MXPA02007465A - Carboxamidas de pirimidina utiles como inhibidores de isozimas pde4. - Google Patents

Carboxamidas de pirimidina utiles como inhibidores de isozimas pde4.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula (1.0.0) asi como la utilidad de una composicion farmaceutica para tratar enfermedades y estados inflamatorios, respiratorias y alergicos, especialmente el asma; la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), incluyendo la bronquitis cronica, el enfisema y la bronquiectasia; la rinitis cronica; y la sinusitis cronica.

Description

CARBOXAMIDAS DE PIRIMIDINA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE ISOZIMAS PDE4 1.0 Referencia a Solicitudes en Tramitación Conjunta Se hace referencia a la solicitud internacional en tramitación conjunta y la solicitu de EE. UU. basada en ella, n° de serie PCT/IB98/00315, ambas presentadas el 10 de marzo de 1998 (Expediente n° PC9762A del Agente de Patentes) y publicadas como WO 98/45268 el 15 de Octubre de 1968; que reivindica la prioridad de la solicitud n° de serie 60/043403, presentada el 4 de abril de 1998 (Expediente n° PC9762 del Agente de Patentes), ahora abandonada; que describe derivados de nicotinamida que tienen actividad biológica como inhibidores de la isozima PDE4 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y estados inflamatorios, respiratorios y alérgicos. Nada de lo descrito en las solicitudes anteriormente mencionadas enseñaría a una persona con una experiencia normal en la técnica pertinente los nuevos compuestos del presente invento ni su nivel inesperadamente elevado de actividad inhibidora hacia la isozima PDE4. Se hace también referencia a la solicitud en tramitación conjunta n° de serie 09/345,185, presentada el 30 de junio de 1999 (Expediente n° PC10096A del Agente de Patentes); que reivindica la prioridad de la solicitud n° de serie 60/105120, presentada el 21 de octubre de 1998 (Expediente n° PC10096 del Agente de Patentes) que describe compuestos y procedimientos para preparar derivados de nicotinamida con sustitución en N. Sin embargo, los compuestos y procedimientos descritos no son los mismos que los del presente invento. Se hace además referencia a las solicitudes en tramitación conjunta presentadas en la misma fecha que la presente solicitud, Expedientes números PC10168, PC10523, PC10546, PC10657 y PC10690 del Agente de Patentes, que conciernen a otra clase de derivados de nicotinamida útiles como ¡nhibidores selectivos de la isozima PDE4. 2.0 Fundamentos del Invento Las fosfodiesterasas (PDEs; del inglés, ßhosphod ¡esterases) de nucleótidos 3', 5'-cícl¡cos comprenden una amplia clase de enzimas dividida en al menos once familias diferentes que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas entre sí. Las enzimas de cada familia son comúnmente denominadas isoenzimas o isozimas. En esta clase está incluido un total de más de quince productos génicos, y, de la remodelación diferencial y el procesamiento, posterior a la traducción, de esos productos génicos, resulta una diversidad mayor. El presente invento está relacionado esencialmente con los cuatro productos génicos de la cuarta familia de PDEs, es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D. Estas enzimas son colectivamente denominadas isoformas o subtipos de la familia de la isozima PDE4. Más adelante se halla una discusión más detallada de la organización genómica, estructura molecular y actividad enzimática, remodelación diferencial, regulación de la transcripción y fosforilación, distribución y expresión, e inhibición selectiva de los subtipos de la isozima PDE4. Las PDE4s se caracterizan por una degradación hidrolítica selectiva y de alta afinidad del segundo nucleotido cíclico mensajero, el monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (cAMP), y por una sensibilidad a la inhibición por rolipram. EN los últimos años se han descubierto varios inhibidores selectivos de los PDE4s y, en una diversidad de modelos morbosos, se han mostrado efectos farmacológicos beneficiosos que resultan de esa inhibición; véanse, por ejemplo, Thorpy et al., Environ. Health Perpect. 102 Supl. 10, 79-84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120-125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 211-217, 1995; Banner y Page, BR. J. Pharmacol. 114, 93-98, 1995; Bamette et al., J, Pharmacol. Exp. Ther. 273, 674-679, 1995; Wright et al., "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor" ( Actividades broncorrelajantes diferenciales in vivo e in vitro de CP- 80633, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4), Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001-1008, 1997; Manabe et al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor" (Propiedades antiinflamatorias y brobcodilatadoras de KF19514, un inhibidor de las fosfodiesterasas 4 y 1), Eur. J. Pharmacol. 332, 97-107, 1997; y Ukita et al., "Novel, potent, and selective phosphodiestarase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and bilogical activities of a series of 1- pyridylnaphtalene derivatives" (nuevos, potentes y selectivos inhbidores de fosfodiesterasa 4 como agentes antiasmáticos: síntesis y actividades biológicas de una serie de derivados de 1-piridilnaftaleno), J. Med. Chem. 42, 1088-1099, 1999. En consecuencia, continúa habiendo un considerable interés en la técnica con respecto al descubrimiento de más inhibidores selectivos de PDE4s. 5 El presente invento está también relacionado con el uso de inhibidores selectivos de PDE4 para el tratamiento terapéutico mejorado de diversas enfermedades y estados inflamatorios, respiratorios y alérgicos pero especialmente para el tratamiento del asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD; del inglés, chronic obstructive pulmonary disease), incluyendo 10 bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasia; rinitis crónica; y sinusitis crónica. Sien embargo, hasta ahora, la terapia más eficaz en la técnica para el tratamiento del asma y otras enfermedades obstructivas de las vías aéreas ha sido la teofilina, un inhibidor no selectivo de PDE, así como pentoxifilina e IBMX, que pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas 15 (0.0.1 ), (0.0.2) y (0.0.3): Pentoxifilina Teofilina (0. 0. 2) IBMX (0. 0. 3) La teofilina, que tiene las PDEs como una de sus dianas bioquímicas, además de su bien caracterizada actividad broncodilatadora, afecta la vascularización de los pacientes con presión aumentada en las arterias pulmonares, suprime respuestas celulares inflamatorias y provoca apoptosis de eosinófilos. Los efectos negativos de la teofilina, muy comúnmente disritmias cardíacas y náuseas, son también mediados por inhibición de PDE, lo cual conduce no obstante, a la búsqueda de inhibidores más selectivos de PDEs que sean capaces de suprimir tanto funciones celulares inmunes in vitro como la inflamación pulmonar alérgica in vivo mientras, al mismo tiempo, presentan perfiles mejorados en cuanto a los efectos secundarios. En las vías aéreas de los pacientes que adolecen de asma y otras enfermedades de las vías aéreas, la PDE4 es la más importante ..it?iJ á. ^e las isozimas PDE como diana para el descubrimiento de fármacos a causa de su distribución en el músculo liso y las células inflamatorias de las vías aéreas. Diversos inhibidores de PDE4 introducidos hasta ahora en la técnica han sido diseñados para que tengan un índice terapéutico mejorado en relación con los efectos secundarios cardiovasculares, gastrointestinales y del sistema nervioso central de las anteriormente mencionadas xantinas no selectivas. La obstrucción del flujo aéreo y la inflamación de las vías aéreas son características del asma y también de la COPD. Aunque el asma bronquial se caracteriza predominantemente por una inflamación eosinófila, parece que los neutrófilos desempeñan una función principal en la patogénesis de la COPD. Por lo tanto, las PDEs que están implicadas en la relajación del músculo liso y además se encuentran en eosinófilos así como en neutrófilos constituyen probablemente un elemento esencial para la progresión de ambas enfermedades. Las PDEs implicadas incluyen PDE3s así como PDE4s, y se han descubierto inhibidores broncodilatadores que son inhibidores selectivos de PDE3 e inhibidores selectivos dobles de PDE3/4. Son ejemplos de estos inhibidores: la milrinona, un inhibidor selectivo de PDE3, y también la zardaverina y la benefentrina, ambas inhibidores selectivos dobles de PDE3/4, que pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.4), (0.0.5) y (0.0.6): Benafentrina (0. 0. 6) Sin embargo, la benafentrina sólo origina broncodilatación cuando es administrada por inhalación, y la zardaverina solo produce una broncodilatación moderada y de corta duración. La milrinona, un agente cardiotónico, provoca broncodilatación de corta duración y un ligero grado de protección frente a la broncoconstricción provocada, pero tiene acusados efectos negativos, tales como, por ejemplo, taquicardia e hipertensión. También se han obtenido resultados poco satisfactorios con un inhibidor poco selectivo de PDE4, el tibenelast, y un inhibidor selectivo de PDE5, el zaprinast, que pueden representarse por las Fórmulas (0.0.7) y (0.0.8): lii..L?. A!*- ¡ 'fítf ¡¿JAMÉ&Éte j., -i^. ** *-*.. taÍ&..Aj£aij_t_ .
T?benelast Zaprinast (0. 0. 7) (0. 0. 8) Se ha obtenido un éxito más relativo en la técnica con el descubrimiento y el desarrollo de inhibidores selectivos de PDE4. In vivo, los inhibidores de PDE4 reducen la afluencia de eosinófilos a los pulmones de los animales estimulados con alérgenos mientras reducen también la broncoconstricción y la elevada sensibilidad bronquial que se producen después de la estimulación con alérgenos. Los inhibidores de PDE4 suprimen además la actividad de células inmunes, incluyendo linfocitos T CD4+, monocitos, mastocitos y basófilos, reducen el edema pulmonar, inhiben la neurotransimisón excitativa no adrenérgica y no colinérgica (eNANC; del inglés, excitatory nonadrenergic noncholinergic), potencian la neurotransmisión inhibidora no adrenérgica y no colinérgica (iNANC; del inglés, jnhibitory nonadrenergic noncholinergic), reducen la mitogénesis del músculo liso de las vías aéreas y provocan broncodilatación. Los inhibidores de PDE4 suprimen además la actividad de diversas células antiinflamatorias asociadas con la patof isiología de la COPD, incluyendo monocitos/macrófagos, linfocitos T CD8+ y neutrófilos. Los inhibidores de i ....i,, te. > . t A*'., , -Ai?fi, -j ialÉ .f PDE4 reducen además la mitogénesis del músculo liso vascular e interfieren potencialmente con la capacidad de las células epiteliales de las vías aéreas para generar mediadores proinflamatorios. Por medio de la liberación de proteasas neutras e hidrolasas acidas de sus granulos, y la generación de especies de oxígeno reactivas, los neutrófilos contribuyen a la destrucción tisular asociada con la inflación crónica y están adicionalmente implicados en la patología de estados tales como el enfisema. Los inhibidores selectivos de PDE4 que se han descubierto hasta ahora y proporcionan ventajas terapéuticas incluyen SB-207,499, identificado como ARIFLO®, que puede ser representado mediante la Fórmula (0.1.9): (0 . 1 SB-207.499 • 9 ) El SB-207,499, administrado oralmente en dosis de 5, 10 y 15 mg dos veces al día, ha producido aumento significativo del mínimo volumen espiratorio forzado en un segundo (FEVi; del inglés, forced expiratory olume) con respecto a un placebo en la segunda semana de un estudio en que estaba implicado un gran número de pacientes. Otro potente inhibidor selectivo de PDE4, el CDP840, después de 9.5 días de administración oral en dosis de 15 y 30 mg a un grupo de pacientes con asma bronquial, ha LOAÁ aidfa mostrado supresión de las reacciones tardías a un alérgeno inhalado. El CDP840 puede ser representado por la Fórmula (0.0.9): CDP840 (0 0 9 ) Se han investigado también PDEs como una posible terapia para la enfermedad pulmonar obstructiva, incluyendo la COPD. En un amplio estudio de SB-207,499 en pacientes con COPD, el grupo de pacientes que recibió 15 mg dos veces al día experimentó una mejora progresiva en el FEVi mínimo alcanzando una diferencia media máxima de 160 ml a la sexta semana con respecto al placebo, lo que representa una mejora del 11%; véase, Compton et al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD" (La eficacia de Ariflo (SB207499), un inhibidor oral de PDE4 de segunda generación, en pacientes con COPD), Am. J. Respir. Crit. Care med. 159, 1999), Se ha observado que los pacientes con COPD grave tienen hipertensión pulmonar, y se han conseguido disminuciones de la presión media en las arterias pulmonares bajo condiciones clínicas mediante la administración oral de milrinona y enoximona, inhibidores selectivos de PDE3. Se ha mostrado además que la enoximona reduce la resistencia de las vías aéreas de los pacientes hospitalizados con COPD descompensada; véase Leeman et al., Chest 91, 662-6, 1987. Utilizando inhibición selectiva de PDE3 mediante motapizona e inhibición selectiva de PDE5 mediante zaprinast, se ha mostrado que la inhibición combinada de PDE3 y PDE5 ejerce una relajación de los anillos de las arterias pulmonares que se corresponde ampliamente con el modelo de las isozimas PDE halladas en el músculo liso de las arterias pulmonares, véase Rabe et al., Am. J. Physiol. 266, (LCMP 10) : L536-L543, 1994. Las estructuras de la milrinona y el zaprinast se mostraron anteriormente como las Fórmulas (0.0.4) y (0.0.8), respectivamente. Las estructuras de la enoximona y la motapizona pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.10) y (0.0.11 ), respectivamente: Enoximona Motapizona (0. 0. 10) (0. 0. 11 ) Los efectos de los inhibidores de PDE4 sobre diversas respuestas celulares inflamatorias pueden utilizarse como base para perfilar y seleccinar inhibidores para un estudio ulterior. Estos efectos incluyen la elevación del nivel de cAMP y la inhibición de la producción de superóxidos, la desgranulación, el quimiotactismo, y la liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNFa; del inglés, tumor necrosis factor a) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos. Los inhibidores de PDE4 pueden provocar emesis, es decir, náuseas y vómitos, lo cual, como era de esperar, es un efecto negativo. El efecto negativo de la emesis se hizo evidente cuando se investigaron por vez primera ¡nhibidores de PDE4 para indicaciones del sistema nervioso central (CNS; del inglés, central nervous system), tales como la depresión, cuando se utilizaron rolipram y dembufilina en ensayos clínicos. El rolipram y la dembufilina pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.12) y (0.0.13): Rolipram Dembufilina (0.0. 12) (°- 0- 13) El (los) mecanismo (s) mediante el (los) cual (es) los inhibidores 'de PDE4 pueden provocar potencialmente emesis es/son incierto (s), aunque un estudio sobre Ro-20-1724, un inhibidor de PDE4, sugiere que las náuseas y los vómitos son mediados al menos parcialmente por los centros de emesis del cerebro. Las consecuencias gastrointestinales negativas pueden ser causadas por efectos locales; por ejemplo, el rolipram es un agente estimulante muy potente de la secreción acida por las células gástricas parietales, y el ácido en exceso resultante, al producir irritación local, puede exacerbar las alteraciones gastrointestinales. El Ro-20-1724 puede ji.ljajJtáA j.«jiit , Jt. ^fi 1 || 1 .r |. f .¿... , ,v.,^1^ ¡ tetet|^.......-^ representarse mediante la Fórmula (0.0.14): o -2 0 - 1 7 2 4 (0. 0. 14) Los esfuerzos para minimizar o eliminar las susodichas consecuencias negativas a veces asociadas con inhibidores de PDE4 han incluido la creación de inhibidores que no penetren en el sistema nervioso central y la administración de inhibidores de PDE4 por inhalación en vez de por vía oral. En cuanto a los subtipos A, B, C y D de la PDE4, se ha hallado que PDE4C es normalmente menos sensible a todos los inhibidores, mientras que, con respecto a los subtipos A, B y D, no hay hasta ahora evidencia clara de especificidad de inhibidores, la cual se define como una diferencia de 10 veces en los valores de concentración inhibitoria al 50% (CI50; del inglés, inhibitory concentration). Aunque la mayoría de los inhibidores, especialmente el RS-25,344, son más potentes frente a PDE4D, esto no equivale a selectividad. El RS-25,344 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.15): RS-25. 344 (0. 0. 15) Por otra parte, hay un efecto estereoselectivo sobre la elevación del nivel de cAMP en una variedad de tipos celulares, lo que ha sido demostrado con los resultados de una investigación sobre CDP840, mostrado anteriormente con la Fórmula (0.0.9), y su enantiómero menos activo CT- 1731 , que se representa mediante la Fórmula (0.0.16): CT-1731 (0. 0. 16) Se ha sabido durante cierto que el rolipram tenía la capacidad para interaccionar con un sitio de unión de alta afinidad de las membranas cerebrales, y se estableció más tarde en la técnica que este sitio de unión a rolipram de alta afinidad (Sr), que es distinto del sitio catalítico (Sc), existe en un PDE4A recombinante truncado y un PDE4B recombinante de longitud completa. Más recientemente, el Sr ha sido identificado en los cuatro subtipos de PDE4; véase Hughes et al., Discovery Today 2 (3), 89-101 , 1997. Parece que la presencia de Sr ejerce un intenso efecto sobre la capacidad de ciertos ¡nhibidores, tales como RS-25,344 y rolipram, para inhibir la actividad catalítica de las isozimas de PDE4. El efecto de los restos sobre la unión al inhibidor es también significativo. Se ha mostrado que la sustitución de un solo aminoácido (aspartato por alanina) en la región catalítica de PDE4B es crítica para la inhibición por rolipram, y parece que esto es un efecto de clase porque ¡nhibidores relacionados, RP-73,401 y Ro-20-1724, también pierden potencia en relación con la enzima mutante. Sin embargo, en términos de elevación del nivel de cAMP y de inhibición de respuestas celulares, la función de la unión de los inhibidores al Sc o al Sr no está totalmente entendida en el momento actual. En estudios con cobayas, se ha encontrado que el Rp-73,401 es activo en (1) la inhibición de la eosinofilia pulmonar provocada por antígeno y de la peroxidasa de eosinófilos (EPO; del inglés, eosinophil pergxidase) [K. H. Banner, "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia ín guinea-pig airways" (El efecto de inhibidores selectivos de fosfodiesterasas, en comparación con otros fármacos antiasmáticos, sobre la eosinofilia, provocada por alérgenos, en las vías aéreas de cobaya), Pulm. Pharmacol. 8, 37-42, 1995]; (2) eosinofilia de lavado broncoalveolar (BAL; del inglés, bronchoalveolar lavage) provocada por antígeno [Raeburn et al., "Anti- inflammatory and bronchodilator properties of RP73401 , a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor" (Propiedades antiinflamatorias y broncodilatadoras de RP73401 , un inhibidor nuevo y selectivo de fosfodiesterasa de Tipo IV), BR. J. Pharmacol. 113, 1,423-31, 1994]; (3) eosinofilia de vías aéreas provocada por antígeno, e hipersensibilidad de vías aéreas (AHR; del inglés, airway .hyper-responsiveness) provocada por factor activante de plaquetas (PAF; del inglés, pjatelet activating factor) y por ozono [Karlsson et al., "Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401" (Efectos antiinflamatorios de RP73401, un nuevo inhibidor de fosfodiestarsa IV), Int. Arch. Allergy Immunol. 107, 425-426, 1995]; y (4) eosinofllia pleural provocada por la interleuquina 5 II-5). El desarrollo de RP- 73,401, piclamilast, ha sido interrumpido. El piclamilast puede representarse mediante la Fórmula (0.0.17): P icl a m i la st ( R P - 7 3 . 4 0 1 ) (0.0. 17) Una serie relacionada de compuestos está representada por RPR-132294 y RPR-132703, que en estudios en ratas han demostrado tener actividad en la inhibición del brocoespasmo provocado por antígeno {Escott et al., "Pharmacological profiling de phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs" [Perfiladura farmacológica de inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y análisis de la relación terapéutica en ratas y perros], B. J. Pharmacol. 123 (Supl. Actas) 40P, 1998; y Thurairatnam et al., "Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors" (Perfil de actividades biológicas y efectos secundarios de RPR-132294 y RPR-132703 - nuevos inhibidores de PDE4), Xvth EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998}. La estructura de RPR- 132294 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.18): RPR- 132294 (0. 0. 18) Otro compuesto cuyo desarrollo ha sido interrumpido es WAY- PDA-641, filaminast, del que, en estudios en perro, se ha hallado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción provocada por seratonina. El íüaminast puede representarse mediante la Fórmula (0.0.19): Filaminast (WAY- PDA-641 ) (0. 0. 19) Se ha sugerido en la técnica que los inhibidores de PDE4 que tienen elevada afinidad en el Sr pueden correlacionarse con emesis, y secreción aumentada de ácido gástrico. RS-23,544, RP-73,401 y CP-80,633 causan emesis y tienen una elevada afinidad en el Sr. CDP840 y SB-207,499 tienen una afinidad comparativamente baja en el Sr, aunque CDP840 tiene una potencia significativamente mayor que SB-207,499 en el Sc. Se ha demostrado que CDP840 proporciona una inhibición significativa de la respuesta de fase tardía en el tratamiento del asma sin las consecuencias negativas de náuseas y cefaleas. Otro inhibidor de PDE4 del que se ha mostrado que tiene las consecuencias negativas de náuseas y vómitos es BRL-61 ,063, también denominado cipanfilina, que es descrito más adelante. Se ha interrumpido el desarrollo de CDP840, mientras que continúa el desarrollo de CP-80,633, atizoram. CP-80,633 y BRL-61,063 pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.20) y (0.1.12): fetfij&liÉ..- ^.^^..^&í,^ ..^^.Á¡ ? Atirozam (CP-80.633) Cipanfilina (BRL-61.063) (0. 0. 20) (0. 1. 12) Otro compuesto que está en desarrollo es LAS-31025, arofilina, del que en estudios en cobaya se ha hallado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción provocada por antígeno [B. J. Beleta, "Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma" (caracterización de LAS31025: un nuevo inhibidor selectivo de PDE IV para el asma bronquial), Third Int. Conf. On Nucleotide Phosphodiesterase: From Génesis to Therapues, Glasgow, Reino Unido, 1996, Resumen 73]. El LAS-31025, la arofilina, puede representarse mediante la Fórmula (0.0.21): Arofilina (LAS-31025) (0.0.21) ),?, ^^^^^,^^ ^í í.l^^<^^^^!¡^?A.,.^?^^^.
Se ha avanzado en el desarrollo de diversos inhibidores de PDE4. Por ejemplo, se han determinado los efectos de V-11294A sobre la liberación de TNF ex vivo estimulada con lipopolisacárido (LPS) y la proliferación de linfocitos provocada por fitohemaglutinina A (PHA; del inglés, ghytohemagglutinin A) en un estudio aleatorizado de doble ciego, controlado con placebo, mediante el cual se ha hallado que una dosis oral de 300 mg es eficaz para reducir los niveles de TNF y la proliferación de linfocitos {Landells et al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex - vivo agonist-induced cell activation" [La administración oral de V11294A, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 4, inhibe la activación celular ex vivo provocada por agonistas], Eur. Resp. J. 12 (Supl. 28) 362s, 1998; y Gale et al., "Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, ¡n human volunteers" [Perfil farmacodinámico-farmacocinético de V11294A, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 4, en voluntarios humanos], Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611 , 1999}. El compuesto D4418 ha sido administrado a voluntarios sanos en un estudio de Fase I aleatorizado, controlado con placebo y de dosis creciente única {Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies" [Actividad de D4418, un nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4); efectos en modelos celulares y animales de asma, y primeros estudios clínicos]}. El D4418 es un inhibidor de PDE4 moderadamente potente, con un valor de IC50 de 200 nM. Presenta buena abs©rción oral; una dosis de 200 mg proporciona una Cma? plasmática de 1.4 µg/ml. Se ha interrumpido el desarrollo de D4418 a causa de su moderada potencia, y dicho inhibidor ha sido sustituido por el candidato D4396* en desarrollo preclínico. El V-11294a y el D4418 pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.22) y (0.0.23): V-11294A D4418 (0.0.23) (0. 0. 22) Se ha evaluado otro compuesto, CI-1018, en 54 sujetos y, para dosis de hasta 400 mg, no se han presentado consecuencias negativas [Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats -comparison with rolipram" (CI-1018, el nuevo inhibidor de fosfodiesterasas, inhibe la eosinofilia pulmonar provocada por antígeno en ratas marrones de Noruega sensibilizadas; comparación con el rolipram), Inflammation S-04-6, 1999]. Se ha demostrado que el CI-1018 tiene una buena biodisponibilidad oral (57% en la rata) y una buena potencia oral con una dosis efectiva mediana (ED50; del inglés, effctive dose 50) de 5 mg/kg es esa misma especie. Él CI-1018 es un inhibidor de PDE4 relativamente débil con un valor de IC50 ote 1.1 µM en células U937. El CI-1018 ha sido además identificado como, o asociado con (en cuanto a su estrecha relación estructural), PD-168787, del que, en estudios en ratas, se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de eosinofilia provocada por antígeno [Pascal et al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3, 4, 6, 7-tetrahydro- [1, 4] - diazepino [6, 7-hi] indolines: novel PDE4 inhibitors" (Síntesis y relaciones de estructura-actividad de 4-oxo-1-fenil-3, 4, 6, 7-tetrahidro - [1 , 4] - diazepino [6, 7-h¡] indolinas: nuevos inhibidores de PDE4), 21&h ACS, Dallas, EE.UU., MEDÍ 50, 1998]. Las deducidas estructuras de CI-1018 y PD-168787 se representan respectivamente por las Fórmulas (0.0.24) y (0.0.25): CM018 (0. 0. 24) PD- 168787 (0. 0. 25) Los compuestos anteriormente mencionados han sido también evaluados en modelos animales que demuestran su actividad inhibidora de PDE4. Por ejemplo, en estudios en cobaya se ha hallado que el V-11294A es activo en la inhibición de la broncoconstricción provocada por antígeno [Cavalla et al., "Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma" (Actividad de V11294A, un nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), en modelos celulares y animales del asma), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 155 A660, 1997]. En estudios en cobaya se ha hallado que el D4418 es activo en la inhibición de la broncoconstricción de fases temprana y tardía, provocada por antígeno, y de la eosinofilia de BAL (Montana et al., ibídem). En estudios en rata se ha encontrado que el CI-1018 es activo en la inhibición de la eosinofilia provocada por antígeno [Burnouf et al., "Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018" (Farmacología del CI-1018, un nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa de Tipo 4), 21&h ACS Nat. Meeting, MEDÍ 008, 1998]. Otros compuestos en cuyo desarrollo se ha avanzado incluyen CDC-3052, D-22888, YM-58997 y roflumilast, que pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) y (0.0.30), respectivamente: CDC-3052 D-22888 (0.0.27) (0.0.28) YM-58977 Roflumilast (0.0.29) (0.0.30) Se ha interrumpido el desarrollo del CDC-3052, pero éste ha sido sucedido por inhibidores de PDE4 muy potentes, tales como el compuesto representado por la Fórmula (0.0.31 ), y por el compuesto antiinflamatorio CDC-801 , representado por la Fórmula (0.0.32), respectivamente: (0.0. 31) (0. 0. 32) Se ha comunicado que el compuesto de Fórmula (0.0.32) tiene valores de IC50 de 42 pM y 130 nM como inhibidor de PDE4 y de la producción de TNF, respectivamente [Muller et al., "N-phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors" (N-ftaloil-beta-aril-beta-aminoderivados: portentes inhibidores de TNF-alfa y PDE4), 21?h American Chemical Society, Annheim, Alemania, MEDÍ 200, 1999; y Muller et al., "Thalidomide analogs and PDE4 inhibition" (Compuestos análogos de talidomida e inhibición de PDE4), Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2,699-74, 1998]. El CDC-801 procede de una serie de compuestos basados en talidomida y ha sido desarrollado principalmente para mejorar la actividad inhibidora de TNF-a de la talidomida para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La talidomida puede representarse mediante la Fórmula (0.0.33): lÉáÉ Talidomida (0. 0. 33) El CDC-801 ha sido también estudiado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (CD; del inglés, Crohn's disease), una enfermedad inflamatoria y granulomatosa crónica de etiología desconocida que afecta comúnmente al íleon terminal, con cicatrices y engrosamiento de la pared intestinal que conduce frecuentemente a obstrucción intestinal y formación de fístulas y abscesos. La enfermedad de Crohn tiene un elevado índice de recidivas después del tratamiento. El YM-58997 tiene un valor de IC5o de 1.2 nM frente a PDE4 {Takayama et al., "Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors" [Estudios sintéticos sobre inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE IV)], 214th American Chemical Society, Las Vegas, EE. UU., MEDÍ 245, 1997}. El YM-58997 tiene una estructura de 1, 8- naftiridin-2-ona, al igual que YM-976. El roflumilast ha sido estudiado para el tratamiento tanto de la COPD como del asma y tiene un valor de IC50 de 3.5 nM en Jos modelos in vitro estándares de asma en cobaya. Se ha descrito también el uso de roflumilast y un agente tensioactivo para el tratamiento del síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS; del inglés, adult respiratory jstress syndrome). Se ha descrito que el AWD-12,281, que es ahora denominado loteprednol, es activo en un modelo animal de rinitis alérgica, como se describe más adelante en una sección que trata de la rinitis alérgica y del uso de inhibidores de PDE4 para tratarla. El AWD-12,281 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.34): Loteprednol (AWD-12.281 ) (0. 0. 34) Entre los compuestos relacionados estructuralmente con CDP840, mostrado más atrás como Fórmula (0.0.9), se incluye L-826,141 , del que se ha comunicado que tiene actividad en un modelo animal de bronquitis [Gordon et al., "Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis" (Efectos antiinflamatorios de un inhibidor de PDE4 en un modelo animal de bronquitis crónica), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A33, 1999]. Otro de dichos compuestos está estructuralmente relacionado con los presentados por Perrier et al., "Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme" (Furanos sustituidos, como inhibidores de la enzima PDE4), Bioorg. Med. Chem. Letts. 9 323-326, 1999, y se representa mediante la Fórmula (0.0.35): CDP840 (0. 0. 9) (0. 0. 35) Otros compuestos de los que se ha hallado que son inhibidores de PDE4 muy potentes son aquellos representados por las Fórmulas (0.0.36), (0.0.37) y (0.0.38): (0.0.36) (0.0.37) (0.0.38) Se han creado compuestos que combinan actividades inhibidoras de PDE4 y de metaloproteinasas matriciales (MMP; del inglés, atrix metalloproteinases) en una sola molécula {Groneberg et al., "Dual inhibitbn of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl) hydroxamic acid témplate" [Inhibición doble de fosfodiesterasa 4 y metaloproteinasas matriciales mediante un molde de ácido (arilsulfonil)hidroxámico], J. Med. Chem. 42 (4), 514-544, 1999}. Dos ejemplos de dichos compuestos se representan mediante las Fórmulas (0.0.39) y (0.0.40): (0. 0. 39) (0. 0.40 Utilizando un ensayo de PDE4 de macrófago de cobaya, los respectivos valores de IC50 para los compuestos de Fórmulas (0.1.36) y (0.1.37) fueron 1 nM y 30 nM. En estudios en cobaya se ha mostrado que los compuestos identificados como KF19514 y KF17625 tienen actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción provocada por histamina y provocada por antígeno; eosinofilia pulmonar provocada por PAF y eosinofilia de BAL provocada por antígeno; AHR provocada por acetilcolina (Ach; del inglés, acetylcholine); neutrofilia y eosinofilia de BAL provocadas por PAF, y AHR; broncoespasmo provocado por antígeno; y broncoconstricción anafiláctica [Fujimura et al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo" (Efectos broncoprotectores in vivo de KF-19514 y cílostazol en cobaya), Eur. J. Pharmacol. 327, 57-63, 1997; Manabe et al., "KF-19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung ¡nflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs" (El KF- 19514, un inhibidor de las fosfodiesterasas 4 y 1, inhibe, mediante su administración por inhalación, las respuestas inflamatorias pulmonares provocadas por PAF en cobayas), Int. Arch. Allergy Inmunol. 114, 389-399, 1997; Suzuki et al., "New bronchodilators. 3. Imidazo [4, 5-c] [1 , 8] -naphthyridin-4 (5H)-ones" (Nuevos broncodilatadores. 3. Imidazo [4, 5-c] [1, 8] - naftiridin-4 (5H)-onas), J. Med. Chem. 35, 4,866-74, 1992; Matsuura et al.„ "Substituted 1, 8-naphthyridin-2 (1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors" "1, 8-naftiridin-2 (1H)-onas sustituidas como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV), Biol. Pharm. Bull. 17 (4), 498-503, 1994; y Manabe et al., "Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF17625" (Propiedades farmacológicas de un nuevo broncodilatador, KF17625, Jpn. J. Pharmacol. 58 (Supl. 1) 238P, 1992]. El KF19514 y el KF17625 pueden representarse por las Fórmulas (0.0.41) y (0.0.42): (0.0.41) (0.0.42) La potencia presentada y la falta de emesis en una serie de indandionas sugieren que la hipótesis que ha relacionado efectos taiifWlti?féF*' — ¿^**^->>**^^-* 3?Í S*I*.-, secundarios, tales como la emesis, con la relación de afinidad por la enzima PDE4 con respecto a la afinidad por el sitio de unión a rolipram de alta afinidad (HARBS; del inglés, high afinity rolipram binding site) es errónea. Dichas indandionas pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.43) y (0.0.44): xi Los inhibidores de PDE4 que se han creado hasta ahora caen en un significativo número de clases diferentes en términos de sus estructuras químicas. Dichas clases han sido tan diversas como fenantridinas y naftiridinas. Una clase de inhibidores de PDE4 corresponde a lignanos tales como T-440, del que se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de fc> siguiente: broncoconstricción de fase temprana, provocada por antígeno, histamina, LTD4, U-46619, Ach, neuroquinina A, y endotelina 1; broncoconstricción de fase temprana y fase tardía, provocada por alérgeno, y eosinofilia de BAL; y AHR y daño epitelial en las vías aéreas, provocados por ozono. La optimización de la potencia inhibidora de PDE4 de dichos compuestos ha conducido al descubrimiento de T-2585, uno de los más potentes inhibidores de PDE4 descritos hasta la fecha, con un valor de IC50 de, 0.13 nM frente a PDE4 pulmonar de cobaya. T-440 y T-2585 pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.45) y (0.0.46): Otra clase de inhibidores de PDE3 consiste en benzofuranos y benzotiofenos. En particular, se han usado anillos de furano y cromano como sustitutos del éter ciclopentílico del farmacóforo de rolipram. Un ejemplo de dicho compuesto es uno que evidentemente está estructuralmente relacionado con BAY 19-8004, y que puede representarse mediante la Fórmula (0.0.47): (0.0.47) Se ha presentado otro compuesto de tipo de benzofuránico que tiene un valor de IC50 de 2.5 nM, y que puede representarse mediante la Fórmula (0.0.48): Un compuesto con una estructura relacionada y que, sin embargo, no es un benzofurano, se caracteriza por un anillo de dioxicina fusionado, y de él se ha comunicado que produce una inhibición casi completa de la PDE4 traqueal canina para una concentración de 100 nM. Este compuesto puede representarse mediante la Fórmula (0.0.49): Las quinoleínas y quinolonas son una clase más de estructuras inhibidoras de PDE4, y sirven como sustitutos para el resto de catecol del rolipram. Este compuesto y dos compuestos de estructura similar pueden 10 representarse mediante las Fórmulas (0.0.50), (0.0.51) y (0.0.52): 20 Los diazepinoindoles representan otra clase estructural de compuestos a la que pertenecen ciertos inhibidores de PDE4 descritos en la técnica. Los inhibidores CI-1018 y PD-168787 de PDE4 anteriormente descritos pertenecen a esta clase de compuestos. Otro ejemplo de un diazepinoindol, uno del que se ha comunicado que tiene un valor de CI50 de 3 nM frente a la PDE4 de células U937, puede representarse mediante la Fórmula (0.0.53): Las purinas, xantinas y pteridinas representan clases adicionales de compuestos químicos a las que pertenecen inhibidores de PDE4 descritos en la técnica hasta ahora. El compuesto V-11294A descrito más atrás y representado mediante la Fórmula (0.0.22) es una purina. Se ha descrito en la técnica un inhibidor de PDE4 que es un compuesto de xantina, la clase de compuestos a la que pertenece la teofilina [Montana et al., "PDE4 inhibitors, new xanthine analogues" (Inhibidores de PDE4, nuevos compuestos análogos de xantina), Bioorg. Med. Chem. Letís. 8, 2,925-2,930, 1998]. El compuesto de xantina puede ser representado mediante la Fórmula (0.0.54): (0. 0. 54) Se ha demostrado que un potente inhibidor de PDE4 que pertenece a la clase pteridínica de compuestos tiene un valor de CI50 de 16 nM frente a una PDE4 procedente de células tumorales y para inhibir el crecimiento de células tumorales en concentraciones micromolares [Merz et al., "Synthesis of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP- especific phospodiesterase and of malignant tumor cell growth" (Síntesis de 7- bencilamino-6-cloro-2-piperazino-4-pirrolidinopteridina y nuevos derivados exentos de isómeros de posición. Potentes inhibidores de fosfodiesterasa específica de cAMP y del crecimiento de células tumorales malignas) J. Med. Chem. 41 (24), 4,733-43, 1998]. El inhibidor pteridínico de PDE4 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.55): Las triazinas representan aún otra clase de compuestos químicos a la que pertenecen inhibidores de PDE4 que han sido descritos en la técnica hasta ahora. Se han descrito dos de dichas triazinas que presentan actividad broncodilatadora y son agentes relajantes potentes en un modelo de traquea de cobaya. Estos compuestos, pueden representarse mediante la Fórmula (0.0.56) y (0.0.57) siguientes, son también inhibidores de PDE4 moderadamente potentes con valores de IC50 de 150 y 140 nM, respectivamente: (0.0. 57) (0.0. 56) Una triazina que tiene una estructura que supuestamente está estrechamente relacionada con la de los compuesto de Fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) es UCB-29936, del que se ha demostrado que tiene actividad en un modelo murino de shock séptico [Danhaive et al., "UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock (UCB29936, un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa de Tipo IV: potencial terapéutico en el shock endotóxico), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1999]. Se han hecho también esfuerzos en la técnica para mejorar la selectividad de los inhibidores de PDE4 con respecto a los subtipos A a D descritos más atrás. Hay actualmente cuatro isoformas (subtipos) conocidas de la isozima PDE4, que abarcan siete variantes de remodelación, también descritas más atrás. El mRNA de la isoforma PDE4 se expresa en células inflamatorias tales como neutrófilos y eosinófilos, y se ha sugerido en ia técnica que inhibidores D-selectivos de PDE4 proporcionarán una buena eficacia clínica con efectos secundarios reducidos. Se ha descrito un derivado de nicotinamida que presenta selectividad en cuanto a la inhibición de la isoforma PDE4D (Documento WO 98/45268), y asimismo se ha comunicado que un derivado de naftiridina es un inhibidor selectivo de PDE4D (Documento WO 98/18796). Estos compuestos pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.58) y (0.0.59), respectivamente: En la técnica se ha descrito otro compuesto de nicotinamida que puede ser útil en el tratamiento de enfermedades del CNS tales como la esclerosis múltiple (Documento GB-2327675), y en la técnica se ha descrito un derivado de rolipram que es un inhibidor de PDE4 que se une con igual afinidad al sitio catalítico que al sitio HARB de PDE4B2B humana {Tian et al., "Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isotates by (R,R) - (+/-) - methyf-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] -3-methyl-1 - pyrrolidine carboxilate" (Inhibición doble de isostatos de fosfodiesterasa de Tipo IV humana por (R,R) - (+/-) - metil-3-acetil-4-[3-(ciclopentiloxi) -4- metoxifenil] -3-metil-1 -pirrolidina carboxilato), Biochemistry 37 (19), 6,894- 6,904, 1998}. El derivado de nicotinamida y el derivado de rolipram pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.60) y (0.0.61), respectivamente: (0.0.60) (0.0.61) En publicaciones disponibles en la técnica, tales como, por ejemplo, Norman, "PDE4 inhibitors 1999" (Inhibidores de PDE4, 1999), Exp. Opin. Ther. Patents 9 (8), 1 ,101-18, 1999 (Ashley Publications Ltd.); y Dyke y Montana, "The therapeutic potential of PDE4), Exp. Opin. Invest. Drugs 8 (9), 1,301-1,325, 1999 (Ashley Publications Ltd.), puede hallarse una información fundamental adicional relativa a isozimas PDE4 selectivas. 3.0 Descripción del Estado de la Técnica En el Documento WO 98/45268 (Marfat et al.), publicado el 15 de Octubre de 1998, se describen derivados de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de la isozima PDE4D. Estos inhibidores selectivos son representados mediante la Fórmula (0.1.1): En la Patente de EE. UU. 4,861,891 (Saccomano et al., concedida el 29 de Agosto de 1989, se describen compuestos de nicotinamida que actúan como inhibidores de fosfodiesterasa de cAMP independiente de calcio, útiles como antidepresivos, de Fórmula (0.1.2): (0. 1.2) El núcleo de nicotinamida de un típico compuesto descrito en esta patente está directamente enlazado al grupo R1, el cual se define como 1 -piperidilo, 1-(3-indolil)etilo, alquilo C1-C4, fenilo 1-(1 -feniletilo), o bencilo opcionalmente monosustituido con metilo, metoxilo cloro o flúor. El sustituyente R2 es biciclo [2.2.1] hept-2-ilo o " •;* en el que Y es H, F o Cl, y X es H, F, CL, OCH CF3, CN, COOH, -C(=*O) alcóxifo (Cf,C4). H (CH3) C (=O) - (metilcarbamoilo) o N (CH3) C(=0) «- *• (dimetilcarbamoilo). En el Documento US 4,692,185 (Michaely et al.) se describen herbicidas tales como los de la Fórmula (0.1.3): en la que R es alquilo C1.C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno. En el documento EP 550,900 (Jeschke et al.) se describen herbicidas y nematicidas de plantas, de Fórmula (0.1.4): (0. 1.4) en la que n es 0-3; R1 es seleccionado entre numerosos grupos aunque es H, 6-CH3 o 5-Cl; R2 es alquilo, alquenilo, alquinHo, cicloaiquilo, arilo o araiquilo; R1 y R2 es halógeno, CN, NO2, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxifo o ariltio; y R4 es alquilo. 5 En el documento EP 500,989 (Moliner et al.) se describen inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ACE; del inglés, angiotensin converting enzyme), de Fórmula (0.1.5): en la que n es 0-3; R es OH, SH, COOH, NH2, halógeno, OR4, SR4, COOR4, NHR4 o N (R4)2, siendo R4 alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, o 15 acilo; R1 es OH, alcoxilo inferior, aril opcionalmente sustituido-alcoxilo inferior, ariloxilo, o amino disustituido; R2 es alquilo inferior o aminoalquilo inferior; y R1 y R2 son halógeno, NO2, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, o arilo. Las realizaciones específicas descritas incluyen compuestos tales como el de la Fórmula (0.1.6): * En el documento FR 2,140,772 (Aries) se describen compuestos de los que se afirma que tienen utilidad corno agentes analgésicos, tranquilizantes, antipiréticos, antiinflamatorios y antirreumáticos, de Fórmula (0.1.7): en la que R es 1 ó 2 sustituyentes escogidos entre alquilo inferior, trihalometilo, alcoxilo y halógeno; R' es H o alquilo; y R" es hidrógeno o alquilo. En el Documento JP 07 304775 (Otsuka et al.) Se describen derivados de naftiridina y piridopiraziná que tienen una acción antiinflamatoria, inmunomoduladora, analgésica, antipirética, antialérgica y antidepresiva. También se describen compuestos intermedios de Fórmula (0.1.8): en la que X puede ser CH, y cada uno de R y R' es alquilo inferior. Con relación a las descripciones de las anteriormente identificadas patentes y solicitudes de patente publicadas, se apreciará que sólo la descripción del Documento WO 98/45268 (Marfat et al.) trata de la inhibición de la isozima PDE4. El estado de la técnica también contiene información relativa a compuestos totalmente distintos de los de Fórmula (1.0.0) del presente invento en cuanto a estructura química pero que, por otra parte, poseen una actividad biológica similar a la de los compuestos de Fórmula (1.0.0). Más adelante se ilustran patentes y solicitudes de patente publicadas representativas que describen dicha información. Los Documentos US 5,552,438, US 5,602,157 y US 5,614,540 (todos de Christensen), que comparten la misma fecha de prioridad, 2 de Abril de 1992, se refieren a un agente terapéutico identificado como ARIFLO®, que es un compuesto de Fórmula (0.1.9) y denominado como se indica a continuación: T ARIFLO (0. 1 . 9) ácido cis - [4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexano-1 -carboxílico El compuesto de Fórmula (0.1.9) cae dentro del alcance del Documento US 5,552,438, que describe un género de compuestos de Fórmula (0.1.10): (0. 1. 10) en la que Ri = - (CR4R5) i- ß, en el que r = 0 y R6 = cicloalquilo C3.6; X = YR2, en el que Y = O y R2 = -CH3; X2 = O; X3 = H; y X4 = un resto de Fórmula parcial (0.1.10.1): (0. 1. 10. 1) en la que X5 = H; RT y R2 = CN; y Z = C(0)OR.4 en el que R14 = H. Las descripciones de los Documentos US 5,602,157 y US 5,614,540 difieren de la del Documento US 5,552,438 y entre sí en cuanto a la definición del grupo R3, que es CN en el caso del compuesto ARIFLO®. Se describe que una forma salina preferida del compuesto ARIFLO® es la sal de tris(hidroximetil)amonio-metans. En el Documento US 5,863,926 (Christensen et al.) se describen compuestos análogos del compuesto ARIFLO®, tales como, por ejemplo, el compuesto de Fórmula (0.1.11): (0. 1. 11) En el Documento WO 99/18793 (Webb et al.) se describe un procedimiento para preparar ARIFLO® y compuestos relacionados. En el Documento WO 95/00139 (Barnette et al.) se reivindica un compuesto que tiene una relación de IC50 de aproximadamente 0.1 o mayor con respecto a* la IC5o para la forma catalítica de PDE IV que se une a rolípram con elevada afinidad, dividida por la IC50 para la forma que se une a rolipram con baja afinidad, pero, en una reivindicación dependiente, se restringe el alcance del mismo a un compuesto del que no se sabía que fuera un inhibidor de PDE4 antes de 21 de Junio de 1993. En el Documento WO 99/20625 (Eggleston) se describen formas polimórficas cristalinas de cipanfilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE4 y TNF, de fórmula (0.1.12): Cipanfilina (0. 1. 12) En el Documento 99/20280 (Griswold et al.) se describe un método para tratar el prurito mediante la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4, tal como, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (0.1.13): En el Documento US 5,922,557 (Pon) se describe una línea celular CHO-K1 que expresa establemente niveles elevados de una enzima PDE4A específica de cAMP, de baja Km y longitud completa, que, a su vez, ha sido usada para examinar inhibidores de la enzima PDE4 potentes y comparar el orden de su potencia en cuanto a elevar el nivel de cAMP en una preparación de células completas con su capacidad para inhibir la actividad fosfodiesterasa en una preparación de células rotas. Se dice además que se ha hallado que el ensayo de inhibición de enzima soluble descrito en la técnica anterior no refleja el comportamiento de tos inhibidores que actúan in vivo. Luego se describe un ensayo mejorado para enzima soluble, con células completas, del que se dice que refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan in vivo. Se describe además que existen al menos cuatro isoformas o subtipos de PDE4 diferentes, y se ha mostrado que cada subtipo da lugar a un número de variantes de remodelación que, en sí mismas, pueden representar una localización celular diferente y una afinidad por innibidores diferente. Con relación a las descripciones de las anteriormente identificadas patentes y solicitudes de patente publicadas, se apreciará que los compuestos implicados poseen la misma actividad biológica de inhibición de PDE4 que los compuestos de Fórmula (1.0.0). Sin embargo, al mismo tiempo, el técnico observará que las estructuras químicas de dichos compuestos descritos en la técnica anterior no son sólo distintas entre sí sino que son diferentes de las de los nuevos compuestos del presente invento. El estado de la técnica contiene aún más información relativa a compuestos que son distintos de los de Fórmula (1.0.0) en cuanto a estructura química y que, además, no poseen una actividad inhibidora de PDE4 similar a la de los compuestos de Fórmula (1.0.0). No obstante, dichos compuestos descritos en la técnica anterior tienen a menudo una utilidad terapéutica similar a la que poseen los compuestos de Fórmula (1.0.0), es decir, en el tratamiento de enfermedades y estados inflamatarios, respiratorios y alérgicos. En particular, esto es aplicable a ciertos inhibidores de enzimas y antagonistas de receptores en la llamada vía de los leucotrienos (LT). Este es especialmente el caso relativo a los leucotrienos LTB4 y LTD . En consecuencia, más adelante se describen patentes y solicitudes de patente publicadas representativas que describen más información de este tipo. El ácido araquidónico es metabolizado por la cicloxigenasa 1 (COX-1 ) y por la 5-lipoxigenasa (5-LO). La vía de la 5-lipoxigensa conduce a la producción de leucotrienos (LTs) que contribuyen a la respuesta inflamatoria a través de su efecto sobre la agregación, desgranulación y quimiotactismo de neutrófilos, la permeabilidad vascular, la contractilidad del músculo liso, y los linfocitos. Los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4, fc»É Mi^M¡¿~-.».^»A&l^^ desempeñan una importante función en la patogénesis del asma. En la Figura 1 se ilustran los componentes de la vía de los leucotrienos, que proporcionan dianas para la intervención terapéutica. En consecuencia, los agentes que son capaces de intervenir en cualquiera de la etapas de la vía de la 5-lipoxigenasa proporcionan una oportunidad para un tratamiento terapéutico. Un ejemplo de dichos agentes es el inhibidor de 5-lipoxigensa, zileutón, un agente terapéutico identificado como ZYFLO® que puede representarse mediante la Fórmula (0.1.14): ® ZYFLO Zileutón (0. 1. 14) Otro de dichos agentes es el antagonista del receptor de LTD4, zafirlukast, un agente terapéutico identificado como ACCOLATE® que puede representarse mediante la Fórmula (0.1.15): ® ACCOLATE Zafirlukast (0. 1. 15) 10 Otro de dichos antagonistas del receptor de LTD4 es, montelukast, un agente terapéutico identificado como SINGULAIR®que puede representarse por la Fórmula (0.1.16): T SINGULAIR 20 Montelukast (0. 1. 16) Otro tipo de las anteriormente mencionadas dianas terapéuticas es el receptor de LTB4, y un ejemplo de un antagonista de dicho receptor es BIIL-260, un agente terapéutico que puede representarse mediante la Fórmula (0.1.17): BIIL- 260 (0. 1. 17) Otro ejemplo de un agente terapéutico que es un antagonista del receptor de LTB4 es CGS-25019C, el cual puede representarse mediante la Fórmula (0.1.18): CGS - 25019c (0. 1. 18) Nada de lo anteriormente descrito en el estado de la técnica describe ni sugiere al técnico los nuevos compuestos del presente invento ni su actividad inhibidora de PDE4 y la resultante mejora significativa de utilidad terapéutica e índice terapéutico en el tratamiento de enfermedades y estados inflamatorios, respiratorios y alérgicos. 4.0 Breve Descripción de la Invención El presente invento se refiere a un compuesto de Fórmula (1.0.0): ..^^^AÍ|wfctoM»>. A, (1. 0. 0) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que -j es O ó l - k es 0 ó 1 - m es 0 ó 1 - n es 1 ó 2 - W es - O - ; - S ( = O) t - en el que t es 0, 1 ó 2; o -N (R3) -; en el que - R3 es -H; -alquilo (C1-C3); -OR12; fenilo; o bencilo; -RA y RB son, cada uno, un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; -F; -CF3; -alquilo (C1-C4); - cicloalquilo (C3-C.); fenilo; y bencilo; en el que cada uno de dichos restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y bencilo está independientemente sustituido con de 0 a 3 sustituyentes R10; con tal que para los anteriores significados y todos los demás significados aplicables de RA y RB, cuando R10, como sustituyente de RA o RB, tiene el significado de -OR12, -OC (=0) R12, o -OC (=0) -NR12R13, la relación de posición de dicho -OR12, -OC (=0) R12, o -OC (=0) -NR12 R13 con respecto a - OR12 como significado de E, es distinta de la contigua; en el que - R10 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl; -CF3; -CN; -OR12; alquilo (C C2); hidroxi-alquilo (C1-C2); -O-C (=0)R13; - O-C (=0)NR12R13; -NR1 R13; -NR12C (=0) R13; -NR12C(=0)OR13; - NR12S(=0)2R13; y -S(=0)2NR12R13; en el que - R12 y R13 son, cada uno, un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; alquilo (CrC4); fenilo; y bencilo; en el que dicho alquilo, fenilo o bencilo está sustituido con de O a 3 sustituyentes selecionados del grupo que consiste en F y Cl; o RA y RB son tomados conjuntamente, con tal que m sea 1 , para formar un espirorresto de Fórmula (1.1.0): en el que - r y s son independientemente de O a 4 con tal que la Suma r + s sea al menos 1 pero no superior a 5; - - QA es seleccionado entre -CH2-, -CHF-,-CF2-, -N(R3)-, -O-, y -S (=0)t - en el que í es 0, 1 ó 2; y dicho espirorresto está sustituido en cuanto a uno cualquiera o más átomos de carbono del mismo, incluyendo el átomo de carbono del grupo -CH2- que define QA, con de 0 a 3 sustituyentes R10, teniendo R3 y R10 los mismos significados que los anteriormente definidos; con tal que para los anteriores significados y todos los demás significados aplicables de RA y RB, cuando R10, como sustituyente de RA o RB, tiene el significado de -OR12, -OC (=0)R12, o -OC (=0)NR12R13, la relación de posición de dicho -OR12, -OC (=0)R12, o -OC (=0)NR12R13 con respecto a - OR12 como significado de E, es distinta de la contigua; - - Rc y RD tienen el mismo significado que el anteriormente definido para RA y RB salvo porque al menos uno de Rc y RD debe ser -H, y son independientemente seleccionados de cada uno de ellos y de RA y RB; - ZA es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente: - (a) un grupo heterocíclico (C3-C9) saturado o insaturado, fusionado o abierto, cíclico o bicíclico, que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, triazolilo, tetrazolilo, 2,3!-benzofuranílo, 2,3-dihidroben2 furanilo, 1,3- dihidroisobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, indolinilo, iscándolinilo, 2H-1- ^enzopiranilo, 4H-1-benzopiranilo, 1 H-2-benzopiranilo, cromanilo, ísocromarfilo, quinoleilo, isoquinoleilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoleilo, 1,2,3,4- íetrahidroisoqüínoleilo, quinuclidinilo, azabiciclo [3.3.0] octanilo, 1,3- benzodioxolito, 3H-2,1-benzoxatiolilo, benzoxazoMIo, 1 ,2-benzoisoxazolilo, 2,1- benzoisoxazolilo, 1 ,2-benzoditiolilo, 1 ,3-benzoditi?lilo, benzotiazolilo, 1,2- benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, 41+3-1- benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,4-benzotiazinilo, 1 ,2-benzotiazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, 1,2,3-benzotíadiazolilo, 2H- 1,2,4-benzotiadiazinilo, 2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo, benzoxatriazinilo, 1 ,2,3- benzotriazinilo, 1,2,4-benzotriazinilo y benzotetrazinilo; en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido en cuanto a uno cualquiera o más átomos de nitrógeno del mismo, con 0 ó 1 sustituyente R9, en el que " R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H y alquilo (C1-C4); en el que, además, dicho grupo heterocícllco está sustituido en cuanto a uno cualquiera o más átomos de carbono del mismo, con 0-3 sustituyentes R16, en el que - - R16 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl; -CN; -OR12; alquilo (C?-C4); cicloalquilo (C3-C ); -CF3; -C (O) OR12; -N02; NR12R13; hidroxi-alquil (CrC4)-amino; fenilo; y bencilo; en el lú R12 y R13 tienen el mismo significado que el anteriormente definido, y en el que cada uno de dichos alquilo, alcoxi y cicloalquilo está independientemente süStitutido con 0-3 sustituyentes R18; en el que " " R18 es indpendientemente seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl; -CN; -OR12; -CF3; -NR12R13; y fenilo; en el que R12 y R 3 tienen los mismos significados que los anteriormente definidos; - y además, ZA - - (b) es un resto cicloalquilo (C3-C ) monocíclico; un resto cicloalquenilo (Cs-C ) monocíclico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en ciclopentenilo, ciciohexenilo y cicloheptenilo; o un resto cicloalquilo (C -C?o) o cocloalquenilo (C -C?o) bicíclico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en norbornanilo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1 Joctanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo [3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo y adamantanilo; en el que dichos restos cicloalquilo monocíclicos y bicíclicos están independientemente sustituidos con 0-3 sustituyentes R16, teniendo R16el mismo significado que el anteriormente definido; - y aún más, ZA- - (c) es fenilo o piridilo sustituido con de 0 a 3 sustituyentes R4; - en el que - - - R4 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente: . . (1) _F; -Cl; -CN; -OR12; -S (=0)PR12; -C(=O)0R12; -OC (=0)- R12; -N02; -C(O) NR12R13; -OC (=0)NR12R13; NR12R13; -NR1 C(=0)-R12; - NR14C(=0)OR12; -NR14S(=0)pR12; y -S(=0)p NR12R13; en los que p es 0, 1 ó 2, y R12 y R13 tienen el mismo significado que el anteriormente definido; - en el que - - - R14 es seleccionado del grupo que consiste en -H; CH3; y - CH2CH3; - y además, R4 - - - (2) es ¡ndependientemente -alquilo (C1-C4); o -alcoxilo(CrC4) cuando el R12 del -OR12 de la anterior definición de R4 tiene el significado de alquito (C?-C4); en el que cada uno de dichos alquilo y alcoxilo está independientemente sustituido con de 0 a 3 sustituyente -F o -Cl; o 0 ó 1 sustituyentes alcoxi (CrC2)-carbonilo-; alquil (CrC2)-carbonik ; o alquil (C1- CaJ-carboniloxilo; " - y aún más, R4- - - (3) es independientemente fenilo; bencilo; o un resto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tetrahidrofuranilo, oxitanilo; tienilo; tetrahidrotienilo; pirrolilo; pirrolidinilo; oxazolito; oxazolídinito; isoxazolilo; isoxazolídinilo; tiazolilo; tiazolidinilo; isotiazolilo; isotiazolidinilo; pirazolilo; pirazolidinilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; imidazolidinilo; piridinilo; pirazinito; pirimidinilo; piridazinilo; piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; triazinilo; tetrazolilo; piranilo; azetidinilo; morfolinilo; paratiazinilo; indolilo; indolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3- dihidrobenzofuranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1-H-indazolílo; benzoimidázolilo; benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; quinoleilo, iSoquinoleilo, ftalazinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; y purinilo; en el que cada uno de dichos fenilo, bencilo y resto heterocíclico está ¡ndependientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes R10, teniendo R10 el mismo significado que el anteriormente definido; - o - - - R4 de átomos de carbono adyacentes, cuando ZA es seleccionado como fenilo, son tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar un resto heterocíclico benzofusionado que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en 2,3-benzofuranilo, 2,3-díhidrobenzofuranilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2H-1-benzopiranilo, 4H-1-benzopiranilo, 1 H-benzopiranilo, cromanilo, isocromanilo, quinoleilo, isoquinoleilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoleilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoleilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 3H-2,1-benzoxatiolilo, benzoxazolilo, 1 ,2-benzoisoxazolilo, 2,1 -benzoisoxazolilo, 1 ,2-benzodrtiol.to; ,3-benzoditiolilo; benzotiazolilo, 1 ,2-benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,4-benzotiazinilo, 1 ,2-benzotiazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 2H-1,2,4-benzoxadiazinilo, benzoxatriazinilo, 1,2,3-benzotriazinilo, 1 ,2,4-benzotriazinilo y benzotetrazinilo; - ZB es fenílo; piridilo; pirimidinilo; imidazolito; ciclopentilo; ciciohexilo; ciclopentilo; ciciohexenilo; norbornanilo; norbornenílo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo[3.3.1]nonanilo, o adamantanilo; - R1 y R2 son, cada uno, un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; -F; -Cl; -OR12; -S (=0)PR12, -C(=0)OR12; -OC (=0)-R12; -CN; -N02; -C(=0) NR12R13; -NR12R13; y -S(=0)p NR12R13; en los que p es 0, 1 ó 2, y R12 y R13 tienen los mismos significados que los anteriormente definidos; - E es seleccionado del grupo que consiste en -H; -F; -Cl; -CN; -OR12; alquilo (C C4); hidroxi-alquilo(C C4); -CF3; -N02; -NR12R13; -NR12S(=0)2R13; y - S(=0)2NR12R13; teniendo R12 y R13 los mismos significados que los anteriormente definidos; - y - - R7y R8 son, cada uno, independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H; -F; -Cl; -OR12; alquilo (C,-C4); hidroxi-alquilo(C?-C ); -CF3; -C(=0)OR12; -NR12R13; -hidroxi-alquil(C C )-amino; fenilo; bencilo; y un resto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; piridinilo; tetrazolilo; indolilo; y benzoimidazolilo; en los que cada uno de dichos restos fenilo, bencilo y heterociclo está independientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes R 0, teniendo R10 el mismo significado que el anteriormente -- %% •• - en el caso de que - -jo k sea 1, o tanto j como fe sean 1 al mismo tiempo, el compuesto de Fórmula (1.0.0) está en forma de un N-óxido. 5 El presente invento se refiere también a la combinación de un compuesto de Fórmula (1.0.0) con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en lo siguiente: (a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos: inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la roteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP; del inglés, five-íipoxygenase 10 fctivating ßrotein), seleccionados del grupo que consiste en zileutón; ABT- 761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-tiofeno (5- sustitutido) -2-alquilsulfonamidas de Fórmula (5.2.8); 2,6-di-terc-butilfenol- hidrazonas de Fórmula (5.2.10); la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-2138, de Fórmula (5.2.11); el compuesto SB-210661, de , 15 Fórmula (5.2.12), y la clase a que pertenece; la clase de compuestos de 2- cianonaftaleno sustituido con piridinilo a la que pertenece L-739,010; la clase de compuestos de 2-cianoquinoleína a las que pertenecen MK-591 , MK-886, y SAY x 1005; (b) antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionados del grupo que consiste en la clase de compuestos 20 de fenotiazin-3-ona a la que pertenece L-651 ,392; la clase de amfdinocompuestos a la que pertenece CGS-25019c; la clase de l enzoxazolaminas a la que pertenece el ontazolast; ia clase de bencenocarboximidamidas a la que pertenece BUL 284/260; y la clase de compuestos a las que pertenecen zafirkulast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE4; inhibidores de la 5-lipoxigepasa (5-LO), o antagonistas de la proteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP); (e) inhibidores dobles de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF); (f) antagonistas de leucotrienos (LTRAs; del inglés, leukotriene antagonists), que incluyen antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4; (g) antagonistas antihistamínicos del receptor H-i, que incluyen cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina; (h) antagonistas gastroprotectsres del receptor H2; (i) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores, agonistas de los receptores adrenérgicos a, y c.2, administrados oral o tópicamente para uso descongestivo, que incluyen propílhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina; (j) agonistas de los receptores adrenérgicos <x-? y 0.2 en combinación con inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); (k) agentes anticolinérgicos, que incluyen bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropi, pirensepina y te'enzePina". (0 agonistas de los receptores adrenérgicos ß. a ß4, que incluyen metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; (m) metilxantinas, que incluyen teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato sódico; (o) ,^^^^,^^^M^^.^. ^^A?^^áM, í sritágonisfas-del receptor muscarínico (M1 , M2 y M3); (p) inhibidores de COX- 1 [fármacos antiioflamatorios no esteroides (NSAIDs; del inglés, non-§teroid arrti-inflammatory drugs)]; inhibidores selectivos de COX-2, que incluyen rofecoxib; y NSAIDs de óxido nítrico; (q) agentes miméticos del factor de crecimiento similar a insulina, de tipo I (1GF-1 ; del inglés, jnsulin-like growth factor type I); (r) ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados, con reducidos efectos secundarios sistémicos, que incluyen prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budenosida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona;(t) inhibidores de triptasa; (u) antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF); (v) anticuerpos monoclonales, activos frente a elementos inflamatorios endógenos; (w) IPL 576; (x) agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF-a), que incluyen Etanercept, Infliximab y D2E7; (y) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs; del inglés, disease modifying antirheumatic drugs), que incluyen Leflunomida; (z) péptidos TCR; (aa) inhibidores de la enzima conversiva de interleuquinas (ICE; del inglés, interletrkin converting enzyme); (bb) inhibidores de IMPDH; (cc) inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de MAP quinasa; (ff) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (gg) antagonistas de los receptores Bi y B2 de quininas; (hh) ero en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; (ii) agentes inmunosupresores, tales como, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (jj) agentes antigotosos, tales como, por ejemplo, colquicina; kk) inhibidores de xantina oxidasa, tales como, por ejemplo, alopurinol; (II) agentes uricosúricos, tales como, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (mm) agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos, incluyendo alcaloides de Vinca tales como vinblastina y vincristina; (nn) agentes estimuladores de la secreción de la hormona del crecimiento; (oo) inhibidores de metalproteasas matriciales (MMPs); es decir, las estromalisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromalisina-1 (MMP-3); estromalisina-2 (MMP-10) y estromalisi?a-3 (MMP-11); (pp) Factor de crecimiento transformante (TGF-ß; del inglés, transforming growth factor ß); (qq) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF; del inglés, pjatelet-derived growth factor); (rr) factor de crecimiento de fibroblastos, tal como, por ejemplo, el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF, del inglés, basic fibroblast growth factor); (ss) factor estimulador de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF; del inglés, granulocyte/macrophage-colony stimulating factor); (tt) capsaicina; (uu) antagonistas de tos receptores NKi y NK3 de taquiquininas, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418; y (vv) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892. El presente invento trata además de un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o estado mediado por la isozima PDE4 en su función de regular la activación y desgranulación de eosinófilos humanos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el anteriormente descrito a dicho sujeto que necesita dicho tratamiento. Similarmente, el presente invento trata también de una composición farmacéutica para uso en dicho tratamiento terapéutico, que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el anteriormente descrito, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El presente invento se refiere a inhibidores de la isozima PDE4 que comprenden un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el anteriormente descrito que es útil en el tratamiento o la prevención de uno o más miembros seleccionados del grupo de enfermedades, trastornos y estados que consiste en: - asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por alteraciones patofisiológicas; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no tópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma provocada por ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica; asma no alérgica; asma incipiente; y síndrome del niño con respiración sibilante; - broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las vías aéreas pequeñas; y enfisema; - enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o * Inflamatoria de las vías aéreas que es un miembro seleccionado del grupo que ¿sonsiste en asma; neumoconiosis; neumonía eosinófila crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ella; COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS); y exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas consecutiva a otra terapia con fármacos; - neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de tos mineros; asbestosis o asma de tos montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad del sílex; ptilosis causada por la inhalación de polvo procedente de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los amoladores; bisinosis o A asma del polvo del algodón; y neumoconiosis por talco; - bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraquial aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis crupal; bronquitis seca; bronquitis asmática ecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y ßronquitis vesicular; -*<** - bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular; - rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perene; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal; - artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o "patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis soriásica; y artritis vertebral; - gota, y fiebre y dolor asociados con la inflación; - un trastorno relacionado con eosinófilos, de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en eosinofília; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinófila crónica; «osinofBia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angiitis granulomatosa alérgica o SJndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica; - dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o ©tópico; - urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada por el sistema inmune; urticaria mediada por el complemento; urticaria provocada por un material urticariogénico; urticaria provocada por un agente físico; urticaria provocada por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria por frío en forma dominante autosómica o en forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papulosa; - conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis ; o Conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; Conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis vernal; - uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en inflamación de toda, o parte de, la úvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítis granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoant?génica; uveítis " posterior; coroiditis; y coriorretínitis; - soriasis; - esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple remitente y recidivante; - enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia de glóbulos rojos pura; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes; colitis ulcerosa (UC; del inglés, ulcerative colitis); enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis crónica por hipersensibilidad; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveítis anterior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis intersticial del pulmón; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis soriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; soriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar; - prevención del rechazo de injertos alogénicos tras un trasplante .?, de órganos; - enfermedad intestinal inflamatoria (IBD; del inglés, inflammatory bowel disease) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad intestinal inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en colitis ulcerosa (UC); colitis colágena; colitis poliposa; colitis transmural; y enfermedad de Crohn (CD); - Shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malárica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV; del inglés, human immunodeficiency virus); - daño hepático; - hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar provocada por hipoxia; - enfermedades por pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria; - trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en depresión; enfermedad de Parkinson; deterioro del aprendizaje y la memoria; disquinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demencias que i A acompañan a la corea de Huntington, enfermedad e Wilson, parálisis agítente y atrofias talámicas; - infección, especialmente infección por virus, en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-a en su huésped, o en la que dichos 5 virus son sensibles a la suprarregulación del TNF-a en su huésped de modo que su replicación u otras actividades vitales resultan negativamente afectadas, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HIV-1, HIV-2 y HIV-3; citomegalovirus (CMV); influenzavirus; adenovirus; y herpesvirus, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex; 10 - infecciones por levaduras y hongos, en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a suprarregulación por TNF-a o provocan ia producción de TNF-a en su huésped, tales como, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, 15 incluyendo, pero no limitándose a, polimixinas, por ejemplo, Polímicina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; tlazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, Anfotertcína B y Anfotericina B liposómica; y - daño por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; 20 autoinmunidad retinal, leucemia linfocitaria crónica; infecciones por HIV; lupus eritematoso; enfermedad de riñon y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de próstata. En particular, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de (1) enfermedades y estados inflamatorios que comprenden: inflamación articular, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis, y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y estados respiratorios que comprenden: asma, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva Crónica de las vías aéreas, y silicosis; (3) enfermedades y estados infecciosos que comprenden: septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por bacterias Gram negativas, síndrome del shock tóxico, fiebre y mialgias debidas a una infección bacteriana, vírica o fúngica, y gripe; (4) enfermedades y estados inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus sistémico eritematoso, reacción del injerto contra el huésped, rechazo de aloinjertos, esclerosis múltiple, soriasis, y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y estados que comprenden: enfermedades por resorción ósea; daño por reperfusión; caquexia secundaria a una infección o malignidad; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) humana, una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), o el complejo relacionado con el sida (ARC; del inglés, AIDS related complex); formación de queloides; formación de cicatrices; diabetes mellitus de tipo 1; y leucemia.
DESCRPCt?M DETALLADA PE LA «WENCtON 5.0 Compuestos El presente invento trata de un grupo de nuevos compuestos que son biológicamente activos como inhibidores selectivos de PDE4 y, por lo tanto, especialmente útiles en el tratamiento de las enfermedades invasoras y debilitantes", asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Este nuevo grupo de compuestos está representado por la Fórmula (1.0.0): (1.0. 0) En la anterior Fórmula (1.0.0), j es 0 ó 1, y k es 0 ó 1, seleccionándose ambos valores de forma independiente. Cuando tanto y como k son seleccionados como 0, el compuesto resultante del presente invento es una pirimidina, que es la configuración preferida para dicho compuesto. El significado de j o k, o de ambos, puede ser también seleccionado como 1 , en cuyo caso el compuesto resultante está en forma de un óxido de nitrógeno (N- óxido). Un compuesto de Fórmula (1.0.0) se caracteriza además por el resto puente W, el cual tiene el significado de -O-, -N(R3)-, o -S (=0)'-, en los que t es O, 1 ó 2, y R3 es hidrógeno, alquilo (C C3), alcoxilo (C C3), hidroxilo, fenilo o bencilo. Se prefiere que W tenga el significado de -O-, y, cuando tiene el significado de -S(=0)t-, se prefiere que í sea 2 para que resulte un resto puente de sulfonilo. El resto E forma el extremo derecho de un compuesto de Fórmula (1.0.0) y es un aspecto importante de su estructura global. E es preferiblemente -H; -F; o -OH. Cuando RA y RB tienen el significado de -alquilo (C C6) o - cicloalquilo (C3- C7), dicho resto alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido con de 0 a 3 sustituyentes R10. Cuando RA y/o RB están sustituidos con R10 es definido como -OR12, en el que R12 es -H, el sustituyente -OH resultante está sometido a la condición de que para este significado y todos los demás significados aplicables de RA y RB, la relación de posición de dicho -OH que define el sustituyente R10 con respecto al correspondiente radical -OH que es un significado de E cuando E es -OR12 y R12 es -H, es distinta de la contigua. En otras palabras, cuando E tiene el significado de -OH y, con respecto al resto - [RA-C-RB]m-, m es 1 y RA y/o RB están sustituidos con -OH, los dos sustituyentes -OH resultantes no pueden estar unidos a átomos de carbono adyacentes, es decir, no pueden ser contiguos. Esta condición se aplica a RA y RB definidos como -alquilo (d- C6) o -cicloalquilo (C3- C7), o son tomados conjuntamente para formar un espirorresto de Fórmula (1.1.0). Los significados de RA y RB como fenilo o bencilo no son significados aplicables que satisfagan la condición anteriormente 'descrita. Con relación al resto ZA del lado izquierdo de un compuesto de Fórmula (1.0.0), uno de los significados de dicho resto es definido como un grupo heterocíclico (C3- C9) saturado o insaturado, cíclico o bicíclico, que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzo[b]furanilo, benzotienilo, 1-H-indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, quinoleilo, isoquinoleilo, ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Se advertirá que en esta lista de grupos heterocíclicos no se cita al grupo piridilo. La razón de que no se incluya "piridilo" en el significado de dicho grupo heterocíclico definido bajo - (a) es para que las realizaciones de piridilo puedan ser incluidas en el significado del resto ZA definido bajo - (c), lo que permite una diferenciación en el alcance de este subgénero preferido. En consecuencia, un grupo heterocíclico citado bajo los significados - (a) del resto ZA está sustituido con 0-3 sustituyentes R16, mientras que, bajo los significados - (c) del resto ZA, dicho grupo piridilo está sustituido con 0-3 sustituyentes R4. Las realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0) bajo los significados - (a) del resto ZA son furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, 1- H-indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y quinoleilo. >^ •*> •S. X - En la denominación de los presentes grupos hetérocíclicos, que - > ^ se na reatfeado de acuerdo con la nomenclatura habitualmente usada en la léGníca, se ha tenido un cuidado particular en lo relativo a los isómeros estructurales, es decir, a los casos en que los heteroátomos implicados 5 * pueden ocupar dos o más posiciones del anillo. Algunos isómeros estructurales tienen nombres diferentes, por ejemplo, oxazol e isoxazol, en el que tos heteroátomos -O- y -N-ocupan las posiciones 1 ,3 y 1 ,2 del anillo, respectivamente. La situación con respecto al tiazol y el isotiazol es análoga. Sin embargo, en otros casos no se dispone de nombres diferentes para 10 distinguir un isómero estructural de otro. Por ejemplo, el oxadiazol puede tener el Significado de 1,2,4-oxadiazol o 1 ,3,4-oxadiazol. Como se usa aquí, con el término "oxadiazol" se quiere significar 1,2,4-oxadiazol o 1 ,3,4-oxadiazol, o ambos si es aplicable. Las realizaciones del tipo benzofusionado son aquellas en que 15 ZA es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 2,3-benzofuranilo, , , 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1 ,3-dihidroisobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, indoUnito, isorndolinilo, 2H-1-benzopiranilo, 4H-1-benzopiranilo, 1H-2- benzopiranílo, cromanilo, isocromanito, quinoleilo, isoquinoleilo, 1 ,2,3,4- ' tetrahídroquinoleilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoleilo, 1,3-benzodioxolilo, 3H-2.1- 20 benzoxatiolilo, benzoxazolilo, 1 ,2-benzoisoxazolilo, 2,1 -benzoisoxazolilo, 1,2- benzoditiolifo; 1 ,3-benzoditiolilo; benzotiazolilo, 1 ,2-benzoisotiazolilo, benzoímidazolilo, indazolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1.4- benzoxazinilo, 1 ,4-benzotiazinilo, 1 ,2-benzotiazinilo, quinazolinilo, quinoxalirrtto, ftalazinito, , cinnolinilo, 1 ,2,3-benzotiadíazolilo, 2H-1.2.4-bfnzotiadiazinilo, 2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo, benzoxatriazinilo, 1 ,2,3-benzotriazinßo, 1 ,2,4-benzotriazinilo y benzotetrazinilo. En la presente descripción, se expone normalmente el nombre completo de cualquier isómero estructural dado, tal como, por ejemplo, "1 ,2,4-oxadiazol", Sin embargo, de vez en cuando y normalmente por conveniencia puede usarse el término genérico, tal como por ejemplo, "oxadiazol". Se entenderá que en estos casos el pretendido significado del término genérico que se usa, por ejemplo, "oxadiazol", incluye todas las posibles formas de isómeros estructurales que, en este caso, serían "1, 2,4-oxadiazol" y "1,3,4-oxadiazol". El süstituyente R16 opcional de dicho resto ZA es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl; -CN; -OR12; alquilo (C..C4); cicloalquilo (C3.C7);-CF3; -C(=0)R12; -C (=0)-OR12; -N02; NR12R13; hidroxi-alquilo (C?.C4)-amíno; fenilo; y bencilo; en los que R12 y R 3 tienen el mismo significado que el anteriormente definido, y en los que cada uno de dichos alquilo, alcoxilo y cicloalquilo está independientemente sustituido con 0-3 sustituyentes R18. En las realizaciones preferidas del presente invento en que el resto ZA está sustituido, no hay más que un sustituyente R16 y éste es -F; -Cl; -CH3, OCH3> -CH(CH3)2; -CN; -N02; -C (=0)-R12; -C (=0)-OR12; ciclopropilo; ó -NH2; en el que R12 es -CH3; -CH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH(CH3)2; ó -C (CH3) 3-Con respecto a dichas realizaciones preferidas que implican a un R16 como el I*»"» anteriormente descrito, los restos metilo, isopropilo, metoxilo y ciclopropilo pueden estar adicionalmente sustituidos con R 18 , el cual es preferiblemente un único sustituyente que es independientemente seleccionado del grupo que consiste en -F; -CF3; y -NH2. 5 Otras realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0) de acuerdo con los significados - (c) del resto ZA comprenden un grupo fenilo o piridilo. Como se usa aquí con respecto a los compuestos del presente r invento, así como con respecto a otras fórmulas y fórmulas parciales 10 relacionadas con ellos, cuando uno o más componentes con átomos de nitrógeno de los mismos se representa(n) como N [=>(0)], comprende(n) una forma opcional de óxido de nitrógeno de dicho(s) átomo(s) de nitrógeno.
•* Cuando hay más de una de dichas formas de óxido de nitrógeno, son independientemente seleccionadas una de otra. Además, se apreciará que 15 icha(s) forma(s) de óxido de nitrógeno puede(n) ser también .epresentada(s) * como "N ? (OV, o como "N ? (0)k", en las que y y k son 0 ó 1, exactamente como lo son en la Fórmula (1.0.0). Cuando el resto ZA es un grupo fenilo o piridilo, puede estar sustituido con 0-3 s?stituyentes R4. Se entenderá que el sustituyente R4 está 20 unido solo a átomos de carbono disponibles y que R4 es, en efecto, un sustituyente opcional, pero que pueden estar presentes hasta tres de dichos sustituyentes a la vez. R4 tiene el significado, entre otros, de un miembro seleccionado entre -F; -Cl; -CN; -OR12, S(=0)pR12; -C(*0)-R12, C(=0)OR12; -OC(=0)R12; - N02; -C (=0)NR12R13; -OC(=0)NR12R13; -NR12R13; -NR14C(=0)R12; - NR14C(=0)0R12; -NR14S(=0)pR12; y -S(=0)PNR12R13; en los que p es 0,1 ó 2, y R12 y R13 tienen el mismo significado que el anteriormente definido. A su vez, R14 es seleccionado entre -H; -CH3; -CH2CH3; isopropilo; y terc-butilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0), hay un sustituyente R4 único o doble que tiene preferiblemente el significado de -F; -Cl; -CN; -N02; -OCH3; -C(=0)CH3; -C(=0)NH2; -N(CH3)2; ó -NHS(=0)2CH3. En aún otras realizaciones preferidas de los compuestos del presente invento, dos sustituyentes R4 de átomos de carbono adyacentes, cuando ZA es seleccionado como fenilo, son tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar un resto heterocíclico benzofusionado. Se entenderá también que, en la denominación del resto heterocíclico benzofusionado que define R4, el anillo fenílico que define ZA, al que los dos sustituyentes R4 están unidos por átomos de carbono adyacentes, está incluido en el nombre como la porción benzofusionada del resto completo. De este modo, el resto heterocíclico benzofusionado que define R4 en estas realizaciones del presente invento y, por lo tanto, también define finalmente el grupo ZA en dichas realizaciones, comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en los restos citados a continuación: 2,3 - benzo- 2,3 - dihidro1 ,3 - dihidroiso- benzo [b] - Hiranilo benzofuranilo benzofuranilo tienilo isoindolinilo 2H - 1 -benzo- piranilo 4H- 1- benzo- 1 H- 2 - benzo- cromanilo isocromanilo piranilo piranilo 1 ,2,3.4-tetrahi- droisoquinoleilo 1 ,3-benzo- 3H-2.1 -benzobenzoxazolilo 1 ,2 -benzodioxolilo xatiolilo isoxazolilo 2,1 - benzo- 1 ,2 - benzo- 1 ,3 -benzo- benzo isoxazolilo ditiolilo ditiolilo tiazolilo 1 ,2-benzo- benzo- indazolilo 1 ,4 -benzo- isofiazolilo imidazolilo dioxamlo 4H- 3,1- benzo- 2H- 1 ,4 - benzo- 1 ,4-benzo- 1 ,2-benzo- xazmilo xazimlo tiazinilo tiazinilo quinazolinilo quinoxalinilo ftalazinilo cinnolinilo 1 ,2,3- benzo- 2H- 1 ,2,4- enzo- 2H- 1 ,2,4- enzo- benzoxa- tiadiazolilo tiadiazolilo xadiazinilo triazinilo 1 ,2,3- benzo- 1 ,2,4- benzo- benzotetrazinilo triazinilo triazinilo en los que "*" es un símbolo que indica el punto de fijación del grupo implicado en el resto W de la porción restante de los compuestos de Fórmula (1.0.0), y R9 y R16 tienen los mismos significados que los anteriormente definidos. Los grupos representados forman parte de realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0). En las realizaciones más preferidas del presente invento en que R4 es un resto heterocíclico benzofusionado, R4, y por lo tanto ZA, tiene el significado de indolilo, quinoleilo, 1 ,3-benzodíoxolilo, benzoxazolilo, 1 ,3- benzodítiolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, y 1 ,4-benzodioxanilo. En la Fórmula (1.0.0), los restantes sustituyentes son R7 y R8, que son independientemente -H; -F; -Cl; -OR,2, alquilo (C?-C4); hidroxialquilo (C?-C4); -CF3; -C(=0)OR12; -NR12R13; hidroxialquil (CrC4)-amino; fenilo; bencilo; o un resto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolílo, sj azoio, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolito, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, indolilo y benzoimidazoliio; en los que cada uno de dichos restos fenilo, bencilo y heterociclo está independientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes R10, teniendo R10 el mismo significado que el anteriormente definido. En las realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0), R7 y R8 tienen el significado de -H; -CH3; -OCH3; -CF3; o -NH2. Como se utilizan aquí, las expresiones "-alquilo(CrC2,", "- alquilo(C?-C3)", "-alquilo(C?-C4)", y "-alquilo(C?-C6)", así como las variaciones equivalentes de las mismas, están destinadas a incluir las conformaciones de cadena ramificada y cadena lineal de estos grupos alifáticos. Por lo tanto, las expresiones anteriormente citadas incluyen, además de los elementos de cadena lineal metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo, los elementos de cadena ramificada isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, iso- entarto (2-metilbutano), 2-metilpentano, 3-metilpentano, 1-etilpropano y 1- etübutano. Se pretende además que los significados de las expresiones anteriormente citadas se apliquen a dichas expresiones estén sustituidas o no. Por lo tanto, se pretende que la expresión "alquilo(C?-C3) fluorado" abarque las diversas especies fluoradas de los grupos alifáticos n-propilo e isopropilo. Como se utilizan aquí, las expresiones "-alcoxílo(C?-C2)" y "- ilcoxito(CrC4)", así como las variaciones equivalentes de las mismas, están áestinadas a incluir grupos O-alquilo en que "alquilo" es como se definió anteriormente.
El compuesto de Fórmula (1.0.0) puede tener centros quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantiómeras. Este invento se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de Fórmula (1.0.0), así como las mezclas racémicas y no racémicas de dichos isómeros ópticos y estereoisómeros. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) preferidos incluyen aquellos en que m es 0 ó 1 , n es 1 , /' y k son 0 ó 1 ; R1 es -H, -F ó -Cl; R2 es -H, -F ó -Cl; R3 es -H; uno de RA y RB es -CH3, y el otro es -H ó -CH3; uno de Rc y RD es -H y el otro es -H o -CH3; ZB es fenilo, piridilo, ciclopentilo, ciciohexilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, indoli-2-onilo, o pirazinilo; E es -H, -OR12, NR12R13, -NHS (=0)2CH3, o -S(=0)2NH2; y ZA es piridilo no sustituido, o es fenilo Sustituido con R4, en el que R4 es tomado dos veces y es -F o -Cl, o, si no, R4 es un único sustituyente que consiste en -F, -Cl, -CN, -N02, -NH2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)CH3, o C(=0)OCH3; o ZA es fenilo en que dos R4 son tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, ¡ndolinilo, cromanilo, 1 ,3-benzoditiolilo, o 1,4-benzodioxanilo. Otros compuestos de Fórmula (1.0.0) preferidos son aquellos en que m es 0, n es 1; j es 0; k es 0; R1 es -H, -F ó -Cl; R2 es -H, -F, -Cl, ó -CH3; R3 es -H; Rc es -H; RD es -H o -CH3; ZB es fenilo, ciclopentilo, ciciohexilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolin-2-onilo, piridilo, o pirazinilo; E es -H, -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3; -C(OH)(CH3)2, -OC(=O)R12, - 1 11 1 rl iifli in r-Tiir ir NHS(*0)2CH3, -S(=0)2NH2, o -N(CH3)2; y ZA es fenllo o piridilo en que R4 es tomado dos veces y es -F, o -Cl, o, si no, R4 es un único sustituyente que consiste en -F, -Cl, -CN, -N02, -NH2> -CF3, -SCH3, -OCH3, -OCH2CH3, - C(=0)CH3, o C(O)0CH3; o ZA es fenilo en que dos R4 son tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1 ,3-benzodioxolilo. Otros compuestos de Fórmula (1.0.0) preferidos son aquellos en que m es O. n es 1 ; J es 0; k es 0; R1 es -H; R2 es -H, -F, -Cl, ó -CH3; R3 es -H; Rc es -H; RD es -H o -CH3; ZB es fenilo, furanilo o tienilo; E es -OCH3, - OH, -CH(OH)CH3 o -C(OH)(CH3)2; y ZA es fenilo o piridilo en que R4 es tomado dos veces y es -F, o -Cl, o, si no, R4 es un único sustituyente que consiste en -F, -Cl, -CN, -OCH3, o -N02; o ZA es fenilo en que dos R4 son tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1 ,3-benzodioxolilo. En el Cuadro 1 siguiente se exponen realizaciones particulares de los compuestos de Fórmula (1.0.0), referidas por su nombre, ilustradas por una fórmula estructural e identificadas como las Fórmulas (6.0.1) a (6.0.52): CUADRF i «r* 6.0 Procedimientos para Preparar los Compuestos de Fórmula .1.0.0.
En el Esquema (10.1.0) de Síntesis siguiente se ilustran métodos adecuados para preparar el lado izquierdo de un compuesto de Fórmula (1.0.0), esquema en que R7 Rs y ZA tienen los mismos significados que los anteriormente definidos. El producto final se muestra como Fórmula (2.0.5). al hacer reaccionar (2.0.0) con etanol en presencia de cloruro de tionilo. la mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un período de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente $&&:A7 i v € aproximadamente 1.5 horas. En la reacción 2 del Esquema (10.1.0), el compuesto de éster etílico de 6-cloro-pirimidina, de Fórmula (2.0.1), es convertido en el correspondiente compuesto de éster etílico de Fórmula (2.0.2), al hacer 5 reaccionar (2.0.1) con un compuesto de Fórmula ZA-OH en presencia de ffidruro sódico o carbonato de cesio y un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida (DMF). La reacción es llevada a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, durante un período de 10 tiempo de entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 18 horas. En la reacción 3 del Esquema (10.1.0), el compuesto de éster etílico de pirimidina, de Fórmula (2.0.2), es convertido en el correspondiente compuesto de 5-carboxi-pirimidina, de Fórmula (2.0.3), al hacer reaccionar 15 (2.0.2), que es convertido en el correspondiente compuesto de 5-carboxi- pirirnidina, de Fórmula (2.0.3), al hacer reaccionar (2.0.2) con hidróxido sódico en etanol como disolvente. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un período de tiempo de entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas. 20 En la reacción 4 del Esquema (10.1.0), el compuesto de 5- carboxi-pirimidina, de Fórmula (2.0.3), preparado en la operación previa de la síntesis, que forma el lado izquierdo de un compuesto de Fórmula (1.0.0), es hecho reaccionar con una amina de Fórmula (2.0.4) que va a formar el lado derecho d un compuesto de Fórmula (1.0.0). Este compuesto está en forma de una aráft a, y el resultado es un enlace amida que une las dos mitades de un compuesto de Fórmula (1.0.0). La reacción se lleva a cabo usando una mezcla de los activos de copulación: hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propilJ- 3-etilcarbodiimida, e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol. También pueden usarse otros reactivos de copulación, tales como, por ejemplo, dicictohexilcarbodiimida (DCCI), N, N'-carbonilimidazol, y fosfato de £enzotriazol-1-ilo y dietilo. La reacción de copulación se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, tal como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo o N-metilpirrolidona (NMP). Se prefiere N, N-dimetilformamida (DMF) anhidra. La reacción es llevada a cabo a una temperatura de la ambiental a ligeramente superior a la ambiental, y durante un período de 8 a 30 horas, normalmente de 10 a 24 horas, más normalmente jde 18 horas. En el Esquema (10.2.0) de Síntesis siguiente, se llevan a cabo los procedimientos de síntesis anteriormente descritos en términos generales en fa descripción del Esquema (10.1.0) de Síntesis, con respecto a materiales de partida y productos intermedios particulares y a un producto final específico, 2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3 dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico.
ESQUEMA .10,2,01 PE SiJJfTESiS En la reacción 1 del Esquema (10.2.0), la 4-cloro-5-carboetoxi-pirimidina de Fórmula (3.0.0) en dimetilformamida (DMF) anidra es hecha reaccionar con 3,4-metilenodioxifenol de Fórmula (3.0.1), en presencia de carbonato de cesio o hidruro sódico, para formar la metilenodioxifenoxi-pirimidina de Fórmula (3.0.2). La mezcla de reacción que comprende (3.0.0) y (3.0.1) es calentada a una temperatura de 80°C a 100°C, preferiblemente de 90°C durante un período de tiempo de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 18 horas. En la reacción 2 del Esquema (10.2.0), la 5-carboetoxi-4-metilenodioxifenoxi-pirimidina de Fórmula (3.0.2) es convertida en la correspondiente 5-carboxi-4-metilenoxidioxifenoxi-pirimidina de Fórmula ^3.0.3) al tratar aquélla con hidróxido de litio en tetrahidrofurano (THF) y agua a temperatura ambiental durante un período de 1 hora a 48 horas, preferiblemente durante 18 horas. La mezcla de reacción es luego acidificada hasta un pH de 1.5 a 2.5, preferiblemente de 2.0, con ácido clorhídrico 3 N. En la reacción 3 del Esquema (10.2.0), la 5-carboxi-pirimidina de Fórmula (3.0.3) en diclorometano anhidro o en N, N-dimetilformamida es mezclada a una temperatura ambiental con los agentes para copulación de amidas: hidtocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol, y N, N-diisopropiletilamina o trietilamína, durante un período de 15 a 45 minutos, preferiblemente de 30 minutos, después de lo cual, es hecha reaccionar a temperatura ambiental con el 4-aminometil- hidroxipropil-benceno de Fórmula (3.0.4) durante un período de 12 a 24 horas, preferiblemente de 18 horas. El producto así formado es el compuesto de Fórmula (3.0.5), que es un compuesto del presente invento. 7.0 Sales Farmacéuticas v otras formas Los compuestos del presente invento anteriormente descrito pueden ser utilizados en su forma no salina final. Por otra parte, dentro del alcance del presente invento está también el utilizar esos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables procedentes de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los llbmpuest ,de Fórmula (1.0.0) se preparan en su mayor parte por medios convencionales. Cuando el compuesto de Fórmula (1.0.0) contiene un grupo ácido carboxílico, puede formarse una sal adecuada de él al hacer reaccionar 1 el compuesto con una base apropiada para obtener la correspondiente sal por $ adiGión de base. Son ejemplos de dichas bases: hidróxidos de metales "*•*• alcalinos, incluyendo hidróxido potásico, hidróxido sódico e hidróxido lítico; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido bárico e hidróxido calcico; ateóxidos de metales alcalino, tales como, por ejemplo, etóxid potásico y etókico sódico; y diversas bases orgánicas, tales como piperidina, 0 dietanolamina y N-metilglutamina. También se incluyen las sales alumínicas e los compuestos de Fórmula (1.0.0). Con ciertos compuestos de Fórmula (1.0.0) pueden formarse sales por adición de ácido al tratar dichos compuesto con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, 5 hidrohaluros tales como hidrocloruro, hidrobromuro e hidroyoduro; otros ácido minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; alquil- y monoaril-sutfonatos, tales como etanosulfonato, teluenosulfonato y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, tales como acetato, tartrato, maleato, suceinato, citrato, benzoato, saliéilato, ascorbato, etc. En consecuencia, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuesto de Fórmula (1.0.0) por adición de ácido incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato -*. ^»'^ je n to), teulfafó, bisulfito, bromuro, butirato, canfcrato, canfosulfonato, *Éaprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, galactarato (del ácido múcico), galacturonato, iglucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfalo, hemisuceinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocforuro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, iactobionato, malato, maleato, malonato, mendelato, metafosfato, metanosulfonato, metil benzoato, monohidrogenofosfato, 2-nattalenosulf onato, rticotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoáto, pectinato, persulfato, fenil cetato, 3-fenilproptonato, fosfato, fosfanato y ftalato. Además, las sales de los compuestos del presente invento por adición de base incluyen, pero no se limitan a, las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio y zinc. Entre las sales anteriormente citadas se prefieren las ales de amonio, los metales alcalinos sodio y potasio, y los metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Las sales de compuestos de Fórmula (1.0.0) procedentes de bases orgánicas atóxicas y farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustitutidas, incluyendo aminas sustituidas que están presentes en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas básicas para intercambio iónico, tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, Gloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciciohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- di etilaminoétanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N- ßtílpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lídocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, pipera^ína, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilam¡na (trometamina). Los compuestos del presente invento que comprenden grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo (C C ), tales como, por ejemplo, los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de q?alquilo (C1-C4), tales como, por ejemplo, los sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C?o-C,8), tales como, por ejemplo, los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arH- alquilo (C1-C4), tales como, por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten la preparación de compuesto del presente invento tanto solubles en agua como solubles en aceites. Entre las sales farmacéuticamente anteriormente citadas, aquéllas que son preferidas incluyen, pero no se limitan a, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, *pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfosalícilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina. Las sales de compuestos básicos de Fórmula (1.0.0) por adición de ácido se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una Cantidad suficiente del ácido deseado, para producir la sal del modo convencional. La base libre puede ser regenerada poniendo la forma salina en contacto con una base y aislando la base libre del modo convencional. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas salinas en cuanto a ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, para los fines del presente invento, las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre. Como se indicó, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (1.0.0) por adición de base se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N.N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, N-metil-D-glucamina, etilendiamina y procaína. Las sales de compuestos ácidos del presente invento por adición de base se preparan poniendo la forma de ácido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, para producir la sal del modo convencional. La forma de ácido libre puede ser regenerada poniendo la forma salina en contacto con un ácido y aislando la forma de ácido libre del modo convencional. Las formas de ácido libre difieren algo de sus respectivas formas salinas en cuanto a propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, para los fines del presente invento, las sales son equivalentes a sus respectivas formas de ácido libre.
Cuando un compuesto del presente invento contiene más de un g rupo capaz de formar dichas sales farmacéuticamente aceptables las formas de sales solubles múltiples son incluidas dentro del alcance del presente invento. Los ejemplos de formas típicas de sales múltiples incluyen, pero no se limitan a, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro. A la luz de lo anterior, puede verse que con la expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se quiere significar un ingrediente activo que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0) utilizando en forma de una sal suya, especialmente cuando dicha forma salina confiere a dicho ingrediente activo unas propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con las de la forma libre de dicho ingrediente activo o las de alguna otra forma salina de dicho ingrediente activo previamente utilizado. Además, la forma salina farmacéuticamente aceptable de diGho ingrediente activo puede conferir inicialmente a dicho ingrediente activo una propiedad farmacocinética deseada que no poseía previamente, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo. Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que pueden ser favorablemente afectadas incluyen, por ejemplo, el modo en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares, lo que, a su vez, puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente **• r - A x < *" • <• * .. acti o. Atirjque te vía de administración de la composición farmacéutica es , f? 7 " Z importante, y diversos factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende normalmente del carácter de la forma salina particular del 5 mismo que se utiliza. Además, como apreciará el técnico, una disolución * acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en el organismo del paciente que se trata, mientras * que las disoluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas de .-dosificación sólidas, darán lugar a una absorción menos rápida de dicho 10 ingrediente activo. La ingestión oral de un ingrediente activo de Fórmula (1.0.0) es la vía de administración más preferida por razones de seguridad, conveniencia y economía, aunque la absorción de dicha forma de dosificación oral puede verse negativamente afectada por características físicas tales como polaridad 15 emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas y un pH bajo, absorción o propulsión irregulares en presencia de alimentos u otros fármacos, y metabolismo por enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser . 20 eficaz a la hora de superar o mitigar uno o más de susodichos problemas de -absorción o formas de dosificación orales a los que hay que enfrentarse. Un compuesto de Fórmula (1.0.0) preparado de acuerdo con los métodos aquí descritos puede ser separado de la mezcla de reacción en que ¿¡f? producido, mediante cuatesquier medios normales que conoce r químico experto para preparar compuestos orgánicos. Una vez separado, dicho compuesto puede ser purificado mediante métodos conocidos. Diversos métodos y técnicas pueden ser usados como medios para separación y purificación, e incluyen, por ejemplo, destilación, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de intercambio ¡ónico, cromatografía en gel, cromatografía de afinidad, cromatografía en capa fina, y extracción con disolventes. 7.1 Estereoisómeros Un compuesto dentro del alcance de la Fórmula (1.0.0) puede ser tal que sus átomos constitutivos pueden estar espacialmente dispuestos en dos o más formas diferentes a pesar de tener idénticas conexiones; en consecuencia, dicho compuesto existe en forma de estereoisómero. La isomería cís-trans no es más que un tipo de estereoisomería. Cuando tos esteroisómeros son imágenes especulares no superponibles entre sí, son enantiómeros que tiene quiralidad o disposición derecha-izquierda a causa de la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura constitutiva. Los enantiómeros son ópticamente activos y, por lo tanto, son distinguibles porque hacen girar el plano de la luz polarizada en iguales cantidades aunque en direcciones opuestas. Cuando están presentes dos o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de Fórmula (1.0.0), hay dos posibles configuraciones en cada uno de dichos átomos de carbono. Cuando, por ejemplo, están presentes dos átomos de carbono asimétricos, hay cuatro posibles estereoisómeros. Además, estos cuatro posibles estereoisómeros pueden estar dispuestos en seis posibles pares de estereoisómeros que son diferentes entre sí. Para que los componentes de una pareja de moléculas con más de un carbono asimétrico sean enantiómeros, deben tener diferentes configuraciones en todos los carbonos asimétricos. Las parejas que no están relacionadas como enantiómeros tienen una relación estereoquímica diferente llamada "relación diastereoisómera". Los estereoisómeros que no son enantiómeros son llamados "diastereoisómeros" o, más corrientemente, "diastereómeros". Se considera que todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de tos compuestos de Fórmula (1.0.0) son una parte del presente invento. De este modo, en el alcance del presente invento se Incluyen compuestos de Fórmula (1.0.0) que son estereoisómeros y, cuando estos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de dichos enantiómeros, y las mezclas artificiales, es decir, fabricadas, que contienen proporciones de dichos enantiómeros que son distintas de las proporciones de dichos enantiómeros halladas en una mezcla racémica. Cuando un compuesto de Fórmula (1. .0) comprende estereoisómeros que son diastereómeros, dentro del alcance de dicho compuesto se incluyen tos diastereómeros individuales así como las mezclas de cualesquíer dos o más de dichos diastereómeros en cualesquier proporciones de los mismos.
A modo de ilustración, en el caso de que un compuesto de Fórmula (1.0.0) haya un único átomo de carbono asimétrico que origine los enantiómeros (-) (R) y (+) (S) de aquél, dentro del alcance de dicho compuesto se incluyen todas las formas salinas farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos del mismo que sean terapéuticamente activos y útiles en el tratamiento o la prevención de las enfermedades y estados aquí descritos. Cuando un compuesto de Fórmula (1.0.0) existe en forma de los enantiómeros (-) (R) y (+) (S), dentro del alcance de dicho compuesto se incluye también el enantiómero (+) (S) solo, o el enantiómero (-) (R) solo, en el caso en que toda, sustancialmente toda, o una parte predominante de la actividad terapéutica radique solo en uno de dichos enantiómeros, y/o los efectos secundarios indeseados radiquen solo en uno de dichos enantiómeros. En el caso de que no haya sustancialmente diferencia entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, dentro del alcance de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0) se incluyen también el enantiómero (+) (S) y el enantiómero (-) (R) conjuntamente presentes como una mezcla racémica o como una mezcla no racémica con cantidades de los mismos en cualquier proporción. Por ejemplo, las particulares actividades biológicas y /o propiedades físicas y químicas de una pareja o conjunto de enantiómeros de un compuesto de Fórmula (1.0.0), cuando estos existen, pueden sugerir el uso de dichos enantiómeros en ciertas proporciones para componer un producto terapéutico final. A modo de ilustración, en el caso de que haya una pareja de enarftiómeros, estos pueden ser empleados en proporciones tales como 90% tie R -10% de (S), 80% de R - 20% de (S), 70% de R - 30% de (S), 60% de R - 40% de (S), 50% de R - 50% de (S), 40% de R - 60% de (S), 30% de R -70% de (S), 20% de R - 80% de (S), y 10% de R - 90% de (S). Una vez valuadas las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto de Fórmula (1.0.0), cuando estos existen, puede determinarse de una manera clara la cantidad proporcionada de uno o más de dichos enantiómeros con ciertas propiedades deseadas que no constituirían el producto terapéutico final. 7.2 Isótopos Se considera además que dentro del alcance de un compuesto de Fórmula (1.0.0) se incluyen las formas isotópicamente marcadas del mismo. Una forma isotópicamente marcada de un compuesto de Fórmula (1.0.0) es idéntica a dicho compuesto salvo por el hecho de que uno o más átomos de dicho compuesto han sido sustituidos por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico de dicho átomo que se halla normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que son fácilmente asequibles en el comercio y que pueden incorporarse a un compuesto de Fórmula (1.0.0) de acuerdo con procedimientos bien establecidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Se considera de un compuesto de Fórmula (1.0.0), un profármaco del mismo, o una sal „/* , . aceptable de cualquiera de los dos, que contenga unp o más de los susodichos isótopos y/o otros isótopos de otros átomos está dentro del alcance del presente invento. Un compuesto de Fórmula (1.0.0) isotópicamente marcado , 5 puede ser usado de varias formas beneficiosas. Por ejemplo,, un compuesto de Fórmula (1.0.0) isotópicamente marcado, tal como, por ejemplo, uno al que se haya incorporado un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, será útil en ensayos sobré distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Estos isótopos radiactivos, es decir, tritio, 3H, y carbono 14, 14C, son especialmente preferidos ÍQ por sus sencillez de preparación y su eminente facilidad de detección. La incorporación de isótopos más pesados, tales como, por ejemplo, deuterio, 2H, a un compuesto de Fórmula (1.0.0) proporcionará ventajas terapéuticas basadas en la mayor estabilidad metabólica de dicho compuesto isotópicamente marcado. La mayor estabilidad metabólica se traduce 15 directamente en una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, lo que bajo la mayoría de las circunstancias constituye «na realización preferida del presente invento. Un compuesto de fórmula (1.0.0) isotópicamente marcado puede ser normalmente preparado llevando a cabo los procedimientos descritos en los presentes esquemas de síntesis y la 20 descripción, los ejemplos y las preparaciones relacionadas, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por su correspondiente reactivo isotópicamente marcado y fácilmente asequible. Puede incorporarse también deuterio, 2H, a un compuesto de Fórmula (1.0.0) con el fin de manipular el metabolismo oxidativo de dicho ßompuesto por medio del efecto cinético primario de los isótopos. El efecto cinético primario de los isótopos es un cambio de velocidad de una reacción química que resulta de la sustitución de núcleos isotópicos, lo cual, a su vez, es causado por el cambio, después de dicha sustitución isotópica, en las energías del estado fundamental requeridas para la formación de enlaces covalentes. La sustitución de un isótopo más pesado dará normalmente lugar a una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico, causando por ello una reducción de velocidad en una etapa de rotura de enlaces, limitante de la velocidad. Si el caso de rotura de enlaces se producen en, o cerca de, una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, pueden alterarse sustancialmente las relaciones de distribución de productos. A modo de ilustración, cuando está unido deuterio a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, diferencias de velocidad de kM/ko = 2-7 son típicas. Esta diferencia de velocidad, aplicada con éxito a un compuesto oxidativamente lábil de Fórmula (1.0.0), puede afectar drásticamente al perfil de dicho compuesto in vivo y dar lugar a unas propiedades farmacocinéticas mejoradas. A la hora de descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el técnico experto busca optimizar parámetros farmacocinéticos mientras se conservan propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos adolecen de una labilidad ** frente al metabolismo oxidativo. Ensayos microsómíco^ hepáticos ¡n vitro ahora disponibles proporcionan una información valiosa acerca del curso de este metabolismo oxidativo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de Fórmula (1.0.0) con una estabilidad mejorada por resistencia a dicho metabolismo oxidativo. De este modo se obtienen mejofas? significativas en tos perfiles farmacocinéticos de tos compuestos de Fórmula (1.0.0), mejoras que pueden ser expresadas cuantitativamente en términos de aumentos de semivida (t/2) in vivo, concentración para máximo efecto (AUC; del inglés, área under the dose response curve), y F; y en términos de disminuciones de aclaramiento, dosis, y coste de artículos. A modo de ilustración de lo anterior, se prepara un compuesto de Fórmula (1.0.0) que tiene múltiples sitios potenciales para metabolismo* oxidativo, tal como, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno o. con respecto a un átomo de hidrógeno, como una serie de compuestos análogos en que diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son sustituidos por átomos de deuterio de modo que algunos, fa mayor parte de, o todos los citados átomos de hidrógeno son sustituidos por átomos de deuterio. Las determinaciones de semividas proporcionan una determinación oportuna y exacta del grado de mejora en lá resistencia al metabolismo oxidativo. De este modo se determina que la semivida del compuesto original puede ser ampliada en tanto como el 100% como resultado de dicha sustitución de hidrógeno por deuterio. La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de i } Mr.
Fórmula (f .0.0) puede ser también usada para conseguir una alteración favorable del perfil metabólico del compuesto original como un modo de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos indeseados. Por ejemplo, cuando surge un metabolito tóxico a través de una escisión oxidativa de enlaces carbono-hidrógeno, C-H, se espera razonablemente que con el compuesto análogo deuterado se disminuya en gran medida o se elimine la producción del metabolito indeseado, incluso en el caso de que la oxidación concreta no sea una etapa determinante de la velocidad. En, por ejemplo, Hanzik et al., J. Org. Chem. 55, 3,992-97, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3,326-34, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1- 40, 1985; Gillete et al., Biochemestry 33 (10), 2,927-37, 1994; y Jarman et al., Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993, puede hallarse más información relativa al estado de la técnica con respecto a la sustitución de hidrógeno por deuterio. 8.0 Aplicaciones Terapéuticas v Conclusiones Clínicas La descripción siguiente se refiere a aplicaciones terapéuticas a las que pueden destinarse los compuestos de Fórmula (1.0.0) y, cuando es aplicable, a una explicación de las conclusiones clínicas asociadas con dichas aplicaciones terapéuticas. Se expone también una descripción de diversos ensayos in vitro y experimentos con modelos animales, con los que se pueden obtener datos suficientes para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de Fórmula (1.0.0).
La ufidad terapéutica de los compuestos de Fórmula (1.0.0) es * aplicables a un páctente o sujeto aquejado de una enfermedad o estado como el aquí expuesto y, por lo tanto, necesitado de dicho tratamiento. Los Resultados beneficiosos son terapéuticos si dichos compuestos se administran a animales o seres humanos. Como se usan aquí, los términos "animal" y "animales" se emplean meramente con el fin de señalar a los seres humanos como opuestos a otros miembros del reino animal. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) tienen aplicabilidad terapéutica en el tratamiento de animales mamíferos y, en particular, de seres humanos. Todas las subdivisiones principales de la clase de mamíferos (Mammalia) están incluidas dentro del alcance del presente invento con respecto a ser receptores de tratamiento terapéutico como aquí se describe. Los mamíferos tienen valor como animales de compañía para los seres humanos y, por lo tanto, es probable que sean sujetos de tratamiento. Esto se aplica especialmente a los grupos canino y felino de mamíferos. Otros mamíferos son valiosos como animales domesticados y es probable su tratamiento de acuerdo con el presente Invento a la vista del negativo impacto económico de no tratar las enfermedades y estados aquí descritos. Esto se aplica especialmente a los grupos equino, bovino, porcino y ovino de mamíferos. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben la isozima PDE4 y por ello tienen una gran variedad de aplicaciones terapéuticas, como se describe más adelante, a causa de la función esencial que desempeña la familia PDE4 de isozimas en la fisiología de todos los mamíferos. La función * . TÉzt áíiea llevada a cabo por la isozimas PDE4 es la hidrólisis intracelular del 3\5'-mopc . »to de adenosina (cAMP) en los leucocitos proinflamatorios. A su vez, el cAMP es responsable de mediar en los efectos de numerosas hormonas en el organismo, y, en consecuencia, la inhibición de PDE4 «S desempeña una significativa función en una diversidad de procesos f » fts.Qlégicos. En la técnica hay una amplia bibliografía que describe los efectos de los inhibidores de PDE sobre diversas respuestas de células inflamatorias, las cuales, además de la elevación del nivel de cAMP, incluyen la inhibición de la producción de superóxidos, la desgranulación, el quimtotactismo y la 10 liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos. ; La PDE4 fue identificada por vez primera en 1985 (Nemoz et al., 4 Éi Chem. Pharrmcof, 34, 2,997-3,000, 1985), y el rolipram y la denbufilina, inhibidores de PDE4, fueron estudiados antes en ensayos clínicos para • 15 indicaciones del CNS tales como la depresión. Posteriormente se estableció que la PDE4 es la fosfodiesterasa principal de los leucocitos inflamatorios. Los cuatro subtipos de la PDE4, es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D, ,#stán ampliamente distribuidos en tejidos humanos, según se determina por la presencia de sus mRNA. La PDE4D se expresa en los tejidos de riñon, timo, 20 Intestino delgado y colon, se expresa acusadamente en los tejidos de cerebro, pulmón, músculo esquelético, próstata y leucocito de sangre periférica (PBL; del inglés, peripheral blood Jeukocyte), y se expresa sólo débilmente en los tejidos de corazón, placenta, hígado, páncreas, bazo, testículo y ovario. La #DE4A y lá PDE B también se expresan acusadamente n los tejidos de Cerebro y músculo esquelético, y se expresa sólo débilmente en los tejidos 4ß placenta, hígado y ovario. La PDE4C también se expresa acusadamente en el tejido de músculo esquelético, y también se expresa débilmente en el tejido de ' 5 ovario. La PDE4C no es normalmente detectable en la mayoría de los tejidos anteriormente mencionados. La familia PDE4 de isozimas es la forma predominante de fosfodiesterasa hallada en tipos celulares implicados ^n enfermedades inflamatorias crónicas y, entre los tipos celulares procedentes de médula * tO ósea, sólo las plaquetas no expresan PDE. La PDE4 es la principal enzima que metaboliza cAMP en células inmunes e inflamatorias, y es una de las dos principales enzimas que metaboliza cAMP en el músculo liso de las vías aéreas. La PDE4 está exclusivamente presente en neutrófilos, eosinófilos, basófiios y monocitos, aunque también se ha demostrado actividad PDE3 y 15 PDE1 en macrófagos, y PDE7 en linfocitos T. Hasta ahora, los efectos antiinflamatorios beneficiosos de los inhibidores de PDE han sido demostrados utilizando experimentos in vitro que han permitido establecer que dichos compuestos inhiben la generación de superóxidos en monocitos, eosinófilos y neutrófilos humanos; la liberación de mediadores en basófilos, 20 macrófagos y neutrófilos; y la liberación de TNF-oc en monocitos y macrófagos. Los inhibidores de PDE también inhiben la liberación de mediadores por células inflamatorias tales como monocitos y macrófagos procedentes de monocitos, mastocitos pulmonares, linfocitos T, linfocitos B, j-jnac. ©fagos alveolares y eosinófilos. Hasta ahora, también se han observado efectos antiinflamatorios beneficios in vivo, incluyendo la inhibición de la pérdida microvascular en los pulmones de cobayas sensibilizadas, y la reducción de la hiperreactividad bronquial y la eosinofilia en monos cynomoigus después de una estimulación antigénica repetida. Hasta ahora, también se ha demostrado que los inr.ÍbidGrés de PDE4 suprimen potentemente la liberación de TNF-a por fagocitos mononucleares. 8.1 Asma Una de las enfermedades respiratorias más importantes, tratable con inhibidores PDE4 del tipo incluido en el alcance de los compuestos de Fórmula (1.0.0), es el asma. Un trastorno crónico y cada vez más común hallado en el mundo entero, y caracterizado por obstrucción reversible e intermitente de las vías aéreas, hipersensibilidad de las vías aéreas e inflamación. Aún ha de determinarse la causa del asma, pero la expresión patológica más común del asma es la inflamación de las vías aéreas, lo que puede ser significativo incluso en las vías aéreas de tos pacientes con asma benigna. Basándose en estudios por biopsia bronquial y lavado, se ha mostrado claramente que el asma implica la infiltración de mastocitos, eosinófilos y linfocitos T en las vías aéreas del paciente. El lavado broncoalveolar (BAL) en individuos asmáticos atópicos muestra activación de II-3, II-4, II-5 y el factor estimulador de colonias de granulocitos/macrófagos í » GM-CSF), to que sugiere la presencia de una población de células T dei tipo T-cooperadoras 2 (Th-2; del inglés, T helper-2). Los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben la PDE4 en eosinófilos humanos y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento del asma atópica y no atópica. El término "atopia" se refiere a una predisposición genética al desarrollo de reacciones de hipersensibilidad de tipo I (inmediata) frente a antígenos ambientales comunes. La manifestación clínica más común es la rinitis alérgica, mientras que el asma bronquial, la dermatitis atópica y la alergia a alimentos se presentan menos frecuentemente. En consecuencia, como se usa aquí, la expresión "asma atópica" está destinada a ser sinónima de "asma alérgica", es decir, asma bronquial que es una manifestación alérgica en una persona sensibilizada. Como se usa aquí, la expresión "asma no atópica" está destinada a referirse a todas las demás asmas, especialmente al asma esencial o "verdadera", que es provocada por una diversidad de factores, incluyendo ejercicio intenso, partículas irritantes, estreses sicológicos, etc. El uso de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para tratar el asma atópica o el asma no atópica es establecido y demostrado mediante los modelos de inhibición de PDE, la inhibición de la activación de eosinófilos, y tos modelos broncodilatadores descritos más adelante. Inhibición de la isozima PDE La capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para inhibir selectivamente la PDE4 es demostrada mediante el ensayo de inhibición de ítDE humana. En este ensayo, todas las preparaciones isoenzi áticas proceden de fuentes humanas. Las preparaciones de PDE3 y PDE4 se btienen al aprovechar el predominio de isozimas PDE3 en plaquetas y de isozimas PDE4 en neutrófilos. Se utilizan las técnicas siguientes. Se recoge sangre humana citratada y se separan los neutrófilos mediante sedimentación en dextrano, centrifugación en gradiente de densidades, y lisis hipotónica de eritrocitos. Las plaquetas humanas procedentes de la misma fuente son lavadas con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; del inglés, phosphate buffered saline) (NaCI 140 mM, KCl 2.7 mM, KH2P04 8.1 mM, pH de 7.4). Los neutrófilos y las plaquetas se suspenden en 10 ml de tampón (sacarosa 0.24 M, EDTA 1mM, ditiotreitol 1 mM, Tris-HCl 10mM, pH de 7.4) que contiene las siguientes disoluciones de inhibidores de proteasas: 5 µl/ml de ftoruro de fenilmetilsulfonilo (7mg/ml en 2-propanol), 1 µl/ml leupeptina y pepstatina A (1 mg/ml de cada uno, en etanol). Tras sonicación durante 15 segundos a 4°C, tos productos de homogeneización son centrifugados (2,200 x g). Se resuspende el sedimento de centrifugación en 10 ml de tampón y se repite la sonicación. Los sobrenadantes reunidos se conservan a -20°C. Otras isozimas son parcialmente purificadas empleando métodos cromatográficos como los descritos en la técnica, obteniéndose PDE1 y PDE5 de pulmón humano y obteniéndose PDE2 de plaquetas humanas. La actividad PDE es analizada en presencia y ausencia de una sustancia de ensayo de Fórmula (1.0.0) en concentraciones variables, usando el método de intercambio iónico en columna descrito por Thompson et al., Neuclotide Res. 1979; con [3H]-AMP cíclico 1 µM como sustrato (PDE3 y PDE4), o calcio 0.5 µM, caímodulina 0.125 µM y [3H]-AMP cíclico 1.0 µM (PDE1 ), o [3HJ- AMP cícMco 100 µM (PDE2), o [3H]-GMP cíclico 1.0 µM (PDE5), En este método de ensayo, los compuestos de Fórmula (1.0-0) inhiben predominantemente las isozimas PDE4, ejerciendo un efecto inhibidor relativamente pequeño sobre PDE1 , PDE2, PDE3 y PDE5. La actividad inhibidora selectiva de PDE4 que ejercen los t?ompuestos de Fórmula (1.0.0) puede ser también determinada usando un conjunto de cinco isozimas PDE distintas de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los tejidos usados como fuentes de las diferentes isozimas pueden incluir los siguientes: PDE1B: aorta porcina; PD?1C: corazón de cobaya; PDE3: corazón de cobaya; PDE4: monocito humano; y PDE5: traqueóla canina. Las PDEs 1B, 1C, 3 y 5 son parcialmente purificadas usando técnicas cromatográficas convencionales (Torphy y Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37, 206-214, 1990). La PDE4 es purificada hasta homogeneidad cinética mediante el uso secuencial de intercambio aniónico seguido de cromatografía en heparina-Sepharose (Torphy et al., J. Biol. Chem. 2$f, 1,798-1,804, 1992). La actividad PDE es analizada usando el protocolo de Torphy y Cieslinski descrito en el documento anteriormente citado. Usando células U-937, una línea celular monocítica humana de la que se ha mostrado que contiene un gran cantidad de PDE4, es también posible evaluar la capacidad de los compuestos inhibidores* de PDE4, de Fórmula (1.0.0), para aumentar la acumulación de cAMP en tejidos intactos.
Oon objeten áe estimar el nivel de actividad inhibidora de PDE4 en células intactas, células U-937 no diferenciadas (aproximadamente 105 células/tubo áe reacción) son incubadas durante 1 minuto con inhibidores de PDE4 en diversas concentraciones (0.01-1,000 µM), y durante 4 minutos más com prostaglandina E2 1 µM. Las células son usadas 5 minutos después del inicio de la reacción mediante la adición de ácido perclóríco al 17.5%, el pH es llevado a un nivel neutro mediante la adición de K2C03 1 M, y el contenido de cAMP es estimado por radioinmunoensayo (RÍA). Un protocolo general para este ensayo es descrito por Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP" (Radioinmunoensayo de AMP cíclico y GMP cíclico) Adv, Cyclic Neuclotide Res. 10, 1-33, 1979.
Actividad broncodilatadora Se han identificado varios inhibidores de PDE, selectivos de isozimas, que causan una relajación eficaz del músculo liso de las vías aéreas humanas, mientras que se ha identificado la presencia de actividad enzimática por PDEs 1, 2, 3, 4 y 5 en estos tejidos y células. Se ha mostrado que los Inhibidores selectivos de PDE3 y PDE4 causan relajación de los anillos bronquiales bajo diversas condiciones. Además, el cAMP no sólo esté implicado en la relajación del músculo liso, sino que ejerce también una influencia inhibidora global sobre la proliferación del músculo liso de las vías aereas. La hipertrofia y la hiperplasia del músculo liso de las vías aéreas pueden ser moduladas por cAMP, y estas condiciones son características ' 1 morfológicas comunes del asma crónica. Se ha mostrado que la combinación de un inhibidor de PDE3 y PDÉ4 ejerce un marcado efecto inhibidor sobre la proliferación. Se han hallado diversas familias de isozimas PDE, incluyendo la PDE4, en arterias pulmonares humanas, y se ha mostrado que inhibidores selectivos de PDE ejercen relajación de los anillos de las arterias pulmonares.
Relajación del bronauio humano En los 3 días posteriores a la extirpación, se -obtienen muestras de pulmones humanos disecados durante una cirugía por cáncer. Se escinden bronquios pequeños (diámetro interno = 2 a 5 mm), se cortan en fragmentos y se colocan en ampollas para conservación en nitrógeno líquido, de 2 ml de capacidad, llenas de suero de ternera fetal (FCS; del ingtés, fetal calf serum> que contiene dimetiisulfóxido (DMSO) 1.8 M y sacarosa 0.1M como agentes crioprotectores. Las ampollas se meten en una caja be poliestireno (11x11x22 cm) y se congelan lentamente a una velocidad media de enfriamiento de aproximadamente 0.6°C/min en un congelador mantenido a -70°C. Después de 3-15 horas, las ampollas son transferidas a nitrógeno líquido (-196°C), donde son conservadas hasta ser usadas. Antes de su uso, ios tejidos son expuestos a -70°C durante 30-60 minutos antes de ser descongelados en 2.5 minutos al ponerse las ampollas en un baño de agua a 37°C. Los segmentos bronquiales son luego enjuagados poniéndolos en una plaza que contiene disolución de Krebs-Henseleit (µM: NaCI 118, KCl 4.7, MgS04 1.2, CaCI2 1.2, KH2P04 1.2., NaHCOs 25, glucosa 11, EDTA 0.03) a 37 °C, cortados en inißos y suspendidos en 10 ml de baños de órganos para tensión isométrica »í|ue registran bajo una precarga de aproximadamente 1 g. Las curvas de concentración-respuesta se producen por adiciones acumulativas, añadiéndose cada concentración cuando el máximo efecto ha sido producido por la concentración previa. Se añade papaverina (300 µM) al final de la curva de concentración-respuesta para provocar la relajación completa de tos anillos bronquiales. Este efecto es tomado como 100% de relajación. En el modelo de ensayo anterior, los compuestos de Fórmula (1.0.0) producen la relajación, relacionada con ia concentración de preparaciones de anillos de bronquios humanos en concentraciones en el intervalo de 0.001 a 1.0 µM, con realizaciones preferidas que son activas en concentraciones en el intervalo de 5.0 nM a 50 nM.
Supresión de la broncoconstricción provocada por bombesina Se anestesian cobayas Dunkin-Hartley macho (400-800 g), que han tenido acceso libre a comida y agua antes del experimento, con fenobarbital Sódico (100 mg/kg, intraperitonealemente) y pentobarbital sódico (30 mg/kg, intraperitonealmente) y luego se paralizan con galamina (10 mg/kg, intramuscularmente). Los animales, mantenidos a 37 °C con una almohadilla calentada, temperatura controlada mediante un termómetro rectal, son sometidos a ventilación con una mezcla de aire y oxígeno (45:55, volumen/volumen) por medio de una cánula tranqueal (aproximadamente 8 mg/kg, 1 Hz). La ventilación es controlada en la tráquea mediante un neumótacógrafo conectado a un transductor de presión diferencial dispuesto en serie con la bomba respiratoria. Los cambios de presión en el tórax son directamente controlados por medio de una cánula intratorácica, utilizando un transductor de presión diferencial para que la diferencia de presiones entre la tráquea y el tórax pueda ser medida y expuesta. A partir de estas mediciones de flujo de aire y presión transpulmonar, tanto la resistencia (Ri, cm de H2O/I/S) como la elasticidad (Cddm) de las vías aéreas son calculadas con un analizador respiratorio. Se registran la presión sanguínea y la frecuencia *?ardiaca en la arteria carótida usando un transductor de presión. Cuando tos valores de resistencia y elasticidad básales son estables, se provoca una broncoconstricción constante mediante una infusión intravenosa continua de bombesina (100 ng/kg/min). Se disuelve bombesina en etanol al 100% y se diluye la disolución con PBS. Los compuestos de ensayo de Fórmula (1.0.0) son administrados cuando la respuesta a la bombesina es máxima y estable, lo que se calcula que sucede 2 minutos después del inicio de la infusión de bombesina. La inversión de la íbroncoconstrioción es evaluada durante 1 hora después de la inyección de un bolo intravenoso. La actividad broncoespasmolítica se expresa como un % de inhibición de la resistencia máxima inicial (RD) después de la infusión de bombesina. Los valores ED50 representan la dosis que causa una reducción del 50% en el aumento de resistencia provocado por bombesina. La duración de acción se define como el tiemp© en minutos para que la broncoconstricción se reduzca en un 50% o más. Los efectos sobre presión sanguínea (BP; del *, ihg &si >laetí gresswre) y la frecuencia cardiaca (HR; del inglés, heart rate) se jcaracteriziá mediante valores de ED20, es decir, las dosis que reducen la BP S> HR en un 20%t medidas 5 minutos después de la administración. Los compuestos de ensayo de Fórmula (1.0.0) se administran 5 como disoluciones o, en el caso de instilación intratraqueal o intraduodenal, también como suspensiones acuosas que contienen tragacanto ál 0.5% cuando un compuesto de ensayo no es suficientemente soluble. Las suspensiones son sonicadas durante 5 minutos para conseguir partículas de pequeño tamaño antes de la administración. Cada fármaco es analizado con 2 10 a 4 dosis (n = 3-4 por dosis). Se usa un número adecuado de testigos (5-6). En el anterior modelo de ensayo, los compuestos de Fórmula (1.0.0) presentan actividad broncodilatadora con dosis intravenosas en el intervalo de 0.001 a 0.1 mg/kg o dosis intradérmicas en el intervalo de 0.1 a 5.0 mg/kg. .i 5 Ensayo con ratas asmáticas En un ensayo para evaluar el impacto terapéutico de un compuesto de Fórmula (1.0.0) sobre el síntoma de disnea, es decir, respiración dificultosa o penosa, se utilizan ratas obtenidas de una línea consanguínea de ratas asmáticas; se usan ratas tanto hembra (190-250 g) 20 Como macho (260-400 g). La albúmina de huevo (EA; del inglés, egg albumin) de calidad V, cristalizada y liofilizada, el hidróxido de aluminio y el bimaleato de metisergida usados en este ensayo son comercialmente asequibles. La estimulación y las ^-«subsiguiente lecturas respiratorias se llevan a cabo en una caja de plástico * con unas dimensiones internas de 25.4 x 15.2 x 10.2 cm. La fiarte superíor de la caja es separable. En uso, la parte superior es mantenida íirmemente en su sitio medíante cuatro abrazaderas, y se mantiene un cierre 5 hermético mediante una junta obturadora de caucho blando. Se introduce un ftebulizador a través del centro de cada extremo de la cámara por medio de - ün cierre hermético, y cada extremo de la caja tiene además una salida. Se Introduce un neumotacógrafo en un extremo de la caja y se acopla el mismo a un transductor volumétrico de presiones que está conectado a un dinógrafo 10 por medio de unas piezas de acoplamiento apropiadas. Mientras se nebuliza el aerosol del antiügeno, las salidas están abiertas y el neumotacógrafo está aislado de la cámara. Luego se cierran las salidas y se conectan el neumotacó^rtafo y la cámara durante el registro de los modelos respiratorios. Para la estftnulación, se ponen 2 ml de una disolución de antígeno al 3% en 15 disolución salina en cada nebulizador y se genera el aerosol con aire procedente de una pequeña bomba de diafragma que funciona a 68.95 kPa y un caudal de 8 l/min. Las ratas son sensibilizadas mediante la inyección subcutánea de 1 mt de una suspensión que contiene 1 mg de EA y 200 mg de hidróxido 20 e aluminio en disolución salina. Se usan entre los días 12 y 24 después de la ¿ sensibilización. Con objeto de eliminar el componente serotonínico de la respuesta, las ratas son pretratadas intravenosamente con 3.0 mg/kg dé metisergida 5 minutos antes de la estimulación con el aerosol. Luego se ¡i onen las ratas a un aerosol de EA al 3% en disolución salina durante exactamente 1 minuto y se registran los perfiles respiratorio durante 30 minutos más. La duración de la disnea continua es medida a partir de los registros respiratorios. » Generalmente, los compuestos de ensayo de Fórmula (1.0.0) se administran oralmente 1-4 horas antes de la estimulación o intravenosamente 2 minutos antes de la estimulación. Los compuestos son disueltos en disolución salina o en metocel al 1%, o son suspendidos en metócel al 1%. El volumen de compuesto de ensayo inyectado es 1 ml/kg (intravenosamente) o 10 ml/kg (oralmente). Antes del tratamiento oral, las ratas son privadas de alimento durante la noche. La actividad de las ratas es determinada basándose en su capacidad para disminuir la duración de tos síntomas de disnea en comparación con la de un grupo de testigos tratados con vehículo. Se evalúa un compuesto de ensayo de Fórmula (1.0.0) a to largo de una serie ÁJe dosis, y se obtiene una ED50 que es definida como la dosis (mg/kg) que inhibirá la duración de los síntomas en un 50%.
Mecánica pulmonar en barizos amaestrados conscientes Con este método se evalúa la capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para inhibir tos cambios provocados por antígeno de Ascarís en los parámetros respiratorios, por ejemplo, la resistencia de las vías aéreas, de sujetos de ensayo, barizos. Este procedimiento de ensayo implica poner barizos amaestrados en sillas en cámaras para exposición a aerosoles. Con Unes de control," tes mediciones de mecánica pulmonar de tos parámetros respiratorios son registradas durante un periodo de aproximadamente 30 minutos para establecer los valores testigo normales de cada mono en ese día. Para administración oral, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son disueltos 5 o suspendidos en una disolución de metocel al 1% (metilcelulosa, 65HG, 400 mPa.s) y son administrados en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Para la administración de compuestos de Fórmula (1.0.0) en aerosol, se usa un nebulizador ultrasónico. Los periodos de pretratamiento varían de 5 minutos a 4 horas antes de que los monos sean estimulados con dosis de antígeno de 10 Ascaris en aerosol. l Después de la estimulación, cada minuto de datos es calculado como un cambio porcentual con respecto a los valores testigo para cada parámetro respiratorio, incluyendo la resistencia (RL) y la elasticidad dinámica (Cdm) de las vías aéreas. Después se obtienen los resultados de cada 15 compuesto de ensayo durante un periodo mínimo de 60 minutos después de la estimulación, los cuales son luego comparados con los valores testigo históricos de línea de base previamente obtenidos para el particular mono implicado. Además los valores globales de cada mono correspondientes a los 60 minutos después de la estimulación, es decir, los valores históricos de 20 línea de base y los valores de ensayo, son separadamente promediados y son usados para calcular la inhibición porcentual global de la respuesta al antígeno de Ascaris por parte del compuesto de ensayo. Se usa el test t apareado para análisis estadístico de los resultados. ** £-&*. alérgicas A continuación se describe un procedimiento para analizar la actividad terapéutica de los compuestos de Fórmula (1.0.0) en cuanto a 5 prevenir la broncoconstriccíón. Se basa en el descubrimiento de una cierta raza de ovejas alérgicas con una conocida sensibilidad a un antígeno específico, Ascaris suum, que responde con respuestas bronquiales agudas y también tardías a la estimulación por inhalación. El progreso de las respuestas bronquiales tanto agudas como tardías a lo largo del tiempo se aproxima al 10 curso temporal observado en seres humanos con asma; además, la modificación farmacológica de las respuestas tanto agudas como tardías es similar a la hallada en el hombre. Las respuestas de estas ovejas a la estimulación antigénica es observada en la mayor parte de sus vías aéreas grandes, lo que hace posible detectar los efectos como cambios de la 15 resistencia pulmonar, es decir, la resistencia pulmonar específica. Se usan ovejas adultas con un peso medio de 35 kg (intervalo: 18-50 kg). Todos tos animales usados satisfacen dos criterios: 1) presentan «na respuesta cutánea natural a diluciones 1:1 ,000 a 1:10,000 de extracto de Ascaris suum, y 2) han respondido previamente a una estimulación por 20 Inhalación de Ascaris suum con una broncoconstricción aguda y con una .obstrucción bronquial tardía (véase Abraham et al., Rev. Resp. Dis. 128, 839- 844, 1983). Las ovejas, no tratadas con sedantes, son sujetadas boca abajo F • i- " jin una dartfa cofe sus cabezas inmovilizadas. Tras una anestesia tópica de *ÍFS conductos nasales con una disolución de lidocaína al 2%, se introduce un » catéter de balón hinchable a través de una ventana de la nariz en el esófago inferior. Los animales son luego intubados con un tubo endotraqueal de 5 extremo ensanchado a través de la otra ventana de la nariz, usando como guía un broncoscopio flexible de fibra óptica. La presión pleural es estimada Con el catéter esofágico de balón hinchable (lleno de 1 ml de aire), el cual se dispone de modo que la inspiración produzca una desviación de presión negativa con oscilaciones cardiogénicas claramente discernibles. La presión i 10 iáteral en la tráquea es medida con un catéter de agujero lateral (dimensiones internas: 2.5 mm) introducido y dispuesto de forma distal con respecto a la punta del tubo nasotraqueat La presión transpulmonar, es decir, la diferencia entre la presión traqueal y la presión pleural, es medida con un transductor de festón diferencial. El análisis del sistema de catéter-transductor de presión no A ' 15 revela cambio de fase entre la presión y el flujo a una frecuencia de 9 Hz. Para la medición de la resistencia pulmonar (RL), el extremo mayor del tubo ftasbtraqueal es conectado a un neumotacógrafo. Las señales de flujo y de presión transpulmonar son registradas en un osciloscopto que está unido a un ' ordenador para el cálculo en línea de RL a partir de la presión transpulmonar, 20 el volumen respiratorio obtenido por integración , y el flujo. Se usa el análisis de 10-15 respiraciones para la determinación de R . El volumen torácico gaseoso (Vtg) es medido con un pletismógrafo corporal para obtener la resistencia pulmonar (SRL = RL - Vtg).
Se generan aerosoles de extracto (1:20) de Ascaris suum -usando un nebulizador médico desechable que produce un aerosol con un #iámetro aerodinámico mediano másico de 6.2 µm (desviación estándar geométrica: 2.1), según se determina mediante un analizador eléctrico de tfemaños. La salida del nebulizador es dirigida a una pieza de plástico en forma de T, uno de cuyos extremos está fijado al tubo nasotraqueal y el otro *§stá conectado a la parte inspí atoria de un respirador convencial. De este modo, cada oveja recibe una dosis equivalente de un antígeno tanto en las pruebas con placebo como en las pruebas con fármaco. Antes de la estimulación antigénica, se obtienen las mediciones de línea de base de SRL, se inicia la infusión del compuesto de ensayo 1 hora ¡antes de la estimulación, se repite la medición de SRL, y luego se somete la oveja a estimulación con antígeno de Ascaris suum por inhalación. Las pediciones de SRL se obtienen inmediatamente después de la estimulación antigénica y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6.5, 7, 7.5 y 8 horas después de la estimulación antigénica. Los ensayos con placebo y con fármaco se separan al menos 14 días. En un estudio ulterior, se administra a las ovejas una dosis del Compuesto de ensayo en forma de boto, seguida de una infusión del compuesto de ensayo durante 0.5-1 hora antes de la estimulación con Ascaris y durante 8' horas después de la estimulación con Ascaris como se describió anteriormente. Se usa un test ANOVA unilateral de Kruskal-Wallis para comparar las respuestas inmediatas agudas del antígeno y la respuesía tardía máxima en los testigos y en los animales tratados con fármaco.
Otro ensayó til, basado en ef uso de primates, es el descrío p#? } „ Turner et aR, "Characterization of a» primate model of asthma using anti* - Hllergy/anti-asthma agents" (Caracterización de un modeto de asma en ? . *? ~<F . primates utilizando agentes antiatergénicós/antiasmáticos)» tnflammatfqn ! s * 5 Research 45, 239-245, 1996.
Actividad antiinflamatoria La actividad antiinflamatoria de los compuestos de Fórmula (1.0.0) es demostrada por la inhibición de la activación de eosinófilos. En este 1# erísayo se recogen muestras de sangre (50 ml) de voluntarios no atópicos oon valores de eosínófilos en el intervalo entre 0.06 y 0.47 x 10® I"1. Se recoge X F sangre venosa en tubos de centrífuga que contienen 5 ml de citrato trisódico (3.8%, pH de 7.4). La sangre con anticoagulante es diluida (1:1, volumen: volumen) 15 PBS que no contiene calcio ni magnesio y es dispuesta en forma de capa sobre 15 ml de Percoll isotónico (densidad de 1.082-1.085 g/ml, pH de 7.4) en un tubo de centrifuga de 50 ml de capacidad. Después de una centrifugación (30 minutos, 1000 x g, 20°C), las células mononucleares situadas en la interfase de plasma/Percoll son aspiradas cuidadosamente y son desechadas. 20 El sedimento de centrifugación (cerca de 5 ml eh- volumen), de neutrófilos/eosinófilos/eritrocitos, es resuspendido suavemente en 35 ml de disolución isotónica de cloruro amónico (NH4CI 155 mM, KHCO3 10 mM, EDTA 0.1 mM; 0-4°C) después de 15 minutos, las células son lavadas dos v,eoes (10 rninutos, 400 x g, 4°C) en PSB que contienen suero de ternera fetal <2%, FCS). Se usa un sistema magnético de separación celular para separar tos eosinófilos y los neutrófilos. Este sistema permite separar células en 5 suspensión de acuerdo con marcadores superficiales, y comprende un imán permanente en el que se coloca una columna que incluye una matriz de acero magnetizable. Antes de su uso, la columna es equilibrada con PBS/FCS durante 1 hora y luego es inundada de forma retrógrada con PBS/FCS enfriados con hielo, mediante una jeringa de 20 ml de capacidad. Se fija una 10 aguja hipodérmica 21 G a la base de la columna y se deja que a través de la jeringa salgan 1-2 ml de tampón enfriado con hielo. Después de la centrifugación de los granulocitos, el sobrenadante es aspirado y las células son suavemente resuspendidas con 100 µl de partículas magnéticas (anticuerpo monoclonal anti-CD-16, 15 conjugado con partículas superparamagnéticas). La mezcla de eosinófilos/neutrófilos/partículas magnéticas anti-CD16 es incubada sobre hielo durante 40 minutos y es luego diluida hasta 5 ml con PBS/FCS enfriados con hielo. La suspensión celular es introducida lentamente por la parte superior de la columna, y la salida es abierta para permitir que las 20 células entren lentamente en la matriz de acero. La columna es luego lavada con PBS/FCS (35 ml), que se añaden cuidadosamente a la parte superior de la columna para no alterar a los neutrófilos magnéticamente marcados ya atrapados en la matriz de acero. Los eosinófilos no marcados son recogidos '* ?- n tubos de centrtfuga de 50 ml de capacidad y son lavados (10 minutos, 440 x g, 4°C). El sedimento de centrifugación resultante es resuspendido en 5 ml de disolución saHna equilibrada de Hank (HBSS, del inglés jjank's balanced falt solution) para que, antes de su uso, puedan estimarse los valores y la 5 pureza celulares. La columna de separación es retirada del imán, y la fracción de neutrófilos es sometida a elución. La columna es luego lavada con PBS (50 rnl) y etenol absoluto y es guardada a 4°C. Se cuentan las células totales con un microcontador celular. Se añade una gota de disolución lisogénica a la muestra, en la cual, después de 10 $0 segundos, se realiza una nueva cuenta para evaluar la contaminación con eritrocitos. Se preparan frotis en un citorrotor Shandon Cytospin 2 (muestras de 100 µl, 3 minutos, 500 rpm). Se tiñen estas preparaciones y se determinan las cuentas celulares diferenciales por microscopía óptica, examinándose al menos 500 células. La viabilidad celular es estimada por exclusión de azul de i& tripano. Los eosinófilos son diluidos en HBSS y, mediante una pipeta, son depositados en placas de microtitulación (MPT; del inglés, microtiter píate) de 96 pocilios en una cantidad de 1-10 x 103 células/pocilio. Cada pocilio Contiene una muestra de 200 µl que comprende: 100µl de suspensión de 20 eosinófilos, 50 µ de HBSS, 10 µl de lucigenina, 20 µl de estímuto de activación, y 20 µl de compuesto de ensayo. Las muestras se incuban con el compuesto de ensayo o el vehículo durante 10 minutos antes de la adición de un estímulo de activación , > *.« , fcKP *>F»A^»etionii-teucil-fenil-alanina) (10 µM) dlsuelto en dimetilsuifóxido y luego diluido en tampón, de modo que la máxima concentración de disolvente psada sea 1% (para 100 µM del compuesto de ensayo). Se agitan las MTPs para facilitar el mezclamiento de las células y el medio y se pone MTP en un Iµminómetro. La quimioluminiscencia y el perfil temporal de cada pocilio son medidos simultáneamente a to largo de 20 minutos, y los resultados son expresados en unidades arbitrarias o como un porcentaje de la quimioluminiscencia provocada por fMLP en ausencia del compuesto de ensayo. Se ajustan los resultados a la ecuación de Hill y se calculan 0 .automáticamente los valores de IC50. En el anterior método de ensayo, los compuestos de Fórmula • (1.0.0) son activos en concentraciones en el intervalo de 0.0001 µM a 0.5 µM, con realizaciones preferidas que son activas en concentraciones en el intervalo de 0.5 nM a 20 nM. 5 A partir de lo anterior, puede verse que los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas o de otros estados que acarrean obstrucción de las vías aéreas. En particular, son útiles para el tratamiento del asma bronquial. A la vista de su actividad antiinflamatoria, su influencia sobre la Jtiperreacttvídad de la vías aérea, y su perfil en relación con la inhibición de J^ozimas PDE, en particular como inhibidores de PDE4, los compuesto de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento, en particular el tratamiento . * el asma, en un sujeto mwnífero* que lo necesite, método que comprende «administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0) a dicho mamífero. Las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías 5 aéreas a las que se aplica el presente invento incluye asma; neumoconiosié; neumonía eosinófila crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica fCOPD) o enfermedad obstructiva crónica de las vías .aéreas (COAD; del inglés chronic obstructive airways disease); y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), así como exacerbación de la hiperreactividad 10 de las vías aéreas consecutiva a otra terapia con fáfmacos, tal como terapia con aspirina o con ß-agonistas. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento del asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo el asma intrínseca atribuida a alteraciones patofisiológicas, el asma extrínseca 15 causada por algún factor ambiental, y el asma esencial de causa desconocida o no evidente. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento del asma alérgica (atópica/bronquial/mediada por IgE) y son también útiles en el tratamiento del asma no atópíca, incluyendo por ejemplo, las asmas bronquítica, enfisematosa, provocada por ejercicio y ocupacional; el asma -20 infecciosa que es una secuela de una infección microbiana, especialmente bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica; y otras asmas no alérgicas, tales como, por ejemplo, el asma incipiente (síndrome del niño con respiración silbante).
|Ww^#, Los compuestos de*F m?ula (1.0.0) son además útiles en el *A& tratamiento de la neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, (enfermedad de los trabajadores de bauxita), antracosis (asma de los mineros), asbestosis (asma de los montadores de calderas de vapor), calicosis (enfermedad de sílex), ptitosis causada por la inhalación de polvo procedente de plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis (enfermedad del los amoladores), bisinosis (asma por polvo de algodón), y neumoconiosis por talco. 10 8.2 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD) Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son aún más útiles en el tratamiento de COPD o COAD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar, o disnea asociada con ella. La COPD se caracteriza por una 15 obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas. La bronquitis crónica está asociada con hiperplasia e hipertrofia de las glándulas secretoras de moco de la submucosa de las vías aéreas cartilaginosas grandes. En los bronquiolos terminales y respiratorios se halla todo lo siguiente: hiperplasia de células calciformes, infiltración de células inflamatorias mucosas y 20 submucosas, edema, fibrosis, tapones mucosos y músculo liso aumentado. Se sabe que las vías aéreas pequeñas son un sitio principal de obstrucción de vías aéreas. El enfisema se caracteriza por destrucción de la pared alveolar y pérdida de elasticidad pulmonar. Se han identificado además diversos factores lie riesgo qu -están ligados a la incidencia de la COPD. Está bien establecida A Te ligazón entre fumar tabaco y la COPD. Otros factores de riesgo incluyen la e) osioión a polvo de carbón y diversos factores genéticos [véase Sandford et al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease" ^Factores de riesgo genéticos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), Eur. Respir, J. 10, 1380-91, 1997]. La incidencia de la COPD es creciente y representa una carga económica significativa para las poblaciones de las naciones industrializadas. Además, la COPD se presenta clínicamente con una gran escala de variación que va desde la bronquitis crónica simple sin incapacidad, hasta pacientes en estado gravemente incapacitado con insuficiencia respiratorio crónica. La COPD se caracteriza por inflamación de las vías aéreas, So no es el caso del asma, pero las células inflamatorias que se ha hallado en l *fÍuidG del lavado broncoalveolar y en el esputo de los pacientes son más bien neutrófilos que eosinófitos. En pacientes con COPD se hallan también niveles elevados de mediadores inflamatorios, incluyendo II-8, LTB4 y TNF-«, y se ha encontrado que el epitelio superficial y el subepitelio de tos bronquios de dichos pacientes está infiltrado por linfocitos T y macrófagos. Puede proporcionarse un alivio sintomático a los pacientes con COPD mediante el uso de broncodilatadores ß-agonistas y anticolinérgicos, pero el progreso de la enfermedad aparece inalterado. La COPD ha sido tratado usando teofilina, ^ero sin mucho éxito aun cuando reduce las cuentas de neutrófilos en los esputos de los pacientes con COPD. Los esteroides tampoco han conseguido Zßiréüer lcias tperanzá? de tratap-tento* satisfactorios para Jte COPD. En consecuencia, el uso de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para tratar*la COPD y sus relacionadas e incluidas enfermedades de vías 5 aéreas obstruidas representa un avance significativo en la técnica. El presente invento no se limita a un modo concreto de acción ni a una hipótesis en cuanto a la forma en se han obtenido los objetivos terapéuticos deseados mediante la utilización de los compuestos de Fórmula { 1.0.0). Sin embargo, se reconoce en la técnica que la PDE4 es la PDE predominante en neutrófilos y 10 macrófagos [Cheng et al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of chatecol benzímidazoles. The discovery of potent, selective phospodiesterase Type IV inbibitors with greatly attenuated afinity for the [3H] rolipram binding site" (Síntesis y perfil in vitro de una nueva serie de catecol-benzoimidazoles. Descubrimiento de inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasa de 15 Tipo IV con una afinidad muy atenuada por el sitio de unión a [3H] rolipram), Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1969-72, 1995; Wright et al., "Differential inhibition of human neutrophil funtions: role of cyclic AMP-specific, cycfic GMP- insensitive phosphodiesterase" (Inhibición diferencial de funciones de -neutrófilos humanos: papel de fosfodiesterasa específica de AMP cíclico, 20 insensible a GMP dclico), Biochem. Pharmacol. 40, 699-707, 1990; Schudt et al., "Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levéis of cAMP and Caí" (Influencia de inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre funciones y niveles de cAMP y Cai de neutrófilos * ' + ? humanos), /Vautfy Schm¡ é *AFCh. Ph&rmacoi. 344, 682-600, 1&91 y Tenor et al., "Cyclic nucleotíde phosphodiesterase isoenzyme activities ín human alveolar macrophages" (Actividades de isoenzimas fosfediesterasas de nucleótidos cíclicos en macrófagos alveolares humanos), Clin. Exp. Alfergy 5 25, 625-633, 1995. Con objeto de proporcionar una mejor comprensión del presente Invento, se deduce aquí que los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben PDE4s en neutrófilos, dando lugar a unas quimiotaxis, activación, adherencia y desgranuladón reducidas [Schudt et al., ibídem; Nelson et al., '?ffect of 1$ selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst" ^Efecto de inhibidores selectivos de fosfódiesferasas sobre la explosión respiratoria de leucocitos polimorfonucleares), J. Allergy Clin, immunol. 86, 801-808, 1990; y Bloeman et al., "Increased cAMP levéis in stimulated neutrophils inhibit their adhesión to human bronchial epithelial cells" 15 ^Niveles de cAMP aumentados en neutrófilos estimulados inhiben se adhesión a células epiteliales bronquiales humanas), Am. J. Physbl. 272, L580-587, 1997]. Se deduce también que los compuestos de Fórmula (1.0.0) reducen la producción de aniones superóxido mediada 0or PDE4s en SO neutrófflos de sangre periférica y regulan la síntesis de leucotrienos mediada por PDE4s {Wright et al., ibídem; Schudt et al., íbídem; Bloeman et al., ibídem; Ar- Al Essa et al., "Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP- jllevating agente! Investigation of ^fe underlying meehanism" (Heterogeneidad de los leucodtos polimorfonucleares circulantes y exudados en respuesta, generadora de superóxidos, al AMP cíclico y a agentes que elevan el nivel de AMP cíclico), Biochem. Pharmacol. 49, 315-322, 1995; Ottoneto et al., "CyoHc AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by $ranulocyte«macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils" [Los agentes que elevan el nivel de AMP cíclico infrarregulan la explosión oxidativa provocada por el factor estimulador1 de colonias de granutocitos-macrófagos (GM-CSF) en neutrófilos adherentes], Clin. Exp. tmmunol. 101, 502-506, 1995; y Ottoneto et al., "Tumor necrosis factor afphá- induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: Effects of cyclic AMP-elevating agents" (La explosión oxidativa provocada por el factor alfa de necrosis tumoral en neutrófilos que se adhieren a fibronectina: Efectos de los agentes que elevan el nivel de AMP cíclico), Br. J. HaematoJ. 91, 566-570, -.995}. Se deduce además que los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben la expresión de CD11b/CD18 [Berends et al., "Inhibition of PAF- induced expresión of CD11b abd shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram (Inhibición de la expresión de CD11b provocada por PAF y derramamiento de L-selectina en neutrófilos y eosinófilos humanos por rolipram, un inhibidor selectivo de PDE de tipo IV), Eur. Respir. J. 10, 1000-1007, 1997; y Derian et al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesión to vascular endothelium %y cAMP rrtodulators" (Inhibición úe. la adhesión de neufrófilos, provocada por péptídos qutmitácticos, al endotelio vascular por agentes moduladores del cAMP), J. Inmuno!. 154, 308-317, 1995. Se deduce además que los compuesto de Fórmula (1.0.0) inhiben las PDE4s de macrófagos alveolares, reduciendo por ello la liberación de factores quimiotácticos y TNF-a, y que los compuestos de Fórmula (1.0.#) aumentan la síntesis y facilitan la liberación, por monocitos, de la citoquipa antiinflamatoria iL-10, la cual, a su vez, es capaz de disminuirla deneración de TNF-a, 11-1 ß y GM-CSF por células mononucleares de líquido sinovial, quedando aumentado de este modo el perfil antiinflamatorio global de los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) [Schudt et al., "PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs" (Isoenzimas PDE como dianas para fármacos lintiasmáticos), Eur. Respir. J. 8, 1179-83, 1995; y Kambayasfei et al., "Cyclic ^rtucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regufation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 reléase by endotoxin- stimulated mocrophages" (La fosfodiesterasa de nucleotidos dclicos, de Tipo IV, participa en la regulación de 11-10 y la subsiguiente inhibición de la liberación de TNF-a e II-6 por macrófagos estimulados con endotoxinas), J. Immuno. 155, 4909-16, 1995. La aplicación de inhibidores de PDE4 al tratamiento de la COPD en pacientes humanos ha sido demostrada en ensayos clínicos. Se ha mostrado que el tratamiento con SB-207,499, representado por la Fórmula (0.1.9) anterior, en una dosis de 15 mg dos veces al día durante seis «man s, da lugar a aumentes del FEV* y la capacidad vital forzada (FVC, del j 'tegliis, forced vital capacity) [W.M. Brown, "SB-207499", Anti-inflamm. fr unomodulatory Invest. Drugs 1, 39-47, 1999]. La eficacia clínica del Sp- 207,499 ha sido también demostrada en un ensayo de cuatro semanas que ha proporcionado evidencia de un FEVi mejorado, y en un estudio de seis semanas en pacientes con COPD, que recibían 15 mg dos veces al día, que también ha proporcionado evidencia de un FEVi mejorado (Brown, ibídem). El SB-207,499 ha sido ya descrito más atrás, y se representa mediante la Fórmula (0.1.9): SB-207.499 (0.1.9) 8.3 Bronquitis v Bronauiectasia De acuerdo con las particulares y diversas actividades .inhibidoras anteriormente descritas que poseen los compuestos de Fórmula ^1.0.0), estos son útiles en el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, que tiene un curso corto aunque grave y es causada por la exposición al frío, la respiración de sustancias irritantes, o una infección aguda; bronquitis teringotraqueaJ aguda, que es una forma de crup no diftérico; bronquitis ' que es causada por la presencia de una semilla de cacahuete en wn bronquio; bronquitis catarral, que es una forma de bronquitis aguda con una profusa descarga mucopurulenta; bronquitis crónica, que es una forma de bronquitis de larga duración con una tendencia más o menos acusada a leCidivas después de fase de calma, debida a ataques repetidos de bronquitis aguda o enfermedades crónicas generales, y caracterizada por ataques de tos, expectoración escasa o profusa y cambios secundarios en el tejido pulmonar; bronquitis crupal, que se caracteriza por tos violenta y paroxismos de disnea; bronquitis seca, que se caracteriza por una escasa secreción de esputo espejó; bronquitis asmática infecciosa, que es un síndrome marcado por el desarrollo de síntomas de broncoespasmo seguidos de infecciones del tracto respiratorio en personas con asma; bronquitis productiva, que es una bronquitis asociada con una tos productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocódca, causada por estafilicocos o estreptococos; y bronquitis vesicular, en la que la inflamación se extiende por Ios-alvéolos, los cuales son a veces visibles bajo la pleura como granulaciones de color amarillo blancuzco semejantes a sernillas de mijo. La bronquiectasia es una dilatación crónica de tos bronquios marcada por un aliento fétido y una tos paroxística con expectoración de materia mucopurulenta. Puede afectar uniformemente al tubo, en cuyo caso es denominada bronquiectasia cilindrica, o puede producirse en bolsitas irregulares en cuyo caso es llamada bronquiectasia sacular. Cuando los tubos *J. bronquiales díatelos tienen prolongaciones termínales bulbosas, se usa? la expresión bronquiectasia fusiforme. En aquellos casos en el q«e el estado de tíjlataoión se extiende a los bronquiolos, el estado es denominado bronquiectasia capilar. Si la dilatación de los bronquios tiene forma esférica, el ß estado es denominado bronquiectasia quística. Se produce bronquiectesia eca cuando la infección implicada es episódica, y puede ir acompañada de hemoptisis, la expectoración de sangre o de esputos manchados de sangre. Durante los periodos de calma de la bronquiectasía seca, la tos que se produce no es productiva. La bronquiectasia folicular es un tipo de 10 bronquiectasia en que el tejido linfoide de las regtones afectadas llega a dilatarse en gran medida y, por proyección en la luz bronquial, puede deformar « gravemente y obstruir parcialmente el bronquio. En consecuencia, los compuesto de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneftoioso de los diversos tipos de bronquiectasia anteriormente descritos como resultado iá directo de su inhibición de isozimas PDE4. La utilidad de los compuesto de Fórmula (1.0.0) como agentes broneodilatadores o broncoespamolíticos para tratar el asma bronquial, la bronquitis crónica y las enfermedades y trastornos relacionados aquí descritos i es demostrable por medio del uso de diversos modelos animales in vivo 20 diferentes, conocidos en la técnica, incluyendo los descritos en los párrafos siguientes. Actividad broncoesoasmo ítica/n vitro La capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para causar 1 Relajación del músculo liso traqueal de cobaya es demostrada mediante* el Siguiente procedimiento de ensayo. Se matan cobayas (350-500 g) con pentotal sódico (100mg/kg, intraperitonealmente). Se diseca la tráquea y 'ße corta una sección de 2-3 cm de longitud. Se corta la tráquea en el plano transversal por placas cartilaginosas alternas para obtener anillos de tejido de 3-5 mm de profundidad. Se desechan los anillos proximal y distal. Se montan vertiGalmente los anillos individuales sobre soportes de anillos de acero inoxidable, uno de los cuales está fijado a la base de un baño de órganos mientras el otro está unido a un transductor isométrico. Los anillos son « bañados en disolución de Krebs (composición µM: NaHC0325; NaC1 113; KCl * 4.7; MgS04- 7H20 1.2; KH2P04 1.2; CaCI2 2.5; glucosa 11.7) a 3.7°C y son gaseados con 02/C02 (95:5, volumen/volumen). Los anillos preparados de lista manera, precargados con 1 g, generan tono espontáneo y, después de un periodo de equilibrio (45-60 minutos), se relajan consistentemente tras la 'adición de fármacos espasmolíticos. Para determinar la actividad espasmo! .tica, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son disueltos en disolución salina fisiológica y son añadidos en cantidades crecientes al baño de órganos, "én intervalos de 5 minutos, para obtener una curva acumulativa de concentración efecto. En el anterior modelo de ensayo, los compuestos de Fórmula (1.0.0) producen una relajación, relacionada con la concentración, de las preparaciones de anillos traqueales de cobaya en concentraciones en el intervalo de 0.001 a 1.0 µM.
Supresión de la hiperreactivtdaFde las vías aéreas en animales tratados con PAF Se anestesian cobayas y se preparan para el registro de la función pulmonar del modo anteriormente descrito en "Supresión de la broncoconstricción provocada por bombesina". Una inyección intravenosa de histamina de dosis baja (1.0-1.8 µg/kg) establece sensibilidad de las vías aéreas a agentes espasmógenos. Después de una infusión de PAF (factor activante de plaquetas) durante 1 hora (dosis total = 600 ng/kg), una inyección de bombesina en dosis baja 20 minutos después del cese de la infusión revela el desarrollo de hiperreactividad de las vías aéreas, la cual se expresa como la diferencia apareada entre las amplitudes de respuesta máxima antes y después de la exposición al PAF. Tras la administración de compuestos de Fórmula (1.0.0) por infusión durante la exposición al PAF, en dosis en el intervalo de 0.01 a 0.1 mg/kg, se produce la supresión de la hiperreactividad lie las vía? aéreas de los animales tratados con PAF. 8.4 Rinitis Alérgica v otros Tipos de Rinitis: Sinusitis La rinitis alérgica se caracteriza por obstrucción nasal, comezón, rinorrea acuosa, estornudos y anosmia ocasional. La rinitis alérgica se divide en dos categorías morbosas, estacional y perenne, atribuyéndose la primera al polen o a esporas externas de mohos, y atribuyéndose la segunda a alérgenos comunes tales como ácaros del polvo de la casa, caspa de animales y esporas de mohos. La rinitis alérgica presenta generalmente una Re uesta de fase temprana una respuesta de fase tardía. La respuesta de •fase temprana se asocia con la desgranulación de mastocitos, mientras que la respuesta de fase tardía se caracteriza por la infiltración de eosinófilos, basófilos, monodtos y linfocitos T. Estas células liberan además una diversidad de mediadores inflamatorios, todos los cuales pueden contribuir a la inflamación presentada en la repuesta de fase tardía. Una forma particularmente predominante de rinitis alérgica estacional e te fiebre del heno, que se caracteriza por una conjuntivitis aguda con lagrimeo y comezón, hinchazón de la mucosa nasal, catarro nasal, ataques repentinos de estornudos y, a menudo, síntomas asmáticos. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son especialmente útiles en el tratamiento beneficioso de la fiebre del heno. Otros tipos de rinitis en que pueden utilizarse los compuestos de Fórmula (1.0.0) como agentes terapéuticos incluyen la rinitis catarral aguda, que es un resfriado de cabeza que implica una congestión aguda de la membrana mucosa de la nariz, caracterizada por sequedad y seguida de una secreción mucosa aumentada de la membrana, respiración dificultosa a través de la nariz y cierto dolor, la rinitis atrófica, que es una forma crónica caracterizada por la debilitación de la membrana mucosa y las glándulas; ta rinitis purulenta, que es una rinitis crónica con formación dé pus; la rinitis vasomotriz, que es una rinitis no alérgica en la que estímulos tales como enfriamiento suave, fatiga, ira y ansiedad causan cambios transitorios del tono y la permeabilidad vasculares con los mismos síntomas que la rinitis alérgica,.
Hay un vínculo reconocido entre la rinitis alérgica y el asma. La "Ünitis alérgica acompaña frecuentemente al asma, y se ha demostrado que el tratamiento de la rinitis alérgica mejora el asma. Se han usado también datos epidemiológicos para mostrar un vínculo entre la rinitis grave y el asma más grave. Por ejemplo, se ha mostrado que el compuesto D-22888, bajo desarrollo preclífrico para el tratamiento de la rinitis alérgica, presenta uh potente efecto antialérgico e inhibe la nnorrea en el cerdo antigénicamente estimulado [véase Marx et al., "D-22888 - a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders" ("D-22888, un nuevo l Inhibidor de PDE4 para el tratamiento de la rinitis alérgica y otros trastornos alérgicos), J. Allergy Clin. Immunol. 99 S444, 1997]. Se ha mostrado que otro compuesto experimental, AWD-12,281, es activo en un modelo de rinitis alérgica en rata [véase Poppe et al., "Effect of AWD-12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and alrways inflammation in brown norway-rats" (Efecto del AWD 12-281 , un nuevo inhibidor selectivo de PDE-4, loteprednol y beclometasona en modelos de rinitis alérgica e inflamación de vías aéreas en ratas noruegas marrones), Am. J. Respir. Crit. Care Med. A95, 1999]. Los compuestod D-22888 y AWD- 12,281 han sido ya descritos más atrás, y se representan mediante las Fórmulas (0.0.28) y (0.034), respectivamente: 10 D-22888 Loteprednol (AWD-12.281) - ' . (0.0.28) (0.0.34) La sinusitis está relacionada con la rinitis en términos de proximidad anatómica así como de una etiología y una patogénesis compartidas en ciertos casos. La sinusitis es la inflamadón de un seno, y este * 15 estado puede ser purulento o no purulento, así como agudo o crónico. Dependiendo del seno en que se localiza la inflamación, el estado es conockto como sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfeniodal. El seno etmoidal es un tipo de seno paranasal, situado en el hueso etmiodes. El seno frontal es uno de tos senos paranasales apareados, situado en el hueso frontal. El seno 20 maxilar es uno de los senos paranasales apareados, situado en el cuerpo maxilar. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de la sinusitis aguda o crónica, pero especialmente de la sinusitis crónica. <«t 8.5 Artritis Reumatoide. Osteoartritis. Dolor. Fiebre v Gota ^ La artritis se define como la inflamación de las articulaciones, y te artritis reumatoide es una enfermedad sistémica crónica, principalmente de las articulaciones, normalmente poliartícular, caracterizada por cambios 5 inflamatorios en las membranas sinoviales y las estructuras articulares, y por atrofia muscular y rarefacción de los huesos. Las fases tardías de la artritis reumatotde se caracterizan por anquitosis y deformidad. La artritis reumatoíde * es una enfermedad autoinmune que produce Hsiaduras, de etiología desconocida, que afecta a más del 1% de la población. 10 Como se usa aquí, la expresión "artritis reumatoide" está destinada a Incluir en su alcance, cuando es aplicable, formas relacionadas y asociadas de artritis bien conocidas en la técnica, ya que éstas pueden ser también tratadas con los compuestos de Fórmula (1.0.0). En consecuencia, la expresión "artritis reumatoide" incluye artritis aguda, que es una artritis 15 caracterizada por dolor, fiebre, rojeces e hinchazón a causa de una inflamación, infección o trauma; artritis gotosa aguda, que es una artritis aguda asociada con gota; artritis inflamatoria crónica, que es una inflamación de las articulaciones en trastornos crónicos tales como la artritis reumatoide; artritis degenerativa, que es la osteoartritis, artritis infecciosa, que es una 20 * artritis causada por bacterias, rickettsias, micoplasmas, virus, hongos o parásitos; artritis de Lyme, que es una artritis de las articulaciones grandes asociada con la enfermedad de Lyme 20; artritis protiferativa, que es una inflamación de las articulaciones con proliferación de la sinovia, vista en la Irtritis reumatoide; artritis soriásica, que es un síndrome en qué la soríasis se presenta en asocia ón conartritis inflamatoria; y artritis vertebral, que es una inflamación que afecta a los discos intervertebrales. Las tres características patológicas principales de la artritis reumatoide que son responsables de la destrucción progresiva de las articulaciones son: inflamación, respuestas celular y humoral anormales, e hiperplasia sinovial. La particular patología celular de la artritis reumatoide incluye la presenda de células T y monocitos. Las células T, que son predominantemente células T de memoria, constituyen hasta el 50% de las células sacadas del tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, y, de los monocitos hallados en el mismo tejido, el 30-50% son células presentadoras de antígeno, lo cual es indicativo del caráder autoinmune de la enfermedad. Las citoquinas proinflamatorias, tales como, por ejemplo, IM , II-4, II-5, II-6, H-9, 11-13 y TNF- a, son los principales contribuyentes al daño en el tejido articular, la inflamación, la hiperplasia, la formación de pannus y la resorción ósea [véase G.S. Firestein y W.J. Zvaifier, "How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis" (¿Qué importancia tienen las células t en la sinovitis reumatoide crónica?), Arth. Rheum. 33, 768-773, 1990]. Esto ha sido demostrado, por ejemplo, por el hecho de que anticuerpos monoclonales Hacia el TNF-a han resultado esperanzadores en ensayos clínicos sobre artritis reumatoide {Maini et al., "Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) blockade in rheumatoid arthritís (RA)" [Efectos beneficiosos del bloqueo del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) en la artritis reumatoide), tin. Exp. Im unol. 101, 207-212, 1995. Los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de artritis reumatoide como resultado de su capacidad para Suprimir la actividad de diversas células inflamatorias, incluyendo basófilos, eosinófilos y mastocitos. Estas actividades inhibidoras de los compuestos de Fórmula (1.0.0) han sido ya descritas más atrás, como lo ha sido su amplia variedad de actividades antiinflamatoria in vitro a través de la liberación de especies de* oxígeno reactivas, prostaglandinas y citoquinas inflamatorias, tales como, por ejemplo, II-5, interferón y (IFN- y) y TNF-a {véanse también €ohan et al., "In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP*80,633" (Farmacología in vitro del nuevo inhibidor de fcsfodiesterasa de Tipo IV, CP-80.663), J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1356-61, 1996; y Bamette et al., "SB-207499 (Ariflo), a potent and selective second generation phospodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions" [SB207499 (Ariflo), un potente y selectivo inhibidor de fosfodiesterasa 4 de segunda generación: acciones antiinflamatorias in vitro], J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420-426, 1998}. Los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de artritis reumatoide como resultado de su eficacia para» inhibir la proliferación de células T mediada por diversos agentes diferentes, induyendo antígenos tales como ácaros del polvo de la casa, lo que ha sido demostrado en la técnica (Barnette et al., ibídem)- La capaddad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para facilitar la liberación de la citoquina 11-10 por monocitos, que a su vez es capaz de disminuir la peracióh de TNF- a , 11-1, II-4, II-5, II-6, II-9, 11-13 y GM-CßF por células mononécleares d l líquido sinovial, aumenta más el perfil antiínflamatorio global de tos inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) (Kambayashi et al., ibídem). Además, la capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para 5 inhibir la prolíferadón de TNF-a por monocitos estimulados puede correlacionarse con modelos animales de inflamación en que pueden mostrarse efectos antiinflamatorios que corresponden a supresión de la acumulación de TNF-a. Uno de dichos modelos animales implica la inhibición de la liberación de TNF-a en ratones, provocada por LPS, mediante la 10 administración oral de un inhibidor de PDE4 [Cheng et al., The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMF* tevels and decreases TNF-a production in mice: effect of adrenalectomy" (El inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo 4 (PDE4) CP-80,633 eleva tos niveles de AMP cídico y disminuye la producción de TNF-a en ratones; efedo de te 15 adrenaiectomía), J. Pharm. Exp. Ther. 280, 621-626, 1997]. Otro de dichos modelos animales implica la inhibición del edema de pata de rata, provocada por carragenano, mediante la administración oral de rolipram [Singh et al., ^Bynovial fluid levéis of tumor necrosis factor a ín the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases artel phosphodiesterases " (Niveles de factor a de necrosis tumoral en líquido sinovial de rodßla inflamada de rata: Modulación por dexametasona e inhibidores de metaloproteinasas matriciales y fosfodiesterasas), fhflamm. Res. 46 (Supl. 2), S153-S154, 1997]. *>< i. i4 Se han usado también modelos animales; de artritis reumatoíde ^en la técnica con el fin de demostrar la correladón entre ia modulación m vivo del TNF-a por inhibidores de PDE4, y su utilidad en el tratamfehto de la artritte reumatoide. La actividad del rolipram en modelos animales de inflamación agua, tal como el modelo de artritis adyuvante en ratón, ha sido demostrada en la técnica {Sekut et al., "Anti-inf lammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models ínflammation" (Actividad antiinflamatoria de inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) IV en modelos agudos y crónicos de inflamación), Olin. Exp. tmmunol. 100 (1), 126-132, 1995. La capacidad del rolipram para reducir la gravedad morbosa en el modeto de artritis provocada por colágeno II (CÍA; del inglés, collagen II jnduced arthritis) después de su inyección subcutánea o intraperitoneal ha sido demostrada en la técnica [Nyman et al., "Ameltoration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram" (Mejoría de la artritis provocada por colágeno II en ratas mediante rolipram, un inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo IV), ), Olin. Exp. Immunol, 108, 415-419, 1997]. En este estudio, el régimen de la dosificación de rolipram fue 2 mg/kg dos veces al día durante cinco días antes del inicio de la artritis, y esto retrasó significativamente la aparición de los síntomas artríticos. Tras el cese del tratamiento, los animales de ensayo desarrollaron la artritis y alcanzaron la misma calificación máxima de artritis que el grupo testigo. En el mismo est?dfcr, se administró también rolipram en una dosis de 3 mg/kg dos veces al día en el momento que la artritis se hizo evidente. Este tratamiento cambio drásticamente el desarrollo e la enfefmédid ya qµe se detuvo el progreso de te gravedad e, incluso después dei cese del tratamiento, la caüficaciórv de te artritis no alcanzó los niveles observados en los animales no tratados. Los investigadores fueron además capaces de demostrar una intensa infrarregulaclón de la expresión del mRNA de TNF-a e IFN-7 en los ganglios linfáticos regionales, lo que sugiere que el principal efedo del rolipram se ejerce en la fase efectora del proceso inflamatorio (Nyman et al., ibídem). Inhibición de la producción de TNF-a por monodtos humanos ip vitro El effs to inhibidor de los compuestos de Fórmula (1.0.0) sobre te producción m vitro de TNF-a por monocitos humanos puede ser determinada de acuerdo con el protocolo descrito en los Documentos EP 411 ,754 (Badger ét al.,) y WO 90/15534 (Hanna). En las publicaciones referidas se describen '«demás dos modelos de shock endotóxico que pueden utilizarse para determinar la actividad inhibidora in vivo de los compuestos de Fórmula (1.0.0). Se detallan los protocolos usados en estos modelos, y tos compuestos de ensayo demuestran un resultado positivo al reducir los niveles séricos de TNF-a provocados por la inyección de endotoxina. Se ha mostrado que inhibidores selectivos de PDE4, tales como F.P73401, producen una mejoría significativa de la enfermedad, especialmente mejoras en la destrucción articular, la sinovitis y la fibrosis, en modelos animales tales como los que implican una artritis provocada por celular estreptocócica (SCW| del inglés, streptococcal cetl wall) {SounéSs et al., "potential of phosphodiesterase Type IV írfwbitors in the treatment of rheutaoid arthritis" (Potencial de tos inhibidores de fosfodiesterasa Tipo IV en el tratamiento de la artritis reumatoide), Drugs 1, 541-553, 1998]. La observación de que inhibidores de PDE4 ejercen efectos positivos en el sitio de acción de la enfermedad es particularmente interesante para el tratamiento de la artritis reumatoide. Por ejemplo, se ha demostrado que RP73401 disminuye la expresión del mRNA del TNF-a en la interfase del pannus/cartílágo de las articulaciones de las patas de ratones tratados con colágeno II (Sounnes et al, ibídem). El RP73401 ha sido también clínicamente estudiado en pacientes con artritis reumatoide en un estudio de Fase II de doble ciego, controlado con placebo, de 35 pacientes con artritis reumatoide a quienes se administran 100 pg del compuesto tres veces al día. El compuesto fue capaz de provocar una tendencia positiva hacia una mejoría clínica asociada con una reducción de los niveles séricos de proteína C reactiva e II-6 [Chikanza et al., "The clinical effects of RP73401 phósphodieSterase Type 4 inhibitor in patients wíth rheumatoid arthritis" (Efectos clínicos del inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo 4, RP73401 , en pacientes con artritis reumatoide), Br. J. Rheumatol. 36, Supl. I Res., 186, 1997.
Análisis de la acumulación aumentada de cAMP en tejidos intactos usando células U-937 Otro ensayo adecuado para demostrar la actividad inhibidora de ¿ 0E4 de tos compuestos de Fórmula (1.0.0) es uno en que se utilizan células U-937 procedentes de una línea celular monocítica humana de la que se ha mostrado que contiene una gran cantidad de PDE4. Con objeto de evaluar la inhibición de la adividad PDE4 en células intactas, se incuban células U-937 no diferericjadas, en una densidad de aproximadamente 105 células por tubo de reacción, con el compuesto de ensayo en concentraciones en el intervalo de 0.01 a 1.000 pM durante un minuto, y con prostaglandina E2 1 µM durante cuatro minutos más. Cinco minutos después del inicio de la reacción, las células son usadas mediante la adición de ácido perclórico al 17.5%, después de to cual se lleva el pH a la neutralidad mediante la adición de carbonato potásico 1M. El contenido de cAMP del tubo de reacción es medido usando técnicas de RÍA. En Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP" (Radioinmunoensayo de AMP cíclico y GMP CÍCÜGO), Adv. Cyclic 4eucleotíde Res. 10, 1-33, 1979, se describe un protocolo detallado para llevar a cabo este ensayo. La gota se refiere a un grupo de trastornos del metabolismo de tes purinas, y la gota totalmente desarrollada se manifiesta mediante diversas combinacio es de hiperuricemia, artritis inflamatoria aguda característica y recidivante provocada por cristales de monohidrato de urato sódico, depósitos arenosos de dichos cristales en, y alrededor de, las articulaciones de las extremidades, lo que puede conducir a la destrucción de las articulaciones y a una lisiadura grave, y urolitiasis de ácido úrico. La gota reumática es otro nombre de la artritis reumatoide. La gota arenosa es una gota en que se ^resentan'fipósítoS arenosos o cretácicos de urato sódico. Ciertos agentes . terapéuf ¡cósateles como, por ejemplo, la fenilbutazona y cok ufcina, son útiles en el tratamiento tanto de la gota como de la inflamación concominante, mientras que otros agentes terapéuticos, tales, como, por ejemplo, la >' 5 f ^ulfínpirazona y la benzobromarona, sólo poseen propiedades uricosúricas. • r La fiebre, o prirexia, puede ser el resultado de cualquiera de un ^gr n número de diferentes factores, pero, con respecto al presente invento, dicha fiebre es la manifestada en la fiebre faringoconju?tival o fiebre ^reumática, o la manifestada durante la inflamación. Un estado concomitante a '10 ?la inflamación es el dolor, especialmente el experimentado en las articulaciones y el tejido conjuntivo de quienes padecen artritis reumatoide y ?Jata. En consecuencia, los compuestos inhibidores de PDE4, de fórmula (1.0.0), proporcionan resultados beneficiosos en el tratamiento de la 15 fota, y la fiebre y el dolor asociados con la inflamación. 8.6 Trastornos Relacionados con Eosinófilos La capacidad de los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), para inhibir la activación de eosinófilos como parte de su % actividad antiinflamatoria global ha sido descrita anteriormente. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento terapéutico de trastornos relacionados con eosinófilos. Dichos trastornos incluyen la eosinofilia, que es la formación y acumulación de un número de ec*sinófitosin la sangre. El n ? bre los trastornos procede de fteosina", un tinte o colorante de color rosa que corrtprende tn ^erivado bromado de fluoresceína que tiñe rápidamente tos "leucocitos Jiosinófílos" de la sangre de los pacientes, quienes son así fáciimen e identificados. Un trastorno eosinófilo particular que puede ser tratado de acuerdo conet presente invento es la eosinofilia por infiltrado!* pulmonar, que se caracteriza por la infiltración de eosinófilos en el parénquinia pulmonar. II trastorno induye especialmente el síndrome de Loffler, qu j es un estado daracterizado por infiltraciones transitorias en los pulmones, acompañada de tos, fiebre, disnea y eosinofüía. Otros trastornos eosinófilos incluyen la neumonía eesinófite crónica, que es una enfermedad pulmonar intersticial crónica caraderizada por tos, disnea, malestar general, fiebre, sudores nocturnos, perdida de peso, eosinofilia, y una película torácica que revela infiltrados no segmentarios y no migratorios en la periferia del pulmón; la eosinofilia pulmonar tropical, que ® una forma subaguda o crónica de filariasis oculta en que están normalme?|fe implicadas Brugia malayi, Wuchereria bancroñi o filarías y se caracteriza por respiración silbante y toses nocturnas episódicas, eosinofilla notablemente, elevada, e Miraciones reticulonodulares difusas en los pulmones; y la aspergilosis bronconeumónica, que es una infección de tos bronquios y pulmones por hongos Arpergiflus que da lugar a un estado morboso caracterizado por lesiones granulomatosas inflamatorias en los senos nasales y tos pulmones, aunque también en la piel, oídos, órbitas y a veces en tos » . ^ iuesojst las menínfgs, y que Conduce al aspergiloma, et tffnés comúní e « * léola fúngicá ormada por la colonización de AspergMus en un bronquio o una cavidad pulmonar. En término "granutomatoso" significa que contienen granulomas, 5 y el termino "granuloma" se refiere a cualquier pequeña agregación delimitada 4 nodular de células inflamatorias mononucleares o la acumulación de macrófagos modificados que se asemejan a células epiteliales, normalmente rodeadas de un borde de linfocitos, viéndose comúnmente fibrosis alrededor de la lesión. Algunos granulomas contienen eosinófilos. La formación de 0 granulomas representa una respuesta inflamatoria crónica iniciada por diferentes agentes infecciosos y no infecciosos. "Algunos de dichos estados granulomatosos, tales como, por ejemplo, la angüti -granulomatosa alérgica, también llamada síndrome de Churg-Strauss, que es una forma de vasculitis riecrotizante sistémica en que hay una destacada afectación pulmonar, 5 generalmente manifestada por eosinofilia, reacciones granulomatosas y, normalmente, asma grave, son tratables usando un compuesto de Fórmula (1.0.0). Un trastorno relacionado es la poliartritis nodosa (PAN), que se caracteriza por múltiples lesiones arteriales inflamatorias y destructivas y es una forma de vasculitis neGrotizante sistémica que afeda a las arterias de 0 * tamaño pequeño y medio con señales y síntomas que resultan de la infartación y la cicatrización del sistema orgánico afectado, en particular los pulrbones. Otros trastornos relacionados con eosinófilos que pueden ser tratados de acuerdo con el presente invento son los que afectan a las vías aéreas y son provocados u ocasionados por reacción a un agente terapéutico oo relacionado con ningún compuesto de Fórmula (1.0.0). 8.7 Dermatitis Atópica. Urticaria. Conjuntivitis v U^eltis La dermatitis atópica es un trastorno inflamatorio y crónico de la piel en individuos con una predisposición hereditaria a un umbral cutáneo reducido con respecto al prurito, que va frecuentemente acompañado de rinitis alérgica, fiebre del heno y asma, y que se caracteriza principalmente por una comezón extrema. La dermatitis atópica es también llamada dermatitis alérgica, y acema alérgico o atópico. La dermatitis atópica es la enfermedad inflamatoria crónica más común de la piel en los niños pequeños, y afecta a del 10% al 15% de la v- población durante la infancia. La dermatitis atópica va frecuentemente asociada con asma y alergias y, por lo tanto, ha llegado a ser conocida como un componente de la llamada "tríada atópica" ya que se presenta frecuentemente en individuos con asma y/o rinitis alérgica [véase Leung Dym, Mopic Dermatitis: From Pathogenesis to Treatment (Dermatitis Atópica: de la Patogénesis al Tratamiento), R.G. Landes Company, Austin, Texas, EE.UU., 1-226, 1996]. En consecuencia, la disfunción inmune asociada con la dermatitis atópica es tratable con agentes terapéuticos que son inhibidores de PDE4. Por ejemplo, se ha comunicado que el rolipram, el RO-201724 y la dembufilina producen una inhibición, relacionada con la concentración, de la proliferación de células mononucleares humanas de sangre periférica (HPMB; * deJ inglé , human peripheral blood niononudear cells) procedentes de ? entes normales así como de sujetos con dermatitis atópica [véanse, respectivamente, Torphy et al., Drugs and the Lung (Fármacos y el Pulmón), Compilado por Page y Metzger, Raven Press, New York, EE.UU. ,1994 y O'Brien Mol. Medicine Today, 369, 1997]. Estos estudios determinaron además que la respuesta proliferativa de las HPBM de pacientes con dermatitis atópica era más sensible a la inhibición de PDE4 que la proliferación observada en HPBM de sujetos normales. En esta enfermedad, las células T de tipo Th2 que secretan ^toquinas y expresan el antígeno asociado con linfocitos cutáneos desempeñan una función central en la inducción de respuestas locales de IgE y en el reclutamiento de eosinófilos. Se considera que la inflamación crónica vista en la dermatitis atópíca es el resultado de varios factores interdependientes* tales como una exposición repetida o continua a alérgenos, que pueden conducir a la multiplicación de células Th2. Se ha demostrado que en la sangre de los pacientes con dermatitis atópica hay una frecuencia aumentada de células T alergénicamente específicas que producen niveles aumentados . de 11-4, 11-5 e 11-3 [véase Leung Dym et al., "Allergic and immunological skin disorders" (Trastornos alérgicos e inmunológicos de la piel), JAMA 278 (22), 1914-23, 1997]. Esto es significativo por que II-4 e II-3 inducen la expresión de la molécula 1 de adhesión vascular (VCAM-1 ), una molécula de adhesión implicada en la migración de células mononucleares y e sinófílos a sitios de inflamación tisular. Además, II-5 es un mediador clave •* ? ^1 V „le ia activación de eosinófüé&, la cual es una característica común de (a * «nfermedaé atóplea. Desde hace tiempo se sabe que una concentradón aumentada de cAMP en linfocitos y basófilos está asociada con una liberación disminuida <.de mediadores por estas células, y, más recientemente, se ha comunicado que la histaraina que actúa sobre receptores H2 aumenta tos niveles de cAMf3 ihhiben la producción de II-4 en células Th2 murinas. En consecuencia, se supone que, en enfermedades atópicas tales como la dermatitis atópica, hay Unas respuestas- ß-adrenérgicas deterioradas o una actividad PDB4 TO potenciada en las respuestas inflamatorias leucocitarias. Una respuesta de cAMP disminuida puede ser el resultado de una actividad PDE4 potenciada que tenga una base genética o que sea un estado adquirido. Se han llevado a cabo estudios que comparan diferentes tipos celulares de pacientes atópicos con los de voluntarios sanos, y los resultados 15 han mostrado que la actividad cAMP-PDE aumentada en las células atópicas se correladona con la anormal función celular inflamatoria e inmune de la iermatitis atópica. Además, la enzima PDE4 de los leucodtos atópicos es más sensible a los ¡nhibidores de PDE4 que la enzima PDÉ4 de leucocitos normales, habiéndose demostrado una diferencia de hasta 14 veces [véanse 20 Chan y Hanifin, "Differntial inhibitory effects of cAMP pHosphodiesterase isofor s in atspic and normal leukocytes" (Efectos inhibidores diferenciados de isoformas de fosfodiesterasa de cAMP en leucocitos aytópicos y normales), J. Lab. Clin. Med. 121 (1), 44-51, 1993]. Puede verse también una sensibilidad . .
? * •*- %J ^umenlad& en la inhibición de la ptxjüeración de células mohonucleares de $ angre periférica de donantes atópicos tras el tratamiento con inhibidores de F*DE4. Por ejemplo, se ha hallado que el rolipram es más eficaz para inhibir te proliferación de PBMC de dermatitis atópica estimuladas con PHA, que psm 5 inhibir la proliferadón de PBMC normales estimuladas con PHA, con una IGfa » 280 nM en comparación con una IC5o - 2600 nM, respectivamente. Además, se ha mostrado que un conjunto estructuralmente diverso de inhibidores selectivos de PDE4 es eficaz en cobaya para reducir la eosinofilia cutánea que ha sido mediada por medio de una variedad de 10 *" agentes tales como PAF, ácido araquidónico, plasma activado con zimosán, y * una proteína de anafilaxis cutánea [véase Beasley et al., "Synthesis and - ^valuation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential • T *Z treatment for asthma" (Síntesis y evaluación de una nueva serie de inhibidoras de fosfodiesterasa 4. Un posible tratamiento para el asma)., Bioorg. Med. 15 Chem. Letts. 8, 2629-34, 1998]. Dichos datos muestran la utilidad de los Inhibidores de PDE4 en el tratamiento de las enfermedades cutáneas conducidas por eosinófilos. Dicho tratamiento es por medio de administración tópica; por ejemplo, se ha hallado que atizoram tópico aplicado bilateralmente durante ocho días a veinte pacientes en una prueba clínica inhibe eficazmente 2© "todos los parámetros inflamatorios analizados, mostrándose mejorías tanto cualitativas como cuantitativas sin efectos negativos [véase Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro antiinflammatory effects in atopic dermatitis" (Inhibidores de fosfodiesterasa de Tipo IV tienen tAt * efectos antiinflamatorios clínicos e in vftm en la dermatitis afopica), J. Invest.
Dermatol. 107, 51-56, 1996; véase también Tumer et al., "The in vivo pharmacology of CP-80633, a selective inhibitor of phosphodiesterase 4" farmacología in vivo de CP-80633, un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa 4), J. Pharmacol. Exp. Ther.278 (3), 1349-1355, 1996]. En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de la dermatitis atópica como e describió anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica en la que los compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos está en el tratamiento de la urticaria. La urticaria es una reacción vascular, normalmente transitoria, que afecta a la dermis superior, represente un edema localizado causado por dilatación y permeabilidad aumentada de tos capilares, y se caracteriza por el desarrollo de habones o ronchas. Muchos estímulos diferentes son capaces de provocar una reacción urticárica, y ésta, de acuerdq con la causas desencadenantes, puede ser clasificada como: mediada por él sistema inmune, mediada por el complemento, lo que puede implicar mecanismos ¡nmunológicos o no inmunológicos, provocada por un *materta! urticariogénico, provocada por un agente físico, provocada por estrés, o idiopática. El estado puede ser además denominado agudo o crónico dependiendo de la duración del ataque. El angioedema es la misma respuesta en la dermis profunda o en tejidos subcutáneos o submucosos. Los tipos más comunes de urticaria que son tratables con tos compuestos de Fórmula (1.0.0) son la urticaria colinérgica, que se caracteriza Hor la preáencía de habones punteados distintivos rodeados de zonas de eritema, de la que se piensa que es una reacción de hipersensibilidad no inrnunológica en que la acetilcolina liberada por terminales parasimpáticos o de nervio motor provoca la liberación de mediadores de mastocitos, y que es ocasionada por estados de esfuerzo excesivo, estrés, o calor ambiental aumentado; la urticaria por frío, que es una urticaria desencadenada por aire, agua u objetos fríos, y que se presenta en dos formas: la forma dominante autosómica, que esta asociada con fiebres, antralgias y leucocitosis y en la que las lesionas presentes son pápulas y máculas ardientes y eritematosas, y la forma adquirida, más común, que es normalmente idiopática y autolímitada; la urticaria de contacto, que es una respuesta transitoria de habón y rubor, localizada o generalizada, causada por la exposición a agentes rticariogénicos rápidamente absorbibles; la urticaria gigante, que es un angioedema, y la urticaria papulosa, que es una erupción cutánea persistente que represente una reacción de hipersensibilidad a las picaduras de insectos. En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de urticaria, Como se describió anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica en la que los compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos está en diversos usos oftálmicos, en particular en el tratamiento de la conjuntivitis y la uveítis. La conjuntiva es una delicada membrana que reviste los párpados y recubre los párpados y cubre la superficie expuesta de la t- ^sderottca. La conjuntivitis es una inflamación de la conjuntiva que consiste generalmente de en hiperemia conjuntival asodada con una descarga. Los tipos más comunes de conjuntivitis, que son tratables con los compuestos de Fórmula (1.0.0), son la conjuntivitis actínica, producida por la luz ultravioleta; te conjuntivitis catarral aguda, que es una conjuntivitis infecciosa y aguda asociada con el resfriado o el catarro, y se caracteriza por hiperemia intensa, edema, pérdida de translucidez, y descarga mucosa o mucopurulenta; la conjuntivitis contagiosa aguda, que es una conjuntivitis epidémica y mucopurulenta causada por Haemophilus aegyptius, que tiene los mismos síntomas que la conjuntivitis catarral aguda y es también llamada "ojo rosa" {del inglés, "pinkeye"); la conjuntivitis alérgica, que es un componente de la fiebre del heno; la conjuntivitis atópica, que es una conjuntivitis alérgica del tipo inmediato causada por alérgenos transportados por el aire, tales como, or ejemplo, pólenes, polvos, esporas y caspa de animales; la conjuntivitis catarral crónica, que es una conjuntivitis crónica y benigna con una hiperemia y una descarga mucosa sólo leves; la conjuntivitis purulenta, que es una Conjuntivitis aguda causada por bacterias o virus, particularmente gonococos, enkjnococos, neumococos y estreptococos, y caracterizada por una inflamación grave de la conjuntiva y una copiosa descarga de pus; y la conjuntivitis vernal, que es una conjuntivitis bilateral de aparición estacional y causa desconocida que afeda a los niños, especialmente a los varones, y se caracteriza por pápulas aplastadas y un exudado gelatinoso y espeso. En consecuencia, tos inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el * llatatríiento beneficioso de tos diversos tipos de < conjuntivitis, como * describid anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica en la |ue tos compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados ' beneficiosos está en el tratamiento de la uveítis. 5 La úvea es el revestimiento o túnica media vascular del ojo, que comprende el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. La uveítis es una inflamación de toda, o parte de, la úvea y afecta comúnmente a las demás túnicas del ojo, es decir, la esclerótica y la córnea, y también a la retina. Los tipos más ~@amuriés de uveítis, que son tratables con los compuestos de Fórmula (1.0.0), 10 son la uveítis anterior, que es una uveítis que afecta a las estructuras de iris y/o el cuerpo düar e incluye iritis, la ciclitis y la iridociclitis; la uveítis granulomatosa, que es una inflamación del cualquier parte del tracto uveal, .pero particularmente de la porción posterior, caracterizada por acumulaciones nodulares de células epitelioides y células gigantes rodeadas por linfocitos; la 15 uveítis no granulomatosa, que es una inflamación de la porción anterior d l tracto uveal, es decir, el iris y el cuerpo ciliar; la uveítis facoantígénica, que es una de las uveítis provocadas por el cristalino, es una uveítis anterior grave similar a la oftálmica simpática, que se observa semanas e incluso meses ^después de una cirugía extracapsular del cristalino u otro trauma en te 20 -cápsula; y la uveítis posterior, que es un uveítis que afecta al segmento posterior del ojo e incluye la coroiditis y la coriorretinitis. En consecuencia, tos Inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficiosos de los diversos tipos de uveítis, como se describió anteriormente. 8.8 ßoriasis La soriasis es una dermatosis escamosa y crónica común, con «na herencia poligénica y un curso fluctuante, que se caracterfea por óstulas espongiformes y microabscesos, así como por manchas escamosas, secas^y H6> ítritematosas de diversos tamaños. La soriasis es una enfermedad cutánea c . omún que afecte a aproximadamente el 2% de la pobteciér y, en EE.UU., más de 1.5 malones de pacientes consultan a los médicos para su > tratamiento. La soriasis es normalmente recidivante y, en algunos casos, puede ser muy debilitante. La etiología de la soriasis es desconodda, pero 10 parece que es una enfermedad autoinmune con predisposición genética. La sóriasis implica una infiltración de células T grandes en las regiones afectadas de la piel, con linfocitos CD4+- en la dermis y linfocitos CD8+ en la epidermis. Estos linfocitos secretan H-2, IFN-? y TNF-a, compuestos que alteran la proliferación y diferenciación de tos queratinocitos. 15 Además, del 5% al 10% de los pacientes con soriasis desarrollan artritis soriásica, cuyos síntomas son muy similares a los de la artritis reumatoide. El amplio espectro de actividades antiinflamatorias presentado por fos #hibldores de PDE4, ya discutido anteriormente, permite que dichos inhibidores sean usados beneficiosamente en el tratamiento de la soriasis. Se ha demostrado que el tratamiento de células básales epidérmicas, en cultivo primario, con Ro 20-1724, un inhibidor de PDE4, conduce a un aumento de tres veces en las concentraciones de cAMP. Se ha mostrado también que el tratamiento de cortes epidérmicos soriásicos y cortes «wr* ¡epidérmicos sorüsicos "keratomed" (sic) con Ro 20-1724 da lugar a uha. elevación muy acusada de las concentraciones de cAMJ® con respecto a las, de tos testigos. Específicamente, se ha observado un aumente de 1.395% en te concentración de cAMP en epidermis sorásica keratomed. Se ha mostrado tembién que los inhibidores de PDE4 inhiben la respuesta inflamatoria de diversos mediadores mediante administración tópica o sistémica. Por ejemplo, se ha mostrado que el rolipram inhibe la inflamación del oídjo provocada por aceite de Crotón en ratón, con dosis tópicas tan bajas como 0.03 mg por oído. El inhtoidor selectivo de PDE4, Ro 20-1724, ha sido también investigado en dos estudios de doble ciego en que se comparaba su eficacia con la del vehículo, y se ha mostrado que mejora las lesiones soriásicas sin efectos sistémicos ni cutáneos negativos. 8.9 Esclerosis Múltiple v otras Enfermedades nflamatorias Autoinmunes Una esderosis es una induración, o endurecimiento, y se refiere especialmente al endurecimiento como resultado de la inflamación, y de la formación aumentada de tejido conjuntivo y de enfermedades de la sustancia intersticial. El término "esclerosis" se usa sobre todo para dicho endurecimiento del sistema nervioso a causa del depósito de tejido conjuntivo, © para denominar el endurecimiento de los vasos sanguíneos¡ La esderosis múltiple (MS; del inglés, múltiple sclerosis) es una enfermedad en la que hay focos desmielinización de distintos tamaños por toda la sustancia blanca del sistema newioso central, extendiéndose a veces a la sustancia gris, lo que origina debilidad, falte de coordinación, paraestesías, alteraciones del languaje y dolendas visuales. La esclerosis múltiple es una enfermedad de etiología desconocida con un curso prolongado que acarrea muchas remisiones y recaídas. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune que, además de inflamación crónica y desmielinización, da lugar a gliosis en el sistema nervioso central. Hay varios subtipos morbosos, incluyendo esclerosis múltiple progresiva primaria, y esclerosis múltiple remitente y recidivante. Estos subtipos morbosos pueden distinguirse entre sí por el curso de la enfermedad y por el tipo de inflamación implicada, y a través del uso de la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI; del inglés, magnetic tesonance imaging). Es también posible que el mecanismo básico de la enfermedad cambie durante el curso de la esclerosis múltiple, resultando sustituido más tarde el proceso basado en inflamación por un proceso que Implica desmielinización y daño axonal [véase Weilbach y Gold, "Disease, modifying treatments for múltiple sclerosis. What is on the horizon" (Tratamientos modificadores de enfermedad para la esclerosis múltiple. ¿Qué hay tras el horizonte?, CNS Drugs, 11, 133-157, 1999]. En la esclerosis múltiple, las lesiones inflamatorias están localizadas en, pero extendidas por toda, la sustancia blanca del sistema nervioso central, aunque las placas escleróticas caracterizadas por desmielinización son un sello de la enfermedad. A su vez, el desarrollo de la ídesmieiHiifeación #& causado por la necrosis de oHgodendrocitos, y te cfesrntefinizadpn está asociada con un infiltrado compuesto prindpalmente por células T y macrógafos, que, junto con células locales tales como astrocítos, microglía y células endoteliales cerebrales microvasculares, expresan la dsise It del complejo principal de histocampatibilidad (MHC; del inglés, irjajor hstocompatibility cpmplex). Estas células están por ello implicadas en la presentación de antígenos y en una respuesta inflamatoria, y se han identificado diversas dtoquinas proinflamatorias, incluyendo TNF-a, TNF-ß, II- 1, II-6 y IFN-?, en el tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple, y su presencia está generalmente asociada con lesiones activas. En particular, el TNF-a ha sido el centro de atención porque media en el daño a mielina y a oligodendrocitos in vitro, induce a los astrocitos a expresar moléculas de adhesión superficiales, y está asociado con la alteración de la barrera hematoencefálica. Se han usado modelos animales para demostrar la función del TNF-a en la esclerosis múltiple; por ejemplo, en la encefalómielitis alérgica ' experimental (EAE), se ha mostrado que la administración de anticuerpos anti- TNF o de receptores de TNF solubles proporciona un efecto protector [véase Selmaj et al., "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalom^elitis by soluble tumor necrosis factor" (Prevención de la encefalomielitis autoinmune experimental recidivante crónica mediante factor de necrosis tumoral sólido), J. Neuroimmunol. 56, 135-141, 1995]. Se ha comunicado también la existencia de una correlación directa entre el nivel de , ^ n NA de TNF-a y #1 progreso de la Ufe fvéase rUfeeno' et al., "TNF-alpftef e t e'xpressj©.» by resident microglia and infiltrating teufcocytes in the central "i * *U ^?er ©us system of mice with experimental altergte ehceprtólofh eli ; * regulation by Th1 cytokines" (Expresión de TNF-alfa por microglía residente y § teucocitos de infítración en el sistema nervioso central de ratones con incefatomMítis alérgica experimental: regulación mediante citoquínas Th1), J. knmun l. 154, 944-953, 1995]. Otra evidencia que demuestra que el TNF-a es un mediador de la esclerosis múltiple es la concentración aumentada de TNF- & en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple durante el 10 curso de la enfermedad. Además, un ratón transgénico que sobreexpresaba - *-, TNF-a en e sistema nervioso central ha mostrado síntomas de A* desmielinizacién espontánea, mientras que un ratón transgénico deficiente en TNF-a ha presentado un efecto protector [véanse Probert et al., "Spontaneus ínflammatory derwyelinating drsease in transgenic mice showing central 15 nervous syßtem-specific expression of tumor necrosis factor-alpha" (Enfermedad desmielinizante inflamatoria espontánea en ratones transgénico» que presentan una expresión, específica del sistema nervioso central, del factor alfa de necrosis tumoral), Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92, 11,249-98, 1995; y Liu.et al., "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune- $Q medlated démyeßftation" (El TNF es una potente dtoquina antiinflamatoria en te desmielínteación mediada de forma autoinmune), Nature Med. 4, 78-8$, 1998]. Puesto que los inhibidores de PDE4 también reducen el nivel de « f A " - ?? NF-a, son beneficiosos en el de la esclerosis múltiple ya que t y * * YNF*a des pañé una función clave en la mediación en la esclerosis múltipte. '* *• ** como se discutió anteriormente. Por ejemplo, en un modelo dÉ¡ rfcefetomieW * , alérgica experimental en tití, se ha hallado que el rolipram suprime la aparición * 5 de síntomas clínicos y hace desaparecer las anormalidades vistas en MR!. &. ©tro estedio relativo a los efedos del rolipram sobre la encefalomielitis alérgica recidivante crónica en ratones SJL, se ha mostrado que el rolipram , mejora los síntomas clínicos y tos cambios patológicos en este modelo [véanse Genain et al., "Prevention of autoimmune demyelination in 10 non-human primates by a cAMP-specific phosphodtesterase" ^prevención de ta desmielinización autoinmune en primates no humanos mediante una * fosfodiesterasa específica de cAMP), Proc. Nati. Acad. S&. USA 92, 3,601-05, 1995; y Sommer et al., "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease" (Poten al terapéutico A 15 de ta inhibición de fosfodiesterasa de Tipo 4 en la enfermedad desmielinizante autoinmune crónica), J. Neuroimmunol. 79, 54-61, 1997]. Además de inhibir la actividad PDE4 y la producción de TNF-a, ios compuestos de Fórmula (1.0.0) poseen actividad como agentes mmunosu resores y son especialmente útiles para tratar enfermedades 20 autoinmunes en que la inflamación es una parte componente de la enfermedad autoinmune, o en que la inflamación es parte de la etiología de la enfermedad autoinmune, o en que la inflamación está de otro modo implicada en la enfermedad autoinmune. Alternativamente, los compuestos de Fórmula * 1(1,0.0) son agentes antiinflamatorios útiles en el tratamiento de enfermedades , .. Inflamatorias en que reacciones autoinmunes son una parte componente de la enfermedad inflamatoria, o en que reacciones autoinmunes son parte de l^ etiología de la enfermedad inflamatoria, o en que reacciones autoinmunes ?* están de otro modo implicadas en la enfermedad inflamatoria. Én consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de te esclerosis múltiple, como se discutió anteriormente con detalle. Otras enfermedades autoinmunes/inflamatorias que pueden ser tratadas mediante agentes terapéuticos que comprenden los compuestos de A Fórmula (1.0.0) incluyen, pero no se limitan a, trastornos hematológicos autoinmunes, tales como anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos pura, y púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositís; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes, tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neu onitis crónica por hipersensibilidad; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I); uveítis anterior y uveítis granulomatosa (posterior); queratoconjuntivitís seca y queratoconjuntivitis epidémica; fibrosís pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis soriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, incluyendo glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, y nefropatía de cambio mínimo; y enfermedades Inflamatorías/hiperproiiferativas de la piel, incluyendo soxiasis y dermatitis atópica, discutidas anteriormente con detalle, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pértfigo foliáceo, y pénfigo vulgar. Además, los compuestos de Fórmula (1.0.0) pueden ser usados Como agentes inmunosupresores para la prevención del rechazo de injertos alogénicos tras un trasplante de órganos, en el que dichos órganos induyen típicamente tejidos de médula ósea, intestino, corazón, riñon, hígado, pulmón, páncreas, piel y córnea. X? 8.10 Enfermedad Intestinal Inflamatoria La colitis ulcerosa (UC) es una ulceración recidivante y crónica en el colon, principalmente de la mucosa y la submucosa, que es de causa desconocida y que se manifiesta clínicamente por dolor abdominal con 15 calambres, sangría rectal, y descargas sueltas de sangre, pues y moco con escasas partículas fecales. Las enfermedades relacionadas del intestino incluyen colitis colágena, que es un tipo de colitis de etiología desconocida •que se caracteriza por depósitos de material colágeno bajo el epitelio del colon y por dolor abdominal con calambres, con una notable reducción de la 0 absorción de fluidos y electrolitos que conduce a una diarrea acuosa; colitis poliposa, que es una colitis ulcerosa asociada con la formación de seudopólipos, es decir, islas inflamadas y edematosas de mucosa entre zonas de ulceración; y colitis transmural, que es una inflamación del grosor total del intestino, e#vez de una enfermedad m§¿$sa y submucosa, normalmente con te formación de granulomas no caseificantes, se parece clínicamente a la Colitis ulcerosa pero siendo la ulceración a menudo longitudinal o en profundidad, es una enfermedad a menudo segmentaria, presente comúnmente la formación de estenosis, y presenta fístulas, particularmente en el periné, como una complicación frecuente. La enfermedad de Crohn (CD) es una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que afecta al tracto gastrointestinal, pero que afecta comúnmente al íleon terminal con cicatrización y engrosamiento de la pared intestinal, que conduce frecuentemente a obstrucción intestinal y a la formación de fístulas y abscesos, y que tiene un elevado índice de recidivas después de su tratamiento. La colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y las enfermedades reladonadas anteriormente discutidas son colectivamente denominadas "enfermedad intestinal inflamatoria" (IBD). Estas enfermedades son trastornos crónicos con reddivas espontáneas, de causa desconocida, que son mediados inmunológicamente y cuya patogénesis ha sido establecida a través del uso de modelos animales y técnicas inmunológicas avanzadas [véase Bickstsh y Caminelli, "Recent developments in the medical therapy o IBD" (Desarrollos recientes en la terapia médica de la IBD), Curr. Opin. <- >T&$tro$pterol. 14, 6-10, 1998; y Murthy et al., "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy" (Enfermedad intestinal inflamatoria: Una nueva ola de terapia), Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 785-818, 1998]. Aunque la incidencia ís " - \ *A " *de la colftii |oerosa ha permaneddo relativamente estable, la Incidencia de la enfermedad de Crohn ha aumentado significativamente. La terapia actual para la enfermedad intestinal írrfJarhatorfa incluye el ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides, y agentes • .Inmunomoduladores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexate. €stos agentes tienen una gran variedad de efectos secundarios negativos y no modifican la propia enfermedad, y, por lo tanto, hay una continua necesidad de agentes de -tratamiento más eficaces. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son capaces de tratar beneficiosamente las enfermedades 0 intestinales inflamatorias como resultado de su capacidad para inhibir te producción de TNF-«a, puesto que el TNF-a causa la activación y proliferación de células inmunes y la liberación de mediadores por células inmunes en ía enfermedad intestinal inflamatoria [véase Radford-Smith y Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease" (Citoquinas y enfermedad intestinal 5 inflamatoria), Baffleres Clin. GastroenteroL 10, 151-164, 1996]. Se ha detectado además TNF-a en las heces y la mucosa intestinal de pacientes 4ßon enfermedad intestinal inflamatoria. Además, los primeros estudios clínicos ' de la enfermedad de Crohn usando anticuerpos monoclonales hacia TNF han mostrado una significativa esperanza. 0 Como ya se detalló más atrás, los inhibidores selectivos de f*DE4 ejercen un acusado efecto sobre la inhibición de te liberación de TNF-a por células mononucleares de sangre periférica una vez que estas células han sido estimuladas con una gran variedad de mediadores, tanto in vitro como in "? vivo. Se ha mostrado que la arofilina, un inhibidor selectivo de PDE4, proporciona efectos beneficiosos cuando se prueba en modelos de colitis ?? pXa. Además, en un modelo de colitis provocada por suf ate* fe dextrano en rata, el rdipram y el LAS31025, un inhibidor selectivo de PDE4, han. 5 demostrado efectos beneficiosos comparables a los de la predßísolona. Se ha mostrado que ambos compuestos de ensayo nnejo an la sangría y los marcadores inflamatorios [véase Puig et al., "Curative effects of jshosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat" (Efectos curativos de inhibidores de fosfodiesterasa 4 en la colitis 10 provocada por sulfato de dextrano-sodio en rata), Gastroent rology 114(4), A1064, 1998]. Otros investigadores han usado modelos adicionales para demostrar la capacidad de los inhibidores selectivos de PDE4 para proporcionar protección gastrointestinal. Por ejemplo, se ha mostrado que la extravasación de eritrocitos provocada por lipopolisacárido en ratas y la tf iipoperfusién intestinal en perros pueden ser atenuadas con los inhibidores selectivos de PDE4: rolipram y dembufilina [véanse Cardelus et al., "Inhibiting LPS indiced bowel erythrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfuston in dogs, by phosphodiesterase inhibitors" (Inhibición de te extravasación intestinal de eritrocitos provocada por LPS en ratas, y de- te, 20 hipoperfusión mesentérica en perros, medíante inhibidores de fosfodiesterasas), Eur. J. Pharmacol. 229, 153-159, 1996; y Cardelus et al., "Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia" (Efectos protectores de la dembufilina frente a la hiperplasia intestinal provocada por erídotoxinas), Met Fina, Exp. Clin. Pharmacú 17 " Supl. A), 142, 1985]. 8.11 Shock Séptico. Insuficiencia RenaL Caquexia e Infección El shock séptico es un shock asociado con una infección aplastante, muy comúnmente una ipfecdón por bacterias Gram negativas, auqnue puede ser producido por otras bacterias, virus, hongos y protozoos. Se cree que el shock séptico es el resultado de la acción de endotoxihas u otros productos del agente infeccioso sobre el sistema vascular, causando que grandes volúmenes de sangre queden retenidos en los capilares y las venas. Están también implicadas la activación de los sistemas del complemento y las quininas, y la liberación de histemina, citoquteas, prostaglandinas y otros mediadores. En un modelo de insuficiencia renal aguda provocada por endotoxinas en rates, se ha mostrado que el inhibidor setectivo de PDE4, Ro- 201724, administrado como postratamiento en una dosis de 10µg kg/min, aumente significativamente la excreción urinaria de cAMP, y atenúa notablemente los aumentos de resistencia vascular renat y tes disminudones de flujo sanguíneo renal y de velocidad de filtración glomerular que provocan las endotoxinas. Se ha mostrado además que el inhibidor Ro-201724 mejora *H>s índices de supervivencia de rates tratadas con endotoxinas [véase Carcilto et ál., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1,197, 1996]. Se ha estudiado también la peritoxifilína en pacientes aquejados de shock séptico. En este estudio, se han &elecdona veinticuatro individuos que satisfacen los criterios para el shock séptico, doce de los cuales han recibido pentoxifilina en una dosis de 1 mg/kh/h durante un periodo de 24 horas, mientras los otros doce han servido como un grupo testigo. Después de 24 horas, se ha hallado qué los niveles de TNF-a en el grupo de terapia han resultado significativamente reducidos, mientras que los niveles de II-6 han resultado significativamente aumentados. En otro estudio, se ha mostrado que el pretratamiento con {?entoxifilina en una dosis intraperitoneal 3x de 5 a 50 mg/kg, o con los inhibidores selectivos de PDE4, rolipram en una dosis intraperitoneal 3x de 10, a 30 mg/kg, y dembufilina en una dosis intraperitoneal 3x de 0.1 a 3 mg/k<f, reduce la extravasación intestinal de eritrocitos provocada con lipopolisacárido en ratas, y que la dembufilina es 100 veces más potente que la pentoxifilina a la hora de inhibir la caída del flujo sanguíneo mesentérico provocada con lipopolisacárido, sin afectar al flujo sanguíneo renal ni al índice cardiaco (véase Cardelus et al., ibídem, Eur. J. Pharmacol.). La insuficiencia renal es la incapacidad del riñon para excretar metabolitos a niveles plasmáticos normales bajo condiciones de carga normal, o la incapacidad para retener electrolitos bajo condiciones de acceso normal. Ert la forma aguda, se caracteriza por uremia y normalmente por oliguria o anuria, con hipercaliemia y edema pulmonar. Con respecto a las actividades anteriormente descritas de los inhibidores selectivos de PDE4, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en el tratamiento de la insuficiencia renal, especialmente de la insuficiencia renal v jl9Uda (véase Begany et al, "Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ró- .20-1724 attenuates endotoxín-induced acute renal failure" (La inhibición de te fosfodiesterasa de Tipo IV mediante Ro-20-1724 atenúa la insuficiencia renal #guda provocada con endotoxinas), J. Pharmacol. Exp. Thera. 278 37-41 , 5 §96; véase también el Documento WO 98/00135 cedido a la Universidad de fittsburgh]. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de ia insuficiencia renal, particularmente de la insuficiencia renal aguda. La caquexia es un estado profundo y acusado de trastorno 0* constitucional, caracterizado por una mala salud y una malnutrición generales. La caquexia puede ser el resultado final de diversos factores causativos; por ejemplo, puede ser el resultado de una infección por cualquiera de diversos organismos unicelulares o microorganismos diferentes, incluyendo bacterias, virus, hongos y protozoos. La caquexia palúdica es representativa, y 5 comprende un grupo de síntomas de naturaleza crónica que resultan de ataques previos de paludismo grave, siendo anemia, piel cetrina, esclerótica amarilla, esplenomegalia y hepatomegalia tos síntomas principales. Otro case- de caquexia es la pérdida o el deterioro de funciones humorales u otras funciones orgánicas; por ejemplo, la caquexia hipofisaría comprende una 0 , Sucesión de síntomas que resultan de la pérdida total de la función de la glándula pituitaria, incluyendo tisis, pérdida de función sexual, atrofia de las glándulas diana pituitarias, bradicardia, hipotermia, apatía y coma; la caquexia urémica es una caquexia asociada con otros síntomas sistémicos de La caquexia cardiaca comprende la emaciación , febida a enfermedad cardiaca. La caquexia suprarrenal, o enfermedad de Addison, es un trastorno caracterizado por hipotensión, pérdida de peso, énorexía y debilidad, causado por una deficiencia de hormonas 5 irticosüprairenales; se debe a una destrucción de la corteza suprarrenal, provoc da por tuberculosis o por un proceso autoinmune, que da lugar a una defidenoia tíe ldosterona y cortisol. La caquexia puede ser también el resultado de estados morbosos de diferentes tipos. La caquexia cancerosa comprende el estado 10 áebíl y emaciado ue se ve en casos de un tumor maligno. La caquexia puede sen también una consecuencia de una infección por el virus de la iTrnnuWAteficiencia humana (HIV), y comprende los síntomas comúnmente denominados síndrome de inmunodefidencia adquirida (SIDA). Los compuesto de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de las caquexias de 15 los diferentes tipos anteriormente descritos, como resultado de su capacidad para proporcionar una infrarregulación o inhibición de la liberación de TNF-a. Los inhibidores Sel ctivos de PDE4 del presente invento tienen un acusado efecto sobre fa inhibición de la liberación de TNF-a por células mononucleares de sangre periférica y aquellas células que han sido estimuladas con una gran ,2f variedad de mediadores. La liberación de TNF-a está implicada, o d sempeña una función mediadora, en enfermedades o estados cuya f ttotogía implica o comprende una liberación de TNF-a excesiva, no regulada o mórbida, es decir, insana.
Los compuestos Fórmala (1.0.6), son además útiles en el tratamiento de infecciones, espedalfwehie afecci nes pt . virus que aumentan la producción de TNF-a en su huésped, o por virus que son sensibles a la suprarregulación de TNF-a en su huésped para que su replicación u otras actividades vitales resulten negativamente afectadas- Dichos virus induyen, por ejemplo, HIV-1 , HIV-2 y HIV-3, citomegatovirus (CMV); influenzavirus; adenovirus; y herpesvirus, especialmente Herpéá zoster y Herpes simplex. Los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), son además útiles en el tratamiento de infecciones por levaduras y hongos que son sensibles a la suprarregulación por TNF-a u ocasionan la producción de TNF-a en su huésped. Una enfermedad particular que es tratable de este modo es la meningitis fúngica. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) también proporcionan efedos beneficiosos cuando se combinan con, es decir, ste administran junto con, otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémtcas por levaduras y hongos. Dichos fármacos de elección incluyen, pero no se limitan a, polimixinas, por ejemplo, Polimicina B; J idazoles, por dotrimazol, econazol, miconazol y kétoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposómica. Con el término "coadministradón", como se usa quj con relación a los compuestos de Fórmula (1.0.0) y tos fármacos de* elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, se quiere significar e incluir (a) la administración simultánea de dichos ¡ **t corfipuesto(s) y fáwnaco(s) a un sujeto cuando se formulan conjuntamente en una forma de dosificación individual; (b) la administración sustanctelmehte simultánea de dichos compuesto(s) y fármaco(s) a un sujeto cuando se formulan separadamente en formas de dosidificación distintas; y (c) la administradón secuencial de dicho(s) compuesto(s) y fármaco(s) a un sujete cuando se formulan separadamente y se administran consecutivamente con cierto intervalo significativo de tiempo en entre ellos. 8.12 Daño Hepático Además de los efectos negativos anteriormente descritos del TNF-a, causa también insuficiencia hepática en seres humanos, un fenómeno que ha sido mostrado en diversos modelos animales. Por ejemplo, en un modelo agudo de insuficiencia hepática mediada por células T, se ha mostrado que el rolipram, administrado en una dosis intraperitoneal de 0.1 a 10 mg/kg 30 minutos antes de una estimulación con concanavalina A o oon enterotoxina B estaf ilocócica, reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de TNF-a e IFN-?, mientras que también eleva significativamente los niveles de 11-10 (véase Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997). En este mismo estudio, se ha mostrado además que el rolipram suprime la liberación de II-4 provocada por concanavalina A. En este estudio también se han evaluado las actividades plasmáticas de las enzimas específicas del hígado, ALT, AST y SDH, ya que cualquier aumento de sus niveles indicaría una masiva destrucción de células hepáticas. Se ha hallado que el pretratamiento de ratones sin contacto antigénico previo que redberi concanavalina A, o de ratones sensibilizados con galactosamína que redben galactosarnina/enterotoxina B estafilocócica, con rolipram en una dosis intraperitoneal de 0.1 a 10 mg/kg, el rolipram inhibe, de forma dependiente de te dosis, las anteriormente mencionadas actividades enzimáticas plasmáticas. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de trastornos de células T, tales como la insuficiencia hepática. 8.13 Hipertensión Pulmonar Se sabe que la actividad de fosfodiesterasa que hidrolizan los mensajeros segundos vasodilatadores cAMP y cGMP puede ser aumentada mediante hipertensión pulmonar provocada por hipoxia (HPH; del inglés, hypoxia-induced pulmonary hypertension). La hipox?a es una reducción del suministro de oxígeno al tejido, por debajo de los niveles de fisiológicos, a pesar de la adecuada perfusión del tejido por la sangre. La hipertensión pulmonar resultante se caracteriza por una presión aumentada, es decir, sistólica superior a 30 mm de Hg y diastólica superior a 12 m de Hg, dentro de la circulación arterial pulmonar. Usando un modelo en que se utilizan anillos de arterias pulmonares aislados, procedentes de ratas normales y de catas con hipertensión pulmonar provocada por hipoxia, se ha hallado que el inhibidor selectivo de PDE4, rolipram, potencia las actividades relajantes del isoproterenol y la forsfokolina. El mismo efecto se ha observado con milrinona, que es un inhibidor selectivo de PDE3, lo que apoya la inhibición tanto de PDE -Corno de PDE4 para mejorar significativamente la relajación de las arterías -^ rhonares en la hipertensión pulmonar provocada por hipoxia (véase Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1650, 1997). En consecuencia, tos compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, especialmente en la hipertensión pulmonar provocada por hípoxia. 8.14 Enfermedad de Pérdida Ósea La enfermedad de pérdida ósea, más comúnmente denominada osteoporosis, es un estado de baja masa ósea y alteración microarquitectónica que origina fracturas con el mínimo traumatismo. La osteoporosis secundaria es debida a una enfermedad sistémica o a mediaciones tales como los glucocorticoides. Se ha sostenido que la Osteoporosis primaria ha de ser considerada como compuesta de dos astados: la osteoporosis de Tipo I, que es una pérdida del hueso trabecuter debida a una deficiencia de estrógenos en la menopausia, y la osteoporosis de Tipo II, que es una pérdida del hueso cortical y trabecular debida a una ¡neficiencia de la remodelación a largo plazo, una inadecuación dietética, y una activación del eje paratiroideo con la edad. Los reguladores primarios de te masa ósea adulta incluyen actividad física, estado endocrino reproductor e ingestión de calcio, y el mantenimiento óptimo del hueso requiere suficiencia en las tres áreas. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son **, - s 7 i.\A. ^ 7* * "- -j?tftes 4r$ élí fr te iento büwiÉteso de la etétrmedad de pérdida ósea, < * particularmente la osteoporósis. El efecto de la dembufilina sobre la pérdida . " * is en ratas que llevan Waiker 256/s, y sobre la formación de nodulos liberalizados y la formación de células de tipo osteoclasto, ha" sido estudiado * * , en sistemas de cultivo de médula ósea. Se ha descubierto que «admlnistradones orales consecutivas de dembufilina inhibert la vde la densidad mineral ósea de fémures de ratas que llevan Waiker 256/S, y , $ establecen la masa ósea y el número de osteoclastos y osteoblastos por -*«uperficie trabecular en la metáfisis femoral. Se ha hallado también que la d? ádmtnistradón de dembufilina da lugar a un aumento del número de nodulos rnteeralizados y a una disminución del número de células de tipo osteoclasto ** el sistema de cultivo de médula ósea in vitro. Estos efectos beneficiosos - on espedficos de una inhibición de PDE4 y son simulados por el dibutf I- lo que demuestra que la isozima PDE4 desempeña una funcióh 15 Importante en el recambio óseo a través de cAMP [véanse Miyamoto et al., iochfm, Phar aco 54, 613, 1997; Waki et al., "Effects of XT-44, a ..phosphodtesterase 4 inhibltor, in osteoblastgenesis y osteoclastgene$te in Culture and its therapeutic effects in rat osteopenia model" (Efectos del XT-44, 'ip inhibidor de fosfodiesterasa 4, sobre la osteoblasíogénesís y la ¿ 2ff i stéoclastogénesís en cultivo y sus efectos terapéuticos en un modelo de osteopenia en rate), Jpn. J. Pharmacol. 74, 477-483, 1999; y el Documento JP §169665 cedido a Miyamoto (1997)]. En consecuencia, tos inhibidores «eledivos de PDE4, de Fórmula (1.0.0), son útiles en el tratamiento de I Í ? % nf$rmedac.es que implican* érdida ósea, especialmente la osteoporosis. 8.15 Trastornos del CNS El inhibidor selectivo de PDE4, rolipram, fue desarroflado » fl sidalmente como un antidepresivo, y continúa siendo estudiado en ensayfe aclínicos para esa indicación. Además, se ha demostrado que tos inhibidores Selectivos de PDE proporcionan efectos beneficiosos en otros trastornos del -f' sistema nervioso central, incluyendo la enfermedad de Parkinson [Hu?ey et ? al., "Inhibitors of Type IV phosphodiesterases reduce the toxidty of MPTP in substantia nigra neurons in vivo" (Los inhibidores de fosfodiesterasa de Tipo IV reducen la toxicidad de la MPTP en neuronas de la substantia nigra ín vivo ). Eur. J Neurosci. 7, 2431-40, 1995], así como el deterioro del aprendizaje y te memoria [Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, atenúate the scopolamine-induced impairments of learning and "15 njiémory in rats" (El rolipram y sus isómeros ópticos, inhibidores d ela fosfodiesterasa 4, atenúan los deterioros del aprendizaje y la memoria provocados por escopolamina en ratas), Jpn. J. PharmacóJ. 75,275-281, 1997; I anishi et al., "Ameliorating effects of rolípram on experimentally induced •» impairments of learning and memory rodents" (Efectos de mejora del rolipram 2f sobre los deterioros del aprendizaje y la memoria provocados experimentalmente en roedores), Eur. J. Pharmacol. 321, 273-278, 1997; y ßarad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long term potentiation and » «£" ' improves ntémory" (El rolipram, un inhibidor de fosfodtesterasás espéc té 9 , lie Tipo IV, facilita el establecimiento dé potendadón duradera a largo ptezp y mejora la memoria), Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95, 15,020-25, 1998]. El uso de inhibidores de PDE4 para tratar la dísquínesia tardía y ß . la dependencia de fármacos ha sido también descrito en la técnica ilDocumentos WO 95/28177 y JP 92221423 (1997), ambos cedidos a Meiji , Seika Kaisha Ltd.]. Se ha hallado que la isozima PDE4 desempeña ittá función esencial en cuanto a controlar la biosíntesis de dopamina en neuronas mesencefálicas. En consecuencia, tos inhibidores de PDE4 son útiles en el 0 'tratamiento de trastornos y enfermedades que están asociados con, o son * mediados por, dopamina en, y alrededor de, neuronas mesencefálioßs (Yamashite et al., "Rolipram, a selective inhibitor of phosphódiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine foiosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons" (El rolipram, un 5 inhibidor selectivo de fosfodiesterasa de Tipo 4, potenda acusadamente la activación de la biosíntesis de dopamina, provocada por forskolina, en * mesencefáiicas de rata en cultivo primario), Jpn. J. Pharmacol. 75, $1-95, 1997]. Los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), son 0 además útiles en el tratamiento de la demencia arteriosderóticá y la doméñete subcortical. La demencia arteriosclerótica, también llamada demencia vascular y demencia multiinfarto, es una demencia con un curso deteriorativo gradual en forma de una serie de pequeñas apoplejías, y una distribución irregular de *V J A'. ,' ?>V défidt rteurológteos causados por una enfermedad ce.erjrovaseulat. La demencia subcortical es causada por lesiones que afectan a estructuras Cerebrales subcorticales y se caracteriza por pérdida de memoria con lentitud en cuanto a procesar información o a elaborar respuestas irftetectuates. lie incluyen demencias que acompañan a la corea de Hungtington , la enfermedad de Wilson, la parálisis agitante y las atrofias talámicas. 8.16 Otras Aplicaciones Terapéuticas Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 ton útiles en el tratamiento de daño por isquemia-reperfusión [Block et al., "Deteyed treatment with rolipram protects against neural damage following global ischemia in rats" (El tratamiento retardado con rolipram protege contra el daño neuronal después de una isquemia global en ratas), NeuroReport 8, 3829-32, 1997; y Belayev et al., "Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study" (Protección contra la alteración de la barrera hematoencefálica por el inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo IV, BBB022: un estudio cuantitativo) Brains Res. 787, 277-285,1998], en el tratamiento de te diabetes autoinmune [Liang et al., "The phosphodiesterase inhíbitors > -pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice" (Los inhibidores de fosfodiesterasa, pentoxifilina y rolipram, previenen la diabetes en ratones * diabéticos no obesos), Diabetes 47, 570-575, 1998], en el tratamiento de la autoinmunidad retinal [Xu et al., "Protective effect of the Type IV . inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the L- i - áué^. activity" (Efecto protector del inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo IV, rolipram, en EAU: la protección es independiente de la actividad i?ductora de 11-10), Invest. Ophtalmol. Visual Sci. 40, 942-950, 1999 ], en el tratamiento de la leucemia linfocitaria crónica [Kim y Lerner, "Type 4 cyclic *f adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in «Cnronic lymphocytic leukemia" (fosfodiesterasa de monofosfato de adenostei cíclico, de Tipo 4, como agente terapéutico en la leucemia linfocitaria crónica), Btood 92, 2484-94, 1998], en el tratamiento de infecciones por HIV [Ángel et al., Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterasa inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication" (El rolipram, un inhibidor específico de fosfodiesterasa de Tipo IV, es un potente inhibidor de ia replicación de HIV-1), AIDS 9, 1137-44, 1995; y Navarro et al., Inhibition of phosphodiesterase Type IV supresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB y NAFT" (La inhibición de fosfodtesterasa de Tipo IV suprime la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana de Tipo 1 y la producción de citoquinas en células T primarias; implicación de NF-kappaB y NAFT), J. Virol. 72, 4712-20, 1998], en el tratamiento del lupus eritematoso [Documento DE 4230755 (1994), -cedido a Shering AG], en el tratamiento de transtomos urogenitales y gastrointestinales [Documento WO 94/06423 cedido a Shering AG], y en el tratamiento de enfermedades de próstata [Documentos WO 99/02161, cedido a Porssmann, y WO 99/02161 , cedido a StiefJ. ihsuflde da respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación dé la Ai hiperreactividad de las vías aéreas consecutiva a otra terapia con fármacos; ¡A -neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o ?eurfioconiosis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alurnirtosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita, antracrosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad de sílex; ptilosis causada por la inhalación de polvo procedente de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de Tf fe Ss partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los amoladores; bisinosis o 10 asma por polvo de algodón; y neumoconiosis por talco; -bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis fu e? un miembro selecdonado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bjronquítis crupal; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis 5 productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular; -bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o -bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en lÜronquiectesía cilindrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme; Urenquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectesia seca; y 20 J *onquÍectasia folicular; X *> -rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perene; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o fe - Éfenoidafci -artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología OE patogénesis; "o tf artPitis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste dé artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis ? «degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis "soriásica, y artritis vertebral; -gota, fiebre y dolor asodados con la inflamación; * -un trastorno relacionado con eosinófilos, de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado con easinéfjlos que es un 10 miembro seleccionado del grupo que consiste de eosinofilia; eosinofilia por infüradón pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinófila crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosís bronconeumónica; arpergitoma; * « .*; « ' granulomas que contienen eosínófilos; angitis grantiomatosa alérgica o síndrome de Chürg-Strauss; poliarterítis nodosa (PAH); y vasculitis 15 nedrotizante sistémica; -dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eccma alérgico o atóptoo; -urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada 20 por el sistema inmune; urticaria mediada por el complemento; urticaria provocada por un material urticariogénico; urticaria provocada por un agente físico; urticaria provocada por estrés; urticaria idiopática, urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria por frío en forma * ^ominante áutosomica o en forma adquirida; urticarte de contado; urticaria gigante; y urticaria papulosa; -conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarla aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarla crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis vernal; -uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en inflamación de toda, o parte de, la úvea; uveítis anterior; iritis; cicHtis; iridodclitis; uveítis granutomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis feGoantigénica; uveítis posterior; coroiditids; y coriorretinitis; -soriasis; -esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en esderosis múltiple progresiva primaria, y esclerosis múltiple remitente y recidivante; -enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo,, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/ínflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos iutoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia de glóbulos ro|c*s pura; púrpura trombocitopénica idíopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiosWis; ' Hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de S ^en$- oh s ; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis crónica por hipersensibilidad, cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveítis anterior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitís epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis intersticial del pulmón; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; astrítis sorfésica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idopático; nefropatía de cambio mínimo; nfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; soriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénífigo foliáceo; y pénfigo vulgar; -prevención del rechazo de injertos alogénicos tras un transplante de órganos; -enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad intestinal inflamatoria que es un ifwebr© -seleccionado del grupo que consiste en colitis ulcerosa (UC); colitis colágena; colitis pdiposa; colitis transmural; y enfermedad de Orohn (CD); -shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o shock s ptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en Insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malárica; caquexia hipofisiaria; '-caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de X ddí?on; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de urte infección por el virus de la inmunodeficiencia human (HIV); -daño hepático; -hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar provocada $f hipoxia; -enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y *dstéoporosís secundaria; -trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiologías patogénesis; a un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de depresión; enfermedad de Parkinson; * deterioro del aprendizaje y la memoria; disquinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demendas que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis - tgitefnté y atrofias talámicas; ? -infección, especialmente infección por virus, en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-a, en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la suprarregulación del TNF-a en su huésped de modo ^ue su replicación u otras actividades vitales resulten negativamente Infectadas, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HlV-1, HIV-2 y HIV-3; citomegalovirus (CMV); influenza viruS; ádenovfrus; y herpesvirus, incluyendo Herpes zoster y Herpes simples; -Infecciones por levaduras y hongos, en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a suprerregulación por TNF-a o provocan la -? ? A';.As róducdón :de TNF-a en su huésped, tales co oj por éle >ló meningiti : Z "*; ft fcái particularmente cuando se administra junto con btws fármacos .de íileéción para el tratamiento de infecciones sistémíca por levaduras y hongos, incluyendo, pero no limitándose a, polimixinas, por ejemplo, Polimleina B, 5 imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, ecónazol, miconazol y ketoconazdli triazoles, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposómica; -daño por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; sutoinmunidad refínal; leucemia linfocitaria crónica; infecdones por HIV, lupus érjtematoso; enfermedad de riñon y uréter; trastornos urogenitales y 1 gastrointestinales; y enfermedades de próstata. 9.0 Combinadón con otros Fármacos v Terapias El presente invento contempla realizaciones en que un compuesto de Fórmula (1.0.0) es el único agente terapéutico que se emplea 15 en un método de tratemiento aquí descrito, usando solo o, más comúnmente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una forma de dosificación adecuada para administración a un paciente. Otras realizaciones del presente invento contemplan una combinación de un ? compuesto de Fórmula (1.0.0) con uno o más agentes terapéuticos Q adicionales que se ha de coadministrar a un paciente para obtener cierto resultado terapéutico final particularmente deseado. El agente terapéutico segundo, etc., puede ser también uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0), o uno o más inhibidores de PDE4 conocidos en la técnica y aquí descritos con '"íA A'íi. ítetalle. Más típicamente, el agente* terapéutico segundo, etc», será A. teccionado de una dase diferente de agentes terapéuticos. Estas » *< selecciones se describen con detalle más adelante. Como se usan aquí, las expresiones "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", referidas a los compuestos de Fórmula (1.0.0) y a uno o más agentes terapéuticos distintos, quieren significar, se refieren e incluyen lo siguiente: (a) administración simultánea de dicha combinación de compuesto (s) y agente (s) terapéutico (s) a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes son conjuntamente formulados en una forma de dosif teación individual que libera dichos componentes en dicho paciente a sustancialmente el mismo tiempo; (b) administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de compuesto (s) y agente (s) terapéutico (s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes son separadamente formulados en formas de dosificación diferentes que son ingeridas por dicho paciente a sustancialmente el mismo tiempo, tras lo cual dichos componentes son liberados en dicho paciente a sustancialmente el mismo tiempo; (G) administración secuencial de dicha combinación de compuesto (s) y agente S) terapéutico (s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes son separadamente formulados en formas de dosificación diferentes que son ingeridas consecutivamente por dicho paciente con un intervalo significativo de tiempo entre cada ingestión, tras lo cual dichos componentes son liberados en dicho paciente en tiempos sustancialmente ? diferentes; y (d) administración secueridal de dicha combinación de compuesto (s) y agente (s) terapéutico (s) a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes son conjuntamente formulados en una forma de dosificación individual que libera dichos componentes de manera controlada, tras lo cual son simultánea, consecutiva y/o superpuestamente ingeridos por dicho paciente al mismo tiempo yo en tiempos diferentes. 9.1 Con Inhibidores de la Btosíntesis de Leucotrienos: tehibidores de 5 ío?xiaenasa .5-LO . v Antagonistas de la 'Pfoteína Activante de 54ipoxiqeñasa (FLAP . Uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) son usados en combinación con inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, teles como, por ejemplo, inhibidores de 5-lipoxigensa y antagonistas de la proteína activante de 5-lipoxigenasa (FLAP), para formar realizaciones del presente invento. Como ya se indició anteriormente, la 5-lipoxigenasa (5-LO) es uno de los dos rupos de enzimas que metabolizan el ácido araquidónico, siendo tes clooxigenasas, COX-1 y COX-2, el otro grupo. La proteína activante de §- Aijfoopxigenasa es una proteína ligante de araquidonato Unida a la membrana, de 18 kDa, que estimula la conversión de ácido araquidónico celular por la 5- lipooxigenasa. El ácido araquidónico es convertido en ácido 5- hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), y su ruta conduce finalmente a la producción de leucotrienos inflamatorios; en consecuencia, el bloqueo de la proporciohaf éti cAfetivo deseable para interferir beneftotosamehte en su ruta. Urto de dichos inhibidores de 5-lipooxigenasa es el zßuetón, representado anteriormente por la Fórmula (0.1.14). Entre las clases de inhibidores de la' síntesis de leucotrienos, que son útiles para formar combinadoneS terapéuticas con tos compuestos de Fórmula (1.0.0) están las siguientes: (a) agentes redox activos que incluyen N-hidroxiureas, ácidos H- atquirhidroxámicos, selenito, hidroxibenzofuranos, hidroxilaminas, y catecoteí . [véanse Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenase" (5-Lipooxigenasa), Ann. Rev. Bochem. 63, 383-417, 1994; Weitzel y Wendel, "Selenoen^mes regúlate the actrivity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone" (Lfes selenoenzímas regulan la actividad de la 5-lip?xigenasa leuoodtarias a través del tono de peróxidos), J. Biol. Chem. 268, 6288-92, 1993; Bjdmstedt et ai„. "Setenite incubated with NADPH and mammalian thtofedoxin reductase yields S lenide, which iphibits lipoxygenase and changes the electrón spin resonance pectrlim of the active site iron" (Selenito incubado con NADPH y tiorredoxina reductasa de mamífero produce seleniuro, el cual inhibe la lipoxigenasa y cambia el espectro de resonancia de espín electrónico del hierro del sitio activo), Biochemistry 35, 8511-16, 1996; y Stewar*et al., "Structure-activity relationShips of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors" (Relaciones de tructurá-adividad de inhibidores de 5-lfpoxigenasa, de N-hidroxiurea), J. Med. Cbem 40, 1955-68, 1997]; (b) Se ha hallado que agentes alquilantes y compuestos que con gru a SH inhiben la síntesis de leucotríenos in vitro [véase iarsson et al., "Effects of 1-chloro-2,3,6-trinitrobenzene on d-lipoxygenase .S activity and cellular leukotriene synthesis" (Efectos del 1-cloro-2¿4,6- ftinitrobenceno sobre la actividad de la 5-lipoxigenasa y la síntesis celular de i teucotrienos), Biochem. Pharmacol. 55, 863-871, 1998]; (c) Inhibidores competitivos de 5-lipoxigenasa, basados en estructuras de tiopiranoindot y metoxialquil-tíazol, que puede actuar co o inhibidores no redox de la 5-lipoxigenasa {véanse Ford-Hutchinson et al., IJjídem; y Hamel et al.."Substituted (pydidylmethoxy)naphthalenes as potent Jan*d orally active 5-lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile and pharmacokínetics of L-739.010" [(Piridilmetoxí)naftatenos sustituidos, como "tehibidores potentes y oralmente activos de la 5-lipoxigensa: síntesis, perfil biológico y farmacodhética del L-739.010], J. Med. Chem. 40, 2866-75, 1997}. La observación de que el hidroxia ato de araquidonoilo inhibe te 5-lipoxigenasa ha conducido al descubrimiento de inhibidores de 5- lipoxigenasa selectivos y clínicamente útiles, tales como los derivados de N- hidroxiurea, zileutón y ABT-761, representados por las Fórmulas (0.1.14) y (5.2.1): Zileutón ABT-761 (0 1.14) (5.2 1) Otro compuesto de rihidroxiurea es el fenleutón (Abbott-70745), que se representa por la Fórmula (5.2.2): Fenleutón (5.2.2) El Zíleutón está cubierto por el Documento US 4,873,259 (Summers), cedido a Abbott Laboratories, que describe compuestos inhibidores de lipoi^genasa que contiene indol, benzofurano y benzotiofeno, que pueden representarse mediante la Fórmula (5.2.3): (5.2.3) en la que Ri es H, alquilo (C1.C4), alquenilo (C2-C4), o NR2R3 en que 2 y R3 son H, alquito (C1.C4), o OH; X es O, S, SO2, o NR4 en que R es H, alquito (Ci.Cß), atoanoilo (Ci.Cß), o alquenileno (C2.Ce); n es 1-5; Y es H, halógeno, OH, CN, alquilo sustituido con halógeno; alquilo (C1.C12), alquenilo (C2-C12), alcoxilo (C1-C12), cictoalquilo (C3.Cs), tioalquilo (Ci.Cß), arilo, ariloxilo, aroilo, árilalquilo (C1-C12), arilalquenilo (C2-C12), arilalcoxilo (C1.C12), ariltioalcoxito (C1. stis), ó derivados sustituidos de arilo, ariloxilo, aroilo, arilalquito (C1.C12). aritelquenilo (C2-C12), arilalcoxílo (C1.C12), o ariltioalcoxilo (C1.C12), en los que dicho sustituyentes es halógeno, N02( CN, o alquilo sustituido con alquilo (C?. C12), alcoxilo (C1.C12) y halógeno; Z es O o S; y M es H, un catión farmacéuticamente aceptable, aroilo, o alcanoilo (C?.Ci2)- Se describen compuestos relacionados en los Documentos US 4,719,387 (Summers et al.), US 4,822,811 (Summers), US 4,822,809 (Summers y Stewart), US 4,897,422 (Summers), US 4,922,464 (Summers et al.) y US 5,250,565 (Brooks y Summers), cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad como si aquí se expusiera totalmente. Se combina ziluetón o cualquiera de los derivados del mismo anteriormente descritos con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento. El fenleutón es descrito en los Documentos US 5,432,194, US ^,446,062, US 5.484,786, US 5,559,144, US 5,616,596, US 5,668,146, US 5,668,150, US 5,843, 968, US 5,407,959, US 5,426, 111, US 5,446,055, US 5,475,009, US 5,512,581, US 5,516,795, US 5,476,873, US 5,714,488, US 5,783,586, US 5,399,699, US 5,420,282, US 5,459,150, y US 5,506,261 , cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad como si aquí se expusiera totalmente. En los Documentos WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555, y WO 98/14429 pueden hallarse más descripciones de dichos inhibidores de 5- lipoxigenasa, de N-hidroxiurea y relacionados, y de la síntesis de leucotrienos La tepoxalína es un inhibidor doble de COX/5-LO con actividad in vivó de corta duración, que ha conducido al desarrollo de dos series de compuestos híbridos que son N-hidroxiurea y ácidos hidroxámicos de Fórmulas (5.2.4) y (5.2.5), respectivamente: (524) (5.25) eh las que R1 a R4 son H, Cl, CH3, etilo, isopropilo o n-propilo; o R3 y R4 son conjuntamente (CH2)s o (CH2)2?(CH )2; y R5 es metilo, etilo, isopropilo, metoxHo, trifluorometilo, clorometilo, propionato de etilo, fenilo, 2-furilo, 3-piridinito o 4-piridito [véase Connlly et al., "N-hydroxyurea and hydroxamic acid inhibítors of cicloxigenase and 5-lipoxygenase" (Inhibidores de ddoxigenasa y 5-lipoxigenasa, de N-hidroxiurea y ácido hidroxámico) Mioongafic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979-984, 1999]. Otro compuesto de N-hidroxiurea es Abbott-79175, que se representa mediante la Fórmula (5.2.6): Abbott-79175 (5.2.6) El compuesto Abbott-79175 tiene una mayor duración de acción que el ziluetón (Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeiitic. 272, 724, 1995). En compuesto más de N-hidroxiurea es Abbott-85761 , que se 10 representa mediante la Fórmula (5.2.7): f15 Abbott-85761 (5.2.7) El compuesto Abbott-85761 es distribuido en el pulmón mediante la administración de una formulación homogénea, físicamente estable y casi onodispersa en forma de aerosol [Gupta et al., "Pulmonary delívery of the 5-20 lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs"(DÍstribucíón pulmonar del inhibidor de 5-li?oxigenasa, Abbott-85761 , en perros de raza beagle), International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1997]. Fenleutón, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de los ¿derivados ^ dorm te descritos de tos mismos o de tépqxatfßa, se combina s?oh los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formad tes realizaciones del presente invento. Desde la elucidación de la ruta biostotética de la 5-LO, ha habido un continuo debate relativo a si es más ventejoso inhibir la enzima §r< lipoxtgenasa o antagonizar receptores de peptido- o no peptido-leucotrienos. Se Cree que los inhibidores de la 5-lipoxigenasa son superiores a los antagonistas del receptor de LT ya que los inhibidores de l 5-lipoxtgenasa bloquean la acción del espectro completo de los productores de 5-LO, 10 mientras que los antagonistas de LT producen efedos más limitados. No obstante, las realizaciones del presente invento incluyen combinaciones de tos compuestos Fórmula (1.0.0) con antagonistas de LT así como inhibidores de 5-LO, como se describe más adelante. Se usan también inhibidores de la 5- lfpoxigenasa que tienen estructuras químicas que difieren de tes estructuras 15 de las clases de N-hidroxiurea y ácidos hidroxámicos anteriormente descritos, $rt combinación con los compuestos de Fórmula (1.0.0), para formar otras fealizadones del presente invento. Un ejemplo de dicha dase diferente es el de las N-tiofeno (5-sustítuido)-2-alquilsulfonamidas de Fórmula (5.2.8): (5.2.8) en la que X es O, o S; R' es metilo, isopropílo, n-butilo, n-octito, o fenilo; y R es fitiflO, dctohexilo, fenilo, tetrahidro-1 -naftilo, 1- o 2-naftito, o fepito* monosustttuido o disustituido con Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCHS, SO2CH3, CF3, o isopropilo. Un compuesto preferido es el de la Fórmula (5.2.9): (5.2.9) Otra descripción de estos compuestos puede hallarse en Brees et al., "N-(5-substituted) tiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5- ttpoxygenase" [N-tiofeno (5-substituido)-2-alquilsulfonamidas como potentes inhibidores de la 5-lipoxigenasa], Bioorganic. & Medicinal Chemistry 5 (4), « . 799-786, 1997. Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la de tes 2,6-di-terc-butgfenol-hidrazonas, descrita por Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-terc-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors" (Síntesis y evaluación biológica de 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazsnas como inhibidores de la 5-l?poxigepasa), Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180, 1998. Los compuestos de este tipo se representan mediante la fórmula (5,2.10) - e te que "Bef esrbenozoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, piridin-2-ito, pirazin-2- Wo, pirimidin-2-ito, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpir¡midin-2-ilo, 4- lwtilpirimidin-2-ito, 4,6-dibutilpirimidin-2-ilo y 4-metil-6-fenil?irimidin-2-ilo. Las N-tiofeno (5-sustituido) -2-atquWsulfonamidas de Fórmula (5.2.8), o las 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas de Fórmula (5.2.10), o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de las mismas, se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar las realizaciones del presente invento. Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la de tes metoxitetrahidropiranos, a la cual pertenece el compuesto Zeneca ZD- 2138, que se representa mediante la Fórmula (5.2.11): El compuesto ZD-2138 es muy selectivo y muy activo por vía oral en diversas especies y ha sido evaluado en el tratamiento del asma y la artritis reumatoide por administración oral. En Crawley et al. J. Med, Chem. 35, 2600, 1992, y Crawley et al. J. Med. Chem. 36, 295, 1993, se describen n s detalles relativos al ZD-2138 y a derivados de los mismos. Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es aquélla ** la que 'pertenece el compuesto SB-210661 de S tthWlne cham, que se ^presenta mediante la Fórmula (5.2.12): Otras dos clases distintas y relacionadas de inhibidores de la 5- lípoxigenasa comprenden una serie de compuestos de 2-danonaftelen? sustituido con piridinilo y una serie de compuestos de 2-cianoquinoleína descubiertos por Merck Frosst. Estas dos clases de inhibidores de la 5- * J oXigenasa son ejemplificados por L-739,010 y L-746,530, representados respectivamente por las Fórmulas (5.2.13) y (5.2.14): L-739.010 1-746.530 (5.2.13) (5.2.14) En Dubé et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygehase inhibitors: *syhthesis and biological profile of L-746,530" (Quinoleínas como potentes 0 . inhibidores de la 5-lipoxigenasa: síntesis y perfil biológico del compuesto 12- # «946,530), Bioorganic & -Medicinal Chemistry 8, 1255-60, 1998, y en el X Documento WO 95/03309 (Friesen et al.), se describen detalles relativos a fos compuestos L-739,010 y L-746,530. La clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-(5 238, de Fórmute (5.2.11); o el compuesto líder SB-210661 e Fórmula (5.2.12) y la clase a que pertenece; o a la serie de compuestos de 2- danonafteteno sustituido con piridinilo a la que pertenece L-739,010; o la serie de compuestos de 2-cianoquinoleína a la que pertenece L-746,530; o ^cualesquiera de tos derivados anteriormente descritos de cualesquiera de las Ifases anteriormente mendonadas, se combinan con los compuestos de Wórmula (1.0.0) para formas las realizaciones del presente invento. Además de la enzima 5-lipoxigenasa, el otro agente endógeno que desempeña una función significativa en I a biosíntesis de tos leucotríenos 0> N " l^***^*'* í *i> *»§ r, * #s la. proteína adivante de la 5-iipóxifenasa (FLAP). ßy funcioh es in iredi, por contraste con la función directa de la enzima 5 foxígenasa. No obstarte, -se emplean antagonistas de la proteína activante de la 5-lifjox ifenasa para Inhibir la síntesis celular de leucotrienos, y, como tales, se usan también en * 5 combinación con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar fas realizaciones del presente invento. A partir de las estructuras de indol y quinoleína se han . sintetizado compuestos que se unen a la proteína activante de 5-lipoxigenaSa y por eUo bloquean el uso de la reserva endógena de ácido araquidónico que 10 está presente [véanse Ford-Hutchinson et al., ibídem; Rouzer et al., "M -886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitors blocks and reverses J. the membrane association of 5-lipoxygenase in tonophore-challenged * Itukocytes" (el MK-886, un inhibidor potente y específico de la biosínteis de leucotrienos bloquea e invierte la asociación de la membrana de la 5- 15 Hpoxigenasa en leucocitos estimulados por ionóforos), J. Biol.. Chem. 265, » 1436-42, 1990; y Gorenne et al., "{[(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy]?henyl}-2- ^yclopentil a etic acid (BAY x1005, a potent leukotriene synthesis inhibitor: ^eHe ts on. anti-lgE challenge in human airways" (Ácido {[(R)-2-quinolein-2-il- mefox¡]fßr?}-2-cictepentil acético (BAY x1005), un potente inhibidor de la 20 jSjntesis de leucotrienos: efectos sobre la estimulación con anti-lgE en la vías aéreas humanas) J. PharmacoL Exp. Ther. 268, 868-72, 1994]. El compuesto MK-591 , que ha sido denominado quiflípón sodio, "se representa mediante la Fórmula (5.2.15): fe Las clases de compuestos de indol y quinoleína antes, 10 mencionados y tos compuestos específicos MK-591, MK-886 y BAY x1005 que a ellas pertenecen, o cualesquiera de los derivados anteriormente descritos de cualesquiera de las clases anteriormente mencionadas, se combinan con tos compuestos de Fórmula (1.0.0) para formas realizaciones del presente invento. 16 9.2 Con Antagonistas de Receptor para los Leucotrienos LTB¿.
Se usa uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) en combinación con antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB4, LTC4, 20 LTD4 y LTE4. En términos de mediación en la respuesta inflamatoria, los más significativos de estos leucotrienos son LTB y LTD4. En los párrafos siguientes se describen clases de antagonistas para los receptores de estos leucotrienos. ? ¡r Las 4-bromo-2, 7-dimetoxi-3H-fenotia2ift-3-onas» incluyendo el compuesto L-651 ,392, son potentes antagonistas de LTB4 que se describen en los Documentos US 4,939,145 (Gulndon et al.) y US 4,865,083 (iau et al.). El compuesto L-651,392 es representado mediante te Fórmula (5,2.16): L-651.392 (5.2.16) En los documentos US 5,451 ,700 (Morrissey y Suh), US 5,488,160 (Morrissey), y US 5,639,768 (Morrissey y Suh) se describe una clase de amidinocompuestos que incluye el compuesto CGS-25019c. Los antagonistas de receptor para LTB4 son tipificados por el compuesto CGS- 25019c, que se representa mediante la Fórmula (5.2.17): CGS-25019C (5.2.17) En el Documento EP 535,521 (Anderskewitz et al.) se describe el Ontazolast, un miembro de una clase de benzoxazdamteas que son Ontazolaét (5.2.18) *> El mismo grupo de investigadores ha descubierto también una * 10 dase de bertcenocarboximWamidas que son antagonistas de recepíor para iTB4, se d scriben en los Documentos WO 97/21670 (Anderskewüz et al.) y WO 98/11119 (Anderskewitz et al.), y se tipifican mediante ei compuesto BUL 284/260, representado mediante la Fórmula (5.2.19): BUL 284/260 (5.2.19) 20 * El Zafirlukast es un antagonista' de receptor para LTC4, LTD4 y LTE4, qUe se vende comercialmente bajo el nombre Accolate®. Pertenece a una clase de derivados de amidas heterocíclicas descrita en tos Documentos US 4,859,692 (Bernstein et al.), US 5,319,097 (Hotohan y Edwards), US I *6 <* ' r? < 4,638 (Edwards y Sherwood), US 5,462,968, U$ d-$ß3,1«É (Bernstein et HI.) «y US 5,612,367 (Timko et al.). El Zafirlukast e representa mediante te Fórmula (5.2.20): Zafirlukast (52.20) 10 El Ablukast es un antagonista de receptor para LTD4. que es denominado Ro 23-3544/001 y es representado por la Fórmula (5.2.21 ): Ablukast (5.2.21) El Montelukast es un antagonista de receptor para LTD4 que se 20 íteende comercialmente bajo el nombre Singulair®, se describe en el Documento US 5,565,473 y se representa mediante la Fórmute (5.2,22): fí Montelukast (5.2.22) Otros antagonistas de receptor para LTD induyen pranlukádt, verlukast (MK-679), RG-12525, RO-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x , 7195. La anteriormente mencionada clase de compuestos de fenotiazin-3-ona, incluyendo el compuesto L-651,392; la clase de amidínocompuestos que incluye Ontazolast; la clase de feencenocarboximidamidas que es tipificada por BUL 284/260; los derivados de amidas heterocíclicas que incluyen Zafirlukast, Ablukast y Montelukast y las clases de compuestos a las que pertenecen; o cualesquiera de los derivados anteriormente descritos de cualesquiera de las clases anteriormente mencionadas, se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento. 9.3 Con otros Agentes Terapéuticos para formar más combinaciones Se usan uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) junto con otros agentes terapéuticos, así como con agentes no terapéuticos, para combinación con Inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); (i) Agentes anticolinérgicos, que incluyen bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (j) Agonistas de los receptores adrenérgicos ßi a 4, que Incluyen metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutemol, formoterol, salmeterot, terbutaüna, orciprenalina, mesiteto de bitolterol, y pirbuterol; (k) Teofilina y aminofilina; (I) Cromoglicato sódico; (m) Antagonistas del receptor muscarínico (M1, M2 y M3); (n) Inhibidores de COX-1 (NSAIDs); inhibidores selectivos de éOX-2, que incluyen rofecoxib; y NSAIDs de óxido nítrico; (o) Agentes miméticos del factor de crecimiento similar a insulina, de tipo I (IGF-1 ); (p) Ciclesonida; (q) Glucocorticoides inhalados, con reducidos efectos secundarios sistémioos, que incluyen prednisona, prednisolona, flunisoüda, áfcetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona. budesonida, ' opionato de fluticasona, y furoato de mometasona; (r) Inhibidores de triptasa; (s) Antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF); (t) Anticuerpos monoclonales contra elementos inflamatorios A(U) IPL 576; v .. A • "' • " • (v) Agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF-a), que incluyen Etanercept, Infliximab y D2E7; (w) DMARDs, que incluyen Leflunomida; (x) Péptidos TCR; (y) Inhibidores de la enzima conversiva de interleuquinas (?CE); (z) inhibidores de IMPDH; 10 (aa) Inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen . antagonistas ide VLA-4; -X. (bb) Catepsinas; (cc) Inhibidores de MAP quinasa; (dd) Inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; 15 (ee) Antagonistas de los receptores Bi y B2 de quininas; (ff) Oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; (99) Agentes inmunosupresores, tales co o, por ejemplo, ddospoHná, azatioprina y metotrexato; 20 (hh) Agentes antigotosos, tales como, por ejemplo, colquicina; (ii) Inhibidores de xantina oxidasa, tales como, por ejemplo, -alopurinol; (j)) Agentes uricosúricos, tales como, por ejemplo, lid. y/ enzobromarona; (kk) Agentes antineoplásicos, espe atrofßrte fármaco snti itóticos, incluyendo alcaloides de Vinca tales como* vinblastina y (II) Agentes estimuladores de la secreción de la hormona del grecimiertto; (mm) Inhibidores de metaloproteasas matriciales (MMPs); es •^ecir, las estromalisinas, las colagenasas y las getetinasas, así como te agrecanasa especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), 10 colagertasa-3 (MMP-13), estromalisina-1 (MMP-3), estromaKsina-2 (MMP-10) y estromalisiRa-3 (MMP-11 ). (nn) Factor de crecimiento transformante (TGF-ß); (óo) Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (pp) Factor de crecimiento de fibroblastos, tal como, por 15 ejemplo, el fador básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF); *(qq) Factor estimulador de colonias cte granulocttds/macrófagos (GM-CSF); (rr) Capsaicína; (ss) Antagonistas de los receptores NKi y NK3 de 20 tequiquipinas, seteccionados del grupo que consiste en NKP-608C, S{5- Í3341 (talnetant) y D-4418; (tt) Inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; y (uu) Antagonistas del receptor A2a de adenosina. 10.0 Composiciones v Formulaciones Farmacéuticas La descripción que viene a continuación se refiere al modo en que tos compuestos de Fórmula (1.0.0), junto con otros agentes terapéuticos p agentes no terapéuticos cuando estos son deseados, se combinan con tes que, en la mayor parte, son vehículos farmacéuticamente aceptab*e convencionales para formar formas de dosificación adecuadas para tes diferentes vías de administración que se usan para cualquier paciente dado, así como apropiadas para la enfermedad, trastorno o estado del cual es Jratado cuak uier paciente dado. Las composiciones farmacéuticas del presente invento * pomprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente descritos def presente invento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como también se describió anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y la eficacia esperada de dichos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los vehículos para producir una forma de dosificación individual variará dependtend el huésped tratado y del particular modo de administradón. Sin embargo, ha de entenderse que un régimen específico d dosificación y tratemiento para un paciente concreto dependerá de diversos factores, ' 5 incluyendo te actividad del compuesto específico empleado; lá edad, et pesio corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, te velocidad de excreción, la combinación de fármacos, el juicio éet^ÜjCO <$ trata al paciente, y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La 5 cantidad de ingrediente activo puede depender también dei agente terapéutico o profiláctico, si lo hubiera, con el que se coadministra ei ingrediente. Los compuestos del presente invento anteriormente descritos pueden utilizarse en forma de ácidos, esteres u otras clases químicas de compuestos a las que pertenecen los compuestos descritos. Dentro del 0 alcance del presente invento está también el utilizar tos compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables procedentes de diversos áddos y bases, orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos descritos interiorrrente con detalle y bien conocidos en la técnica. Un ingrediente activo que comprende un compuesto de Fórmute (1.0.0) es a menudo utilizado en 5 forma de una sal suya, especialmente cuando dicha forma salina confiere a dicho ingrediente activo unas propiedades farmacocinéticas mejoradas cor. respecto a las de la forma libre de dicho ingrediente activo o a las de alguna otra forma salina tie dicho ingrediente activo previamente utilizada. La forma salina farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede 0 además conferir inicialmente, a dicho ingrediente adivo, una propiedad farmacocinética deseable que éste no poseía previamente, e incluso puede afectar positivamente a la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo.
Las propiedades farmacodnéticas de dicho ingrediente adivo que pueden resultar favorablemente afectadas induyen, por ejemplo, el modo en que dicho ingrediente activo es transportado a través de tes membranas celulares, lo que a su vez puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y diversos factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende normalmente del carácter de la particular forma salina del nismo que se utiliza. Además, como sabe un técnico, una disolución acuosa ,de dicho ingrediente activo proporcionará la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en el organismo del paciente que se trata, mientras que las disoluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas de dosificación sólidas, darán lugar a una absorción menos rápida de dicho ingrediente activo. ia ingestión oral de dicho ingrediente activo es la vía de administración más preferida por razones de seguridad, conveniencia y economía, aunque la absorción de dicha forma de dosificación oral puede verse negativamente «afectada por características físicas tales como polaridad, emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas y un pH bajo, absorctón o propulsión irregulares en presencia de alimentos u otros fármacos, y metabolismo por enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas Salinas farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz a la hora de superar o i tigar uno o más de los susodichos problemas de absorción de formas de - «¡osificación orales a lo que hay que enfrentarse. Entre las sales farmacéuticas citadas más atrás, aquéllas que »n preleridas incluyen, pero no se limitan a, acetato, besilato, citrato, § " furnarato, gluOortato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, - ítetionato, mahdeteto, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato «ódico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomateto, tosilato y A trometemina. Cuando un compuesto del presente invento contiene más de un Iflfe grupo capaz de formar dichas sales farmacéuticamente aceptables, las formas de sales múltiples son incluidas dentro del alcance del presente invento. Lps * ejemplos de formas típicas de sales múltiples incluyen, pero no se limiten a, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidroctoruro. 15 Las composiciones farmacéuticas del presente invento 'comprend n uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente detritos del presente invento, o una sal farmacéuticamente - aiceptáble'cte los mismos como también se describió anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y la 0 eficacia esperada de dichos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente. Como se usa aquí, el término "vehículo" incluye agentes' diluyentes, exdpientes, agentes adyuvantes, medios portadores, agentes ^ % x - auxiliares de la s *ubiliza ón, agentes moditicadéres de la viscosidad, i .' '"* fonservantes" y otros agentes bien conocidos por el técnico ai proporcionar ^propiedades favorables a la composición farmacéutica final. Con objeto de -* ,?- jstrar dichos vehículos, viene a continuación un breve panorama de IOS » w 5 .^ehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las * imposiciones fari acéuticas del presente invento, y después una descripción . más detallada de tos diversos tipos de ingredientes. Los vehículos ti ias incluyen, pero en ningún caso se limitan a, composidones para intercambio iónico; alúmina*, estearato alumínico; lecitina; proteínas séricas, tales como, %!t por ejemplo, alb mina sérica humana; fosfatos; glicocola; ácido sórbico; eorbato potásico; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetates* Saturados; aceites de palma hidrogenados; agua; sales o electrolitos, tete Como, por ejemplo, sulfato de prolamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico y sales de zinc; sílice coloidal; • ÍJt5 trisilicato magnésico; polivinilpirrolidona; sustancias basadas en celulosa, tete como, por ejemplo, carboximetilcelulosa; polietilenglicol; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloques de polietileno-polioxipropjieno; y grasa de la lana. Más particularmente, los vehículos usados en las composiciopeíS! > 7 farmacéuticas def^presente invento comprenden varias dases y especies cte ÍÍ £d' aditivos gu^ son miembros independientemente seleccionados de los grupos q*ue consisten «esencialmente en los citados en los párrafos siguientes. Se añaden agentes acidificantes y alcaünizantes para obtener un pH deseado ó predeterminado, y los agentes acidificantes comprenden, por 7% ' >* "* Á. f .^erhplo, ácido acético, ácido acético gladai, áddo málico y ácido propiónic .. * Pueden usarse ácidos más fuertes, tales como el ác? to clorhídrico, el ácfelb nítrico y el ácido sulfúrico, pero son menos preferidos. Los agentes ??í£ ' atealipfeántes incluyen, por ejemplo, edetol, carbonato potásico, hidróxido potásico, borato sódico, carbonato sódico e hidróxído sódico. Pueden usawse z también agentes alcalinizantes que contienen grupos amina activos, tales como dietanolamina y trolamina. Se requieren agentes propulsores de aerosoles cuando te composición farmacéutica va a ser distribuida en forma de aerosol bajo una * presión significativa. Dichos agentes propulsores incluyen, por ejemplo, ituoróclorohídrocarburos aceptables tales como diclorodifluorometano, ofotetrafluoroetano y tricloromonofluorometano; nitrógeno; y un nidrocarburo volátil tal como butano, propano, isobutano o mezclas de tos mismos. Se añaden agentes antimicrobianos, incluyendo agentes ** antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoarios, cuando la composición farmacéutica se aplica tópicamente a zonas de la piel que es probable que hayan sufrido condiciones adversas o abrasiones o cortes continuados que han dejado 1a piel expuesta a una infección por bacterias, hongos o protozoos, . Los agentes antimicrobianos incluyen compuestos teles como alcohol bencílico, clorobutanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, sorbato potásico y ácido sórbico. Los agentes antifúngicos incluyen compuestos tete como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, ;ét. ¿i „ f roptparabenQ y benzoato sódico. A las composiciones farmacéuticas del présenle invento se - añaden conservantes antimicrobianos con objeto de protegerlas fíente al desarrojto de microorganismos potencialmente dañinos, los cuales invadan normalmente la fase acuosa aunque, en algunos casos, pueden tamoteh* desarrdlarse en la fase oleosa de la composición. Por lo tanto, son deseables conservantes con solubilidad tanto acuosa como lipídica. Los conservantes aptimicrobianos adecuados incluyen, por ejemplo, esteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, sales de propionato, fenoxietanol, metilparabeno sodio, propilparabeno sodio, deshidroacetato sódico, cloruro de benzatoonio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, derivados de hidantoína, compuestos y polímeros catiónicos de amonio cuaternario, imidazolidinil-urea, diazolidinB- urea, y etitendiaminatetraacetato (EDTA) trisódico. Los conservantes se emplean preferiblemente en cantidades comprendidas en el intervalo de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 2.0% en peso de la composición final. Se añaden anttoxidantes para proteger a todos los ingredientes de la composición farmacéutica del daño o la degradación por agentes oxidantes presentes en la propia composición o en el ambiente de uso. Dichos «liritioxídantes incluyen, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbito, Jildroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido * hipofosforoso, , metabisulfito potásico, galato de propito, octilo y dodecilo, mefabisulfito sódic®, dióxido de azufre y tocoferoles.
* Se usan agentes tampón para mantener el pH deseado de una vez establecida, protegiéndola de los efectos de agentes externos y desplazando los equilibrios de los componentes de la composición. Los agente tampón pueden ser seleccionados entre los agentes familiares para el técnico experto en la preparación de composiciones farmacéuticas, tetes como, por ejemplo, acetato calcico, metafosfato potásico, fosfato potásico monobásico, y ácido tartárico. Se usan agentes quelantes para ayudar a mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica y para unirse a, y eliminar eficazmente, compuestos y metales destructivos; dichos agentes incluyen, por ejemplo, edetato dipotasio, edetato disodio y ácido edético. Se añaden agentes dermatológicamente activos a las n Composiciones farmacéuticas del presente invento cuando éstas van a ser aplicadas tópicamente, y dichos agentes incluyen, por ejemplo, agentes para la cicatrización de heridas, tales como derivados peptídicos, levadura, pantenol, hexilresorcinol, fenol, hidrocloruro de tetraciclina, lamina y cinetina; refinoides para tratar el cáncer de piel, tales como, por ejemplo, retinol, tretinoína, isotretinoína, etretinato, acitretina y arotinoide; agentes antibacterianos suaves para tratar infecdones de la piel, tales como, por' ejemplo, resorcinol, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, eritromicina- peróxido de benzoilo, eritromicina y clindamicina; agentes antifúngicos para tratar la tina corporal, tina podálica, candidiasis, y tina versicolor, tales como, por ejemplo, griseofulvina, azoles tales como miconazol, econazol, M ó azpi, fteconazol y k^oconazol, y alil-arftinas tales 'tornó naftiina y - ,^^tófína; agenta antivíricos para tratar infecctonef qutáneas por herpes mplex y hf?peSj zóster, y la varicela, tales Gomo, por ej mplo, acictovir, .famdclovir y valadclovir; antihistamínicos para tratar el prurito y las dermatij^ ftjfptea y de* contacto, tales como, por ejemplo, difenhídramlna, terfenadi^ A ' asteitmizsl, loratadma, cetirizina, acrivastina y temetestína; anestésicos tópicos. < ^ r aliviar el ddor, la irritación y la comezón, tales como, por ejemplo, .benzocaína, lidocaína, dibucaína e hidrocloruro de pramoxina; analgésicos épicos para aliviar el dolor y la inflamación, tales como, por ejemplo, salicilato e metilo, alcanfor, mentol y resorcinol; antisépticos tópicos para prevenir Infecciones, tales" como, por ejemplo, cloruro de benzalconio y povidona podada; y vitaminas y derivados de las mismas, tales como tocoferol, acetato ie tocoferol, ácido retinoico y retinol. Se usan agentes dispersivos y suspendedores como ag ntes . auxiliares para la preparadón de formulaciones estabtes, y dichos agentes * incluyen, por ejemplo, poligenano, povidona y dióxido de silicio. Los emolientes son agentes, preferiblemente no oleosos y ^solubles en agua, que suavizan y relajan la piel, especialmente la piel que se ha yuelto seca a causa de una excesiva pérdida de agua. Dichos agentes se ijÉtli^an con composiciones farmacéuticas del presente invento que están destinadas a^apltoadones tópicas, e incluyen, por ejemplo, aceites y cera» (iidrocarbonados, esteres triglicéridos, monoglicéridos acetilados, esteres de metilo y otros alquilos con ácidos grasos C10-C20. ácidos grasos C10-C20, •».* alcohol^ í gf ^o C10-C20. lanolina y derivados» éstei.e## de afcohotes ^ . -1 poli ldr0Xílafd s, tajes como esteres de ácidos grasos cori potietitenglictí (200- X) y pon poltoxietiteno-sorbitán, esteres de ceras, fosfollpidés, y esteróles; .. ' * age¡níes e uisivos usados para preparar emulsiones de aceite en agua; ** excipientes» teles como, por ejemplo, laurocapram y éter monometíllco cte polietilenglicol; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, sorbitol, § licerol y ácido hialurónico; bases para ungüentos, tales como, por ejemplo» vaselina, polietílenglicol, lanolina y poloxámero; agentes potenciadores de la penetración, tales como, por ejemplo, dimetil-isosórbido, éter monoetílico de 10 di tilglicol, „ 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, y dimetiteulfóxido (DMSO); i 4 -conservantes, tales como, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro cte ** bepcetonio- esteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoíco, derivados de hidantoina,* cloruro de cetilpiridinio, propilparabeno, compuestos de amonio ? •i l?jatemarioí benzoato potásico, y timerosal; agentes secuestrantes que * "" * 15 comprenden cictodextrinas; disolventes, tales como, por ejemplo, acetona» i * etanoK hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de .semilla -de algodóhí acetato de etilo, glicerol, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol ísoestearífico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuate,* ácido fosfórico, polietilenglicol, pdtoxipropileno 15-esteariI-éter, 20 proptlenglicbl, diacetato de propilenglicol, aceite de ajonjolí, y agua purificada; estabilizadores, tales como, por ejemplo, sacarato caldco y timol; agentes *tensioactivos, tales como, cloruro de lapirio; y iaureth 4, és decir, <x-dodecil?»- hidroxi-poli oxi-1 , 2-etanodiito) o éter monodddecílico de polietílenglicol. 7 ? -propenoico juntó con polímeros de áctóo acrljeß, mb» aculados con tef s alílicos de sacarosa yo pentaeritritol, que tienen viscosiéades variables y son identificados por los nombres de producto "carbomer 910, 934, 934P, l|40, 941 y 1342". Pueden usarse también emulsionantes catiónicos que 5 Henen grupos amina activos, incluyendo los basados en compuestos de amonio cuaternario, morfolinio y pirídinio. Similarmente, pueden usarse emulsionantes anfóteros que tienen grupos amina activos, tales como cocobetaínas, óxido de lauril-dimetilamina, y cocoMimidazoliria. Los agente #mulsivos y espesativos útiles incluyen también alcohol cetílico y estearato 10 Módico, y agentes auxiliares de emulsión tales como ácido oleico, ácido esteárico y alcohol estearílico. Los excipientes incluyen, por ejemplo, lauroGapram y éter rhonométilico de polietilenglicol. Cuando la composidón farmacéutica del presente invento va a 15 ser aplicada tópicamente, pueden utiizarse agentes potenciadores dé la penetración que incluyen, por ejemplo, dimetil-isosórbido, éter monoetílico de ; dtetilglicol, 1-dodßcilazaciclobeptan-2-ona y dimetilsulfóxído (DMSO). Dichas "Composiciones también incluirán típicamente bases para ungüentos, tales Como, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina y potoxámero, que es un 2D eopolímer© te bloques de polioxietileno y polioxipropileno, que también puede servir como un agente tensioactivo o un agente emulsivo. Se usan conservantes para proteger las composiciones farmacéuticas del presente invento del ataque degradativo de microorgarilsmos ambientales, y dichos conservantes incluyen, por ejemplo, Cloruro de benzatconio, cloruro de bencetonio, esteres alquíHcos del ácido p- lidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridiniOr monotioglicerol, fenol, fenoxietanol, metilparageno, imidazolidinil-urea, deshidroacetato sódico, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros tales como cloruro de polixetonio, benzoato potásico, f rmaldeWdo-sulfoxilato sódico, propionato sódico y timerosal. Se usan agentes secuestrantes para mejorar la estabilidad de las eomposidones farmacéuticas del presente invento, y dichos agentes incluyen, por ejemplo, las dclodextrinas, que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con una diversidad de materiales, y que tienen tamaños de anillo variables, denominándose Comúnmente oc-ciclodextrinas, ß-ciclodextrinas y ?-ciclodextrinas, respectivamente, los que tienen 6, 7 y 8 restos de glucosa en un anulo. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen, por ejemplo, a-dclodextrina, ß- ciclodextrina, ?-ciclodextrina, d-cictodextrina y ciclodextrinas cationizadas. Los disolventes que pueden ser usados en la preparación de las composiciones farmacéuticas del presente invento incluyen, por ejemplo, acetona, etenol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerol, hexitenglícol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metiteno, aceite mineral, aceite de cacahuate, ácido fosfórico, polietitenglicol, polioxipropileno 15- estearil-éter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de ajonjolí, y .fgua purificada. * • * *" Los estabilizadores que soh adecuados para uso incluyen, por ejemplo, sácarato calcico y timol. En las formulaciones para aplicaciones tópicas se usan 5 macamente agentes* espesativos con objeto de proporcionar la viscosidad y tes caraderisticas de manipuladón deseadas, y dfehos agentes, incluyen, por ejemplo, cera de esteres cetíliaos, alcohol miristílico, parafina, parafina sintética, cera emulsiva, cera microcrístalina, cera blanca y cera amarilla. Se usan a menudo azúcares para impartir una diversidad de 10 características deseadas a las composiciones farmacéuticas del presente I vento y para mejorar los resultados obtenidos, y dichos azúcares incluyen, por ejemplo, raonosacáridos, disacáridos y pdisacáridos, tales como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, tatosa, altrosa, mañosa, galactosa, lactosa, sacarosa, eritrosa, güoeraktehído, y cualquier 15 combinación de los mismos. Se emplean agentes tensioactivos para proporcionar estabüiciad a las composiciones farmacéuticas de múltiples componentes del présente Invento, potenciar las propiedades existentes de esas composiciones, y Conferir nuevas características deseables a dichas composiciones. Los tO agentes tensioactivos se usan como agentes humectantes, agentes Intiespumarrtes, para reducir la tensión superficial del agua, y como emulsionantes, agentes dispersivos y agentes penetrantes, e incluyen, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, es decir, <x-dodecil-?-hidroxi-poli(oxi-1 , 2- medio aproximadamente 9 grupos óxido de etileno por moléGula; " * * monoetanotemina; nonoxinol 4, 9 y 10, es dedr, poltetilengJBcol-mono (p- 5 *ftonilfenil)-éter; nonoxinol 15, es decir, a-(p-nonil?eiiíf «- -hidroxír fentadeca(oxietileno); nonoxinol 30, es decir, «-(p-noni enil)-tfl- WdroxitriaGonta(oxtetileno); poloxateno, es dedr, un polímero no iónico del tipo fdietilen-pofipropiten-glicol, con un peso molecular de aproximadamente 3,000; poloxámero, referido anteriormente en la discusión de las bases pa a 10 ungüentos; estearato de poltoxilo 8, 40 y 50, es decir, octactecanoato de pdi(oxi-1, 2-etanodiilo), a-hidroxi-?-hidroxi-; polioxíl 10-oleil-éter, es decir, , ' pdi(oxi-1 , 2-etanodíilo), <x-(Z)-9-octadecenil-?-hidroxk, polísorbato 20, es decir, * monododecanoato de sorbitán, poli(oxi-1, 2-etanodBlo); polisorbato 40, es . decir, monohexadecanoato de sorbitán, poli(oxi-1, 2-etanodiito); polísorbáto . 15 #0, es decir, monooctadecanoato de sorbitán, olifoxi-1 , 2-etenodiilo|; polisorbato 65, es decir, trioctadecanoato de sorbitán, potí(oxi-1 , 2-etanodiilo); polisorbato 80, es decir, mono-9*monodecenoato de sorbitán, poli(oxi-1, 2- * etanodiilo); polisorbato 85, es decir, tn-9-odadecenoato de sorbitán, poli(oxi-1, t-etenodiilo ; laurilsulfato sódico; monolaurato de sorbitán; monooleato e .228 sorbftán; moñópalmitato de sorbitán; monoestearato de sorbitán; sesquioleato % e orbitán; rioleato de sorbitán; y triestearato de sorbitán. Las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden ser preparadas usando una metodología muy clara que es bien entendida po componérites de la composición que comprenden la etapas siguiente son añadidos a la mezcla de la composición bajo una agitación' moderada y se * continúa el mezclamiento durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10* p «aproximadamente 30 minutos, dependiendo de los componentes de las dos prirheras etapas. Más tarde, la mezcla de la composición es pasiva o activamente enfriada a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 55°C para la adición de cualesquier componentes de las etapas restantes, después de lo cual se añade agua en cantidad suficiente para alcanzar la concentración predeterminada original en te composición global. De acuerdo con el presente invento, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación ínyedable estéril, tal como, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en este campo técnico, usando agentes dispersivos o humectantes y agentes ^uspendedores adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser tembién una disdución o suspensión inyectable estéril en un agente diluyente O disolvente atóxico y parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, una disolución en 1 , 3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, disolución de Ringer y disolución isotópica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un medio disolvente o suspendedor. Con este fin puede emplearse cualquier aceite fijo no irritante, incluyendo monogficéridos y Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de productos inyectables, ^ fflo 1o son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como Él aceite de oliva y el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoludones o suspensiones deosas pueden contener además un agente diluyente o dispersivo de alcohol de cadena larga, tal como Rh, HCIX o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, y suspensiones disoluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato magnésico. Para administradón oral en forma de cápsulas, los agentes dluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo es combinado con agentes emulsivos o suspendedores. Si se desea, pueden añadirse tembién ciertos agentes edulcorantes, saboreadores o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de este invento pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden ser preparados tnezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a la temperatura ambiental pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo » aéte, se funda en el recto para liberar el fármaco. Dtehos maHríates tViduyen <- nteca je^acao, cera de abejas, y p ietítenglicdes. Las composidones farmacéuticas del presente invento pueden j er también administradas tópicamente, especialmente cuawdb el objeto <Ml « /tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica,* incluyendo enfermedades de tos ojos, la piel o el tracto . intestinal inferior. Para cada una de estas zonas u órganos se preparan ^?ilmente formulaciones tópicas adecuadas. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede ser 'efectuada con una formulactón para supositorio rectal, como se describió interiormente, o con una formulación adecuada para enema. Pueden usar fe ' también parches transdérmicos tópicamente activos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en forma de ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de este invento incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, parafina líquida, vaselina blanca, prOpilenglíc i, polioxietileno, un compuesto de poMo? ropileno. cera emulslva agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser ormuladas en forma de loción o crema adecuada que contenga los ? mponentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se ümitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato, cera de i'-t ceff sj teohol <s iü#; 2-octildodecino, alecto! bencílico y Las composiciones farmacéuticas comprendidas en el alcance |el presente invento incluyen aquéllas en que la cantidad teiapéuticamente o ^caz de un ingrediente activo que comprende un compuesto del presente >F? ento, requerida para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y estados mediados por, o asociados con, te modulación de la ádividad PDE4, corno aquí se describió, es proporcionada en una forma de dosificación adecuada para administración sistémica. Dicha composición farmacéutica contendré t#- . dicho ingrediente adivo en una forma líquida adecuada para distríbudón por: (1) inyecdón to infusión, que es intraarterial, intradérmica o transdérmica, !> 9 fe/ ' subcutánea, intramusuclar, intraespinal, intratecal o intravenosa, en la que dicho ingredtente activo: (a) está contenido en disolución como un soluto; (b) está contenido en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase 15 jdiscontínua de una emulsión inversa que se invierte tras la inyecdón o infusión, conteniendo dichas emulsiones unos agentes émuteivos adecuados; o (c) éste contenido en una suspensión como un sólido uspendido en forma cdoidal o de micorpartículas, conteniendo dicha suspensión unos agentes .- fuspendedOBes adecuados; (2) inyección o infusión en tejidos o cavidades corporales adecuados en forma de depósito, en la que dicha composición proporciona él almacenamiento de dicho ingrediente activo y luego la t liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo para S distribución sistémica; (3) instilación, inhalación o insuflación de dicha *> v im o ición farmacéutica en tejidos o cavidades corporales .adecuados en * ' Una forma sólid adecuada, en la que dicho ingrediente adívo; (a) este contenido en una composición sólida para implantación que proporciona te liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingredtente adivo; (b) 5 #stá contenido en una composición en partículas para que sea inhalada y actúe por ello en los pulmones; o (c) está contenido en una composición en partículas para ser insuflada en tejidos o cavidades corporales adecuados, en te que dicha composición propordona opcionalmente la liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo; o (4) ingestión de dicha 10 composición farmacéutica en una forma líquida o sólida adecuada para la distribución de dicho ingrediente activo por vía oral, en la que dicho ~' rr .Ingrediente activot (a) está contenido en una forma de dosificación sólida; o * ' ) está contenido en una forma de dosificación líquida. Las formas de dosificación particulares de las composidones . , !§ farmacéuticas anteriormente descritas incluyen (1) supositorios, como un tipio especial de implantación, que comprenden bases que son sólidas a te -temperatura ambiental pero se funden a la temperatura del cuerpo para libertr tentemente el ingrediente activo, con el que están impregnadas, en el tejido fCircundante del organismo, donde el ingrediente activo resulta absorbido y K) transportado para que se efectúe una administración sístémica; (2) formas de dosificadón sólidas por vía oral, seleccionadas del grupo que consiste en (a) ' tabletas, cápsulas, tabletas reve tidas con película, grageas, trociscos, y composiciones en partículas de múltiples tamaños, para vía oral y de #.
*J eración bar a ; (b) tabletas* y capsulas entéricamente revestidas que -^jiipiden te literacün y la absorción en el estómago para facüitar te distribución ' respedo al estómago del paciente que se trata; (c) tabletas, #*íápsulas, ? composiciones en micropartículas, para vía oral y de liberador» continua, que proporcionan la distribución sistémica det ingrediente activo jjp» < . 1 rma controlada durante un periodo de hasta 24 horas; (d) tabletas de - disolución rápfclaj (e) disoluciones encapsuladas; (f) una pasta oral; y (g) una» i rma granular incorporada, o para ser incorporada, al alimento del paciente que se traía; y (3) formas de dosificación líquidas por vía oral, seleccionadas del grupo que consiste en disoluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires, extractos, tinturas y concentrados. Las composiciones farmacéuticas comprendidas en el alcance del presente invento incluyen aquéllas en que la cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo que comprende un compuesto del presente Invento, requerida para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y estados mediados por, o asociados con, la modulación de la actividad PDE4, como aquí se describió, es proporcionada en una forma de dosificación adecuada para administración local al paciente que se trata, en la que dicha composición farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en una forma líquida adecuada para que dicho ingrediente activo se distribuya por. (1) inyección o infusión," ' que es íntraarteríal, intraarticular, intracondral, intracosta!, intracística, intradérmica o transdérmica, intrafascicular, intraligamentosa, intramedutar, intramuscular, intranasal, intraneural, infraocular, es decir, administración jg á- tea, infráóáea, intrapélvica, intrapericárdíca, intraespinal, intraestemal, inßrasinoviaf, intratarsiana o intrarectal, en un sitio local, que ¡ncluye componentes que propordonan una liberación retardada, una liberación controlada y/o una liberación continua de dicho ingrediente activo en dicho 5 '- tio local, en la que dicho ingrediente activo está contenido: (a) en disolución como un soluto; (b) en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras la inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones unos agentes emulsivos adecuados; © (c) en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o de p micropartículas, conteniendo dicha suspensión unos agentes suspendedores adecuados; o (2) inyección o infusión en forma de depósito para distribuir dicho ingrediente activo en dicho sitio local, en la que dicha composición proporciona el almacenamiento de dicho ingrediente activo y luego la liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo en 6- dicho sitio local, y en la que dicha composición incluye también componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tenga una actividad predominantemente local, con poca actividad de arrastre sistémico, o en la que dicha composictón farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en una forma sólida adecuada para la distribución de dicho inhibidor por: (3) 0 instilación, inhalación o insuflación en dicho sitio local, en la que dicho ingrediente activo está contenido: (a) en una composición sólida para implantación que es instalada en dicho sitio local, composición que proporciona opcionalmente la liberación retardada, continua y/o controlada de cho ingrediente activo et dicho sitio local; *F) ©n ? ©imposición en partículas que es inhalada para q?e actúe en un sitio local qt e .comprende los > i? # » pulmones; 0 (<j) en una composictón en partículas que es insultada en un sitio i ' cal, en la qué dicha composición incluye componentes qu aseguran que 5 * |0bo ingredtente activo ter^ga una actividad predominantemente local, Gon .- «na insignificante actividad de arrastre sistémico, y proporctona pcionalmente . aria liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo ftrt dicho sitio local. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas * pueden ser formuladas en forma de una suspensión microniz^íiten disolución 10 salina estéril e isotónica con pH ajustado, o, preferíbtemente, en forma de * disoluciones en disolución salina estéril e isotónica con pH ajustado, con o sin unr conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento tal como vaselina. 16 Las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden . ser también administradas mediante un aerosol nasal o por inhalación por medio del uso de un nebulizador, un inhalador de polvos secos o un inhalador ¡ de dosis .calibrada. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con4 tecnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica, y pueden 20 propalarse en forma de disoluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, agentes adivadores de la - A-absorctón para potenciar la biodisponibiltdad, hidrofluorocarrJaros, y/o otros agentes sotebHizantes o dispersivos convencionales. * ' invento pueden administrarse sistémcarn nte, con» una t * ?f " *? -* Co posición ..farmacéutica en forma líquida adecuada, mediante inyecdon o * i|fusión a un páctente que vaya a ser tratado. En el organismo del paciente 5 hay diversos, sitios y sistemas orgánicos que permiten que la composición farmacéutica apropiadamente formulada, una vez inyectada O infundida, se filtre por el organismo completo y todo el sistema orgánico del padente que se trata. Uína inyección es una dosis individual de la composición farmacéutica introducida . a la fuerza, nor almente mediante una jeringa, en el tejidb * t * afectado, tíos- tipos más comunes de inyecciones son los intramuscular, intravenoso y subcutáneo. Por contraste, una infusión es la introducción. * ' ?> radual de te, composición farmacéutica en el tejido afectado. El tipo más * 1^4!común de infusión es el intravenoso. Otros tipos de inyección o infusión ^.4 * ^comprenden los tipos intraarterial, intradérmico o transdérmico (incluyendo el f1 tf Jbcutánec e intraespinal, espedalmente intratecal. En estas composiciones farmacéuticas» líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido como i uto en una disolución. Éste es el tipo más común y más preferido de dicha composición, pero requiere un ingredtente activo en una fowaa salina qi Jenga una* Solubilidad razonablemente buena en agua.- Para dichas <r » 10 ? .c mposiciones, ei agua (o la disolución salina) es con mucho el disolvente r s . - más preferWb. ©n ocasiones pueden utilizarse disoluciones sobresaturadas, pero estes presentan unos problemas de estabilidad que las hacen poco prácticas para uso diario.
Si no es posWe otitei ima forma de algún -com u sto de rórmula (1.0.0) ó.ue tenga el grado necesario de solubilidad en agua, como uecte suceder a veces, dentro de la experienda del técnico está el preparar , tuna emulsión, que es una dispersión de pequeños glóbulos de un líquido»' a 5 fase. discontinua o interna, por todo un segundo líquido, la fase continua o externa, con el que no es miscible. Los dos líquidos son mantenidos en w ast do emulsionado mediante el uso de emulsionantes que son farmacéuticamente aceptables. De este modo, si el ingrediente activo es un aceite insolübte en agua, puede ser administrado en una emulsión de la que ^ es la fase discontinua. Puede usarse también una emulsión cuando el ingrediente activo es insoluble en agua pero puede disolverse en un disolvente qué n es miscifote con el agua. Aunque el ingrediente activo se . qsaría más comunmente como la fase discontinua o interna de lo que es Z denomteadó una emulsión de aceite en agua, podría ser también usado como 15 fe fase discontinua o interna de una emulsión inversa, la cual es denominada comúnmente una emulsión de agua en aceite. Aquí, el ingrediente activo es soluble en agua y podría ser administrado como una sencilla solución acuosa. in embargo, las emulsiones inversas se invierten tras su inyección o infusión en Un medio tal como la sangre, y presentan te ventaja de proporcionar una S dispersión más rápida y eficaz del ingrediente activo en ese medio acuoso qt te quelpHiede obtenerse al usarse una disoludón acuosa. Las emulsiones A f hversas se preparan utilizando adecuados agentes emulsivos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en la técnica. Cuando el *A * +*k? 1 agrediente activo tiene una^S nítada solubilidad en agua» puede ser también ' -. . administrado como un sólido suspendido, en forma coloidal o de fcropartícßtes, en una suspensión preparada usando unos adecuados agentes suspendedores farmacéuticamente aceptables. Los só|icfeSs 'Suspendidos que contienen el ingrediente activo pueden ser también formulados como composidones de liberación retardada, continua y/o .controlada. Aunque la administración sistemática será muy frecuentemente llevada a cabo por inyección o infusión de un líquido, hay muchas situadones 10 en que será ventejoso o incluso necesario distribuir el ingrediente activo en forma sólida. La administración sistémica de sólídds se lleva a cabo por X instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en forma sólida adecuada que contiene el ingrediente activo. La instilación del ingrediente activo puede suponer la instalación de una composición sólida , * f para implantación, en tejidos o cavidades corporales adecuados. La 4 Inplaotación puede comprender una matriz de materiales biocompatibles y bioerosionables en la que están dispersas partículas de un ingrediente activo solido, o ißrí la que, posiblemente, están encerrados glóbulos o células aisladas de un ingrediente activo líquido. Deseablemente, te matriz se desharé 20 y resultará completamente absorbida por el organismo. La composición de te matriz es además preferiblemente seleccionada para que proporciones una liberación controlada, continua y/o retardada del ingrediente activo durante períodos prolongados de tiempo, incluso durante tanto como varios meses.
Vftf 1* . i» El término '1 pl ac1óní, significa muy a menudo una compósiciéh rmacéutica sólida que contiene el ingrediente activo, mientras; que e término "depósito" implica normalmente una composición farmacéutica líquida que contiene el ingrediente activo, la cual se deposita en cualesquier tejidos o cavidades adecuados del cuerpo para formar una reserva o fondo que migra lentamente a los tejidos y órganos circundantes y finalmente resulte Asistémicamente distribuida. Sin embargo, la técnica no siempre se adhiere álgidamente a estas distinciones y, en consecuencia, se considera que dentro del alcance del presente invento se incluyen implantadones líquidas y depósitos sólidos, e incluso formas sólidas y líquidas mixtas tanto de la implantación como del depósito. Los supositorios pueden ser considerados como un tipo de implantación ya que comprenden bases que son sólidas a la temperatura ambiental pero que se funden a la temperatura corporal del i. adente para liberar lentamente el ingrediente activo, con el que están impregnadas, en el tejido circundante del organismo del paciente, donde el ingrediente adivo resulta absorbido y transportado para que se efectúe una administradón sistémica. La administración srstémica puede ser tembién llevada a cabo por inhalación o insuflación de un polvo, es decir, una composición en partículas que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo,' el ingrediente activo en forma de polvo puede ser inhalado para que llegue a los pulmones, usando > dispositivos convencionales para formar aerosoles a partir de las formulaciones en partículas. El ingrediente activo en forma de formulación en - garticutaé puede ser tambiéü adWinlstiiio^por insuflaron, es dedr, inyectatíp si no dí ersado en tejidos o cavidades adecuados del organismo medíante Una simple* ulverización o usando dispositivos convendoiwrtes para formar aerosoles a partir de las formulaciones en partículas. Estas composiciones én 5 partículas pueden ser también formuladas para proporcionar una liberaclSri retardada, continua y/o controlada del ingrediente activo de acuerdo con principios bien comprendidos y materiales conocidos. Otros medios de administración sisfémica que pueden utilizar los ingredientes activos del presente invento en forma líquida o sólida incluyen laS 'i- 10 vías transdérmica. intranasal y oftálmica. Bn particular, pueden prepararse parches transdérmicos, preparados de acuerdo con una tecnología pata distribución de fármacos bien conocida, y aplicarse a la piel de un paciente que se va a tratar, tras lo cual, el agente activo, en virtud de Sus carácter feticas de solubilidad formuladas, migra a través de la epidermis y * »1S intf en las capas dérmicas de la piel del paciente, donde pasa a ser parte de la circulación general del paciente, obteniéndose finalmente la distribución sistémica del ingrediente activo durante un deseado periodo prolongado de '; tiempo. También se incluyen las implantaciones que se colocan bajo la capa . * epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del ^ pacienta que se trata. Dicha implantación será formulada de acuerdo con principtos y materiales bien conocidos, comúnmente usados en esta teología para distribución, y podrá prepararse de tal modo que se obtenga * fe liberación controlada, continua y/o retardada del ingrediente activo en la lrcüteción i íé tea del paciente. Dichas imptoníádofte ?bepidérinicíals Jttbcuticulares) proporcionan la misma facilidad de inslaladén y la mte fe acacia de distribución que los parches transdérmteos, pero sin te timíteci tw estar sometidas a degradadón, daño o separación aoddental como 1 ^Consecuencia de estar expuestas en la capa superior de la piel de! paciente. En laf anterior descripción de composiciones farmacéuticas qUfe ^%ontienen un ingrediente activo de Fórmula (1.0.0), te exprestonels * _ quiétente "administración", "administración de", ' dft nistar y "administrar wn(a)" han sido usadas con respecto a dichas composiciones ¿farmacéuticaé. • f Ho? estas expresiones así empleadas se quiere significar que a un paciente -%,? J ue necesita tratamiento se proporciona una composición farmacéutica del <r p esente invento fror cualquiera de las vías de admjnfcftiración ,aquí descritas, composición en ja que el ingrediente activo es un compuesto de Fórmute \ (1.0.0), o un profái naco, derivado o metebolito del mismo que es útil para ?§ tratar una- enfermedad, trastorno o estado mediado por, o asociado con, te ¡modulaci r. de la? actividad PDE4 en dicho cadente. En consecuencia, dentro , «del alcance del presente invento se incluye cualquier Recompuesto 'que, tras , 5 su administración a un paciente, sea capaz de proporcionar directa o indirect me?te un compuesto de Fórmula (1.0.0). Dichos compuestos son #t* ßeconocidos Gomo profármacos, y se dispone de diversos procedirntentes establecidos para preparar dichas formas profármaco de los compuesto de 1 ' ii Fórmula (1.0.0). La dosificación y la frecuencia de dosis de los compuestos de -*?? tre- aproximadamente 2.0 µg/kg y aproximadamente 0.05 mg/kg de peso '» * * corporal por día, del ingrediente activo. Usando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para •* lustrar el intervalo de las dosificaciones tópicas diarias qué podrían usarse d|l 5 modo anteriormente descrito, los niveles de dosificación adecuados de te Compuestos de Fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadaiftente 1.0-10.0 µgy 500.0-5,000.0 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 50.0-500.0 pg y 50.0-500.0 mg por día, más preferiblemente entre aproximadamente 100.0-1,000.0 µg y 10.0-100.0 mg por día, y muy preferiblemente entre 10 aproximadamente 200.0-2,000.0 µg y 5.0-50.0 mg por día, del ingrediente activo que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0). Estos intervalos de cantidades de dosificación representan las cantidades totales de dosificación del ingrediente activo por día para un paciente dado. El número de veces ai tíía que se administra una dosis dependerá de factores farmacológicos y * 15 larmacocinéticos tales como la semivida del ingrediente activo, que refleja su índice de catabolismo y de aclaramiento, así como los niveles mínimo y de dicho ingrediente activo en plasma sanguíneo u otros fluidos corporales, alcanzados en el paciente, que se requieren para una eficacia ¿ ^rapéutica. "20 Deben también considerarse numerosos factores diferentes a te hora de decidir el número de dosis por día y la cantidad de ingredtente activo *i|ue se administrará por dosis. La respuesta individual del páctente que se trate no es el menos importante de dichos factores diferentes. De este modo, por ejemplo, cuando el ingrediente1 adivo se use para tratar o prevenir el as na y se administre tópicamente a los pulmones mediante la inhalación de aerosoles, cada día se administrarán de una a cuatro dosis consistentes en . accionamientos de un dispositivo distribuidor, es decir, "chorros" de Un inhalador, conteniendo cada dosis de aproximadamente 50.0 µg a 'aproximaamente 10.0 mg de ingrediente activo. 11.0 Preparaciones v Empleos de Trabajo A continuación viene una descripción de numerosas preparaciones mediante las cuales se obtienen productor intermedios usados en la preparación de compuestos específicos de Fórmula (1.0.0). También vienen a continuación numerosos ejemplos que muestran la preparación de compuestos específicos de Fórmula (1.0.0). Con estas preparaciones y estos ejemplos se pretende ilustrar adicionalmente los compuestos dei presente invento y procedimientos mediante los cuales pueden ser fácilmente preparados por el técnico. El técnico tendrá en cuenta muchos otros procedimientos adecuados de los que también se dispone, así como variactones aceptables de los procedimientos descritos más adelante. La descripción que viene a continuación tiene el fin de ilustrar el presente invento, y con ella no se pretende en modo alguno crear limitaciones, explícitas ni implícitas, en el alcance del presente invento. Las reivindicaciones adjuntas tienen el fin de exponer el presente invento, expresar el alcance considerado del mismo, y señalar pormenores del mismo.
Minuos.. ered Fn 300 (f&*áé agua y fue imetida a, extracción con éter dietílico (2 x 3Ó0 ml). Los éxodos orgánicos* fueron combinados, lavados con agua y con salmuera, y lue ;seeado# soifp* * sulfato macjrteico (MgS0 ) y concentrados para obtener un aceite. El aceite * . J ie purifTcado usando cromatografía de resolución en gel de sílice, leafóándQS la etydón con acetato de etílo/hexano <1:3), pafá obtener 2.5 del prodadó final, 4-acetil-2-fluoro-benzonitrito, en forma cte ac te. Resonancia magnética nuclear de 1H ( H-NMR; del inglés, 1B~ ¿udear mapnetic resonance) (CDCI3) : d, 2.63 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.81 (ra, 10 1H).
PREPARACIÓN 2 _-\ # »* ' 2-F oro^-.1^drox -metiµetÍl^benzorfcit..Uo. ' de Fórmula á 15 20 A una suspensión agitada de cloruro de cerio (lil) (4.7 g, 15.0 mHifWttes) en tetrahldrofurano (30 ml) a 0°C, se añadió gota a gota una di$©!µclón 3.0 Ivl de cloruro de metil-magnesio en tetrahidrofwsno (6.0 ml, 19 milimdies). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C, después de lo cual se 4 I sometida a extracción con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extracff orgánicos fueron combinados, lavados con agua y salmuera, secados sobre sulfato magnésico (MgS04) y luego concentrados para obtener un aceite. El producto oleoso fue purificado usando cromatografía en gel de sílice, 10 't realizándose la elución con acétete de etilo/hexano (1:1), para obtener 1.95 g del producto final, 2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzonitrito, en forma de Espectrometría de masas (MS; del inglés, n ss spectrometry) , (m/z) : 179 (M+, 100). 15 PREPARACIÓN 3 2-.4-Aminometi!-3-fluoro-fenin-propan-2-ol. de Fónqt a (5.0.3) A una disotadón agjtatía de 2-fíuoro- -(1-hidroxi-1-metil-effl)- tierifzonitrito (1.95 g, 11.0 milimoles) en tetrahidrofur tto (30 i) a 0°C, se ÉléJió gota a gota una disolución 1.0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (34 ml, 34.0 milimoles). La mezcla de reacción fue calentada a te temperatura ambiental y luego fue hecha refluir durante 30 minutos, ia mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y luego fue sofocada con metanol (20 * ml) añadido gota a gota. La mezcla de reacción fue luego diluida con doroformo (700 ml) y fue lavada con agua (100 ml). La suspensión resultante fué filtrada a través de Celite, después de lo cuat el extracto orgánteo * corienido en el producto de filtración fue separado, secado sobre sulfato magnésico (MgS04) y concentrado para obtener 1.6 g de 2-(4-aminometil-3- * flufaro-fen¡l)«propan-2-ol en forma de goma ambarina. Cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS; del inglés, gas chromatography-mass spectrometry) (m/2) : 183 (M+, 100).
PREPARACIÓN 4 ácido 4-. benzof 1.31d >xol-5-iloxi .pirimidina-5-carboxílico. de Fórmute 15.0.4): (5.0.4) 1 k ;Se añadieron ben?o{1,3]dtoxol-5-oi (0.67 g) y carbonato de cesto (3.2 g) a 4-ctoro-5-carboetoxipirimidina [0.73 g; H. Bredereck, F. Effenberger y E.H. Schweizer, Chem. Ver. (1962), 803] en dimetitformamida anhidra (15 ml). Se calentó la mezcla resultante a 90°C durante 2 horas antes de ser enfriada a la temperatura ambiental, se añadió agua (50 ml) y se realizó una á^xtracdón con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (100 ml) y con salmuera saturada.' Tras ser secada Sobre sulfató magnésico, la fase orgánica fue concentrada in vacuo para obtener un aceite crudo que fue purificado por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos, 1:1) para obtener el compuesto puro del título (0.75g). 1H -NMR (CDCI3) : d, 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.41 (q, 2H), 1.39 (t, 3H). Espectrometría de masas de baja resolución (LRMS; del inglés, ow resolution mass spectrometry) (m/z) : 289 (M+H)+. Cromatografía en capa fina (acetato de etilo:hexanos, 1:1) : Rf « 0.58. (5.0.5): Se anadió hidróxido de litio (0.26 g) al producto de la Preparación 4 anterior (0.76 g) en tetrahidrofurano (22 mi) y agua (3 ml). Tras 2 horas, se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (25 mi) y se separó la capa orgánica. Se añadió ácido clorhídrico 3 N a la capa acuosa hasta que el - pH llegó a ser 2. La capa cida resultante fue luego sometida a extracdón clon acetato de etilo (4 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron "lavadas con salmuera saturada, secadas sobre sulfato magnésico y concentradas in vacuo para obtener el compuesto puro del título en forma de ^-sólido (0.60 g). 1H -NMR (dß-DMSO) : d, 9.0 (s, 1H), 8.79 (s, 1B), 6.92 (d, 1H), * 6.86 ($, 1H), 6.60 (d, 1 H), 6.05 (s, 2H). LRMS: m/z, 259 (M-H)*.
X * ! í « v i 4»*|.hictoxM.?neti^^ » (5.0.6) A una disolución agitada de p-acetilbenzonitrilo (3.0 g,* 20.0 1fJ rriimoles) en tetrahidrofuraho a -78°C, se añadió gota a gota una disolución 3.0 M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (7.6 ml, 2 ^Mimóles). La mezcla de reacción fue aguada a t-78°C durante 3 horas y. , luego fue sofocada con metanol añadido gota a gota. A continuación, la mezcla de reacción fue vertida en agua (200 ml), acidificada con acido oxálico ? 15 añadido gola a gota, y luego sometida a extracción con éte dtetfliGo (2 x 2 ( ml). Los exfraétos orgánicos fueron combinados, lavados con agua (1 x 40 ml) y con salmuera (1 x 40 ml), secados sobre sulfato magnésico ffelg ?4) y luego • encentrados para obtener un aceite. El producto oleoso fue purificado , en ge* de sílice, realizándose la elución con acetato de ra obtener 1.4 g de 4-(1-hidroxi-1-meti.j"etil)-benzonitríto aceite claro. GC-MS m/z: 161 (M+, 100). . t¿3 ¡g ; f 4tóí: l (5.0.7) A una disolución agitada de 4-(1-hidroxi-1-met||-etil)-ben3>nitrito (14 g, 8.7 mimóles) en tetrahidrofurano (26 ml) a 0°C, se añadió una 1S disolución 1J0 M de hidruro de litio y aluminio (26 ml, 26.1 milimoles). La .mezcla de reacción fue hecha refluir durahte 30 minutos, enfriada a 0°C y luego fue sofocada con metanol añadido gota a gota. A continuación, te A"" > , • mezcla de reacción fue vertida en cloroformo (300 ml), lavad on agua (80 ml), secada sobre sulfato magnésico (MgS04) y concentrada para obtener 1.1 15 g de 2-(4-aminometil-fenil)-propan-2-ol en forma de sólido blanco; puntó de f sióh de 62-4°C. Análisis calculado para C?0HnNO: C, 74.51 ; H, 6.88; N, 8.69. Hallado: C, 72.74; H, 8.89; N, 7.66.
Ester etílico det ácido 4-(4- luoro4enoxi)*?irim ma- -car ox co, de Fórmula (5.0.8): - * El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en te Preparación 4 anterior, sustituyendo el ben20{1 ,3] dioxol-5-ol por i-fkiorofenol. 1H -NMR (CDCl3) : d, 9.1 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.1 (m, 4H), 4.4 (q, H, J *= 7 Hz), 1.4 (t, 3H, J = 7 Hz).
PREPARACIÓN 9 Ácido 444- fluoro-fenoxi ,-pirimidina-5-carboxílico, cte Fórmute (5.0.9.: El compuesto -del título ft|R#eparó a partir del éster etílico del áddo 4-(4-fluoro^noxi)-pirimidina-5-Garboxílico de una manera análoga a te descrita en la Preparación 5 anterior. 1H -NMR (d6-DMSO) : d, 8.6 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 5 im, 2H).
EJEMPLO 1 2'f uoro-4-(1-hidroxi-1-metil*etil.-bencilamida del ácido 4- .benzof1.3ldioxol-5-iloxi,pirirnidina-5-carboxílico. de Fórmute (6.0.1) Se añadieron hidroctoruro de 1-[3-(d¡metttamino)-propil]-3- etBcarbodiimida (0.30 g), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.21 g), y diteopropiletilamina (1 ml) al ácido 4-(benzo[1,3Jdioxol-5-itoxi)pirimidina«5- earboxílic© 0.34 g) en diclorometano anhidro (30 ml). Se agitó la mezda a 20 temperatura ambiental durante 30 minutos antes de que Se añadiera él compuesto de la Preparación 3 anterior (0.26 g), 2-fluoro-4-(1*h.drox¡-1-metil- tü)-benzonÍtrito, en una porción. Tras una agitación de 18 horas, se añadió agua (25 ml) y luego se sometió la mezcla resultante a extracdón con fi lOrsmetaho (3 )T80 m ). Una vez secada sobre sulfato magnésico (MgS04), te capa orgánica fue concentrada in vacuo y fue sometida a cromatografía én ¿el de sílice para obtener el compuesto puro del título en forma vitrea. ">«*» 1H -NMR (CDCI3) : d, 9.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.0 ( ancf , F -.H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.22-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.66 ¿s. 1H), 6.61 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.71 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H). , EJEMPLO 2 ilo^pirimidina^-carboxflico, de F rnax li-0.2.
La preparación del compuesto dd título se llevó a cabo de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 anterior pero usando 2-(4- aminometMenil)-propan-2-ol (Preparación 7) en vez de 2-(4-aminometil*3- fluoro-f enil)-propan-2-ol . 1H -NMR (CDCI3) : d, 9.39 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.83 (s ancho, "* 1* r .

Claims (5)

  1. K.' REIVINDíCACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula (1.0.0): a? -* ft. (1.0.0) q una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que j es 0 ó ; k es ó 1? e O ó 1; nesl ó 2; Wes-O- ; -S ( = O)t-enelquefes0, 1 ó 2, lo * ^ *<^N (R3) -; en' el que R3 es -H; -alquilo (C1-C3); -OR12; fenito; o bencilo;RAy Ff son, cada Uno, un miembro independientemente seleccionado del grupo cpue Consiste en -H; -F^-CF3; -alquilo (C C4); -cicloalquilo (CVC). fenilo; y bencüé; el que cada uno de dichos restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y bencilo está *• tßi' ¡ 'independientemente sustituido con de 0 a 3 sustituyentes R10; con tel que para A * , vi los anteriores significados y todos los demás significados aplicables de R y, Re, cuando R10, como sustituyente de RA o RB, tiene el significado de -OR12, - OC (=0) R2 o -OC (=0) -NR12R13, la relación de posición de dicho -OR12, - OC (=0) R12, o -OC (=0) -NR12R13 con respecto a -OR12 como significado de >*« , €, es distinta de te contigua; en el que R10 es un miembro Éeteccioriado del * rUpo que consiste en -F; -Ci; -CF3; -CN; OR12; alquilo (C1-C2 hidróxi-alquils CC -C2); -O-C (O)R13; -O-C (=0)NR12R13; -NR12R13; -NR12C (=0) R13; - NR12C(«=0)OR13; -NR12S(=0)2R13; y -S(=0)2NR 2R13; en el que R12 y R18 on, cada uno, un miembro independientemente seleccionado- del grupo que consiste en -H; alquilo (C1-C4); fenilo; y bencilo; en el que dicho alquito, fenífo o bencilo está sustituido con de O a 3 sustituyentes selecionados del grupo que consiste en F y Cl; o RA y RB son tomados conjuntamente, con tal que m sea 1, para formar un espirorresto de Fórmula (1.1.0): 10 i?????? VW en el que r y s son independientemente de 0 a 4 con tal que la suma r * s sea 15 al menos 1 pero no superior a 5; y QA es seleccionado del grupo que consiste , en -CH2-, -CHF-,-CF2-, -N(R3)-, -O-, y -S (=0)t - en el que t es 0, 1 ó 2; y dicho espirorresto está sustituido en cuanto a uno cualquiera o más átomos de carbono del mismo, incluyendo el átomo de carbono del grupo -CH2- que define QA, con de 0 a 3 sustituyentes R10, teniendo R3 y R10 los mismos ?ÜO significados que los anteriormente definidos; con tal que para los anteriores Significados y todos los demás significados aplicables de RA y RB, cuando R10, ' como sustituyente de RA o RB, tiene el significado de -OR12, -OC (=0)R12, o - OC (=0)NR12R13, la relación de posición de dicho -OR12, -OC (=0)R12, o -OC # I ? ? (*0)NR12R*3 con respecto a -OR12 como significado de E, es distinta de la contigua j Rc y R0 tienen el mismo significado que el anteriormente definido fiara RA y RB salvo porque al menos uno de Rc y RD debe ser -H, y son Independientemente seleccionados de cada uno de ellos y de RA y RB; ZA es * 5 un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en te siguiente: (a) un grupo heterocíclico (C3-C9) saturado o insaturado, cíclico o bicícüco, que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, Gxadíagolifo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 10 Ifiazolüo, tetrazolito, 2,3-benzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzof uranilo, 1,3- dihidroisobenzofuranilo, benzo[b}tienilo, indolilo, indolinilo, isoíndolinilo, 2H-1- benzopiranilq, 4H-1-benzopiranilo, 1 H-2-benzo?iranilo, cromanilo, feocromanito, quinoleilo, isoquinoleilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoleilo, 1 ,2,3,4- ^trahidroisoquinoleílo, 1 ,3-benzodioxolilo, 3H-2,1-benzoxatiolBo, 15 . enzoxazoIBo, 1 ,2-benzoisoxazolilo, 2,1 -benzoisoxazolilo, 1 ,2-benzoditioliIo, ,3-benzoditiofíto, benzotiazolilo, 1 ,2-benzoisotiazolílo, benzoimidazollo, indazolilo, 1,4-benzodioxanito, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinBo, 1,4-t?enzotiazinilo, 1 ,2-benzotiazinilo, quinazolinllo, quinoxalteilo, ftalazinBo, dnnolínilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2H-1 ,2,4-benzotiadiazínílo, 2H-1.2.4-j|¡0 mzoxadiazinito, benzoxatriazinilo, 1 ,2,3-benzotriazinilo, 1 ,2,4-benzotriazinilo y benzotetrazinilo; en el que dicho grupo heterocídico está sustituido en cuanto a uno cualquiera o más átomos de nitrógeno del mismo, con 0 ó 1 sustituyente R9, en el que R9 es independientemente seleccionado del grupo ?e consisj en -H y alquilo (C1-C4): ^ n el que» ad nitis, dicho grupo ^eterocícltóo está sustituido en cuanto a uno cualquiera o más átomos de Carbono del mismo, con 0-3 sustituyentes R16, en ef que R16 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en — F; -Cl; -CN; - OR12; alquito (d-C4); cicloalquilo (C3-C7); -CF3; -C (=0) 0R4 rN02; NR12R^; idroxi-alquil (CrC )-amino; fenilo; y bencilo; en et que R12 y R13 tienen el mismo significado que el anteriormente definido, y en el que cada uñó de ^dichos alquilo, alcoxi y cicloalquilo está independientemente sustitutido con « " t sustituyentes R18; en el que R18 es indpendientemtnte seleccionado del frupo que consiste en -F; -Cl; -CN; -OR12; -CF3; -NR12R13; y fenílo; en el que ^?2 y R13 ajenen |0S ¡smos significados que los anteriormente definidos; y además, Zk (b) es un resto cicloalquílo (C3-C7) independientemente sustituido con 0-3 sustituyentes R16, teniendo R16 el mismo significado que el anteriormente definido; y aún más, Z (c) es fenilo o prídito sustituido con de ) a 3 sustituyentes R4; en el que R4 es un miembro independientemente eleedortado del grupo que consiste en lo siguiente: (1 ) -F; -Cl; -CN; -OR12; -6 (=0)PR12; -C(=0)OR12; -OC (=0)-R12; -N02; -C(=0) NR12R13; -OC (*=0)NR12R 3; NR 13; -NR14C(=0)-R12; -NR14C(=0)OR12; -NRwS(0)pR12; y - B(=0)P NR12R13; ert los que p es 0, 1 ó 2, y R12 y R13 tienen el misino * .significado que el anteriormente definido; en el que R14 es seleccionado del grupo que consiste en -H; CH3; y -CH2CH3; y además, R4 (2) es independientemente -alquilo (C C4); o -alcoxilo(CrC4) cuando el R12 del - OR12 de la anterior definición de R4 tiene el significado de alquilo (C?-C ); en el * f ? #ie cada uno de dtehos sustituicio , ?&»n de 0 *a 3 sustituyentes -F o -Cl; o 0 ó 1 su^tife^éptes telcoxi (d-Gat- oarboriito-; alquil C?-C2)-carbonilo-; o alquil (C?-C2)-carbónjtoxBo; y aún éf f!4 ($) es independientemente fenilo; bencilo; o un resto heterocíeHob, 5A «elecdonado del grupo que consiste en furanilo, tetrahidrofuranHo, oxitaníte; gentío; tetrahidrotienito; pirrolilo; pirrolidinilo; oxazolilor oxazolidinío;' ¿oxazdito "iSOxaacidinito; tiazolilo; tiazolidinilo; isotiazolilo; ¡sotiazolidin o; piridinflo; pirazánilo; pirimidinilo; piridazinilo; piperidinilo; piperazinilo; triazolßo; *H0 'triazinBo; tetrazdMo-, piranilo; azétidinilo; morfolinilo; paratiazinilo; indoUo; . , * * Í -indolinilo; be *2Q[b uranilo; 2,3-dihidrooenzofuranilo; 2-H-cromenílo; cromaré®, * benzotienilo; 1-H-índazolilo; benzoimidazolilo; benzoxazolM?;?benzoisoxaz?lil#; JienzotiazoIBo; quínoteilo, isoquindeito, ftalazinilo; quinazolinilo; quinoxalinflo; y jurinilo; en el que cada uno de dichos fenilo, bendlo y resto heterocícWco este fl ^independientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes R1ß, teniendo R10 el mismo significado que el anteriormente definido; o ñ4 de átomos de carbono •* adyacentes, cuando ZA es setecdonado como fenilo, son tomados junto con * ÜS átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar un resto heterocíclico benzofusfonado que comprende ? miembro seleccionado del grupo que consiste en 2,3-beréofuranBo, 2,3- * * r dihiaroben, uranJito, 1 ,3-dihidroisobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolílo, Indoürtito, isoinctolinito, 2H-1-bénzopiranilo, 4H- . benzqpiranílo, 1H~ benzopiranilo, cromanilo, isocromanilo, quinoleito, ¡soqurnóleito, f,2,3,4- T , i trahídroq teleno, SH-|,f- ' ^ ^erfzo??|»tioülo, benzoxazolilo, 1 ,2-benzoisoxazolilo, 2,1-benz feoxazoJito, \\ A Í ***- * j en2»r ttolMo; 1,3-benzodittolilo; benzotiazolilo, 1 ,2-btnzoisOtiazoÍI©, * ' enaoirr?ldaíZt>Sj to, Jhdazolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, 4H-3,1-benzo^zinilo, 2H-1*,4- 5 ienzoxaziniio, 1 ,4-benzotiazinilo, 1 ,2-benzotiazinilo, quinazoliníBf» quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, 1 ,2,3-benzotiadiazolllo, 2H-1 ,2,4- benzsottedíazinilo, 2H-1,2,4-benzoxadiazinilo, benzoxatrlazinilo, 1,2,$- t benzctifazinilo, 1,2,4-benzotriazinBo y benzotetrazinílo; ZB es fenilo; piridilo; 1 " f?irimidiniló; imidazolilo; ciclopentilo; ciciohexilo; ciclopentilo; ciclohexenílo; 10 ^orbornar?o; norbornenilo, bfcidof2.2.2Joctanilo, bteiclo[3.2.1]octanilo, - \ feicido(3.aC J?ctanito, b¡c¡clo(2.2.2tod-5-en¡lo, bidcto[2.2.2]oct-7-eniló, ícicto{3.3.1]nonariilo, o adamantanilo; R1 y R2 son, cada uno, un miembro * "Independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; -F; -Cl; - * j.« O ?g; -S (=0)PR12, -C(=0)OR12; -OC (=0)-R12; -CN; -N02; -C(O) NR12R1*; - 15 *|RI2R13; y ~S(=0)P NR12R13; en los que p es 0, 1 ó 2, y R12 y R13 tienen los ** mismos significados que los anteriormente definidos; E es seleccionado del agrupo que consiste en -H; -F; -Cl; -CN; -OR12; alquilo (C.-C4); hidrc - aiquilo(CrC4); -CF3; -N02; -NR12R13; -NR12S(=0)2R13; y - S(=0)2NR12R1S; teniendo R^y R13 los mismos significados que tos anteriormente definidos; y 20 R7 y R8 son, cada uno, independientemente seleccionados del grupo que 4 consiste en *-H; -F; -Cl; -OR12; alquilo (C C4); hidroxi-alquil?(C1-C4); -CF^; - Cí^OR12, -NR12R13; -hidroxl-alquil(CrC4)-amino; fenito; bencilo; y un resto heterssídicb Seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo; oxazolilo; '? »*tíé. %» .* " todito; o atí?aaeÉte; tf dl^€^lo* imidazoliio; ptridinßo tetrazolilo; indoIBo ^enaoimidazorUo; en los que cada uno de dichos restos fenilo, benc o heterodclo está independientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes Rw, teniendo Rt0 el mismo significado que el anteriormente definido; en el caso de $ .que y o Ir sea 1, o tanto j como k sean 1 al mismo tiempo, el compuesto cíe Fórmula (1.0.0) está en forma de un N-óxido. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, Caracterizado además porque m es 0 ó 1 , n es 1 ; j k son 0 ó 1 ; R1 es -H, -F O -Cl; R2 es -H, -F o -Cl; R3 es -H; uno de RAy R^ es -CH3, y el otro es -H o 10 -CH3; uno de Rc y RD es -H, y el otro es -H o -CH3; Z8 es fenilo, piridilo, ciclopentilo, ciciohexilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, indolin-2-onilo o pirazínilo; E ,48 -H, -OR12, -NR12R13, -NHS (=0)2CH3, O -S(=0)2NH2; y ZA es piridilo f ustituido, o fenilo sustituido con R4, en el que R4 es tomate dos veces y es. - F o -Cl, o si no, R4 es un único sustituyente que consiste e -F, -Cl, -CN, - 15 ?2, -NH2, -CF3, -SCH3, -OCH3, -OCHgCH3, -C(=0)CH3, o C(*0)OCH3; o ZA es lenito en que dos R4 son tomados junto con tos átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1,3- benzodtox Bo, 2, 3-dihidrobenzofuranBo, indolinilo, cromanilo, 1» A benzoditiolilo, o 1 ,4-benzodioxalilo. 20 3.- El compuesto de conformidad con la réivindicadón 1 , caracterizado además porque m es 0, n es 1 ; es 0; k es 0; R1 es -H, -F o - Cl; R2 es -H, -F, -Cl o -CH3; R3 es -H; Rc es -H; RD es -H o -CH3; ZB es fentío, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolin-2- J < rnilo. piridiio, o pteínito; E es -H, -OCH3, -OH, -CHC NJCH®., -C(OH)(CH3)2. - OC(=0)R12, -NHS (=0)2CH3, o -S(0)2NH2, o -N(CH3)2; y ZAes fenilo o piridilo en que R4 es tomado dos veces y es -F o -Cl, o , si no, R4 es un únfos sustituyele que consiste en -F, -Cl, -CN, -N02, -NH2, -CF3, -SCH3, -OCH^ - 5 OCH2CH3, -C(=0)CH3, o C(=0)OCH3; o ZA es fenilo en que dos R4 son tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1 ,3-benzodioxolilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ade ás porque m es 0, n es 1 ; j es 0; k es 0; R1 es -H; R2 es 10 -H, -F, -Cl, o -CH3; R3 es -H; Rc es -H; R° es -H o -CH3; ZB es fenilo, furánito o tienito; E es -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3, o -C(OH)(CH3)2; y ZA es fenilo o piridBo en que R4 es tomado dos veces y es -F o -Cl, o , si no, R4 es Un único sustituyente que consiste en -F, -Cl, -CN, -OCH3, o -N02; o ZA es fenilo en que dos R4 son tomados junto con los átomos de carbono a los que 15 están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1,3- toenzodtoxdito. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, Caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 2- flucro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencilamida del ácido 4-(benzo[1 ,3]dioxol-5- 20 Boxi)?írimidína-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.1); 4-(1-hidr?xi-1-metil-etil)- bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]d¡oxol-5-iloxi)pirimidina-5-caÉ3?xttico, de Fórmula (6.0.2); 2-N-(2-ctoro-bencil)-1 -[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5«il3- carboxamida, de Fórmula (6.0.3); 1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidín-5-irj-2-N-[4- &( fr?e1?xi)ber il}-cáá)Qxamida, de Fórmula (6.0.4); 1-p-(4-fluoro-fenb^- *|iwrr?idin-5 ljÍ2-N-E(tiofen-2-H)m^il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.5); [(tlofen- «* -2-Bmetirj-amida del ácido 4-(benzo-[1,3]dioxol-5-itoxí)-pirffnidina-5-carb0Xflico, * íe Fórmula (6.0.6); 1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-B3-2-N-[(ffc?ran-2-it)rnetilJ- '5 tarboxamida, de Fórmula (6.0.7); 2-N-(2-cloro-6encil)-1-[6-(2,4-difluQro- . fenoxi)-pirim¡dBV5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.8); 1-{6-(4-fluoro-fenoxi)- pirimidin-5-BI-2-N-[1 -metil-1 -<4-metoxi)bencil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.9); 1 -[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[1 -metil-1 -(ttofen-2-B)metilJ- carboxamida, de Fórmula (6.0.10); 2-N-[1 -metil-1 -(tiofen-2-B)metil]-1-[@-piridín-0 * 3-il)-oxi-pirimidin-5-íl]carboxamida, de Fórmula (6.0.11); (1-tiofen-2-il-etil)- smida del ácido 4-(benzo-[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxilico, de Fórmula (6.0.12); 1 -[6-(5-ctoro-piridin-3-¡l)-oxi-pirimidin-5-¡l]-2-N-[(3- metil)tiofén*2-il)mettlj-carboxamida, de Fórmula (6.0,13); 2-N-R4-* * metoxi)fenit)metilJ-1 -f6-(piridin-3-il)-oxi-pirimidin-5-il3-carboxamida, de Fórmute 5 .0. 4); 2-N-{(4-cloro-ttofen-2-il)metil]-1 -[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-ilJ- carboxamida, de Fórmula (6.0.15); (4-cloro-ttofen-2-ilmetil)-amida del ácido 4- (benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimtóina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.16); 2-N-[(5- -t doro-furan-2-il)metil]-1 -[6-(4-fluoro^enoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida , de Fórmula (6.0.17); 1-[6-(5-cloro-piridin-3-il)-oxi-primidin-5-Bj-2-N-[(tiazol-2-0 il)metilÍ-carbGxarr?ida. de Fórmula (6.0.18); 1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]- 2-N-[4*-(1-hidfQxi-isopropil)bencil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.19); 4-(1- 4wdroxi-efil)-bencilamida del ácido 4-(benzo[1 ,3]dioxol-5-¡loxi)-pírimidina-5- carboxíflco, de Fórmula (6.0.20); 2-N-(2,3-difluoro-bencil)-1-[6-(4-fluoro- í7?P >enz©[1 ,3^Kol-5 6xi^pirlmidma-5-carbox»lico, de Fórmula (6.0,36); 2-N45- (1 -hidr d«isopropii)t¡ofen-2-tt]«1 «[6 irldin-3-.l)-oxi-pirimtá^ de Fórmula (6.0.39); [5-(1-hidroxi-1-metB-etil)-tiofén-2-ilmetil]-amida del ácido 4-(ber?Z?Í1,3lcMoxc?l-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.40); 2-N- . [4-(1-hidroxi-teopropil)-bencil]-1-[6-(3-metiltio-fenoxi)-pirimidin-5-il]- * carboxamidá, de Fórmula (6.0.41); 1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimWfr?-5-il]-2-N-(4- K1-hidroxi-iSopropi)cictohexil3metil)-carboxamida, de Fórmula (6.0.42); 1-{6*(4- ?oro-fenoxi)i>írimidin-5-il]-2-N-[(5-metil-pirazin-2-fl)metB] carboi<amida, de* Fórmula (6.0.43); (5-metil-pirazin-2-ilmetil)- amida del ácido 4- 10 (be?zo[1 ,"3]diOXol»l-Boxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.44); 2-N-(4- W,N-dimetil- bencil)-1 -[6-(4-ffuoro-fenoxi)-pirimidín-5-BJ-carbdxamida, de fórmula (6.0.45); 4-dimetilamino-bendlamida det ácido 4-(benzo[1 ,3]dioxol-d- ltoxP)i>¡rimídina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.46); 2-N-[(4-am osulfonH)- bencil)-1^ß-(4-flu?ro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxam?da, de Fórmula (6.0.47); 15 F-sulfamoil-bencilamida del ácido 4-(benzo[1 ,3]dtoxol-5-itoxi)-pírímidina-5- ^ boxfflco, de Fórmula (6.0.48); 2-N-[4-(1-hidro> or 'dr?> enciiJ-1-[6-(3- métilcarboniWenoxiJ-pirimidin-d-ill-carboxamida, de Fórmula 0.0,49); 1-{6-(3- i^n?o^enDXÍ)-?irimidin-5-ilj-2-N-(4-[(1-hidroxi-isopropil)ciclohexB>Oetil)- «arboxarn.dk o Fórmula (6.0.50); 2-N-[4-(1-hidroxi-iso?ropB)«bencilH-[6-(3- 20 metoxicarbon¡l-fenoxi)-pirimídin-5-ilJ-carboxamida, de Fórmula (6.0.51); y 2-N- (2-cloro-bendl)-1-[6-(3-metilcarbonil-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de fórmula (6.0.52). 6.- El uso de un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el definido í- *. ^Ü*** A írt la reivkWáicacíten 1 pafi preparar Un medicamento para tratar un s jUo A- 4guß padece una enfermedad, trastorno o estado mediado por la isozima * f*ß>É4, mediante er que se regula la activación y la desfranutecion de osinófilos. 6 - 7.- Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de , * ^n sujeto que padece una enfermedad, trastorno o estado mediado por la . Jiózima PDE4, mediante la que se regula la activación y la desgranulación de * 'eosinófilós, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el definido en la 10 ?¿ reividndicación 1, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para éste. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicha enfermedad, trastorno o estado, comprende uno o más miembros Refeccionados del grupo que consiste en: asma de cualquier tipo, etiología O <5 ^patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste ñ asma atópica; asma no atópíea; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma Intrínseca causada por alteraciones patof isiológicas; asma extrínseca causada jor factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no evidente; 20 asma no tópica; asma bronquítica*; asma enfisematosa; asma provocada por ejerdcio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por una infección baderiaria, Jungica, protozoaria o vírica; asma no alérgica; asma incipiente, y síndrome del niño con respiración sibilante; broncoconstricción crónica o - - jda; bßo ?Uitis crónicas obstrucción de las vías aereas pequeñas; . * ffeema; enfermedades obstrudívas o inflamatorias de las vías aéreas de Cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma; neumoconiosis; neumonía eosinófila crónica; enfermecteií pulmonar obstructiva crónica (COPD); CGPD que induye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ella; COPD que se caracteriza por Obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas;* síndrome de ínsufidenda respiratoria del adulto (ARDS); y exacerbación de te - JrtiperreactPßfWad dé las vías aéreas consecutiva a otra terapia con fármacos; neumoconiosis de cualquier tipo, ettología o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado dd grupo que consiste en aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o tfermedad del sílex; ptilosis causada por la inhalación de polvo procedente de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de partículas de Werro; silicosis o enfermedad de los amoladores; bisinosis o asma del polvo del algodón; y neumsconiosis por talco; bronquitis de cualquier tipo, etiología o "patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraquíal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis crupal; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular; bronquiectasia de cualquier tipo, miembro sFtecciona <lel ^ u o que consiste en broifquiectesia cilindrica, bronqutectesia sacula , éronquiectaste fusiforme; bronquiectasia capilar; bronqutecttesia quísttea; bronquiecfasía seca; y bronquiectasia folteular; rinitis alérgica estacional; o ' 5 rinitis alérgica perene; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis^ o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinUsifs purulenta o no putulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfertoidal; artritis reumatoide de cualquier tipo, etidogía o patogénesis o artritis reumatoide que es un miembro seteecionado del gripo 10 que consiste en artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflama|ol frénica, artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis1 *? 1? proliferativa; artritis soriásica; y artritis vertebral; gote, y liebre y ddor «sodados con la inflación; un trastorno relacionado con eosínófMos, de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionada con 15 e sináfilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en «osinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffter; neumonía «gosinófila crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergitosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angjitis granutematosa alérgica o síndrome de Churg-Stetuss; políarterftis 20 nodosa (P?N); y vasculitis necrotizapte sistémica; dermatitis atópica; . o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o atópico; urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada por el sistema inmune; urticaria mediada "I •** - „ » ei complementé; urtícarte provocada por un material* urtteariogénico; Í Jjf 4^ l"* * trl aria provocada por un agente físico; urticaria provocada por- estr#s? "tó cária idiopática; urticaria aguda; urticaria crohita i^ioedema; urticarte 7 inérgica; urticaria por frío en forma dominante autonómica o en ter?^ ? • " 5- 4 fdquirida; « urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria paputo " s ' ! * " • njuqtivittede, cualquier tipo, etiología o patogénesis; F conjuntivitis que es un i A ' > t?weptbro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; " r ionjunt tis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis conjuntivitis atóptea; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis 10 flurufenta; y conjuntivitis vernal; uveítis de cualquier tipo, etiología p patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo que Consi te en inflamación de toda, o parte de, la úvea; uveítis anterior; iritis; Aj dftis; iridddclitis; uveítis granulomalosa; uveítis rfo? gr wlb atosa; uveftte ^coantigéniqa; uveítis posterior; cordditis; y coriorretinitte soriasis; escterosfe 15 ffiúltipte de cualquier tipo, etiología o patogénesis; of esclerosis múltiple que ü . s n miembro seleccionado del grupo qué consiste en esclerosis múltiple rogresiva primaria; y esclerosis jnúltiple remitente y recidivante; ©rffermedactes autoinmunes/infla natorias de cualquier tipo, etiotegfe o p tégénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamaloria que es un miembro 20 *"#elecd4nado del grupo que consiste en trastornos hematdógicoß **r autoinmunes; anemia hemólíttea; anemia aplastes; anemia de glóbulos 'rojos ^ura; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritemateso sistémic©; "policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomíositis; SS v.i. 5 /?** "• ! » < * graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis crónica por hif ersensífolitíad, * 5 cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes meWitüs dé tipo I; tnfeffef j rftfrior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seci; ., íjueratocofi$untiviSs epidémica; fibrosis pulmonar interstidal difusa o fibroste intersticial del pulmón; fibrosís pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis • * .-• soriásfca; glomerutonefritis con y sin síndrome nefrótíco; glomerutonefritis con d Jft sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico üiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades jnflamatortes/hiperproliferativas de la piel; soriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contado; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo fafniMár e igno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar; prevención! 5 * s| rechazo de injertes alogénicos tras un trasplante de órganos; enfermedajdí t , Intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad intestinal inflamatoria que es un miembro seteccionado del grupo * * ^u consiste en co tis ulcerosa (UC); colitis colágena; colitis poliposa; coHtte ansmural; y enfermedad de Crohn (CD); Shock séptico de cualquier tipo, fO ^etiología o patogénesis; o shock séptico que es un miembro selecdonado el J grupo que consiste en insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; j b,uexte malárica; caquexia hípofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y Éaquexla como consecuencia de una infección por eí virus de la inmunodeficiencia humana <HBV ^ daño hepático; hipertensión pulmonar; -e ** hipertensión pulmonar provocada por hipoxia; enfermedades por pérdida Osea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria; trastornos del sistema 5 nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del esterna nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que "Co iste erf depresión; enfermedad de Parkinson; deterioro del aprendizaje y ia memoria; dtsquinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demendas que acompañan a la corea de Huntington, 10 enfermedad de Wlteon, parálisis agitante y atrofias talámteas; infecctón, especialmente infección por virus, en la que dichos virus aumentan » te ' froducción de TNF-a en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a te suprarregulación del TNF-a en su huésped de modo que su replicación u i. "otras actividades vitales resultan negativamente afectadas, incluyendo un 15 ^áru que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HIV-1 , HIV-2 y HIV-3; citomegalovirus (CMV); influenzavirus; adenovirus; y herpesvírus, incluyendo Herpes zosíer y Herpes simplex; infecciones por levaduras y licurgos, en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a *-- éiprarregulación por TNF-a o provocan la producción de TNF-a en su ¿$ß Huésped, cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sisté teas por levaduras y hongos, fármacos que incluyen, pero no se limitan a, polimixinas, Polimicina B; imidazoles, dotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, fluconazol e Hanazot; ^tífotericinas, A fotericina B y Anfotericina B iposór?ica; y daño por isquemte-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal, leucemia linfocitgaria crónica; infecdones por HfV; lupus eritematoso; enfermedad de riñon y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de próstata. t- . 9,- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad* trastorno o estado es un miembro seleccionado del grupo te consiste en (1) enfermedades y estados inflamatorios que comprenden: inflamación articular, artritis reumatoide, espondilitis reumatoíde, osteoartritt , enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, glomerutonefritis crónica, dermatitis, y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y estados respiratorios cpje comprenden: asma, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad iafteniatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, y silicosis; (3) enfermedades y estados infecdosoß que comprenden: septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por baderias Gram 'negativas, síndrome del shock tóxico, fiebre y mialgtes debidas a una infección bacteriana, vírica o fúngica, y gripe; (4) enfermedades y estados inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus sistémtao eritematoso, reacdón del injerto contra el huésped, rechazo de aloinjertos, esclerosis múltiple- soriasis, y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y ju ta os que comprenden: enfermedades por resorción ósea; daño por repérfusión; caquexia secundaria a una infección o malignidad; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) humana, una cicatrices; diabetes mellitus de tipo 1; y leucemia. 10.- La combinación, caracterizada porque comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el definido en te reivindicación 1 , con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en lo siguiente; (a) Inhibidores ?e la biosíntesis de leucotrienos: inhibidores de te 5-lipoxigenaaa ' flft>-LO) y antagonistas de la proteína adivante de la 5-lipoxígenasa (FLAP), "«eJecdonados del grupo que consiste en zileutón; ABT-761; fenteutin; 10 tepoxalína. Abbott-79175; Abbott-85761; N-tiofeno (5-sustitutido) -2- alquilsulfon midas de Fórmula (5.2.8); 2,6-di-terc-butilfenol-nidrazonas; e Fórmula (6,2.10); Zeneca ZD-2138, de Fórmula (5.2.11); SB-210661, de Fórmula (5.2.12); el compuesto de 2-danonaftateno sustituido con piridinilo: li- .?39,010; el compuesto de 2-cianoquindeína: L-746,530; y los compuestos d 15 indol y de quinoleína; MK-591, MK-886, y BAY x 1005; (b) antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE , seleccionados del grupo que consiste en el compuesto de fenotíazin-3-ona: L-661,392; el ámidinocompuesto: CGS-26019c; compuesto de benzoxazdamínas: «ntazolast; el compuesto de bencenocarboximídamidas: BUL 284/260; y tos , isompuestos: zafirkulast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast ( K- 079), RG-12625, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195; (c) inhibidores de POE4; (d) inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO), y ií antagonistas de la proteína activante de la 5-lípoxigenasa (FLAP); (e) #?ht>jdores obl n de te f* o- ena^- »L0^4y ar *éc^tae del factor tt. y fla. administrados oral o tópicamente piara uso descongestivo, * v A ^ éeJeccto ádds del grupo que consiste en prépjlhexedriha, fenile ina, ** s bnßprspanetemina, seudoefedrina, hidrocloruro de nafazoliná.^hídrocloruro de ' # ^ximetazopha, hirJrocloruro de teirahidrozolina, h fró órw© de xilometazollna hidrodorüfo de et?lnorepinefrina; (j) agonistas de losíeceptoH. s adrenérgicos y a2 corrl tos citados anteriormente en (i), en combinación con uno o más inhibidores de 5-lipoxigenas (5-LO) como los anteriormente citados en (a); (k) v, ** , agestes antifolinérgteos: bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropío, romeo „ *tí& de oxitropio, pirensepina y telenzepina; (I) agonistas de los receptores ádrenérgicos ßi a ß4, seleccionados del grupo que consiste eni , metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formotefol, ) salmeterol, terbuteüna, orciprenalina, butilterol y pirbuterol; (m) teofilina y aminofBina; (n) cromoglicato sódico; (o) antagonistas del receptor muscarteido W 1 , M2 yJrMS); (p) Inhibidores de COX-1 (NSAIDs); y NSAIDs de óxido nítriC ; . <q) el tebibidor selectivos de COX-2: rofecoxib; (r) agentes miméticos del fact ' * ' éé crecimiento simBar a insulina, de tipo I (IGF-1); (s) ctelesonida; #) ' iflucocorticoides inhalados, con reduddos efectos secundarios sistémicbs, ^ * Jíeleddonade?s.del po que^fenstete l^p^hl f lÍ1- te.^lséiote. ftunifoiid l %* ?¿ fc* acetórtido' de triamcinolona, dipropionato de beotome softe» budtenesid®, «*<? . propionato de fluticasona, y furoato de mometesona; (u) inhib?cteres líe en ógeno ; (x) IPL 576; (y) agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF-a) .«elecdonados del grupo que corriste en etanercept, InfN^mab y D2E7; (i ) DMARDs seteccionados del grupo que consiste en teflunomidé; (aa) f éptidos << * ;£CR; (bb) inhibidores de la enzima conversiva de interteuquinas (ICÉ); (cc) * *•% í:ünhibidores de IMPDH; (dd) inhibidores de moléculas de adhesión, que - . Incluyen antagonistas de VLA-4; (ee) catepsinas; (ff) inhibidores de MAF1 , (gg) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (hh) antagonistas de los receptores B, y B2 de quininas; (ii) oro en forma de un tjrupo aurotio junto con diversos grupos hidrofitos; (jJ) agenten ^15 tei inosupfiesbres selecdonados del grupo que consiste en ctosponna, ' azatioprina y metotrexato; (kk) agentes antigotosos seleccionados dei grupb que consiste en cdquicina; (II) inhibidores de xantina oxidasa seleccionados ,J|el grupo que consiste en alopurinol; (mm) agentes uricosúriaas «eJeGdonados del grupo que consiste en probenecid, suffínpirazona4 y * 20 j^enzobroma na; (nn) agentes antineoplásicos que son fármacos antimitóticos «seleccionados del grupo que consiste en vínblastina y vincristina; t o) agentes estimuladores de la secreción de la hormona del crecirr#e?te; (pp) inhibidores de metaloproteasas matriciales (MMPs) que son ^eleccionadcls det*g*upo que consiste en tes estromalísírfas.. lis cdagenásas, las gelatinasas, agrecanasa, cdlagenasa-1 (MMP-1), cQlageh»sa-2 (MMP 8), «otegenása-3 (MPP-13), estromalisina-1 (MMP-3); estromalisina-2 (MMP-10) * í «stromalísina-3 (MMP-11); (qq) Factor de crecimiento transformante (TGF-ß); r r) fador de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (ss) factor de crecimiento de fibroblastos seleccionado del grupo que consiste en el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF); (tt) factor estimulador de Colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF);(uu) capsateina; (vv) 'antagonistas de los receptores NKi y NK3 de taquiquininas, seteccionados del 1( grupo que -consiete en NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418; (ww) tehibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y .ZT * D892; y (xx) agonistas del receptor A2a de adenosina. *V *** A . P02/1043F
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