadledvinek, která je indukována tuberkulosou nebo na autoimunitním základě, a vede k nedostatku aldosteronu a kortisolu.
Ke kachexii také mohou vést chorobné stavy různých typů. Kachexie při rakovině je stavem slabosti a chřadnutí, k němuž dochází v případě zhoubných nádorů. Kachexie také může být následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), a projevuje se symptomy, které se obvykle označují jako syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení různých kachektických stavů popsaných výše na základě své schopnosti negativně regulovat nebo inhibovat uvolňování TNF-α. Selektivní inhibitory PDE4 podle vynálezu vykazují zvláště silný inhibični účinek na uvolňování TNF-α z mononukleárních buněk periferní krve po jejich stimulaci nejrůznějšími mediátory. Uvolňování TNF-α se účastní, či hraje zprostředkující úlohu u chorob nebo stavů, na jejichž etiologii se podílí morbidní, tj. nezdravé, nadměrné nebo neregulované uvolňování TNF-a.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení infekcí, zejména virových infekcí, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α nebo jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α u svého hostitele takovým způsobem, že dochází k porušení jejich replikace • ·
-140 **··
nebo jiných vitálních funkcí. Jako příklady takových virů lze uvést HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovirus, CMV; chřipkové viry; adenoviry; a herpes viry, zejména Herpes zoster a Herpes simplex.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení fungálních infekcí vyvolaných kvasinkami nebo plísněmi, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α nebo vyvolávají produkci TNF-α u svého hostitele. Jednou z chorob, kterou lze léčit tímto způsobem, je fungální meningitis. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou také užitečné při kombinovaném léčení, tj. jsou-li podávány spolu s jinými léčivy zvolenými za účelem léčení systemických kvasinkových nebo fungálních infekcí. Jako neomezující příklady takových léčiv je možno uvést polymixiny, například Polymycin B; imidazoly, například klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, například flukonazol a itranazol; a afmotericiny, jako Amfotericin B a liposomální Amfotericin B. Za společné podávání se v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 a zvolenými léčivy pro léčení systemických kvasinkových a fungálních infekcí považuje (a) současné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou společně v jedné dávkovači formě; (b) v podstatě současné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou v oddělených dávkovačích formách a (c) následné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou formulovány nezávisle a jsou podávány posloupně, přičemž mezi podáním jedné a další složky kombinace je určitý významný časový interval.
8.12 Poškození jater
Kromě výše popsaných škodlivých účinků TNF-α také vyvolává selhání jater u lidí, fenomén, který byl prokázán u řady zvířecích modelů. Například při akutním modelu selhání jater zprostředkovaném T-buňkami rolipram, podaný v dávkách • · • · · ·
- 141 • · · · · · · • · · · · · • · · · · · • · ··· · · ··
0,1 až 10 mg/kg i.p. 30 minut před provokací konkavalinem A nebo stafylokokovým enterotoxinem B, výrazně snižoval hladinu TNF-α a INF-gamma v plasmě a současně značně zvyšoval hladiny IL-10. viz Ganther et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997. Při stejné zkoušce rolipram potlačoval uvolňování IL-4 indukované konkavalinem A. Při této zkoušce také byla sledována plasmatická aktivita jaterních specifických enzymů, ALT, AST a SDH, jelikož jakékoliv zvýšení jejich hladiny svědčí o masivní destrukci jaterních buněk. Zjistilo se, že u naivních myší provokovaných konkavalinem A nebo senzitizovaných galaktosaminem, kterým byl podán galaktosamin/stafylokokový enterotoxin B, po předběžném ošetření rolipramem v dávkách 0,1 až 10 mg/kg i.p. dochází k inhibici aktivity výše uvedených enzymů v závislosti na dávce. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení T-buněčných poruch, jako je selhání jater.
8.13 Plicní hypertenze
Je známo, že aktivita fosfodiesteras, jejímž prostřednictvím dochází k hydrolýze vasodilatačních druhých poslů cAMP a cGMP, je možno zvýšit plicní hypertenzi indukovanou hypoxií (HPH). Hypoxie je snížení dodávky kyslíku do tkání pod fyziologickou hladinu přes odpovídající prokrvení tkání. Výsledná plicní hypertenze je charakterizována zvýšeným tlakem, tj. systolickým tlakem nad 4000 Pa a diastolickým tlakem nad 1600 Pa, v plícnici. Při modelové zkoušce za použití izolovaných kroužků plícnice normálních potkanů a potkanů s plicní hypertenzí indukovanou hypoxií se zjistilo, že selektivní inhibitor PDE4, rolipram, potencuje relaxační účinky isoproterenolu a forskolinu. Stejný účinek byl pozorován u milrinonu, což je selektivní inhibitor PDE3. V tomto případě došlo k inhibici jak PDE3, tak i PDE4, a tím významnému zlepšení relaxace plícnice u plicní hypertenze indukované hypoxií. Viz Wagner et al., J. Pharmacol. Exp.
• ·
Ther. 282, 1650, 1997. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení plicní hypertenze, zejména plicní hypertenze indukované hypoxií.
8.14 Choroba spojené se ztrátou kostní hmoty
Choroba spojená se ztrátou kostní hmoty je nej častěji označována jako osteoporosa, což je stav projevující se nízkou kostní hmotou a poruchou mikroarchitektury kosti, který při minimálním traumatu vede ke zlomeninám. Sekundární osteoporosa je vyvolaná systemickým onemocněním nebo léčivy, jako glukokortikoidy. Uvádí se, že na primární osteoporosu je třeba pohlížet jako na soubor dvou stavů: osteoporosa typu I je úbytek trabekulární kosti vyvolaný nedostatkem estrogenů v menopauze a osteoporosa typu II je úbytek kortikální a trabekulární kosti vyvolaný dlouhodobou nevýkonnou přestavbou, nevhodnou stravou a aktivací parathyroidní osy související s věkem. Jako primární regulátory kostní hmoty u dospělých lze uvést fyzickou aktivitu, reprodukční endokrinní stav a přívod vápníku, přičemž pro optimální stabilitu kosti je třeba dostatečné úrovně ve všech těchto oblastech.
Prokázalo se, že selektivní inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení chorob spojených se ztrátou kostní hmoty, zejména osteoporosy. Účinek denbufylinu na ztrátu kostní hmoty u potkanů nesoucích Walker 256/S a na tvorbu mineralizovaných nodulů a tvorbu buněk typu osteoklastů v kultivačních systémech kostní dřeně. Zjistilo se, že sériové podávání denbufylinu inhibuje pokles minerální hustoty femorálních kostí potkanů nesoucích Walker 256/S a obnovují kostní hmotu a počet osteoklastů vztažený na povrch trabekulární kosti v metafýze femuru. Také se zjistilo, že podávání denbufylinu vede ke zvýšení počtu mineralizovaných nodulů a snížení počtu buněk typu osteoklastů in vitro
143 • · · • · v kultivačním systému kostní dřeně. Tyto pozitivní výsledky jsou specifické pro inhibici PDE4 a napodobovány dibutyryl cAMP, což ukazuje, že isozym PDE4 prostřednictvím cAMP hraje důležitou roli v obratu kosti. Viz Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54, 613, 1997, Waki et al., Effect of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models, Jpn. J. Pharmacol. 79, 477 až 483, 199; a JP 9169665 (Miyamoto, 1997). Selektivní inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení chorob zahrnujících ztrátu kosti, zejména osteoporosy.
8.15 Poruchy CNS
Selektivní inhibitor PDE4 rolipram byl původně vyvíjen jako antidepresivum, a klinické zkoušky pro tuto indikaci stále probíhají. Dále se zjistilo, že selektivní inhibitory PDE4 mají pozitivní účinky na jiné poruchy centrálního nervového systému, jako je Parkinsonova choroba (Hulley et al., Inhibitors of Type IV phosphodiesterase reduce the toxicity MPTP in substantia nigra neurons in vivo, Eur. J. Neurosci. 7, 2431 až 2440, 1995), na poruchy učení a paměti (Egawa et al., Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats, Jpn. J. Pharmacol. 75, 275 až 281, 1997, Imanishi et al., Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents, Eur J. Pharmacol. 321, 273 až 278, 1997 a Barad et al., Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 15020 až 15025, 1998).
• · · · • ·
- 144
Uvádí se také použití inhibitorů PDE4 pro léčení tardivní dyskinese a závislosti na drogách, viz WO 95/28177 a JP 92221423, 1997 (v obou případech Meiji Seika Kaisha Ltd.). Zjistilo se, že isozym PDE4 hraje hlavní úlohu při řízení syntézy dopaminu v neuronech středního mozku, a že inhibitory PDE4 jsou tedy užitečné při léčení poruch a chorob, které souvisejí s dopaminem nebo jsou dopaminem zprostředkovány v neuronech středního mozku nebo jejich okolí; Yamashita et al., Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons, Jpn. J. Pharmacol. 75, 91 až 95, 1997.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení arteriosklerotické demence a subkortikální demence. Arteriosklerotická demence, jaké označovaná jako vaskulární demence a multiinfarktová demence, je demencí, jejíž průběh se postupně zhoršuje řadou malých infarktů, s nepravidelným rozložením neurologických deficitů vyvolaných cerebrovaskulární chorobou. Subkortikální demence je vyvolána lézemi postihujícími podkoří mozku a projevuje se ztrátou paměti, zpomalením zpracování informací nebo duševních reakcí. Do tohoto výčtu také spadají demence doprovázející Huntingtonovu choreu, Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie thalamu.
8.16 Jiné terapeutické aplikace
Ukázalo se, že inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení ischemického reperfusního poškození (Block et al., Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following globál ischemia in rats, NeuroReport 8, 3829 až 3832, 1997 a Belayev et al., Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by • · · ·
the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study, Brain Res. 878, 277 až 285, 1998); při léčení autoimunitní diabetes (Liang et al., The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD nice, Diabetes 47, 570 až 575, 1998; retinální autoimunity (Xu et al., Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity, Invest. Ophthalmol. Visual Sic. 40, 942 až 950, 199), chronické lymfocytové leukémie (Kim a Lerner, Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia, Blood 92, 2484 až 2494, 1998), infekcí HIV (Angel et al., Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication, AIDS 9, 1137 až 1144, 1995 a Navarro et al., Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT, J. Viroi. 72, 4712 až 4720, 1998), lupus erythematosus (JP 10067682, 1998, Fijisawa Pharm. Co. Ltd.), chorob ledvin a močovodů (DE 4 230 755, 1994, Schering AG), urogenitálních a gastrointestinálních poruch (WO 94/06423, Schering AG) a chorob prostaty (WO 99/02161, Porssmann, a WO 99/02161, Stief).
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení kteréhokoliv jednoho nebo většího počtu chorob, poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z
- asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či asthma zvoleného ze souboru sestávajícího z atopického asthma; neatopického asthma; alergického asthma; atopického průduškového asthma zprostředkovaného IgE; průduškového asthma; esenciálního asthma; pravého asthma; asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými poruchami;
• · · ·
asthma z vnějších příčin; esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou; neatopického asthma; bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného bakteriálními, fungálními, protozoálními a virovými infekcemi; nealergického asthma; počínajícího asthma a syndromu sípavosti u dětí;
- chronické nebo akutní bronchokonstrikce; chronické bronchitis; obstrukce malých cest dýchacích; a emfyzému;
- obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest, která je zvolena ze souboru sestávajícího z asthma; pneumokoniosy; chronické eosinofilní pneumonie; chronické obstrukční choroby plic (COPD); COPD, která zahrnuje chronickou bronchitis, plicní emfyzém nebo dušnost, které jsou s ní spojeny; COPD, která je charakteristická nevratnou, progresivní obstrukcí dýchacích cest; syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) a exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem;
- pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či pneumokoniosy zvolené ze souboru sestávajícího z aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; anthrakosy či uhlokopské choroby; asbestosy či asthma montérů izolací; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací částeček železa; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy;
- bronchitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchitis zvolené ze souboru sestávájího z • · • · · ·
- 147 akutní bronchitis; akutní laryngotracheální bronchitis; arašídové bronchitis; katarální bronchitis; kruposní bronchitis; suché bronchitis; infekční asthmatické bronchitis; produktivní bronchitis; stafylokokové nebo streptokokové bronchitis; a vesikulární bronchitis;
- bronchiektasie jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchiektasie, která je zvolena z cylindrické bronchiektasie; vakovité bronchiektasie; fusiformní bronchiektasie; kapilární bronchiektasie; cystické bronchiektasie; suché bronchiektasie; a folikulární bronchiektasie
- sezónní alergické rhinitis; a celoroční alergické rhinitis; a sinusitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či sinusitis, která je zvolena ze souboru sestá vajícího z hnisavé sinusitis a nehnisavé sinusitis; akutní a chronické sinusitis; ethmoidální sinusitis, frontální sinusitis, maxilární sinusitis a sfenoidní sinusitis;
- rheumatoidní arthritis jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či rheumatoidní arthritis zvolené ze souboru sestávajícího z akutní arthritis; akutní dnavé arthritis; chronické zánětlivé arthritis; degenerativní arthritis; infekční arthritis; Lymeské arthritis; proliferační arthritis; psoriatické arthritis; a vertebrální arthritis;
- dny a horečky a bolesti spojené se zánětem;
- chorob souvisejících s eosinofily jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či chorob souvisejících s eosinofily zvolených ze souboru sestávajícího z eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Lofflerova syndromu; chronické eosinofilní pneumonie; tropické plicní eosinofilie; bronchopneumonické aspergilosy; aspergilomu; granu148·
lomů obsahujících eosinofily; alergické granulomatosní angiitis či Churg-Straussova syndromu; nodosní polyarteritis (PAN); a systemické nekrotizující vaskulitis;
- atopické dermatitis; či alergické dermatitis; či alergického nebo atopického ekzému;
- kopřivky jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či kopřivky, která je zvolena ze souboru sestávajícího z kopřivky na imunitním základě; kopřivky zprostředkované komplementem; kopřivky indukované urtikagenními látkami; kopřivky indukované fyzikálními faktory; kopřivky indukované stresem; idiopatické kopřivky; akutní kopřivky; chronické kopřivky; angioedému; cholinergické kopřivky; chladové kopřivky v autosomálně dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivky; Quinckeho edému a papulosní kopřivky;
- konjunktivitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či konjunktivitis zvolené ze souboru sestávajícího z fotochemické konjunktivitis; akutní katarální konjunktivitis; akutní infekční konjunktivitis; alergické konjunktivitis; atopické konkunktivitis; chronické katarální konjunktivitis; hnisavé konjunktivitis; a jarní konjunktivitis ;
- uveitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či uveitis zvolené ze souboru sestávajícího ze zánětu celé uvey nebo její části; uveitis anterior; iritis; cyklitis; iridocyklitis; granulomatosní uveitis; negranulomatosní uveitis; fakoantigenní uveitis; uveitis posterior; choroiditis a chorioretinitis;
- psoriasis;
“149 ’···’·.’ .......
- roztroušené sklerosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či roztroušené sklerosy zvolené ze souboru sestávajícího z primární progresivní roztroušené sklerosy;
a relabující remitentní roztroušené sklerosy;
- autoimunitních/zánětlivých chorob jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či autoimunitních/zánětlivých chorob zvolených ze souboru sestávajícího z autoimunitních hematologických poruch; hemolytické anémie; aplastické anémie; prosté anémie z nedostatku erythrocytů; idiopatické trombocytopenické purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermy; Wegnerovy granulomatosy; dermatomyositis; chronické aktivní hepatitis; myasthenie gravis; Stevens-Johnsonova syndromu; idiopatické sprue; autoimunitní zánětlivé choroby střev; ulcerosní kolitis; Crohnovy choroby; endokrinní oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidosy; alveolitis; chronické hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosy; juvenilního diabetes či diabetes mellitus typu I; uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemické keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosy nebo intersticiální plicní fibrosy; idiopatické plicní fibrosy; cystické fibrosy; psoriatické arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázené nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritis; idiopatického nefrotického syndromu; nefropatie s minimálními změnami;
zánětlivých/hyperproliferačních chorob kůže; psoriasis; atopické dermatisis; kontaktní dermatitis; alergické kontaktní dermatitis; benigního familiárního pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
- prevence odmítnutí aloštěpu po transplantaci orgánu;
···· ·· · · · · ·· • · · · · · · · • · ····· ·· • · · · · · · · ·
- 150··*·
- zánětlivé choroby střev (IBD) jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či zánětlivé choroby střev zvolené ze souboru sestávajícího z ulcerosní kolitis (UC); kolagenové kolitis; kolitis polyposa; transmurální kolitis a Crohnovy choroby (CD);
- septického soku jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či septického soku zvoleného ze souboru sestávajícího ze selhání ledvin; akutního selhání ledvin; kachexie; malarické kachexie; hypofyzální kachexie; uremické kachexie; srdeční kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovy choroby; kachexie u nádorových onemocnění; a kachexie následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti;
- poškození jater;
- plicní hypertenze; a plicní hypertenze indukované hypoxií;
- chorob s úbytkem kostní hmoty; primární osteoporosy a sekundární osteoporosy;
- poruch centrálního nervového systému jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či poruchy centrálního nervového systému zvolené ze souboru sestávajícího z deprese; Parkinsonovy choroby; poruch učení a paměti; tardivních dyskinese; závislosti na drogách; arteriosklerotické demence a demencí doprovázejících Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie thalamu;
- infekcí, zejména infekcí viry, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, nebo viry, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNFa u svého hostitele, takže se poruší jejich replikace nebo jiná životní aktivita, jako jsou viry zvolené ze souboru sestávajícího z HIV-1, HIV-2 a • · · · · · • · ···· · · • · « · ··· · “ 151··’··
HIV-3; cytomegaloviru, CMV; chřipkových virů; adenovirů, Herpes virů, jako Herpes zoster a Herpes simplex;
- kvasinkových a fungálních infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF-α nebo u svého hostitele zvyšují produkci TNF-a, například fungální meningitis; zejména je-li podávána spolu s jinými léčivy pro léčení systemických kvasinkových nebo fungálních infekcí, jejichž neomezujícími příklady jsou polimixiny, například Polymycin B; imidazoly, například klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, například flukonazol a itranazol; a afmotericiny, například Amfotericin B a liposomální Amfotericin B;
- ischemického-reperfusního poškození; autoimunitní diabetes; retinální autoimunity; chronické lymfocytové leukémie; infekcí HIV; lupus erythematosus; chorob ledvin a močovodů; poruch urogenitálního a gastrointestinálního traktu; a chorob prostaty.
9.0 Kombinace s jinými léčivy a terapiemi
Tento vynález předpokládá provedení, podle nichž je sloučenina obecného vzorce 1.0.0 jediným terapeutickým činidlem, kterého se používá při způsobech léčení popsaných v tomto textu, a to činidlem samotným nebo - obvykleji činidlem podávaným spolu s farmaceuticky vhodným nosičem za účelem získání dávkovači formy vhodné pro podávání pacientovi. Do rozsahu vynálezu však také spadají provedení, podle nichž se sloučenina obecného vzorce 1.0.0 podává spolu s alespoň jedním přídavným terapeutickým činidlem, přičemž důvodem pro toto společné podávání je dosažení nějakého zvláště žádoucího terapeutického konečného výsledku. Takovým druhým a dalším terapeutickým činidlem také může být jedna nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 nebo jeden nebo • · • · · · • * · ·
152 více inhibitorů PDE4 známých z dosavadního stavu techniky a podrobně popsaných v tomto textu. Obvykle je však druhé a další terapeutické činidlo zvoleno z jiné třídy terapeutických činidel. Tyto výběry jsou podrobněji popsány dále.
Pod pojmem společné podávání či spolupodávání či v kombinaci s se v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 a jedním nebo více jinými terapeutickými činidly rozumí (a) současné podávání takové kombinace sloučeniny nebo sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou zpracovány do jedné dávkovači formy, která tyto složky pacientovi uvolňuje v podstatě ve stejnou dobu; (b) v podstatě současné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou nezávisle zpracovány v oddělených dávkovačích formách, které se pacientovi podají v podstatě ve stejnou dobu a po podání dojde k uvolnění těchto složek v podstatě ve stejnou dobu; (c) postupné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou nezávisle zpracovány v oddělených dávkovačích formách, které se pacientovi podají postupně jedna po druhé či další tak, že mezi podáním jedné formy a druhé či další formy uplyne významný časový interval a po takovém podání dojde k uvolnění těchto složek v podstatě v různou dobu; a (d) postupné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou zpracovány do jedné dávkovači formy, která po podání pacientovi tyto složky řízené uvolňuje tak, že dochází k jejich současnému uvolnění nebo se nejprve uvolní složka
153 · _ x r> · · ♦ ·* · první a poté další nebo se uvolňování jednotlivých složek překrývá.
9.1 Kombinace s inhibitory biosyntézy leukotrienů: inhibitory 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonisty proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu
Použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce
1.0.0 v kombinaci s inhibitory biosyntézy leukotrienů, tj. inhibitory 5-lipoxygenasy a/nebo antagonisty proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu, představuje další provedení tohoto vynálezu. Jak již bylo uvedeno výše, 5-lipoxygenasa tvoří jednu ze dvou skupin enzymů, které metabolizují arachidonovou kyselinu. Druhou skupinou jsou cyklooxygenasy, COX-1 a COX-2. Protein aktivující 5-lipoxygenasu je 18kDa protein vázaný k membráně, vázající arachidonát, který stimuluje konverzi celulární arachidonové kyseliny 5-lipoxygenasou. Arachidonová kyselina je převáděna na 5-hydroxyperoxyeikosatetraenovou kyselinu (5-HPETE), a tato dráha nakonec vede k produkci zánětových leukotrienů. Blokování proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu nebo samotného enzymu, 5-lipoxygenasy, tedy představuje žádoucí cíl pro interferenci s touto drahou. Jedním takovým inhibitorem 5-lipoxygenasy je zileuton vzorce 0.1.14, uvedeného výše a dále. Z tříd inhibitorů syntézy leukotrienů, které jsou užitečné při tvorbě terapeutických kombinací se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0, lze uvést (a) redox-aktivní činidla, jako jsou N-hydroxymočoviny; N-alkylhydroxamové kyseliny; selenit; hydroxybenzofurany; hydroxylaminy; a katecholy; viz Ford-Hutchinson et al., 5-Lipoxygenase, Ann. Rev. Biochem. 63, 383 až 417, 1994, Weitzel a Wendel, Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone, J. Biol. Chem. 268, 6288 až 6292, 1993, Bjórnstedt et al., Selenite
9 « · ♦ 4 4 · · · i · · *·« ·
- 154 • Γ» · incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yield selenide, which inhibits lipoxygenase and changes tzhe electron spin resonance spectrum of the active site iron, Biochemistry 35, 8511 až 8516, 1996 a Steward et al., Structure-activity relationship of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors, J. Med. Chem. 40, 1955 až 1968, 1997;
(b) alkylační činidla a sloučeniny, které reagují se skupinou SH, o nichž se zjistilo, že inhibuji syntézu leukotrinů in vitro; viz Larsson et al., Effects of l-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis, Biochem. Pharmacol. 55, 863 až 871, 1998 a (c) kompetitivní inhibitory 5-lipoxygenasy, založené na struktuře thiopyranoindolu a methoxyalkylthiazolu, které mohou působit jako neredox inhibitory 5-lipoxygenasy; viz Ford-Hutchinson et al., tamtéž a Hamel et al., Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739 010, J. Med. Chem. 40, 2866 až 2875, 1997.
Zjištění, že arachidonoylhydroxyamát inhibuje 5-lipoxygenasu, vedlo k vývoji klinicky užitečných inhibitorů 5-lipoxygenasy, jako jsou deriváty N-hydroxymočoviny, zileuton vzorce 0.1.14 a ABT-761 vzorce 5.2.1
(0.1.14)
(5.2.1) • · ·ΙΜ • · * · Τ »
- 155
Další N-hydroxymočovinovou sloučeninou (Abbott-76745) vzorce 5.2.2 je fenleuton
(5.2.2)
Zileuton je kryt US patentem 4 873 259 (Summers et al.) majitele Abbott Laboratories, v němž jsou popsány inhibitory lipoxygenasy obsahující indol, benzofuran a benzothiofen, které lze znázornit obecným vzorcem 5.2.3 z
kde
R1 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR2R3, kde R2 a R3 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu; nebo skupinu NR4, kde R4 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aroylskupinu nebo alkylsulfonylskupinu;
A představuje alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo alkenylen se 2 až 6 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1 až 5;
Y představuje vodík; halogen; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkylskupinu substituovanou halogenem;
»· «··· «··«
4499 ·« 4 4 4 1 · 4
4 4 4 4 4 9 4 4 * • 4 · · t « · · 4 4
9 4 · ' · > · « 4 •4444 44 94 444 »t 44 alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; thioalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; arylskupinu; aryloxyskupinu; aroylskupinu; arylalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; arylalkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku; arylalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; arylthioalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; nebo substituovaný derivát arylskupiny; aryloxyskupiny; aroylskupiny; arylalkylskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; arylalkenylskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku; arylalkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; arylthioalkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; kde substituentem je halogen; N02; CN; nebo alkylskupina, alkoxyskupina nebo alkylskupina substituovaná halogenem vždy s 1 až 12 atomy uhlíku;
Z představuje kyslík nebo síru; a
M představuje vodík; farmaceuticky vhodná kation;
aroylskupinu nebo alkanoylskupinu.
Podobné sloučeniny jsou popsány v US 4 769 387 (Summers et al.); US 4 822 811 (Summers); US 4 822 809 (Summers a Steward); US 4 897 422 (Summers); US 4 992 464 (Summers et al.) a US 5 250 565 (Brooks and Summers), které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Kombinace zileutonu nebo kteréhokoliv z výše popsaných derivátů se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představuje další provedení tohoto vynálezu.
• · · · · · · · • · · · · · · ·· • ···· · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· - 157
Fenleuton je popsán v US 5 432 194, US 5 446 062,
US 5 484 786, US 5 559 144, US 5 616 596, US 5 668 146,
US 5 668 150, US 5 843 968, US 5 407 959, US 5 426 111,
US 446 055, US 5 475 009, US 5 512 581, US 5 516 795,
US 5 476 873, US 5 714 488, US 5 783 586, US 5 399 699,
US 5 420 282, US 5 459 150 a US 5 506 261, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu. Další popis takových N-hydroxymočovin a příbuzných inhibitorů 5-lipoxygenasy a syntézy zánětových leukotrienů lze nalézt ve WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 a WO 98/14429.
Topoxalin je duálním inhibitorem COX/5-LO s krátkovou aktivitou in vivo, která vedla k vývoj i dvou řad hybridních sloučenin, H-hydroxymočovin obecného vzorce 5.2.4 a hydroxamových kyselin obecného vzorce 5.2.5
R1 až R4 představuje vždy vodík; chlor; ethylskupinu; isopropylskupinu; nebo n-propylskupinu; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu (CH2)5 nebo (CH2)2O(CH2)2; a
R5 představuje methylskupinu; ethylskupinu; isopropylskupinu; methoxyskupinu; trifluormethylskupinu; chlormethylskupinu; ethylpropionátovou skupinu;
- 158 fenylskupinu; 2-furylskupinu; 3-pyridylskupinu nebo 4-pyridylskupinu.
Viz Connoly et al., N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cykloocygenase and 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979 až 984, 1999.
Další N-hydroxymočovinovou sloučeninou je sloučenina Abbott-79175 vzorce 5.2.6
(5.2.6)
Abbott-79175 má delší dobu účinku než zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1995.
Další N-hydroxymočovinovou Abbott-85761 vzorce 5.2.7 sloučeninou je
Abbott-85761 je do plic dodáván ve formě aerosolu homogenní, fyzikálně stabilní a téměř monodispergované formulace; Gupta et al., Pulmonary delivery of 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs, International Journal of Pharmaceutics 147, 207 až 218, 1997.
- 159'
Kombinace fenleutonu, sloučeniny Abbott-79175,
Abbott-85761 nebo kteréhokoliv z jejich derivátů popsaných výše nebo tepoxalinu se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují další provedení vynálezu.
Od té doby, kdy byla objasněna biosyntetická dráha
5-LO, probíhá diskuse, zda je výhodnější inhibovat enzym 5-lipoxygenasu nebo antagonizovat receptory leukotrienů, které obsahují nebo neobsahují peptidovou složku. Inhibitory 5-lipoxygenasy jsou považovány za lepší než antagonisty receptorů leukotrienů, jelikož blokují aktivitu celého spektra produktů 5-LO, zatímco působení LT-antagonistů je užší. Nicméně do provedení tohoto vynálezu spadají kombinace sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s LT-antagonisty i inhibitory 5-LO. V kombinacích se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 lze použít také inhibitorů 5-lipoxygenasy, jejichž chemická struktura je odlišná od chemické struktury derivátů N-hydroxymočoviny a hydroxamových kyselin tvořících dvě výše popsané třídy. Tyto kombinace tvoří další provedení tohoto vynálezu. Jako příklad takové odlišné třídy lze uvést N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidy obecného vzorce 5.2.8
RX^S^NHSQ-,R' (5.2.8) kde
X představuje kyslík nebo síru;
R' představuje methyl-, isopropyl-, η-butyl-, n-oktylneboo fenylskupinu; a
R představuje η-pentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tetrahydro-l-naftyl-, 1- nebo 2-naftyl- nebo fenylskupinu mono- nebo disubstituovanou chlorem, fluorem, • · · ·
- 16(Γ’ bromem, skupinou CH3, OCH3, SCH3 , SO2CH3, CF3 nebo isopropylskupinou.
Ze sloučenin obecného vzorce 5.2.8 se dává přednost sloučenině vzorce 5.2.9
(5.2.9)
Další popis těchto sloučenin lze nalézt v publikaci Beers et al., N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitor of 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779 až 786, 1997.
Další zvláštní třídu inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoří 2,6-diterc-butylfenolhydrazony popsané v publikaci Cuadro et al., Synthesis and biological evaluation of 2,6-ditert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173 až 180, 1998. Sloučeniny tohoto typu lze znázornit obecným vzorcem 5.2.10
kde Het představuje benzoxazol-2-yl-, benzothiazol-2-yl-, pyridin-2-yl-, pyrazin-2-yl-, pyrimidin-2-yl, 4-fenylpyrimidin-2-yl, 4,6-difenylpyrimidin-2-yl-, 4-methylpyrimidin-2-yl-, 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-, 4-butylpyrimidin-2-yl- nebo 4-methyl-6-fenylpyrimidin-2-ylskupinu.
161··” ”
Kombinace N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfon amidů obecného vzorce 5.2.8 nebo 2,6-diterc-butylfenolhydrazonů obecného vzorce 5.2.10 nebo kteréhokoliv z jejich derivátů popsaných výše se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tvoří provedení tohoto vynálezu.
Další zvláštní třídou inhibitorů 5-lipoxygenasy jsou methoxytetrahydropyrany, jako je sloučenina Zeneca ZD-2138. ZD-2138 odpovídá vzorci 5.2.11
N
CH
(5.2.11)
ZD-2138 je vysoce selektivní a při perorálním podávání velmi účinný u řady druhů. Jeho vlastnosti při perorálním podávání byly hodnoceny při léčení asthma a rheumatoidní arthritis. Další podrobnosti o ZD-2138 a jeho derivátech jsou uvedeny v publikacích Crawley et al., J. Med. Chem. 35, 2600, 1993 a Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993.
Další zvláštní třídu inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoří sloučeniny, k nimž náleží sloučenina SmithKline Beecham SB-210661. SB-210661 odpovídá vzorci 5.2.12
(5.2.12
-162 ·**
Další dvě zvláštní a příbuzné třídy inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoří řady pyridinyisubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin a řady 2-kyanochinolinových sloučenin vyvinutých firmou Merck Frosst. Jako příklady těchto dvou tříd inhibitorů 5-lipoxygenasy lze uvést sloučeninu L-739 010 vzorce 5.2.13 a L-746 530 vzorce 5.2.14
(5.2.13)
Podrobnosti týkající se sloučenin L-739 010 a L-746 530 jsou uvedeny v publikaci Dubé et al., Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530, Biootranic & Medicinal Chemistry 8, 1255 až 1260, 1998 a WO 95/03309 (Friesen et al. ).
Třída methoxytetrahydropyranů, jako je Zeneca ZD-2138 vzorce 5.2.11; nebo vedoucí sloučenina SB-2100661 vzorce 5.2.12 a třída k níž tato sloučenina náleží; nebo řad pyridinyisubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin, k nimž náleží L-739 010, nebo řad 2-kyanochinolinových sloučeniny, k nimž náleží L-746 530; nebo kteréhokoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují provedení tohoto vynálezu.
Kromě enzymu 5-lipoxygenasy významnou úlohu při biosyntéze leukotrienů hraje další endogenní činidlo, protein aktivující 5-lipoxygenasu (FLAP). Jeho role je v porovnání s přímou úlohou enzymu 5-lipoxygenasy nepřímá.
» « • ·
- 163'··*’
Antagonistů aktivačního proteinu 5-lipoxygenasy se nicméně používá za účelem inhibice buněčné syntézy leukotrienů. Jejich kombinace se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tedy také tvoří provedení tohoto vynálezu.
Sloučeniny, které se vážou k proteinu aktivujícímu 5-lipoxygenasu, a tím blokují utilizaci endogenní pohotovosti arachidonové kyseliny byly odvozeny od struktur indolu a chinolinu; viz Ford-Hutchinson et al., tamtéž; Rouzer et al., MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes, J. Biol. Chem. 265, 1426 až 1442, 1990 a Gorenne et al., {(R)-2-quinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY xl005), a potent leukotrienne synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868 až 872, 1994.
Sloučenina odpovídá vzorci 5.2
MK-591, nazvaná chiflipon sodný,
(5.2.15)
Výše uvedené indolové a chinolinové třídy sloučenin a konkrétní sloučeniny MK-591, MK-886 a BAY x
1005, které k nim náleží, nebo kterýkoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd v kombinaci se
- 164 .J-..
sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tvoří provedení tohoto vynálezu.
9.2 Kombinace s antagonisty receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4
Jedné nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno použít v kombinaci s antagonisty receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4. Co se týče zprostředkování zánětlivé odpovědi, mají z těchto leukotrienů největší význam LTB4 a LTD4. V následujících odstavcích jsou popsány antagonisty receptorů těchto leukotrienů.
4-Brom-2,7-diemethoxy-3H-fenothiazin-3-ony, jako L-651 392, jsou silnými antagonisty receptorů LTB4. Jsou popsány v US patentu 4 939 145 (Guindon et al.) a US 4 845 083 (Lau et al.). Sloučeninu L-651 392 lze znázornit vzorcem 5.2.16
Br
°-ch3 CH> <5·2·16’
L-651,392
Třída amidinových sloučenin, jako je CGS-25019c, je popsána v US patentech 5 451 700 (Morrisey a Suh), 5 488 160 (Morrissey) a 5 639 768 (Morrisey a Suh). Typickým představitelem těchto antagonistů receptorů LTB4 je sloučenina CGS-25019C vzorce 5.2.17
CGS-25019C (5.2.17)
- 165 • · · ·
Ontazolast, sloučenina, která patří do třídy benzoxaolaminů, které jsou antagonisty receptoru LTB4, je popsána v EP 535 521 (Anderskewitz et al.) odpovídá vzorci 5.2.18
Stejná skupina pracovníků také vyvinula třídu benzenkarboximidamidů, které jsou antagonisty receptoru LTB4, popsaných ve WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) a WO 98/11119 (Anderskewitz et al.), jejímž typickým představitelem je sloučenina BUL 284/260 vzorce 5.2.19
H3C CH,
BIIL 284/260 (5.2.19;
Zafirlukast je antagonistou receptorů LTC4, LTD4 a LTE4, který je na trhu pod názvem Accolate(R). Patří do třídy heterocyklických amidových derivátů popsaných v US 4 859 692 (Bernstein et al.), US 5 319 097 (Holohan a Edwards), US 5 294 636 (Edwards a Sherwood), US 5 482 963, US 5 583 152 (Bernstein et al.) a US 5 612 367 (Timko et al.). Zafirlukast odpovídá vzorci 5.2.20
Zafirlukast
- 166
Ablukast je antagonista receptoru LTD4, jinak označovaný jako Ro 23-3544/001, vzorce 5.2.21
Ablukast
Montelukast je angatonista receptoru LTD4, na trhu pod názvem Singulairkterý je popsán v US 5 565 473. Montelukast odpovídá vzorci 5.2.22
Jako jiné antagonisty receptoru LTD4 lze uvést pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913 , iralukast (CGP 45715A) a BAY x 7195.
Výše uvedená třída fenothiazin-3-onových sloučenin, k nimž se řadí L-651 392; třída amidinových sloučenin, k nimž se řadí CGS-25019c; třída benzoxaolaminů, do níž náleží Ontazolast; třída benzenkarboximidamidů, jejímž typickým představitelem je BUL 284/260; heterocyklické amidové deriváty, jako je Zafirlukast, Ablukast a Montelukast a třídy, do nichž tyto sloučeniny náleží; nebo kterýkoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují provedení tohoto vynálezu.
• ·
- 167
9.3 Kombinace s jinými terapeutickými činidly
Jednu nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 lze použít spolu s jinými terapeutickými i neterapeutickými činidly za vzniku kombinací, které tvoří další provedení tohoto vynálezu a jsou užitečné pži léčení řady různých chorob, poruch a stavů popsaných v tomto textu. Tato provedení zahrnují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 spolu s jedním nebo více činidly zvolenými ze souboru sestávajícího z inhibitorů PDE4, jako inhibitorů isoformy PDE4D;
inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP);
duálních inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);
antagonistů leukotrienů (LTRA), jako antagonistů LTB^, LTC^, LTD^ a LTE4;
antihistaminových antagonistů receptoru H^, jako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu;
gastroprotektivních antagonistů receptoru H2;
vasokonstrikčních sympatomimetických agonistů ο^a a2~adrenoceptorů podávaných perorálně nebo topicky za účelem snížení překrvení, jako propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolin hydrochloridu, oxametazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a ethylnorepinefrin hydrochloridu;
• · • · · ·
agonistů α^- a a2~adrenoceptorů v kombinaci s inhibitory 5-lipoxygenasy (5-LO);
anticholinergických činidel, jako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; perenzepinu; a telenzepinu;
agonistů β-|_- a p2-adrenoceptorů, jako metaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu;
teofylinu a aminofylinu;
kromoglykanu sodného;
antagonistů muskarinového receptorů (Ml, M2 a M3);
inhibitorů COX-1 (NSAID); selektivních inhibitorů COX-2, jako rofecoxibu;
mimetik inzulin-like růstového faktoru typu I (IGF-1);
ciklesonidu;
inhalačních glukokortikoidů se sníženými systemickými vedlejšími účinky, jako prednisonu, prednisolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometason furoátu;
inhibitorů tryptasy;
antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);
> · · · t monoklonálních protilátek účinných proti endogenním zánětlivým entitám;
IPL 576;
činidel účinkujících proti faktoru nekrosy nádorů (TNF-α), jako etanerceptu, infliximabu a D2E7;
DMARD, jako leflunomidu;
TCR peptidů;
inhibitorů enzymu konvertujícího interleukin (ICE);
inhibitorů IMPDH;
inhibitorů molekul adheze, jako antagonistů VLA-4;
kathepsinu;
inhibitorů MAP kinasy;
inhibitorů glukosa-6-fosfát dehydrogenasy;
antagonistů receptorůkininu-B^ a kininu-B2;
zlata ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami;
imunosupresivních činidel, například cyklosporinu, azathioprinu a methotrexatu;
antiuratik, například kolchicinu;
inhibitorů xanthin oxidasy, například allopurinolu • *
urikosurik, například probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu;
antineoplastických činidel, zejména antimitotických léčiv, jako alkaloidů Vinca, jako vinblastinu a vinkristinu;
sekretagogů růstového hormonu;
inhibitorů matričních metaloproteinas (MMP), tj. stromelysinů, kolagenas a želatinas a také agrekanasy; zejména kolagenasy-1 (MMP-1), kolagenasy-2 (MMP-8), kolagenasy-3 (MMP-13), stromelysinu-1 (MMP-3), stromelysinů-2 (MMP-10) a stromelysinu-3 (MMP-11);
transformačního růstového faktoru (TGFp);
růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF);
fibroblastového růstového faktoru, například základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF);
faktoru stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF);
kapsaicinového krému;
antagonistů receptoru tachykininu NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 a NK-3, jako NKP-608C, SB-233412 (talnetat) a D-4418;
inhibitorů elastasy, jako UT-77 a ZD-0892 a agonistů receptoru adenosinu A2a.
• ·
- 171 4 ··«· » · ·
10.0 Farmaceutické kompozice a formulace
V následujícím textu jsou popsány způsoby, jimiž se sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 popřípadě spolu s jinými terapeutickými nebo neterapeutickými činidly, kombinují s převážně obvyklými farmaceuticky vhodnými nosiči za vzniku dávkovačích forem, které se hodí pro různé způsoby podávání jakémukoliv danému pacientu a které jsou vhodné z hlediska choroby, poruchy nebo stavu, kvůli níž je jakýkoliv daný pacient léčen.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo větší počet z výše popsaných inhibičních sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou rovněž popsány výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem v souladu s vlastnostmi a předpokládanou funkčností takových nosičů, které jsou v tomto oboru dobře známy.
Množství účinné přísady, které lze smísit s nosičovou látkou za vzniku jediné dávkovači formy bude kolísat v závislosti na léčeném hostiteli a zvoleném způsobu podávání. V případě konkrétního pacienta však specifická dávka a léčebný režim budou záviset na různých faktorech, jako je účinnost dané použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a strava pacienta, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv, úvaha ošetřujícího lékaře a závažnost léčené choroby. Množství účinné přísady může také popřípadě záviset na terapeutickém nebo profylaktickém činidlu, které se s touto účinnou přísadou spolupodává.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických derivátů. Do rozsahu vynálezu také spadá používání těchto sloučenin ve
formě farmaceuticky vhodných solí, které jsou odvozeny od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě známých způsobů. Účinná přísada zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 se také často používá ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volné formě této aktivní přísady nebo jiné dříve používané solné formě této účinné přísady. Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost účinné přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti účinné přísady, co se týče její terapeutické aktivity v organismu.
Mezi farmakokinetické vlastnosti účinné přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, který následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je důležitý způsob podávání farmaceutické kompozice a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost účinné přísady obvykle závisí na povaze konkrétní použité solné formy. Dále, za použití vodných roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce účinné přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci. Z důvodů bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nejvýhodnějším způsobem perorální podávání. Absorpce takových perorálních dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracením vyvolaným podrážděním gastrointestinální sliznice, rozkladem působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpcí nebo propulzí za přítomnosti potravy nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální flóry nebo jater. Formulace aktivní
přísady na různé farmaceuticky vhodné solné formy může být účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.
Z výše uvedených farmaceuticky vhodných solí, lze jako neomezující příklady přednostních solí uvést acetáty, benzensulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, isothionáty, mandeláty, megluminové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, natriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, thoimalátové, toluensulfonátové a tromethaminové soli.
V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu schopnou tvořit farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu také spadají několikanásobné solné formy. Jako neomezující příklady takových několikanásobných solných forem je možno uvést bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimegluminové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo větší počet z výše popsaných inhibičních sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou rovněž popsány výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem v souladu s vlastnostmi a předpokládanou funkčností takových nosičů, které jsou v tomto oboru dobře známy.
Pod pojmem nosič, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí přijatelná ředidla, excipienty, adjuvanty vehikula, solubilizační činidla, modifikátory viskozity a konzervační a jiná činidla známá odborníkům v tomto oboru, která výsledné farmaceutické kompozici poskytují žádoucí • · vlastnosti. Dále je uveden stručný přehled farmaceuticky vhodných nosičů, kterých lze používat ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, po němž následuje podrobnější popis různých typů přísad. Jako neomezující příklady nosičů, jichž lze používat ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu, je možno uvést iontoměničové kompozice; aluminu; stearan hlinitý; lecithin; sérové proteiny, například lidský sérový albumin; fosfáty; glycin; kyselinu sorbovou; sorban draselný; směsi parciálních glyceridů nasycených kyselin rostlinných tuků; hydrogenované palmové oleje; vodu; soli nebo elektrolyty, například prolaminsulfát, hydrogenfosforečnan dvoj sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku; koloidní oxid křemičitý; křemičitan draselný; polyvinylpyrrolidon; látky na bázi celulosy, například sodnou sůl karboxymethylcelulosy; polyethylenglykol; polyakryláty; vosky; blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu; a vinní tuk.
Nosiče, kterých se používá ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, zahrnují různé třídy a druhy přídavných látek, které jsou zvoleny ze souboru v podstatě sestávajícího z látek uvedených v následujících odstavcích.
Za účelem dosažení požadovaného nebo předem stanoveného pH se přidávají okyselovací nebo alkalizační činidla. Jako příklady okyselovacích činidel lze uvést kyselinu octovou, ledovou kyselinu octovou, kyselinu jablečnou a kyselinu propionovou. Lze také použít silnějších kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné a kyseliny sírové, ale dává se jim menší přednost. Jako příklady alkalizačních činidel lze uvést edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, boritan sodný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Také lze použít alkalizačních činidel, která obsahují aktivní aminoskupiny, jako diethanolaminu a trolaminu.
• · <
• · «
- 175 Aerosolových hnacích plynů je třeba použít v případě, že se farmaceutická kompozice má podávat ve formě aerosolu pod značným tlakem. Jako příklady takových hnacích plynů lze uvést vhodné fluorchlorované uhlovodíky, jako dichlordifluormethan, dichlortetrafluorethan a trichlormonofluormethan; dusík nebo těkavé uhlovodíky, jako butan, propan, isobutan a jejich směsi.
Jako antimikrobiální činidla lze uvést antibakteriální, antifungální a antiprotozoální činidla, která se přidávají do farmaceutických kompozic pro podávání na oblasti kůže, u nichž je pravděpodobné, že budou trpět škodlivými podmínkami nebo trvalou abrazí nebo poškrabáním, které kůži exponují bakteriálním, fungálním nebo protozoálním infekcím. Antimikrobiálními činidly jsou například benzylalkohol, chlorbutanol, fenylethylalkohol, octan fenyl rtuůnatý, sorban draselný a kyselina sorbová, a antifungálními činidly jsou například kyselina benzoová, butylparaben ethylparaben, methylparaben, propylparaben a benzoan sodný.
Antimikrobiální konzervační činidla se do farmaceutických kompozic přidávají za účelem jejich ochrany před potenciálně škodlivými mikroorganismy, které obvykle napadají vodnou fázi, ale v některých případech se mohou množit i v olejové fázi kompozice. Je tedy žádoucí, aby konzervační činidla byla rozpustná jak ve vodě, tak i v tucích. Jako vhodná antimikrobiální konzervační činidla lze například uvést alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, pro pionátové soli, fenoxyethanol, sodnou sůl methylparabenu, sodnou sůl propylparabenu, dehydroacetát sodný, benzalkoniumchlorid, benzethioniumchlorid, benzylalkohol, deriváty hydantoinu, kvartérní amoniové sloučeniny a kationtové polymery, imidazolidinylmočovinu, diazolidinylmočovinu a ethylendiamintetraacetát troj sodný (EDTA). Konzervační • · ·· Λ · · · «* · · · · • * · · · τ · * · ·»«·· ·· > ···* ·»« ··· · · · ·· ···· · · · * ··· ♦·
- 176 činidla se přednostně používají v množstvích od asi 0,1 do asi 2,0 %, vztaženo na hmotnost celé kompozice.
Antioxidanty se přidávají za účelem ochrany všech složek farmaceutické kompozice před poškozením nebo degradací oxidačními činidly, která jsou přítomna v kompozici samotné, nebo v aplikačním prostředí, přičemž takovými antioxidanty jsou například anoxomer, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina fosforná, disiřičitan draselný, propyloktyl a dodecylgallát, disiřičitan sodný, oxid siřičitý a tokoferoly.
Pufrovacích činidel se používá pro udržení nastaveného požadovaného pH kompozice, proti působení vnějších činidel a posunutí rovnováhy složek kompozice. Pufrovací činidla lze volit z činidel, která jsou odborníkům v tomto oboru dobře známa. Jako jejich příklady lze uvést octan vápenatý, metafosforečnan draselný, monobázický fosforečnan draselný a kyselinu vinnou.
Chelatačních činidel se používá pro udržení iontové síly farmaceutické kompozice, vazbu k destruktivním sloučeninám a kovům a jejich účinné odstraňování. Jako jejich příklady lze uvést edetát dvojdraselný, edetát dvoj sodný a kyselinu edetovou.
K farmaceutickým kompozicím podle vynálezu, které se mají podávat topicky, se přidávají dermatologicky aktivní činidla, například činidla s hojivým účinkem na rány, jako jsou deriváty peptidů, kvasinky, panthenol, hexylresorcinol, fenol, tetracyklin hydrochlorid, lamin a kinetin, retinoidy pro léčení rakoviny kůže, například retinol, tretinoin, isotretinoin, etretinát, acitretin a arotinoid, mírná antibakteriální činidla pro léčení infekcí kůže, například resorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erythromy• · · · • · · · · * ··
- 177
cin-benzoylperoxid, erythromycin a klindamycin, antifungální činidla pro léčení tinea corporis, tinea pedis, kandidosy a tinea versicolor, například griseofulvin, azoly, jako mikonazol, ekonazol, itrakonazol, flukonazol a ketokonazol a allylaminy, jako naftifin a terfinafin, antivirová činidla pro léčení kutánních projevů herpes simplex a herpes zoster a planných neštovic, například acyklovir, famciklovir a valacyklovir, antihistaminika pro léčení pruritu a atopické a kontaktní dermatitis, například difenhydramin, terfenadin, astemizol, loratadin, cetirizin, akrivastin a temelastin, topická anestetika pro zmírnění bolesti, podráždění a svědění, například benzokain, lidokain, dibukain a pramoxin hydrochlorid, topická analgetika pro zmírnění bolesti a zánětu, například methylsalycilát, kafr, mentol a resorcinol; topická antiseptika pro zabránění infekcím, například benzalkoniumchlorid a povidon-jod; a vitaminy a jejich deriváty, jako je tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retinová a retinol.
Je možno použít dispergačních a suspenzních činidel, která usnadňují přípravu stabilních formulací. Jako jejich příklady lze uvést poligenan, povidon a oxid křemičitý.
Změkčovadla jsou činidla, přednostně neolejová a vodorozpustná, která změkčují a uklidňují kůži, zejména vysušenou následkem nadměrné ztráty vody. Taková činidla lze použít ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, které jsou určeny pro topickou aplikaci. Jako jejich příklady je možno uvést uhlovodíkové oleje a vosky, triglyceridy, acetylované monoglyceridy, methyl- a jiné alkylestery mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, mastné kyseliny s 10 až 20 atomy uhlíku, alifatické alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku, lanolin a jeho deriváty, estery polyfunkčních alkoholů jako je polyethylenglykol (o relativní molekulové hmotnosti 200 až 600), polyoxyethylensorbitanové estery
- 178 mastných kyselin, voskovité estery, fosfolipidy a steroly. Kompozice podle vynálezu dále mohou obsahovat emulgátory, kterých se používá pro přípravu emulzí typu olej ve vodě; excipienty, například laurokapram a monomethylether polyethylenglykolu; zvlhčovadla, například sorbitol, glycerol a kyselinu hyaluronovou; mastové základy, například vaselinu, polyethylenglykol, lanolin a poloxamer; látky usnadňující penetraci, například dimethylisosorbid, diethylglykol monoethylether, l-dodecylazacykloheptan-2-on a dimethylsulfoxid (DMSO); konzervační činidla, například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyrinidiumchlorid, propylparaben, kvartérní amoniové sloučeniny, jako je benzoát draselný a thimerosal; sekvestrační činidla zahrnující cyklodextriny; rozpouštědla, například aceton, alkohol, amylen hydrát, butanol, kukuřičný olej, bavlníkový olej, ethylacetát, glycerol, hexylenglykol, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methanol, methylenchlorid, minerální olej, arašídový olej, kyseliny fosforečnou, polyethylenglykol, polyoxypropylen-15-stearylether, propylenglykol, propylenglykol diacetát, sesamový olej a purifikovanou vodu; stabilizátory, například sacharát vápenatý a thymol; povrchově aktivní činidla, například lapyrium chlorid; laureth 4, tj. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) nebo polyethylenglykol monododecylether.
Emulgačních činidel, jako jsou emulgační a zahušřovací činidla, se používá pro přípravu emulzí typu olej ve vodě, které mohou tvořit základ farmaceutických kompozic podle vynálezu. Jako příklady takových emulgačních činidel lze uvést neiontové emulgátory, jako alifatické alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku a tyto alkoholy kondenzované s 2 až 20 mol ethylenoxidu nebo propylenoxidu, alkylfenoly se 6 až 12 atomy uhlíku v alkylové části kondenzované se 2 až 20 mol
- 179 ethylenoxidu, mono- a diestery ethylenglykolu a mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, monoglyceridy mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, diethylenglykol, polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 6000, propylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 3000, a zejména sorbitol, sorbitan, polyoxyethylensorbitol, polyoxyethylensorbitan, hydrofilní voskové estery, cetostearylalkohol, oleylalkohol, alkoholy lanolínu, cholesterol, mono- a diglyceridy, glycerylmonostearát, polyethylenglykolmonostearát, směsné monoa diestery kyseliny stearové a ethylenglykolu a polyoxyethylenglykolu, propylenglykolmonostearát a hydroxypropylcelulosu. Lze také použít emulgačních činidel, která obsahují aktivní aminoskupiny, jako jsou aniontová emulgační činidla, jako mýdla mastných kyselin, například sodná, draselná nebo triethanolaminová mýdla mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku; amonium- nebo substituované amoniumalkylsulfáty s 10 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonáty s 10 až 30 atomy uhlíku a alkylethoxyethersulfonáty. Jako jiná vhodná emulgační činidla je možno uvést ricinový olej, hydrogenovaný ricinový olej, lecithin, a polymery 2-propenové kyseliny spolu s polymery akrylové kyseliny, v obou případech zesítované allylethery sacharosy a/nebo penterythritolem, s různou viskozitou, které tvoří produkty označované jako karbomer 910, 934, 934P, 940, 941 a 1342. Použít lze také kationtových emulgátorů obsahujících aktivní aminoskupiny, jako emulgátorů na bázi kvarterních amoniových sloučenin, morfoliniových sloučenin a pyridiniových sloučenin, a podobně také amfoterních emulgátorů s aktivními aminoskupinami, jako kokobetainů, lauryldimethylaminoxidu a kokoylimidazolinu. Jako užitečné emulgátory a zahuštovací činidla lze také uvést cetylalkohol a stearan sodný, a přídavné látky, jako kyselinu olejovou, kyselinu stearovou a stearylalkohol.
- 180 *· ···» <· toto·· • * ' · · • « ··« « · · • · · ···· « • · · « · · · ·< ··· β· <·
Jako excipienty lze například uvést laurokapram a polyethylenglykol monomethylether.
Pokud farmaceutická kompozice podle vynálezu má být aplikována topicky, je možno použít látek usnadňujících penetraci, například dimethylisosorbidu, diethylglykol monoethyletheru, l-dodecylazacykloheptan-2-onu a dimethylsulfoxidu (DMSO). Takové kompozice budou obvykle obsahovat mastové základy, jako je například vaselina, polyethylenglykol, lanolin a poloxamer, což je blokový kopolymer polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, které mohou sloužit také jako povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla.
Konzervačních činidel se používá pro ochranu farmaceutických kompozic podle vynálezu před degradačním působením mikroorganismů. Jako příklady takových látek lze uvést benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyrinidiumchlorid, monothioglycerol, fenol, fenoxyethanol, methylparaben, imidazolidinylmočovinu, dehydroacetát sodný, propylparaben, kvartérní amoniové sloučeniny, zejména polymerní, jako polixetoniumchlorid; benzoan draselný, formaldehydsulfoxylát sodný a thimerosal.
Sekvestračních činidel se používá pro zlepšení stability farmaceutických kompozic podle vynálezu. Jako jejich příklady lze uvést cyklodextriny, což jsou látky z rodiny přírodních cyklických oligosacharidů, které jsou s různými látkami schopny tvořit inkluzní komplexy a mají různě velké kruhy. Cyklodextriny se 6, 7 nebo 8 glukosovými zbytky v kruhu se obvykle označují jako alfa-cyklodextriny, beta-cyklodextriny a gamma-cyklodextriny. Jako vhodné cyklodextriny lze uvést alfa-cyklodextrin, beta-cyklodextrin, gamma-cyklodextrin, delta-cyklodextrin a kationizované cyklodextriny.
··«*
- 181 -
• *»
Jako rozpouštědla, kterých se může použít při výrobě farmaceutických kompozice podle vynálezu, lze například uvést aceton, alkohol, amylen hydrát, butanol, kukuřičný olej, bavlníkový olej, ethylacetát, glycerol, hexylenglykol, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methanol, methylenchlorid, minerální olej, arašídový olej, kyselinu fosforečnou, polyethylenglykol, polyoxypropylen-15-stearylether, propylenglykol, propylenglykol diacetát, sesamový olej a purifikovanou vodu.
Jako vhodné stabilizátory, lze uvést například sacharát vápenatý a thymol.
Zahušťovacích činidel se obvykle používá ve formulacích určených pro topické podávání, u nichž je třeba dosáhnout požadované viskosity a zpracovatelských vlastností. Jako jejich příklady lze uvést cetylesterový vosk, myristylalkohol, parafin, syntetický parafin, emulgační vosk, mikrokrystalický vosk, bílý vosk a žlutý vosk.
Farmaceutickým kompozicím podle vynálezu lze často dodat požadované vlastnosti za použití cukrů, které také mohou zlepšit dosažené výsledky. Jako příklady cukrů lze uvést monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, jako glukosu, xylosu, fruktosu, reosu, ribosu, pentosu, arabinosu, allosu, tallosu, altrosu, mannosu, galaktosu, laktosu, sacharosu, erythrosu, glyceraldehyd a jakékoliv jejich směsi.
Pro zlepšení stability vícesložkových farmaceutických kompozic podle vynálezu, pro posílení jejich stávajících nebo získaní nových vlastností se používá povrchově aktivních látek. Povrchově aktivních látek se používá jako smáčedel, odpěňovadel, pro snížení povrchového napětí vody, nebo jako emulgátorů, dispersních činidel a penetračních činidel. Jako jejich příklady je možno uvést lapyriumchlorid; laureth 4, tj. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) nebo polyethylenglykol monododecylether; laureth 9, tj. směs polyethylenglykol monododecyletherů obsahuj ících v průměru 9 ethylenoxidových skupin na molekulu; monoethanolamin; nonoxynol 4, 9 a 10, tj. polyethylenglykol mono(p-nonylfenyl)ether; nonoxynol 15, tj. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxypentadeka(oxyethylen); nonoxynol 30, tj. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxytriakonta(oxyethylen); poloxalen, tj. neiontový polymer typu polyethylenpolypropylenglykolu o molekulové hmotnosti asi 3000; poloxamer, uvedený výše v souvislosti s mastovými základy; polyoxyl 8, 40 a 50 stearát, tj. póly(oxy-1,2-ethandiyl), alfa hydro-omega-hydroxy-; oktadekanoát; polyoxyl 10 oleyl ether, tj. póly(oxy-1,2-ethandiyl), alfa-[(7)-9-oktadecenyl-omega-hydroxy-; polysorbate 40, tj sorbitan, monohexadekanoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 60, tj. sorbitan, monooktadekanoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 65, tj. sorbitan, trioktadekanoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 80, tj. sorbitan, mono-9-monodecenoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 85, tj. sorbitan, tri-9-oktadecenoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl); laurylsulfát sodný; sorbitanmonolaurát; sorbitan monooleát; sorbitan monopalmitát; sorbitan monostearát; sorbitan seskvioleát; sorbitan trioleát a sorbitan tristearát.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu lze připravovat za použití velmi přímých způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Pokud tyto kompozice jsou ve formě prostých vodných roztoků a/nebo roztoků v jiných rozpouštědlech, různé složky celkové kompozice se vzájemně uvádějí do styku v jakémkoliv praktickém pořadí, což je do značné míry dáno účelností. Složky se sníženou rozpustností ve vodě, které se však dostatečně rozpouštějí
- 1ΈΓ3 v jednom korozpouštědle mísitelném s vodou, je možno všechny rozpustit v tomto korozpouštědle a výsledný korozpouštědlový roztok poté přidat k vodné části nosiče, čímž se dosáhne jejich rozpuštění ve vodě. Pro usnadnění tohoto dispergačního/rozpouštěcího postupu je možno použít povrchově aktivních látek.
Pokud tyto kompozice mají mít formu emulzí, její složky se uvádějí do styku za použití následujících postupů. Spojitá vodná fáze se nejprve zahřeje na teplotu od asi 60 do asi 95°C, přednostně od asi 70 do asi 85°C, zvolenou v závislosti na fyzikálních a chemických vlastnostech složek, které dotvářejí emulzi typu olej ve vodě. Poté, co spojitá vodná fáze dosáhne zvolené teploty, se složky, které se mají v této fázi přidat, smísí s vodou a dispergují za velmi rychlého míchání. Poté se teplota vody upraví přibližně na výchozí úroveň, a za mírného míchání se přidají složky kompozice (druhá fáze). V míchání se pokračuje po dobu asi 5 až asi 60 minut, přednostně asi 10 až asi 30 minut, v závislosti na složkách přidaných v prvních dvou fázích. Poté se kompozice pasivně nebo aktivní ochladí na asi 20 až asi 55°C a přidají se všechny složky ve zbývajících fázích. Poté se přidá voda v množství, které je dostatečné pro dosažení její předem stanovené koncentrace v celé kompozici.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou mít formu sterilních injekčních přípravků, například sterilních vodných nebo olejových injekčních suspenzí. Tyto suspenze je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčedel a suspenzních činidel. Sterilním injekčním přípravkem také může být sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém ředidle nebo rozpouštědle vhodném pro parenterální podávání, například ve formě roztoku v 1,3-butandiolu. Mezi vhodná ·· · · · · ·· • * · · ‘
Λ Λ « · · * *
- .Í84 — .........
vehikula a rozpouštědla, kterých lze použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědel nebo suspenzních médií používá sterilních stálých olejů. K tomuto účelu se používá jakýchkoliv stabilizovaných olejů, včetně syntetických mononebo diglyceridů. Při výrobě injekčních přípravků jsou užitečné mastné kyseliny, jako kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako přírodní farmaceuticky vhodné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v polyoxyethylovaných verzích. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkoholická ředidla nebo dispergační činidla s dlouhým řetězcem, jako je Rh«,
HCIX nebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompc )dle vynálezu je možno podávat perorálně v jakékoliv dávkovači formě, která je vhodná pro perorální podávání. Jako neomezující příklady takových forem je možno uvést tobolky, tablety, vodné suspenze nebo roztoky. V případě perorálních tablet lze jako příklady obvyklých ředidel uvést laktosu a kukuřičný škrob. Obvykle se také přidávají lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý. Jako vhodná ředidla pro použití v tobolkách je možno uvést laktosu a sušený kukuřičný škrob. Pokud jsou pro perorální použití potřebné vodné suspenze, účinná přísada se smísí s emulgačními a suspenzními činidly. V případě potřeby lze také přidat určitá sladidla, aromatizační nebo barvicí činidla. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je rovněž možno podávat ve formě rektálních čípků. Čípky je možno připravit tak, že se činidlo smísí s vhodným nedráždivým excipientem, který je při teplotě místnosti tuhý, ale při teplotě v konečníku kapalný, takže v něm taje za uvolnění léčiva. Jako příklady takových excipientů lze uvést kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
• ·
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je také možno podávat topicky, zejména pokud cíl léčení zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou snadno dostupné pro topickou aplikaci, jako je tomu v případě chorob očí, kůže nebo dolního intestinálního traktu. Topické přípravky pro všechny tyto oblasti nebo orgány se připravují snadno.
Topické podávání do dolní části intestinálního traktu se může provádět za použití rektálních čípků, jak je to uvedeno výše nebo vhodných střevních nálevů. Lze rovněž použít topicky účinných transdermálních náplastí.
Farmaceutické kompozice pro topické podávání mohou být zpracovány do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo větším počtu nosičů. Jako neomezující příklady nosičů pro topické podávání sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést minerální oleje, tekutou vaselinu, bílou vaselinu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Farmaceutické kompozice také mohou být zpracovány do formy vhodných locionů nebo krémů, které obsahují účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo větším počtu nosičů. Jako neomezující příklady vhodných nosičů je možno uvést minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Do rozsahu farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu spadají kompozice obsahující terapeutické účinné množství účinné přísady zahrnující sloučeninu podle vynálezu potřebné pro léčení nebo prevenci chorob, poruch a stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací aktivity PDE4 popsanou výše v dávkovači formě vhodné pro systemické podávání. Tyto farmaceutické kompozice obsahují účinnou přísadu v kapalné formě vhodné pro podávání prostřednictvím • · · ·
- ·ϊδ€ (1) injekcí nebo infusi, a to intraarteriálních, intra- nebo transdermálních, subkutánních, intramuskulárních, intraspinálních, intracékálních nebo intravenosních, přičemž účinná přísada je (a) obsaženo v roztoku jako solut; (b) obsažena v nespojité fázi emulze nebo v nespojité fázi inversní emulze, která se po injekci nebo infusi invertuje, přičemž takové emulze obsahují vhodné emulgátory; nebo (c) obsažena v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo mikročásticové formě, přičemž taková emulze obsahuje vhodná suspenzní činidla; (2) injekcí nebo infusi do vhodných tělesných tkání nebo dutin ve formě depotu, přičemž tato kompozice poskytuje zásobu účinné složky a umožňuje její následné odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování pro systemickou distribuci; a dále pro (3) podávání farmaceutické kompozice ve vhodné pevné formě instilací, inhalací nebo insuflací do vhodných tělesných tkání nebo dutin, přičemž účinná přísada je (a) obsažena v pevné implantační kompozici, která umožňuje její odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování; (b) obsažena v částicové kompozici určené pro inhalaci do plic; nebo (c) obsažena v částicové kompozici, která je určena pro vehnání do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny, přičemž tato kompozice umožňuje odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování účinné přísady; (4) pozření takové farmaceutické kompozice v pevné nebo kapalné formě vhodné pro perorální dodávku účinné přísady, přičemž tato účinná přísada je obsažena v pevné dávkovači formě nebo (b) v kapalné dávkovači formě.
Jako zvláštní dávkovači formy výše uvedených farmaceutických kompozic lze uvést (1) čípky, jako speciální typ implantátu, které obsahují základy, které jsou při teplotě místnosti tuhé, ale při tělesné teplotě tají a pomalu uvolňují účinnou přísadu, kterou jsou napuštěny, do okolní tkáně, jíž je absorbována a transportována k účinnému systemickému využití; (2) pevné perorální dávkovači • · · · formy zvolené ze souboru sestávajícího ze (a) perorálních tablet, tobolek, oválných potahovaných tablet, pastilek a multičástic; (b) tablet a tobolek potahovaných enterickými povlaky, které zabraňují uvolňování a absorpci v žaludku, a usnadňují dodávku léčiva do vzdálenějších míst; (c) perorální tablety, tobolky a mikročástice s prodlouženým uvolňováním, které umožňují systemickou dodávku účinné přísady řízeným způsobem až 24 hodin; (d) tablety s rychlým rozpouštěním; zapouzdřené roztoky; (f) ústní pasty; (g) granulární formy, které jsou popřípadě začleněny do potravy léčeného pacienta; a (h) kapalné perorální dávkovači formy zvolené ze souboru sestávajícího z roztoků, suspenzí, emulzí, inversních emulzí, elixírů, extraktů, tinktur a koncentrátů.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají farmaceutické kompozice, kde terapeuticky účinné množství účinné přísady zahrnující sloučeninu podle vynálezu potřebné pro léčení nebo prevenci chorob, poruch a stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací aktivity PDE4 popsanou výše je ve formě vhodné pro místní podávání léčenému pacientu, přičemž farmaceutická kompozice obsahuje tuto účinnou přísadu ve vhodné kapalné formě pro místní dodávku prostřednictvím (1) injekcí nebo infusí na místo, a to intraarteriálních, intraartikulárních, intrachondriálních, intrakostálních, intracystických, intra- nebo transdermálních, intrafasikulárních, intraligamentosních, intramedulárních, intramuskulárních, intranasálních, intraneurálních, intraokulárních (tzn. oftalmické podávání), intraosteálních, intrapelvických, intraperikardálních, intraspinálních, intrasternálních, intrasynoviálních, intratarsálních nebo intracékálních; přičemž tato kompozice obsahuje složky, které umožňuj odložené uvolňování, řízené uvolňování a/nebo prodloužené uvolňování účinné přísady na takové místo, a přičemž účinná přísada je (a) obsažena v roztoku jako solut; (b) obsažena • · · · • « · · · · • · * • · · · · • · · v nespojité fázi emulze nebo v nespojité fázi inversní emulze, která se po injekci nebo infusi invertuje, přičemž takové emulze obsahují vhodné emulgátory; nebo (c) obsažena v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo mikročásticové formě, přičemž taková emulze obsahuje vhodná suspenzni činidla; (2) injekcí nebo infusi do vhodných tělesných tkání nebo dutin ve formě depotu dodávajících účinnou přísadu na místo, přičemž tato kompozice poskytuje zásobu účinné složky a umožňuje její následné odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování pro místní dodávku a obsahuje složky, které zajišťuj i převážně místní účinnost účinné přísady a nízkou systemickou účinnost; nebo ve vhodné pevné formě pro podávání tohoto inhibitoru prostřednictvím (3) instilací, inhalací nebo insuflací do místa, přičemž účinná přísada je (a) obsažena v pevné implantační kompozici, která se umístí na dané místo; (b) částicové kompozice určené pro inhalaci do místa zahrnujícího plíce; nebo (c) obsažena v částicové kompozici, která je určena pro vehnání do vhodného místa, přičemž tato kompozice obsahuje složky, které zajišťují převážně místní působení účinné přísady a malé systemické působení a popřípadě umožňují odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování účinné přísady na dané místo. Farmaceutické kompozice pro oční podávání mohou být připravovány ve formě mikronizované suspenze v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, nebo přednostně, ve formě roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, popřípadě za přítomnosti konzervačního činidla, jako je benzylalkoniumchlorid. Farmaceutické kompozice pro oční podávání mohou být také zpracovány do podoby mastí, jako je například vaselinová mast.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je rovněž možno podávat ve formě nosního spreje nebo inhalací za použití rozprašovače, inhalátoru pro suché prášky nebo dávkovacího inhalátoru. Takové kompozice se připravují
postupy dobře známými v oboru farmacie a mohou mít podobu roztoků v solném roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních činidel, posilovačů absorpce zvýšujících biodostupnost, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných obvyklých solubilizačních nebo disperzních činidel.
Jak již bylo uvedeno výše, účinné přísady obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu je možno podávat léčenému pacientu systemicky jako farmaceutické kompozice v kapalné formě vhodné pro injekční nebo infusní podávání. V těle pacienta existuje řada míst a orgánových systémů, které umožňují formulovat farmaceutické kompozice, které po injekčním nebo infusním podání proniknou do celého těla a celého orgánového systému léčeného pacienta. Injekce je jednorázová dávka farmaceutické kompozice vpravovaná, obvykle za použití injekční stříkačky, do dané tkáně. Většina obvyklých typů injekcí je íntramuskulárních, intravenosních a subkutánních. Oproti tomu infuze se postupné uvádění farmaceutické kompozice do dané tkáně. Infuse jsou většinou intravenosní. Jako jiné typy injekcí lze uvést injekce intraarteriální, intra- nebo transdermálních (včetně subkutánních) nebo intraspinální, zejména intracékální. V těchto kapalných farmaceutických kompozicích může být účinná přísada obsažena v roztoku jako solut. To je nejobvyklejší a vysoce přednostní typ kompozice, ale vyžaduje, aby účinná přísada byla ve formě soli, která je přiměřeně dobře rozpustná ve vodě. Zdaleka nejvýhodnějším rozpouštědlem pro takové kompozice je voda (nebo solný roztok). Příležitostně je možno použít také přesycených roztoků, ale problémy s jejich stabilitou je činí nepraktické pro každodenní použití.
Pokud není možné získat formu některé sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, která by byla v dostatečné míře rozpustná ve vodě, jak se to občas stává, přicházejí v úvahu • · · ·
- ·Ι9Ό emulze. Odborník v tomto oboru bude schopen takovou emulzi připravit v rámci odborné rutiny. Emulze jsou disperze malých globulí, nespojité či vnitřní fáze, ve druhé kapalině, spojité či vnější fázi, s níž jsou nemísitelné. Tyto dvě kapaliny se ve stavu emulze udržují za použití farmaceuticky vhodných emulgátorů. Pokud je tedy účinnou přísadou olej nerozpustný ve vodě, podává se ve formě emulze, v níž tvoří nespojitou fázi. Emulze lze také použít v případě, že je účinná přísada vodorozpustná, ale je možno ji rozpustit v rozpouštědle, které je nemísitelné s vodou. Ačkoliv je účinnou přísadu nejčastěji možno použít jako nespojité či vnitřní fáze emulzí, které jsou označovány jako emulze typu olej ve vodě, lze ji také použít jako nespojité či vnitřní fáze inversní emulze, která je označována jako emulze typu voda v oleji. V tomto případě je účinná přísada rozpustná ve vodě, a lze ji tedy podávat ve formě prostého vodného roztoku. Inverzní emulze však po injekčním nebo infusním podání do vodného prostředí, jako je krev, invertují a oproti vodným roztokům poskytují výhodu rychlého a efektivního dispergování účinné přísady v tomto vodném prostředí. Inverzní emulze se připravují za použití odpovídajících farmaceuticky vhodných emulgačních činidel, která jsou odborníkům v tomto oboru dobře známa. Pokud je účinná přísada omezeně rozpustná ve vodě, lze ji podávat ve formě suspenze pevné látky v koloidní nebo mikročásticové formě. Tyto suspenze se připravují za použití odpovídajících vhodných suspenzních činidel. Suspendované látky obsahující účinnou přísadu lze také formulovat na kompozice s odloženým, prodlouženým a/nebo řízeným uvolňováním.
Ačkoliv se systemické podávání nejčastěji provádí prostřednictvím injekcí nebo infusí kapaliny, existuje řada situací, kdy bude výhodné nebo dokonce nezbytné dodat účinnou přísadu ve formě pevné látky. Pevné látky se systemicky podávají instilaci, inhalací nebo insuflací farmaceutické — j- χ *- · ·· · · * · * • · · · ·· ·· ··· ·· ·· kompozice ve vhodné pevné formě obsahující účinnou přísadu. Instilace účinné přísady může vyžadovat zavedení pevné implantační kompozice do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny. Implantát může obsahovat matrici z biokompatibilních a bioerodovatelných látek, v níž jsou dispergovány částice pevné účinné přísady, nebo v níž jsou zachyceny globule nebo cely kapalné účinné přísady. Je žádoucí, aby matrice byla v těle odbourána a zcela absorbována. Matricové kompozice se také přednostně volí z z důvodu řízeného, prodlouženého a/nebo odloženého uvolňování účinné přísady po prodlouženou dobu, dokonce po dobu několika měsíců.
Pojmem implantát se často označuje pevná farmaceutická kompozice obsahující účinnou přísadu, zatímco pod pojmem depot se obvykle rozumí kapalná farmaceutická kompozice obsahující účinnou přísadu, která je uložena ve vhodné tělesné tkáni nebo dutině za vzniku rezervoáru či poolu, který pomalu migruje do okolních tkání a orgánů a nakonec dosáhne systemické distribuce. Tyto rozdíly však často nejsou respektovány, a tak se předpokládá, že do rozsahu vynálezu spadají i kapalné implantáty a pevné depotní formy a dokonce směsné formy takových pevných a kapalných forem. Čípky je možno považovat za typ implantátu, jelikož obsahují základy, které jsou při teplotě místnosti tuhé, ale při tělesné teplotě tají a pomalu uvolňují účinnou přísadu, kterou jsou napuštěny, do okolní tkáně, jíž je absorbována a transportována k účinnému systemickému využití.
Systemické podávání lze také provádět inhalací nebo insuflací prášku, tj. částicové kompozice obsahující účinnou přísadu. Například účinnou přísadu ve formě prášku je možno inhalovat do plic za použití obvyklých zařízení vytvářejících aerosoly částicových formulací. Účinná přísada ve formě částicové formulace se také může podávat insuflací, tj. vehnáním nebo jiným dispergováním do vhodné tělesné tkáně • ·
nebo dutiny, a to jednoduchým rozprášením nebo za použití obvyklých zařízení vytvářejících aerosoly částicových formulací. Tyto částicové kompozice také mohou být formulovány tak, aby umožňovaly odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování účinné přísady v souladu s dobře známými principy a materiály.
Jako jiné prostředky pro systemické podávání účinných přísad podle vynálezu v kapalné nebo pevné formě je možno uvést transdermální, intranasální a oftalmické způsoby. Zejména je možno připravovat transdermální náplasti, které se aplikují na kůži léčeného pacienta a poté účinná přísada v důsledku své formulované rozpustnosti migruje přes epidermis do dermálních vrstev pacientovy kůže, kde se stává částí jeho celkového oběhu, čímž se nakonec dosáhne její systemické distribuce po požadovanou prodlouženou dobu. Do rozsahu vynálezu také spadají implantáty, které se umisťují pod epidermální vrstvu kůže, tj. mezi epidermis a dermis kůže léčeného pacienta. Takové implantáty se formulují v souladu s dobře známými principy a materiály, kterých se v tomto oboru ubvykle používá, a lze je připravovat tak, aby umožňovaly řízené, prodloužené a/nebo odložené uvolňování účinné přísady do systemického oběhu pacienta. Tyto subepidermální (subkutikulární) implantáty lze aplikovat stejně snadno jako transdermální náplasti, a dosáhne se i stejné efektivnosti dodávky léčiva, avšak bez omezení daných možností degradace, poškození nebo nechtěného odstranění v důsledku expozice na horní vrstvě pacientovy kůže.
Pod pojmem podávání se rozumí poskytování farmaceutické kompozice pacientovi, který takové léčení potřebuje, jakýmkoliv z výše popsaných způsobů, přičemž účinná přísada je sloučeninou obecného vzorce 1.0.0 nebo jejím proléčivem, derivátem nebo metabolitem, užitečným při léčení choroby, poruchy nebo stavu zprostředkovaného nebo souvisejícího • · ·
- 193 s modulací aktivity PDE u takového pacienta. Do rozsahu vynálezu tedy spadají všechny sloučeniny, které jsou po podání pacientovi schopny přímo nebo nepřímo poskytnout sloučeninu obecného vzorce 1.0.0. Takové sloučeniny jsou označovány jako proléčiva. Pro přípravu takových proléčivových forem sloučenin obecného vzorce 1.0.0 existuje řada dobře zavedených způsobů.
Dávkování a četnost dávek sloučenin obecného vzorce 1.0.0 podle tohoto vynálezu, které jsou účinné při léčení choroby, poruchy nebo stavu zprostředkovaného nebo souvisejícího s modulací PDE4, bude záviset na řadě faktorů, jako je povaha ligandu atd., velikost pacienta, léčebný cíl, povaha léčené choroby, konkrétně použitá farmaceutická kompozice a pozorování a závěry ošetřujícího lékaře.
Například v případě perorálních dávkovačích forem, jako tablet nebo tobolek, bude vhodná úroveň dávky sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu ležet v rozmezí od asi 1,0 gg do asi 50,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 5,0 μg do asi 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 10,0 μg do asi 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodněji od asi 20,0 μg do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
Pokud se dávkovači forma podává topicky do průdušek a plic, například pomocí inhalátoru pro prášky nebo pomocí rozmlžovače, bude vhodná úroveň dávky sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu ležet v rozmezí od asi 0,001 gg do asi 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 0,5 gg do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 1,0 gg do asi 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodněji od asi 2,0 gg do asi 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro účinnou přísadu.
• · · · · ·
- 194 • ·
Vhodná úroveň dávkování sloučenin obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu za použití reprezentativní tělesné hmotnosti 10 kg a 100 kg, která slouží pro ilustraci rozmezí denního dávkování při topickém podávání popsaného výše, bude ležet v rozmezí asi 1,0 až 10,0 ^g a 500,0 až 5000,0 mg za den, přednostně asi 50,0 až 500,0 gg a 50,0 až 500,0 mg za den, výhodněji asi 100,0 až 1000,0 μg a 10,0 až 100,0 mg za den, a nejvýhodněji asi 200,0 až 2000,0 μg a asi 5,0 až 50,0 mg za den aktivní složky zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0. Tato množstevní rozmezí dávek představují celkové množství účinné složky podané pacientu za den. Počet dávek podaných během dne závisí na farmakologických a farmakokinetických faktorech, jako je poločas aktivní přísady, který odráží rychlost jejího katabolismu a clearance, jakož i minimální a optimální hladinu aktivní přísady V plcLSITiG nebo jiných tělesných tekutinách pacienta, která je potřebná pro účinnou terapii.
Při rozhodování o počtu dávek a množství účinné přísady podávaných za den je třeba brát v úvahu řadu dalších faktorů. Takovým faktorem je v neposlední řadě individuální odpověd léčeného pacienta. Pokud se například aktivní složky používá pro topické léčení nebo prevenci asthma inhalací aerosolu do plic, budou se denně podávat jedna až čtyři dávky, které vznikají činností odměrného zařízení, tedy obláčků inhalátoru, přičemž každá dávka bude obsahovat od asi 50,0 μg do asi 10,0 mg účinné přísady.
• : · : : : * *· ’ · ·
-.3.95.^ .........
Příklady provedení vynálezu
11.0 Preparativní postupy a pracovní příklady
Vynález je blíže objasněn v následujících preparativních postupech a příkladech provedení. Tyto postupy a příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
V dále uvedených preparativních postupech jsou popsány způsoby výroby meziproduktů, kterých se používá při výrobě konkrétních sloučenin obecného vzorce 1.0.0. V navazujících příkladech jsou popsány způsoby výroby konkrétních sloučenin obecného vzorce 1.0.0, na jejichž základě odborník v tomto oboru bude tyto sloučeniny schopen snadno připravit. Odborníku v tomto oboru však bude zřejmé, že pro jejich výrobu jsou dostupné i jiné varianty.
V následujících preparativních postupech jsou připravené sloučeniny charakterizovány hmotnostní spektrální analýzou GCMS, AMPI, APCI nebo termosprejovými metodami. Všechna spektra 1H NMR byla stanovena na zařízení pracujícím při 400 MHz.
Preparativní postup 1
4-Acetyl-2-fluorbenzonitril vzorce 5.0.1
O
Směs 4-brom-2-fluorbenzonitrilu (5,0 g, 20.0 mmol), butylvinyletheru (12,5 g, 124,0 mmol), triethylaminu (4,0 g, • · « ·
40,0 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (453 mg 1,1 mmol), octanu thalného (5,8 g, 22,0 mmol) a octanu palladnatého (224 mg, 1,0 mmol) v suchém dimethylformamidu (50 ml) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 90’C a přidá se k ní další dávka 1,3-bis(difenylfosfino)propanu (453 mg, 1,1 mmol) a octanu palladnatého (244 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 90°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 25 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a nalije do 300 ml vody. Vodná směs se extrahuje diethyletherem (2 x 300 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 jako eiučního činidla. Získá se 2,5 g 4-acetyl-2-fluorbenzonitrilového konečného produktu ve formě oleje.
1- H NMR (CDC13): δ 2,63 (s, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 7,81 (m, 1H)
Preparativní postup 2
2- Fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzonitril vzorce 5.0.2
K míchané suspenzi chloridu čeřitého (4,7 g, 15,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při 0°C přikape roztok 3,0M methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (6,0 ml, 19 mmol). Reakční směs se míchá při 0°C, načež se k ní přikape roztok 4-acetyl-2-fluorbenzonitrilu (2,5 g, 15,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a poté rozloží přikapáním 5 ml 2N kyseliny octové. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) a vodná směs se 2N .· . ·. · · · ·
- 1V7 - ......
• ·9· kyselinou octovou okyselí na pH 2 a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Olejovitý produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,95 g 2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzonitrilového konečného produktu ve formě oleje.
MS (m/z): 179 (M+, 100)
Preparativní postup 3
2—(4-Aminomethyl-3-fluorfenyl)propan-2-ol vzorce 5.0.3
K míchanému roztoku 2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl )benzonitrilu (1,95 g, 11,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při 0°C přikape 1,0M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (34 ml, 34,0 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0°C, rozloží přikapáním methanolu (20 ml) a zředí chloroformem (700 ml). Výsledná směs se promyje vodou (100 ml). Vzniklá suspenze se přefiltruje přes celit. Organický extrakt obsažený ve filtrátu se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,6 g 2—(4— -aminomethyl-3-fluorfenyl)propan-2-olu ve formě jantarově zbarvené pryskyřice.
GC-MS (m/z): 183 (M+, 100)
Preparativní postup ♦ ·** • · · · « ·
- 198 Ethylester 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 5.0.4
Ke 4-chlor-5-ethoxykarbonylpyrimidinu (0,73 g) (Bredereck, Η., Effenberger, F., Schweizer, E. Η., Chem.
Ber. 1962, 803) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá benzo[l,3]dioxol-5-oi (0,67 g) a uhličitan česný (3,2 g). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 90°C, ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní voda (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml) a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový olejovitý zprodukt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,76 g).
1H NMR (CDC13): δ 9,07 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,41 (q, 2H),
1,39 (t, 3H)
LR-MS m/z 289 (m+H)+. TLC (ethylacetát/hexan 1 : 1) Rf =
0,58
Preparativní postup 5
4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylová kyselina vzorce 5.0.5 • · » ·
K produktu získanému podle preparátivního postupu 4 (0,76 g) v tetrahydrofuranu (22 ml) a vodě (3 ml) se přidá hydroxid lithný (0,26 g). Ke vzniklé směsi se po 2 hodinách přidá ethylacetát (25 ml) a voda (25 ml). Organická vrstva se oddělí a k vodné vrstvě se přidá 3M kyselina chlorovodíková (do pH 2). Kyselá vrstva se extrahuje ethylacetátem (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se čistá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (0,60 g).
1H NMR (DMSO-dg): δ 9,0 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,05 (s, 2H). LRMS m/z 259 (m-H)+
Preparativní postup 6
4-(1-Hydroxy-l-methylethyl)benzonitril vzorce 5.0.6
(5.0.6)
K míchanému roztoku p-acetylbenzonitrilu (3,0 g,
20,0 mmol) v tetrahydrofuranu se při -78°C přikape roztok
3,0M methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (7,6, 23,0 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při -78°C, poté • * 9 · •fe ··♦« > « »' » t · · · — 3ί)ΰ *·τ· rozloží přikapáním methanolu a nalije do vody (200 ml).
Vodná směs se okyselí postupným přídavkem kyseliny štavelové a extrahuje diethyletherem (2 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí vodou (1 x 40 ml) a vodným chloridem sodným (1 x 40 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Olejovitý produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 5 jako elučního činidla. Získá se 1,4 g 4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzonitrilu ve formě čirého oleje.
GC-MS (m/z): 161 (M+, 100)
Preparativní postup 7
2-(4-Aminomethylfenyl)propan-2-ol vzorce 5.0.7
K míchanému roztoku 4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzonitrilu (1,4 g, 8,7 mmol) v tetrahydrofuranu (26 ml) se při 0°C přidá roztok l,0M lithiumaluminiumhydridu (26 ml,
26.1 mmol). Reakční směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0°C, rozloží přikapáním methanolu a nalije do chloroformu (300 ml). Chloroformová směs se promyje vodou (80 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se
1.1 g 2-(4-aminomethylfenyl)propan-2-olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 62 až 64°C.
Analýza pro C10 HnNO: vypočteno: C 74,51, H 6,88, N 8,69, nalezeno:L C 72,74, H 8,89, N 7,66
Preparativní postup ·« ♦ ·*·
201
Ethylester 4-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 5.0.8
O
(5.0.8)
F
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 4, ale za použití 4-fluorfenolu namísto benzo[1,3]dioxol-5-olu.
1H NMR (CDC13): δ 9,1 (s, in), 8,8 (s, 1H), 7,1 (m, 4H), 4,4 (q, 2H, J = 7 Hzk), 1,4 (t, 3H, J = 7 Hz)
Preparativní postup 9
4-(4-Fluorfenoxy)pyrimidin-5-karboxylová kyselina vzorce 5.0.9
OH (5.0.9)
F
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z ethylestesru 4-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 5 1H NMR (DMSO-dg): δ 8,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,2 (m, 2H),
7,1 (m, 2H) ·»»· ··
- 202 ·· ···
Příklad
2-Fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzylamid 4-(benzo[1, 3 ]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.1
Ke 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyselině (0,34 g) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) se přidá hydrochlorid l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (0,30 g), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,21 g) a diisopropylethylamin (1 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolí, načež se k ní v jedné dávce přidá sloučenina získaná podle preparativního postupu 3 (0,26 g), 2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzonitril. Reakční směs se 18 hodin míchá, načež se k ní přidá voda (25 ml).
Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Po vysušení síranem hořečnatým se organická vrstva zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu. Získá se čistá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě skla.
1H NMR (CDC13): δ 9,40 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,0 (brs, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22 - 6,98 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,71 (d,
J = 6 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H). LRMS m/z 426 (m+H)+
Příklad 2
4-(1-Hydroxy-l-methylethyl)benzylamid 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylová kyselina vzorce 6.0.2
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, ale za použití 2-( -aminomethylfenyl)propan-2-olu namísto 2-(4-aminomethyl-3 -fluorfenyl)propan-2-olu.
1H NMR (CDC13; ) : δ 9,39 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (brs,
1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7, 30 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,81
(d, J = 8 HZ, 1H), 6,61 (s, 1H) , 6,56 (m, 1H), 6,01 k(s,
2H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 1, 54 (s, 6H)
LR-MS m/z 408 (m+H)+
Příklad 3
2-N-(2-chlorbenzyl)-1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamid vzorce 6.0.3
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, z 4—(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny a 2-chlorbenzylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 135 až 137°C.
Analýza pro C18H13N3O2C1F: vypočteno: C 60,43, H 3,66, N
11,74, nalezeno: C 60,19, H 3,55, N 11,63

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    - j představuje číslo 0 nebo 1;
    - k představuje číslo 0 nebo 1;
    - m představuje číslo 0 nebo 1;
    - n představuje číslo 1 nebo 2;
    - W představuje skupinu -0-; -S(=0)t~, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo -N(R3)-, kde
    O , — R představuje -H; -alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    -OR12; fenylskupinu nebo benzylskupinu;
    - RA a Rb představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin -H; -F; -CFg; -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku; fenylskupiny a benzylskupiny; přičemž uvedené alkylové, cykloalkylové, fenylové a benzylové zbytky jsou vždy nezávisle substituovány 0 až 3 substituen ty R10;
    - 205 • · · · · přičemž pro výše uvedené a všechny další významy RA a RB platí, že když R10 jako substituent zbytku RA nebo RB představuje sku- pinu -OR12, -OC(=O)R12 nebo -OC(=O)NR12R13, potom je vztah polohy této skupiny vzorce -OR12, -OC(=O)R12 nebo -OC(=O)NR12R13 ke skupme -OR ve významu E jiný než vicinálni;
    kde
    R10 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin -F, -Cl, -CF3, -CN, -OR12, alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinv s 1 až 2 atomy uhlíku, -O-C(O)R13, -O-C(=O)NR12R13, -NR12R13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13,
    NR12S(=O)2R13 a -S(=0)2NR12R13;
    kde — R12 a R13 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin -H; -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; fenylskupiny a benzylskupiny; přičemž tento alkylový, fenylový a benzylový zbytek je substituován O až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a chloru;
    nebo
    RA a RB, brány dohromady, za podmínky, že m představuje číslo 1, tvoří spirocyklický zbytek obecného vzorce 1.1.0 kde (1.1.0)
    - 2Q6·.-.· ras představují nezávisle číslo 0 až 4, s tou podmínkou, že součet r + s je alespoň 1, ale není vyšší než 5; a
    QA je zvolen ze souboru sestávajícího z -CH2-, -CHF-, -CF2~, -N(R3)-, -0- a -S(=0)£-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; přičemž spirocyklický zbytek je substituován na kterémkoliv svém jednom nebo více atomech uhlíku, včetně atomu uhlíku skupiny -CH2ve významu QA, 0 až 3 substituenty R10, kde R3 a R10 mají výše uvedený význam, přičemž pro výše uvedené a všechny další významy RA a RB, které přicházejí v úvahu, platí, že když R10 jako substituent zbytku RA nebo RB představuje skupinu -OR12, -OC(=O)R12 nebo -OC(=O)NR12R13, potom je vztah polohy této skupiny vzorce -OR12, -OC(=O)R12 nebo -OC(=O)NR12R13 k poloze skupiny -OR12 ve významu E jiný než vicinální;
    RC a R° mají stejný význam, jaký je definován výše pro RA a RB, s tou výjimkou, že alespoň jeden z RC a R° musí představovat -H, a jsou voleny nezávisle navzájem i vzhledem k RA a RB;
    ZA představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
    -(a) nasycené nebo nenasycené cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku, která je členem zvoleným ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazoiyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, pyrazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, triazolyl-,
    - .2ar.^· tetrazolyl-, 2,3-benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, 1,3-dihydroisobenzofuryl-, benzo[b]thienyl-, indolyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 4H-l-benzopyranyl-, 1H-2-benzopyranyl-, chromanyl-, isochromanyl-, chinolyl-, isochinolyl-, 1,2,3,4-tetra- hydrochinolyl-,
    1.2.3.4- tetrahydroisochinolyl-, 1,3-benzodioxolyl-, 3H-2,1-benzoxathiolyl-, benzoxazolyl-, 1,2-benzisoxazolyl-, 2,1-benzisoxazolyl-, 1,2-benzodithiolyl-, 1,3-benzodithiolyl-, benzothiazolyl-,
    1,2-benzisothiazolyl, benzimidazolyl-, indazolyl-,
    1.4- benzodioxanyl-, 4H-3,l-benzoxazinyl, 2H-1.4-benzoxazinyl-, 1,4-benzothiazinyl-, 1,2-benzothiazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, ftalazinyl·-, cinnolinyl-, 1,2,3-benzothiadiazolyl-, 2H-1,2,4-benzothiadiazinyl-, 2H-1,2,4-benzooxadiazinyl-, benzoxtriazinyl-, 1,2,3-benzotriazinyl-,
    1.2.4- benzotriazinyl a benzotetrazinylskupiny;
    přičemž tato heterocyklická skupina je substituována na kterémkoliv svém jednom nebo více atomech dusíku 0 nebo 1 substituentem R9, kde
    Q
    R je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -H a -alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    a přičemž dále je tato heterocyklická skupina substituována na kterémkoliv jednom nebo více atomech uhlíku 0 až 3 substituenty R16, kde
    R16 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CN, -OR12, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, -CF3, -C(=O)OR12, -N02, -NR12R13, hydroxyalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny • · · · • · · ·
    - ·ΖΟ8·a benzylskupiny, kde R12 a R13 mají výše uvedený význam, přičemž uvedené alkylové, alkoxylové a cykloalkylové skupiny jsou vždy nezávisle * Ί fi substituovaný 0 az 3 substituenty R , kde
    Ί Q
    R je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CN, -OR12, -CF3, -NR12R13 a fenylskupiny, kde R12 a R13 mají výše uvedený význam a dále
    -(b) představuje -cykloalkylový zbytek s 3 až 7 atomy uhlíku; který je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R16, kde R16 má výše uvedený význam;
    a dále (c) představuje fenylskupinu nebo pyridy1skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4; kde ’4 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
    1) skupin -F; -Cl; CN; -OR12; -S(=O)pR12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12; -N02; -C(=O)NR12R13; -0C(=0)NR12R13; -NR12R13; -NR14C(=0)R12; -NR14C(=O)OR12;
    -NR14S(=0)pR12 a -S(=0) NR12R13, kde p představuje číslo O, 1 nebo 2; a R12 a R13 mají výše uvedený význam, kde
    R14 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin -H;
    -CH3 a -CH2CH3;
    • · • · · a dále R4 (2) představuje nezávisle -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
    - z Ί 9 nebo -alkoxy s 1 az 4 atomy uhlíku, když R ve skupině -0R12 ve výše uvedené definici R4 představuje -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty zvolenými z -F nebo -Cl; nebo 0 nebo 1 substituentem alkoxykarbonyls 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonyl- s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; nebo alkylkarbonyloxy s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
    a dále R4 (3) představuje nezávisle fenylskupinu; benzylskupinu; nebo heterocyklylový zbytek zvolený ze souboru sestávajícího z furyl-, tetrahydrofuryl-, oxetanyl-, thienyl-, tetrahydrothienyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, oxazolyl-, oxazolidinyl-, isoxazolyl-, isoxazolidinyl-, thiazolyl-, thiazolidinyl-, isothiazolyl-, isothiazolidinyl-, pyrazolyl-, pyrazolidinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, imidazolidinyl-, pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, triazolyl-, triazinyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, azetidinyl-, morfolinyl-, parathiazinyl-, indolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, 2H-chromenyl-, chromanyl-, benzothienyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzisoxazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyla purinylskupiny; přičemž tato fenylskupina, benzylskupina a heterocyklylový zbytek jsou
    - .314)·
    1 π nezávisle substituovaný 0 až 2 substituenty R , kde R10 má výše uvedený význam; nebo — R4 na sousedních atomech uhlíku, když ZA představuje fenylskupinu, jsou brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku benzoanelovaného heterocyklylového zbytku zahrnujícího člen zvolený ze souboru sestávajícího z 2,3-benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, 1,3-dihydroisobenzofuryl-, benzo[b]thienyl-, indolyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 4H-l-benzopvranyl-, lH-benzopyranyl-, chromanyl-, isochromanyl-, chinolyl-, isochinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-, 1,3-benzodioxolyl-, 3H-2,1-benzoxathiolyl-, benzoxazolyl-, 1,2-benzisoxazolyl-, 2,1-benzisoxazolyl-, 1,2-benzodithiolyl-, 1,3-benzodithiolyl-, benzothiazolyl-, 1,2-benzisothiazolyl-, benzimidazolyl-, indazolyl-, 1,4-benzodioxanyl-, 4H-3,1-benzoxazinyl-, 2H-1,4-benzoxazinyl-,
    1.4- benzothiazinyl-, 1,2-benzothiazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, ftalazinyl-, cinnolinyl-, 1,2,3-benzothiadiazolyl-, 2H-1,2,4-benzothiadiazinyl-, 2H-1,2,4-benzoxadiazinyl-, benzoxtriazinyl-, 1,2,3-benzotriazinyl-,
    1.2.4- benzotriazinyl- a benzotetrazinylskupiny;
    - ZB představuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo[3.2.1] oktyl-, bicyklo[3,3,0joktyl-, bicyklo[2.2.2] okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,l]nonyl- nebo adamantylskupinu;
    R1 a R2 představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H, -F, -Cl, -OR12, -S(=O)pR12,
    -C(=O)OR12, —OC(=O)R12, -CN, -NO2, -C(=0)NR12R13,
    -NR12R13 a -S(=O)pNR12R13, kde p představuje číslo q 5 -io , ,
    0, 1 nebo 2, a R a R mají výše uvedený význam
    - E je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin
    -H, -F, -Cl, -CN, -OR12, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -cf3, -no2, -nr12r13, -nr12s(=o)2r13 a —S(=0)2NR12R13, kde R12 a R13 mají výše uvedený význam; a
    7 o z
    - R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -H, -F, -Cl, -0RJ-i, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -CF3, -C(=O)OR12, -NR12R13, hydroxyalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny a heterocyklylového zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, imidazolyl-, pyridinyl-, tetrazolyl-, indolyl- a benzimidazolylskupiny; přičemž fenylskupina, benzylskupina a heterocyklylový zbytek jsou vždy nezávisle substituovány 0 až 2 substituenty R10, kde R10 má výše uvedený význam, přičemž, když j nebo k představuje číslo 1, nebo jak současné představují číslo l, je sloučenina obecného vzorce 1.0.0 ve formě N-oxidu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde m představuje číslo 0 nebo 1; n představuje číslo 1; j a k představují
    - ais « číslo 0 nebo 1; R1 představuje -H, -F nebo -Cl; R2 představuje -H, -F nebo Cl; R3 představuje -H; jeden z RA a RB představuje -CH3 a druhý představuje -H nebo -CH3; jeden z Rc a RD představuje -H a druhý představuje -H nebo -CH3; Zb představuje fenyl-, pyridyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, furyl-, thienyl-, thiazolyl-, indolin-2-onyl- nebo pyrazinylskupinu; E představuje -H, -OR12, -NR12R13, -NHS(=O)2CH3 nebo -S(=O)2NH2; ZA představuje nesubstituovanou pyridylskupinu nebo představuje fenylskupinu, která je substituována R4, kde R4 je brán dvakrát a představuje -F nebo -Cl, nebo jinak R4 představuje jediný substituent sestávající Z -F, -Cl, -CN, -N02, -NH2, -CF3, -SCH3, -OCH-, -OCH2CH3, -C(=O)CH3 a -C(=O)OCH3; nebo ZA představuje fenylskupinu, kde dva substituenty R4 jsou brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku 1,3-benzodioxolyl-,
    2,3-dihydrobenzofuryl-, indolinyl-, chromanyl-, 1,3-benzodithiolyl- nebo 1,4-benzodioxanylskupiny.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, kde m představuje číslo 0; n představuje číslo 1; j představuje číslo 0; k představuje číslo 0; R představuje -H, -F nebo -Cl; R představuje -H, -F, -Cl nebo -CH3; R3 představuje -H; Rc představuje -H; RD představuje -H nebo -CH3; ZB představuje fenyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, furyl-, thienyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, indolin-2-onyl-, pyridyl- nebo pyrazinylskupinu; E představuje -H, -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -0C(=0)R12, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2NH2 nebo -N(CH3)2; Za představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, kde R4 je brán dvakrát a představuje -F nebo -Cl, nebo jinak R4 představuje jediný substituent zvolený z -F, -Cl, -cn, -no2, -nh2, -cf3, -sch3, -och3, -och2ch3, -c(=o)ch3 a -C(=O)OCH3; nebo ZA představuje fenylskupinu, kde dva substituenty R4 jsou brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž • ·
    - ·31·3 jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku 1,3-benzodioxolylskupiny.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, kde m představuje číslo 0, n představuje číslo 1, j představuje číslo 0, k představuje číslo 0, R1 představuje -H, R2 představuje -H, -F, -Cl nebo -CH3, R3 představuje -H, RC představuje -H, RD představuje -H nebo -CH3; Z představuje fenyl-, furyl- nebo thienylskupinu, E představuje -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3 nebo -C(OH)(CH3)2, ZA představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, kde R4 je brán dvakrát a představuje -F nebo -Cl, nebo jinak R4 představuje jediný substituent zahrnující -F, -Cl, -CN, -OCH3 a -NO2, nebo ZA představuje fenylskupinu, kde dva substituenty R4 jsou brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny a fenylovým kruhem, jehož jsou součástí, za vzniku 1,3-benzodioxolylskupiny.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z
    2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzylamidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.1;
    4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzylamidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.2;
    2-N-(2-chlorbenzyl)-1-(6-(2,4-difluorfenoxy)pyrimidin-5-ylkarboxamidu vzorce 6.0.3;
    1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(methoxy)benzyl ]karboxamidu vzorce 6.0.4;
    1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[(thiofen-2-yl)methyljkarboxamidu vzorce 6.0.5;
    • · · · (thiofen-2-ylmethyl)amidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.6;
    1- [6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[(furan-2-yl)methyl]karboxamidu vzorce 6.0.7;
    2- N-(2-chlorbenzyl)-1-[6-(2,4-difluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.8;
    1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-l-(4-methoxy)benzyl]karboxamidu vzorce 6.0.9;
    1- [6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-l-(thiofen-2-yl)methyl]karboxamidu vzorce 6.0.10;
    2- N-[1-methyl-l-(thiofen-2-yl)methyl]-1-[6-(pyridin-3-yl) oxypyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.11;
    (1-thiofen-2-ylethyl)amidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.12;
    1- [6-(5-chlorpyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]-2-N-[(3— -methyl)thiofen-2-yl)methyl]karboxamidu vzorce 6.0.13;
    2- N-[(4-methoxy)fenyl)methyl]-1-[6-(pyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.14;
    2-N-[(4-chlorthiofen-2-yl)methyl]-l-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.15;
    (4-chlorthiofen-2-ylmethyl)amidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yl oxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.16;
    2-N-[(5-chlorfuran-2-yl)methyl]-1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.17;
    • · · ·
    - 2,1b.·-..·
    99 > · · · • · ·
    1-[6-(5-chlorpyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]-2-N-[thiazol-2-yl)methyl]karboxamidu vzorce 6.0.18;
    1- [6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl) benzyl] karboxamidu vzorce 6.0.19;
    4-(1-hydroxyethyl)benzylamidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) · pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.20;
    2- N-(2,3-difluorbenzyl)-l-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.21;
    1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-hydroxybenzyl)karboxamidu vzorce 6.0.22;
    2-N-(2-chlorbenzyl)-1-{6-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]pyri midin-5-yl}karboxamidu vzorce 6.0.23;
    2-N-(2-chlorbenzyl)-1-[6-(3-kyanofenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.24;
    2-chlorbenzylamidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5 -karboxylové kyseliny vzorce 6.0.25;
    1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-methylsulfoaminobenzyl)karboxamidu vzorce 6.0.26;
    1- [6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-l-(5-chlor-2-thiofeneyl)methyl]karboxamidu vzorce 6.0.27;
    [1-(5-chlorthiofen-2-yl)ethyl]amidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.28;
    2- N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]-l-[6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.29;
    « · « ·
    - β»16 «
    1-[6-(3-kyanofenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]karboxamidu vzorce 6.0.30;
    1- (6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]karboxamidu vzorce 6.0.31;
    2- N—[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]-1-[6-(3-trifluormethylfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.32;
    1- [6-(3-chlorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]karboxamidu vzorce 6.0.33;
    2- N-(2-fluorbenzyl)-1-[6-(pyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl] karboxamidu vzorce 6.0.34;
    1- [6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-iminobenzyl)karboxamidu vzorce 6.0.35;
    4-aminobenzylamidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.36;
    2- N-[5-(1-hydroxyethyl)thiofen-2-yl]-1-[6-(pyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]lkarboxamidu vzorce 6.0.37;
    [5-(1-hydroxyethyl)thiofen-2-ylmethyl]amidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.38;
    2-N-[5-(1-hydroxyisopropyl)thiofen-2-yl]-1-[6-(pyridin-3-yl)oxypyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.39;
    [5-(1-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-ylmethyl]amidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.40;
    - 21*?
    2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl] -1-[6-(3-methylthiofenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.41;
    1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-{4-[(1-hydroxyisopropyl ) cyklohexyl ] methyl }karboxamidu vzorce 6.0.42;
    1- [6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]karboxamidu vzorce 6.0.43;
    5-methylpyrazin-2-ylmethyl)amidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.44;
    2- N-(4-N,N-dimethylbenzyl)-l-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.45;
    4-dimethylaminobenzylamidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.46;
    2-N-[(4-aminosulfonyl)benzyl]-1-[6-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.47;
    4-sulfamoylbenzylamidu 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny vzorce 6.0.48;
    2-N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]-1-[6-(3-methylkarbonylfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.49;
    1- [6-(3-kyanofenoxy)pyrimidin-5-yl]-2-N-{4-[(1-hydroxyisopropyl)cyklohexyl]methyl}karboxamidu vzorce 6.0.50;
    2- N-[4-(1-hydroxyisopropyl)benzyl]-1-[6-(3-methoxykarbonylfenoxy)pyrimidin-5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.51 a
    2-N-(2-chlorbenzyl)-1-[6-(3-methylkarbonylfenoxy)pyrimidin
    -5-yl]karboxamidu vzorce 6.0.52.
    • * to ·
    4« 4 444
  6. 6. Způsob léčení subjektu, který trpí chorobou, poruchou nebo stavem zprostředkovaným enzymem PDE4 v rámci regulace aktivace a degranulace lidských eosinofilů, vyznačující se tím, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1.
  7. 7. Farmaceutická kompozice pro použití při léčení subjektu, který trpí chorobou, poruchou nebo stavem zprostředkovaným enzymem PDE4 v rámci regulace aktivace a degranulace lidských eosinofilů, vyznačuj ící se t i m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t i m , že choroba, porucha nebo stav jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z
    - asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze,· či asthma zvoleného ze souboru sestávajícího z atopického asthma; neatopického asthma; alergického asthma; atopického průduškového asthma zprostředkovaného IgE; průduškového asthma; esenciálního asthma; pravého asthma; asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými poruchami; asthma z vnějších příčin; esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou; neatopického asthma; bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného bakteriálními, fungálními, protozoálními a virovými infekcemi; nealergického asthma; počínajícího asthma a syndromu sípavosti u dětí;
    - chronické nebo akutní bonchokonstrikce; chronické bronchitis; obstrukce malých cest dýchacích; a emfyzému;
  9. 9 « · · · « » · * • · «···· 4* · • ♦ « 9 · ·««· ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    219·-·' *β *·· *’ *· • · ·♦··
    99 999 · • ·· «
    - obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest, která je zvolena ze souboru sestávajícího z asthma; pneumokoniosy; chronické eosinofilní pneumonie; chronické obstrukční choroby plic (COPD); COPD, která zahrnuje chronickou bronchitis, plicní emfyzém nebo dyspnoi, které jsou s ní spojeny; COPD, která je charakteristická nevratnou, progresivní obstrukcí dýchacích cest; syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) a exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem;
    - pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či pneumokoniosy zvolené ze souboru sestávajícího z aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; anthrakosy či uhlokopské choroby; asbestosy či asthma montérů izolací; chalikosy či choroby brusičů sklad; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací částeček železa; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy;
    - bronchitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchitis zvolené ze souboru sestávájího z akutní bronchitis; akutní laryngotracheální bronchitis; arašídové bronchitis; katarální bronchitis; kruposní bronchitis; suché bronchitis; infekční asthmatické bronchitis; produktivní bronchitis; stafylokokové nebo streptokokové bronchitis; a vesikulární bronchitis;
    - bronchiektasie jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchiektasie, která je zvolena z cylindrické bronchiektasie; vakovité bronchiektasie; fusiformní bronchiektasie; kapilární bronchiektasie; cystické bronchiektasie; suché bronchiektasie; a folikulární bronchiektasie;
    ...... *·.··*· „··.··*:
    · : ·.
    - 22W *· ·’· “
    - sezónní alergické rhinitis; a celoroční alergické rhinitis; a sinusitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či sinusitis, která je zvolena ze souboru sestávajícího z hnisavé sinusitis a nehnisavé sinusitis; akutní a chronické sinusitis; ethmoidální sinusitis, frontální sinusitis, maxilární sinusitis a sfenoidní sinusitis;
    - rheumatoidní arthritis jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či rheumatoidní arthritis zvolené ze souboru sestávajícího z akutní arthritis; akutní dnavé arthritis; chronické zánětlivé arthritis; degenerativní arthritis; infekční arthritis; Lymeské arthritis; proliferační arthritis; psoriatické arthritis; a vertebrální arthritis;
    - dny a horečky a bolesti spojené se zánětem;
    - chorob souvisejících s eosinofily jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či chorob souvisejících s eosinofily zvolených ze souboru sestávajícího z eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Lofflerova syndromu; chronické eosinofilní pneumonie; tropické plicní eosinofilie; bronchopneumonické aspergilosy; aspergilomu; granulomů obsahujících eosinofily; alergické granulomatosní angiitis či Churg-Straussova syndromu; nodosní polyarteritis (PAN); a systemické nekrotizující vaskulitis;
    - atopické dermatitis; či alergické dermatitis; či alergického nebo atopického ekzému;
    - kopřivky jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či kopřivky, která je zvolena ze souboru sestávajícího z kopřivky na imunitním základě; kopřivky zprostředkované komplementem; kopřivky indukované urtikagenními látkami; kopřivky indukované fyzikálními faktory; kopřivky
    - .žal·.indukované stresem; idiopatické kopřivky; akutní kopřivky; chronické kopřivky; angioedému; cholinergické kopřivky; chladové kopřivky v autosomálně dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivky; Quinckeho edému a papulosní kopřivky;
    - konjunktivitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či konjunktivitis zvolené ze souboru sestávajícího z aktinické konjunktivitis; akutní katarální konjunktivitis; akutní infekční konjunktivitis; alergické konjunktivitis; atopické konkunktivitis; chronické katarální konjunktivitis; hnisavé konjunktivitis; a jarní konjunktivitis ;
    - uveitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či uveitis zvolené ze souboru sestávajícího ze zánětu celé uvey nebo její části; uveitis anterior; iritis; cyklitis; iridocyklitis; gřanulomatosní uveitis; negranulomatosní uveitis; fakoantigenní uveitis; uveitis posterior; choroiditis a chorioretinitis;
    - psoriasis;
    - roztroušené sklerosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či roztroušené sklerosy zvolené ze souboru sestávajícího z primární progresivní roztroušené sklerosy;
    a relabující remitentní roztroušené sklerosy;
    - autoimunitních/zánětlivých chorob jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či autoimunitních/zánětlivých chorob zvolených ze souboru sestávajícího z autoimunitních hematologických poruch; hemolytické anémie; aplastické anémie; prosté anémie z nedostatku erythrocytů; idiopatické trombocytopenické purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermy; Wegnerovy • * ···· ·· ···· • » · · · • · · · · · · • · · · · · . · · ·· · ···· - ·22·2 — .........
    granulomatosy; dermatomyositis; chronické aktivní hepatitis; myasthenie gravis; Stevens-Johnsonova syndromu; idiopatické sprue; autoimunitní zánětlivé choroby střev; ulcerosní kolitis; Crohnovy choroby; endokrinní oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidosy; alveolitis; chronické hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosy; juvenilního diabetes či diabetes mellitus typu I; uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemické keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosy nebo intersticiální plicní fibrosy; idiopatické plicní fibrosy; cystické fibrosy; psoriatické arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázené nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritis; idiopatického nefrotického syndromu; nefropatie s minimálními změnami; zánětlivých/hyperproliferačních chorob kůže; psoriasis; atopické dermatitis; kontaktní dermatitis; alergické kontaktní dermatitis; benigního familiárního pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
    - prevence odmítnutí aloštěpu po transplantaci orgánu;
    - zánětlivé choroby střev (IBD) jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či zánětlivé choroby střev zvolené ze souboru sestávajícího z ulcerosní kolitis (UC); kolagenové kolitis; kolitis polyposa; transmurální kolitis a Crohnovy choroby (CD);
    - septického šoku jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či septického šoku zvoleného ze souboru sestávajícího ze selhání ledvin; akutního selhání ledvin; kachexie; malarické kachexie; hypofyzální kachexie; uremické kachexie; srdeční kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovy choroby; kachexie u nádorových onemocnění; a kachexie následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti;
    • · • · · · • · • · — »2d3 ··- poškození jater;
    - plicní hypertenze; a plicní hypertenze indukované hypoxií;
    - chorob s úbytkem kostní hmoty; primární osteoporosy a sekundární osteoporosy;
    - poruch centrálního nervového systému jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či poruchy centrálního nervového systému zvolené ze souboru sestávajícího z deprese; Parkinsonovy choroby; poruch učení a paměti; tardivních dyskinese; závislosti na drogách; arteriosklerotické demence a demencí doprovázejících Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie thalamu;
    - infekcí, zejména infekcí viry, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, nebo viry, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α u svého hostitele, takže se poruší jejich replikace nebo jiná životní aktivita, jako jsou viry zvolené ze souboru sestávajícího z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegaloviru, CMV; chřipkových virů; adenovirů, Herpes virů, jako Herpes zoster a Herpes simplex;
    - kvasinkových a fungálních infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF-α nebo u svého hostitele zvyšují produkci TNF-a, například fungální meningitis; zejména je-li podávána spolu s jinými léčivy pro léčení systemických kvasinkových nebo fungálních infekcí, jejichž neomezujícími příklady jsou polimixiny, například Polymycin B; imidazoly, například klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, například flukonazol a itranazol; a afmotericiny, například Amfotericin B a liposomální Amfotericin B; a
    - ischemického-reperfusního poškození; autoimunitní diabetes; retinální autoimunity; chronické lymfocytové leukémie; infekcí HIV; lupus erythematosus; chorob ledvin a močovodů; poruch urogenitálního a gastrointestinálního traktu; a chorob prostaty.
    9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že choroba, porucha nebo stav jsou zvoleny ze souboru sestávajícího ze (1) zánětlivých chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího kloubní zánět, rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, zánětlivou chorobu střev, ulcerosní kolitis, chronickou glomerulonefritis, dermatitis a Crohnovu chorobu; (2) repiračních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího asthma, syndrom akutní respirační tísně; chronickou zánětlivou chorobu plic; bronchitis; chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest; a silikosu; (3) infekčních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepsi, syndrom toxického šoku, horečku a myalgii vyvolanou bakteriální, virovou nebo fungální infekcí, a chřipku; (4) imunitních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího autoimunitní diabetes; systemický lupus erythematosus; reakci graft-versus-host; odmítnutí aloštěpu; roztroušenou sklerosu; psoriasis a alergickou rhinitis; a (5) jiných chorob a stavů, jako jsou choroby spojené s resorpci kostí; reperfusní poškození; sekundární kachexie po infekci nebo malignitě; sekundární kachexie při syndromu získané lidské imunitní nedostatečnosti (AIDS), infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) nebo syndromu souvisejícímu s AIDS (ARC), tvorba keloidů; tvorba jizvové tkáně; diabetes mellitus typu 1 a leukémie.
  10. 10. Kombinace sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1 s jednou nebo více látkami zvolenými ze • · souboru sestávajícího ze (a) inhibitorů biosyntézy leukotrienů: inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP) zvolených ze souboru sestávajícího ze zileutonu; ABT-761; fenleutonu; tepoxalinu; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidů obecného vzorce 5.2.8; 2,6-diterc-butylfenolhydrazonů obecného vzorce 5.2.10; třídy methoxytetrahydropyranů, jako je Zeneca ZD-2138 vzorce 5.2.11; sloučeniny SB-210661 vzorce 5.2.12 a třídy sloučenin, k nimž tato sloučenina náleží; třídy pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin, k nimž náleží L-7 39 010; třídy 2-kyanochinolinových sloučenin, k nimž náleží L-746 530; tříd indolových a chinolinových sloučenin, k nimž náleží MK-591, MK886 a BAYX1005;
    (b) antagonistů receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených ze souboru sestávajícího z třídy fenothiazin-3-onových sloučenin, k nimž náleží L-651 392; třídy amidinových sloučenin, k nimž náleží CGS-25019c; třídy benzoxaolaminů, k nimž náleží ontazolast; třídy benzenkarboximidamidů, k nimž náleží BUL 284/260; a tříd sloučenin, k nimž náleží zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195;
    (c) inhibitorů PDE4, jako inhibitorů isoformy
    PDE4D;
    (d) inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO); nebo antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP);
    (e) duálních inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);
    • · · · • · · · (f) antagonistů leukotrienu (LTRA), jako antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
    (g) antihistaminických antagonistů receptoru Hj, jako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu;
    (h) gastroprotektivních antagonistů receptoru H2;
    (i) vasokonstrikčních sympatomimetických agonistů al a a2-a<lre:nocePtorů podávaných perorálně nebo topicky za účelem snížení překrvení, jako propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolin hydrochloridu, oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a ethylnorepinefrin hydrochloridu;
    (j) agonistů aa a2~adrenoceptorů v kombinaci s inhibitory 5-lipoxygenasy (5-LO);
    (k) anticholinergických činidel, jako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; perenzepinu; a telenzepinu;
    (l) agonistů β-]_- až β,ί-adrenoceptorů, jako metaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu;
    (m) theofylinu a aminofylinu;
    (n) kromoglykanu sodného;
    (o) antagonistů muskarinového receptoru (Ml, M2 a M3 ) ;
    - ‘22*7 ·(ρ) inhibitorů COX-1 (NSAID); selektivních inhibitorů COX-2, jako rofecoxibu; oxid dusnatý NSAID;
    (q) mimetik inzulin-like růstového faktoru typu I (IGF-1);
    (r) ciklesonidu;
    (s) inhalačních glukokortikoidů se sníženými systemickými vedlejšími účinky, jako prednisonu, prednisolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometason furoátu;
    (t) inhibitorů tryptasy;
    (u) antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);
    (v) monoklonálních protilátek účinných proti endogenním zánětovým entitám;
    (w) IPL 576;
    (x) činidel proti faktoru nekrosy nádorů, jako etanerceptu, infliximabu a D2E7;
    (y) DMARD, jako leflunomidu;
    (z) TCR peptidů;
    (aa) inhibitorů enzymu konvertujícího interleukin (ICE);
    (bb) inhibitorů IMPDH;
    • · · « « · ♦ · · · · · · · · · · · • · · · · · » * · • · · · · · · · · · • fc··· ···· · (cc) inhibitorů molekul adheze, jako antagonistů VLA-4;
    (dd) kathepsinu;
    (ee) inhibitorů MAP kinasy;
    <
    (ff) inhibitorů glukosa-6-fosfát dehydrogenasy;
    * (gg) antagonistů receptoru kininu-B1 a kininu-B2;
    (hh) zlata ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami;
    (ii) imunosupresivních činidel, například cyklosporinu, azathioprinu a methotrexatu;
    (jj) antiuratik, například kolchicinu;
    (kk) inhibitorů xanthin oxidasy, například allopurinolu;
    (11) urikosurik, například probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu;
    (mm) antineoplastických činidel, zejména antimitotických léčiv, jako alkaloidů Vinca, jako vinblastinu a vinkristinu;
    (nn) sekretagogů růstového hormonu;
    (oo) inhibitorů matričních metaloproteinas (MMP), tj. stromelysinů, kolagenas a želatinas a také agrekanasy; zejména kolagenasy-1 (MMP-1), kolagenasy-2 (MMP-8), kolagenasy-3 (MMP-13), stromelysinu-1 (MMP-3), stromelysinu-2 (MMP-10) a stromelysinu-3 (MMP-11);
    «* *»«> ** ··«* ·· ·»*» • · ·«·· · · · • · ····« < · · • · · · · · · · · ·
    2*4ΰ* ~t* ····· ·· »· (ρρ) transformačního růstového faktoru (TGFP);
    (qq) růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF);
    (rr) fibroblastového růstového faktoru, například základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF);
    (ss) faktoru stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF);
    (tt) kapsaicinového krému;
    (uu) antagonistů receptorů tachykininu NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 a NK-3, jako NKP-608C, SB-233412 (talnetant) a D-4418;
    (vv) inhibitorů elastasy, jako UT-77 a ZD-0892 a (ww) agonistů receptorů adenosinu A2a.
    01—1819—02-Ma
CZ20022413A 2000-01-31 2001-01-30 Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 CZ20022413A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17928200P 2000-01-31 2000-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022413A3 true CZ20022413A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=22655926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022413A CZ20022413A3 (cs) 2000-01-31 2001-01-30 Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4

Country Status (44)

Country Link
US (1) US6740655B2 (cs)
EP (1) EP1252157B1 (cs)
JP (1) JP2003522165A (cs)
KR (1) KR20020071029A (cs)
CN (1) CN1404480A (cs)
AP (1) AP2002002590A0 (cs)
AR (1) AR027336A1 (cs)
AT (1) ATE269860T1 (cs)
AU (1) AU2700301A (cs)
BG (1) BG106868A (cs)
BR (1) BR0107934A (cs)
CA (1) CA2396458C (cs)
CO (1) CO5271669A1 (cs)
CR (1) CR6714A (cs)
CZ (1) CZ20022413A3 (cs)
DE (1) DE60103976T2 (cs)
DK (1) DK1252157T3 (cs)
DZ (1) DZ3406A1 (cs)
EA (1) EA005028B1 (cs)
EE (1) EE200200426A (cs)
ES (1) ES2223772T3 (cs)
GE (1) GEP20043385B (cs)
GT (1) GT200100023A (cs)
HK (1) HK1054232A1 (cs)
HN (1) HN2001000018A (cs)
HU (1) HUP0204271A3 (cs)
IL (1) IL150486A0 (cs)
IS (1) IS6444A (cs)
MA (1) MA26871A1 (cs)
MX (1) MXPA02007465A (cs)
NO (1) NO20023614L (cs)
NZ (1) NZ519726A (cs)
OA (1) OA12170A (cs)
PA (1) PA8511301A1 (cs)
PE (1) PE20011059A1 (cs)
PL (1) PL357555A1 (cs)
PT (1) PT1252157E (cs)
SK (1) SK10342002A3 (cs)
SV (1) SV2001000298A (cs)
TN (1) TNSN01019A1 (cs)
TR (1) TR200402292T4 (cs)
UY (1) UY26570A1 (cs)
WO (1) WO2001057025A1 (cs)
ZA (1) ZA200206034B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20030032632A1 (en) * 1999-12-24 2003-02-13 Crispps Leslie Alan Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
YU39503A (sh) * 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
ATE293109T1 (de) * 2001-01-31 2005-04-15 Pfizer Prod Inc Nikotinsäureamid-derivate und ihre mimetika als inhibitoren von pde4-isozyms
SK8942003A3 (en) 2001-01-31 2004-10-05 Pfizer Prod Inc Ether derivatives useful as inhibitors
IL156412A0 (en) 2001-01-31 2004-01-04 Pfizer Prod Inc Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
HUP0400637A2 (hu) 2001-01-31 2004-06-28 Pfizer Products Inc. Nikotinamid-biaril-származékok, amelyek PDE4 izozimek inhibitoraiként alkalmazhatók és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
WO2002094320A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compositions therapeutiques permettant de reparer la chondropathie
US20040146561A1 (en) * 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
DE10142176A1 (de) * 2001-08-29 2003-03-27 Eucro Europe Contract Res Gmbh Verwendung einer Kombination aus ß-adrenergen Agonisten und NDMA-Antagonisten
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
AU2002367730A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-09 Stephen L. Schlesinger Use of leukotriene receptor antagonist for treatment of scarring
UA88523C2 (ru) * 2002-05-28 2009-10-26 Алтана Фарма Аг Фармацевтический препарат рофлумиласта для местного применения
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
EP2322243A1 (en) * 2002-08-29 2011-05-18 Cipla Ltd. Pharmaceutical products and compositions comprising formoterol, ciclesonide and tiotropium
NZ538384A (en) * 2002-09-06 2009-04-30 Alexion Pharma Inc Treatment for asthma using a compound which binds to or otherwise blocks the generation and/or activity of one or more complement components reptors, such as, C5a receptors
US20050271660A1 (en) * 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
US9415102B2 (en) 2002-09-06 2016-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. High concentration formulations of anti-C5 antibodies
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
WO2004094823A2 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Biovalve Technologies, Inc. Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050020587A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20050059643A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising a steroid and a betamimetic
EP1660661A2 (en) * 2003-08-08 2006-05-31 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
AU2004290587B2 (en) * 2003-11-14 2010-08-12 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Alpha 1-antitrypsin compositions and treatment methods using such compositions
WO2006073413A1 (en) * 2004-02-20 2006-07-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Blood pressure reduction in salt-sensitive
EP1737499A4 (en) * 2004-03-09 2009-07-22 Arriva Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE BY INHALATION OF LOW DOSES OF A PROTEASE HEMMER
AU2005237490A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
WO2006014425A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Biovalve Technologies, Inc. Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof
DK3056492T3 (da) 2004-10-08 2021-12-13 Abbvie Inc Megluminsalt og krystallinke former deraf af et lægemiddel (delafloxacin)
US20070105768A1 (en) * 2004-11-10 2007-05-10 Rajiv Nayar Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation
ATE442854T1 (de) * 2005-03-17 2009-10-15 Proyecto Biomedicina Cima Sl Verwendung von 5'-methylthioadenosin zur prävention und/oder behandlung von autoimmunkrankheiten und/oder transplantatabstossung
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2982399B1 (en) 2006-03-30 2017-12-06 Valeritas, Inc. Multi-cartridge fluid delivery device
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8080549B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US8071596B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
GB0706398D0 (en) * 2007-04-02 2007-05-09 Univ Hospital Of North Staford Improvements in and relating to copd determination
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PT2323993E (pt) 2008-04-16 2015-10-12 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidina-5-il-carboxamidas como inibidores de quinasses syk ou jak
JP2011529492A (ja) * 2008-07-30 2011-12-08 日東電工株式会社 薬物担体
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
WO2012133492A1 (ja) * 2011-03-31 2012-10-04 マルホ株式会社 製剤安定性に優れた軟膏剤
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
CN102850321A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
IN2014CN04065A (cs) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR102006547B1 (ko) * 2017-11-16 2019-08-01 서울대학교산학협력단 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
KR20200108862A (ko) * 2018-01-11 2020-09-21 엠피세마 솔루션스 비브이 폐기종과 다른 형태의 ｃｏｐｄ의 치료를 위한 조성물과 방법
KR102200032B1 (ko) * 2019-03-13 2021-01-08 전남대학교산학협력단 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
CN1254335A (zh) * 1997-04-04 2000-05-24 辉瑞产品公司 烟酰胺衍生物
YU39503A (sh) * 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina

Also Published As

Publication number Publication date
CA2396458A1 (en) 2001-08-09
CO5271669A1 (es) 2003-04-30
HK1054232A1 (zh) 2003-11-21
DE60103976T2 (de) 2005-07-21
KR20020071029A (ko) 2002-09-11
MA26871A1 (fr) 2004-12-20
PL357555A1 (en) 2004-07-26
IL150486A0 (en) 2002-12-01
TR200402292T4 (tr) 2004-12-21
ATE269860T1 (de) 2004-07-15
TNSN01019A1 (fr) 2005-11-10
US6740655B2 (en) 2004-05-25
EP1252157A1 (en) 2002-10-30
EP1252157B1 (en) 2004-06-23
OA12170A (en) 2006-05-08
SK10342002A3 (sk) 2003-12-02
NZ519726A (en) 2004-05-28
BR0107934A (pt) 2003-03-25
AP2002002590A0 (en) 2002-09-30
PT1252157E (pt) 2004-10-29
US20030144300A1 (en) 2003-07-31
CN1404480A (zh) 2003-03-19
NO20023614L (no) 2002-09-30
DZ3406A1 (cs) 2001-08-09
HN2001000018A (es) 2001-09-11
MXPA02007465A (es) 2002-12-13
SV2001000298A (es) 2001-07-03
CR6714A (es) 2004-01-14
IS6444A (is) 2002-06-25
EA200200739A1 (ru) 2002-12-26
ZA200206034B (en) 2003-07-29
ES2223772T3 (es) 2005-03-01
UY26570A1 (es) 2001-08-27
GT200100023A (es) 2001-12-19
PA8511301A1 (es) 2002-12-11
EE200200426A (et) 2003-12-15
DK1252157T3 (da) 2004-10-25
JP2003522165A (ja) 2003-07-22
CA2396458C (en) 2006-12-05
PE20011059A1 (es) 2001-10-19
NO20023614D0 (no) 2002-07-30
DE60103976D1 (de) 2004-07-29
AR027336A1 (es) 2003-03-26
HUP0204271A3 (en) 2003-07-28
HUP0204271A2 (en) 2003-05-28
AU2700301A (en) 2001-08-14
GEP20043385B (en) 2004-04-13
BG106868A (en) 2003-01-31
WO2001057025A1 (en) 2001-08-09
EA005028B1 (ru) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022413A3 (cs) Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
US7354941B2 (en) Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of PDE4 isozymes
US6894041B2 (en) Oxazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US6953810B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US7183293B2 (en) Ether derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
EP1229034B1 (en) Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
US20020111495A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
US7250518B2 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222429A1 (en) Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes