DE60103976T2 - Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme - Google Patents

Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme Download PDF

Info

Publication number
DE60103976T2
DE60103976T2 DE60103976T DE60103976T DE60103976T2 DE 60103976 T2 DE60103976 T2 DE 60103976T2 DE 60103976 T DE60103976 T DE 60103976T DE 60103976 T DE60103976 T DE 60103976T DE 60103976 T2 DE60103976 T2 DE 60103976T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
group
asthma
carboxamide
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60103976T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60103976D1 (de
Inventor
James Robert CHAMBERS
Victor Thomas MAGEE
Anthony Marfat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of DE60103976D1 publication Critical patent/DE60103976D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60103976T2 publication Critical patent/DE60103976T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

  • 1.0 VERWEIS AUF GLEICHZEITIG ANHÄNGIGE ANMELDUNGEN
  • Es wird verwiesen auf die gleichzeitig anhängige internationale Anmeldung und darauf beruhende US-Anmeldung, Aktenzeichen PCT/IB 98/00315, beide eingereicht am 10. März 1998 (Vertreteraktennummer PC9762A), und veröffentlicht als WO 98/45268 am 15. Oktober 1998; unter Inanspruchnahme der Priorität der Anmeldung mit Aktenzeichen Nr. 60/043403, eingereicht am 4. April 1997 (Vertreteraktennummer PC9762), die nun fallengelassen ist; die Nicotinamidderivate mit biologischer Aktivität als Inhibitoren des PDE4-Isozyms und daher zur Behandlung von entzündlichen, Atemwegs- und allergischen Erkrankungen und Störungen verwendbar offenbart. In den im vorhergehenden genannten Anmeldungen ist nichts offenbart, das einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem betreffenden Gebiet die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren unerwartet hohen Grad an Hemmaktivität gegenüber dem PDE4-Isozym lehrt.
  • Verwiesen wird auch auf die gleichzeitig anhängige Anmeldung des Aktenzeichens 09/345185, eingereicht am 30. Juni 1999 (Vertreteraktenzeichen Nr. PC10096A) unter Inanspruchnahme der Priorität der Anmeldung des Aktenzeichens 60/105120, eingereicht am 21. Oktober 1998 (Vertreteraktenzeichen PC10096), die Verbindungen und Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Nicotinamidderivaten offenbart. Die offenbarten Verbindungen und Verfahren sind jedoch nicht die gleichen wie die der vorliegenden Erfindung.
  • Verwiesen wird ferner auf die gleichzeitig anhängigen Anmeldungen, die am gleichen Tag wie die vorliegende Erfindung eingereicht wurden, Vertreteraktenzeichen PC10523, PC10546, PC10657, PC10690 und PC10691, die andere Klassen von Nicotinamidderivaten, die als selektive Inhibitoren des PDE4-Isozyms verwendbar sind, umfassen.
  • 2.0 HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die 3',5'-cyclisches-Nucleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) umfassen eine große Klasse von Enzymen, die in mindestens elf unterschiedliche Familien unterteilt werden, die strukturell, biochemisch und pharmakologisch voneinander verschieden sind. Die Enzyme innerhalb jeder Familie werden allgemein als Isoenzyme oder Isozyme bezeichnet. Insgesamt mehr als 15 Genprodukte werden von dieser Klasse umfasst, und eine weitere Diversifizierung resultiert aus unterschiedlichem Spleißen und postranslationaler Prozessierung dieser Genprodukte. Die vorliegende Erfindung befasst sich primär mit den vier Genprodukten der vierten Familie von PDEs, d.h. PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4D. Diese Enzyme werden gemeinsam als Isoformen oder Subtypen der PDE4-Isozymfamilie bezeichnet. Im folgenden findet sich später eine detailliertere Diskussion der genomischen Organisation, Molekülstruktur und enzymatischen Aktivität, des unterschiedlichen Spleißens, der Transkriptionsregulation und Phosphorylierung, Verteilung und Expression und selektiven Hemmung der PDE4-Isozymsubtypen.
  • Die PDE4s sind durch selektiven hochaffinen hydrolytischen Abbau des Second-Messenger-cyclischen-Nucleotids 3',5'-cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und durch Empfindlichkeit für Hemmung durch Rolipram gekennzeichnet. Eine Anzahl selektiver Inhibitoren der PDE4s wurde in den vergangenen Jahren entdeckt, und aus dieser Hemmung resultierende vorteilhafte pharmakologische Wirkungen wurden in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen gezeigt. Siehe beispielsweise Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79- 84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120–125, 1996; Schneider et al., Pharmakol. Biochem. Behav. 50, 211-217, 1995; Banner und Page, Br. J. Pharmacol. 114, 93–98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 273, 674-679, 1995; Wright et al., "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor", Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001–1008, 1997; Manabe et al. "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor," Eur. J. Pharmacol. 332, 97–107, 1997; und Ukita et al. "Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivates", J. Med. Chem. 42, 1088–1099, 1999. Daher besteht weiterhin einschlägig beträchtliches Interesse im Hinblick auf die Entdeckung weiterer selektiver Inhibitoren von PDE4s.
  • Die vorliegende Erfindung befasst sich ebenfalls mit der Verwendung selektiver PDE4-Inhibitoren zur verbesserten therapeutischen Behandlung einer Zahl von entzündlichen, Atemwegs- und allergischen Erkrankungen und Störungen, jedoch insbesondere zur Behandlung von Asthma; chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die chronische Bronchitis, Emphysem und Bronchiektase umfasst; chronischer Rhinitis; und chronischer Sinusitis. Bisher war jedoch auf dem Fachgebiet die Therapie zur Behandlung von Asthma und anderen obstruktiven Erkrankungen der Luftwege in erster Linie der nichtselektive PDE-Inhibitor Theophyllin sowie Pentoxyphyllin und IBMX, die durch die Formeln (0.0.1), (0.0.2) bzw. (0.0.3) dargestellt werden können:
  • Figure 00030001
  • Figure 00040001
  • Theophyllin, das die PDEs als eines seiner biochemischen Targets hat, bewirkt zusätzlich zu dessen bekannter bronchodilatatorischen Aktivität eine Beeinflussung des Gefäßsystems von Patienten mit erhöhtem Lungenarteriendruck, eine Unterdrückung von entzündlichen Zellreaktionen und eine Induktion der Apoptose von Eosinophilen. Nachteilige Folgen von Theophyllin, am häufigsten Herzdysrrhythmien und Übelkeit, werden ebenfalls durch PDE-Hemmung vermittelt, was jedoch zur Suche nach stärker selektiven Inhibitoren von PDEs führt, die sowohl Immunzellfunktionen in vitro als auch eine allergische Lungenentzündung in vivo unterdrücken können, während sie gleichzeitig verbesserte Nebenwirkungsprofile aufweisen. In den Luftwegen von Patienten, die an Asthma und anderen obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, ist PDE4 wegen seiner Verteilung in der glatten Muskulatur der Luftwege und entzündlichen Zellen das wichtigste der PDE-Isozyme als Target zur Entdeckung von Arzneimitteln. Mehrere bisher auf dem Fachgebiet eingeführte PDE4-Inhibitoren wurden so gestaltet, dass sie einen verbesserten therapeutischen Index im Hinblick auf die Nebenwirkungen der im vorhergehenden genannten nichtselektiven Xanthine auf das kardiovaskuläre, gastrointestinale und Zentralnervensystem aufweisen.
  • Obstruktion des Luftstroms und Entzündung der Atemwege sind Merkmale von Asthma sowie COPD. Während Bronchialasthma vorwiegend durch eine Eosinophilenentzündung gekennzeichnet ist, scheinen Neutrophile bei der Pathogenese von COPD eine Hauptrolle zu spielen. So bilden PDEs, die an der Relaxation der glatten Muskulatur beteiligt sind und sich auch in Eosinophilen sowie Neutrophilen finden, wahrscheinlich ein wesentliches Element des Fortschreitens beider Krankheiten. Die beteiligten PDEs umfassen PDE3s sowie PDE4s, und es wurden bronchodilatative Inhibitoren entdeckt, die selektive PDE3-Inhibitoren und zweifach PDE3/4-selektive Inhibitoren sind. Beispiele für diese sind Milrinone, ein selektiver PDE3-Inhibitor, sowie Zardaverin und Benaphentrin, beide zweifach PDE3/4-selektive Inhibitoren, die durch die Formeln (0.0.4), (0.0.5) bzw. (0.0.6) dargestellt werden können:
  • Figure 00050001
  • Benafentrin führt jedoch nur zu Bronchodilatation, wenn es durch Inhalieren verabreicht wird, und Zardaverin ergibt nur eine mäßige und kurzlebige Bronchodilatation. Milrinon, ein Kardiotonikum, induziert eine kurzlebige Bronchodilatation und einen geringen Grad an Schutz gegenüber induzierter Bronchokonstriktion, besitzt jedoch deutliche nachteilige Folgen, beispielsweise Tachykardie und Hypotonie. Unzureichende Ergebnisse wurden auch mit einem schwach selektiven PDE4-Inhibitor, Tibenelast, und einem selektiven PDE5-Inhibitor, Zaprinast, erhalten, die durch die Formeln (0.0.7) und (0.0.8) dargestellt werden können:
  • Figure 00060001
  • Ein stärkerer relativer Erfolg wurde auf dem Fachgebiet mit der Entdeckung und Entwicklung selektiver PDE4-Inhibitoren erhalten.
  • In vivo verringern PDE4-Inhibitoren das Einströmen von Eosinophilen in die Lungen von sich mit Allergenen auseinandersetzenden Lebewesen, während auch die Bronchokonstriktion und die erhöhte Bronchialreaktion, die nach einer Allergenauseinandersetzung auftreten, verringert werden. PDE4-Inhibitoren bewirken auch eine Unterdrückung der Aktivität von Immunzellen, die CD4+-T-Lymphocyten, Monocyten, Mastzellen und Basophile umfassen; eine Verringerung von Lungenödem; eine Hemmung der exzitatorischen nicht-adrenergen nicht-cholinergen Neurotransmission (eNANC); eine Verstärkung der inhibitorischen nicht-adrenergen nicht-cholinergen Neurotransmission (iNANC); eine Verringerung der Mitogenese der glatten Muskulatur der Luftwege; und eine Induktion der Bronchodilatation. PDE4-Inhibitoren unterdrücken auch die Aktivität einer Zahl von entzündlichen Zellen, die mit der Pathophysiologie von COPD in Verbindung steht, die Monocyten/Makrophagen, CD8+-T-Lymphocyten und Neutrophile umfassen. PDE4-Inhibitoren verringern auch die Mitogenese der vaskulären glatten Muskulatur und sie greifen möglicherweise in die Fähigkeit von Epithelzellen der Luftwege zur Bildung von entzündungsfördernden Mediatoren ein. Durch die Freisetzung von neutralen Proteasen und Säurehydrolasen aus ihren Granula und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies tragen Neutrophile zu einer mit chronischer Entzündung in Verbindung stehenden Gewebezerstörung bei und sind ferner in die Pathologie von Erkrankungen, wie Empyhsem, verwickelt.
  • Selektive PDE4-Inhibitoren, die bisher entdeckt wurden, die therapeutische Vorteile ergeben, umfassen SB-207499, das als ARIFLO® identifiziert wird, das durch die Formel (0.0.9) dargestellt werden kann:
  • Figure 00070001
  • SB-207499, das oral mit Dosierungen, von 5, 10 und 15 mg b.i.d. verabreicht wurde, ergab signifikante Zunahmen des Ausatmung-FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 s) gegenüber einem Placebo in Woche 2 einer Untersuchung, die eine große Zahl von Patienten umfasste. Ein weiterer wirksamer selektiver PDE4-Inhibitor, CDP840, zeigte eine Unterdrückung später Reaktionen gegenüber inhaliertem Allergen nach 9,5 Tagen einer oralen Verabreichung mit Dosen von 15 und 30 mg in einer Gruppe von Patienten mit Bronchialasthma. CDP840 kann durch die Formel (0.0.9) dargestellt werden:
  • Figure 00070002
  • PDEs wurden auch als mögliche Therapie für eine obstruktive Lungenerkrankung einschließlich von COPD untersucht. In einer großen Untersuchung von SB-207499 bei Patienten mit COPD erfuhr die Gruppe von Patienten, die 15 mg b.i.d. erhielt, eine fortschreitende Verbesserung des Ausatmung- FEV1, wobei die maximale mittlere Differenz im Vergleich zu einem Placebo von 160 ml in der Woche 6 erreicht wurde, was eine Verbesserung von 11 % darstellt. Siehe Compton et al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1990. Bei Patienten mit schwerer COPD wurde beobachtet, dass sie Lungenhypertonie aufwiesen, und eine Verringerung des mittleren Lungenarteriendrucks unter klinischen Bedingungen wurde durch orale Verabreichung der selektiven PDE3-Inhibitoren Milrinon und Enoximon erreicht. Es wurde auch gezeigt, dass Enoximon den Widerstand der Luftwege bei Patienten, die mit dekompensierter COPD im Krankenhaus behandelt wurden, verringert. Siehe Leeman et al., Chest 91, 662–6, 1987. Unter Verwendung der selektiven PDE3-Hemmung durch Motapizon und selektiven PDE5-Hemmung durch Zaprinast wurde gezeigt, dass eine kombinierte Hemmung von PDE 3 und 5 eine Relaxation von Lungenarterienringen bewirkt, die breit dem Muster der PDE-Isozyme, das in der glatten Muskulatur der Lungenarterie gefunden wird, entspricht. Siehe Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L536–L543, 1994. Die Strukturen von Milrinon und Zaprinast sind im vorhergehenden als die Formeln (0.0.4) bzw. (0.0.8) angegeben. Die Strukturen von Enoximon und Motapizon können durch die Formeln (0.0.10) bzw. (0.0.11) dargestellt werden:
  • Figure 00080001
  • Die Wirkungen von PDE4-Inhibitoren auf verschiedene Entzündungszellreaktionen können als Basis zur Profilierung und Wahl von Inhibitoren für weitere Untersuchungen verwendet werden. Diese Wirkungen umfassen die Erhöhung von cAMP und die Hemmung von Superoxidbildung, Degranulation, Chemotaxis und Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Freisetzung in Eosinophilen, Neutrophilen und Monocyten. PDE4-Inhibitoren können Emesis, d.h. Übelkeit und Erbrechen, induzieren, was, wie erwartet, eine nachteilige Wirkung ist. Die nachteilige Wirkung des Erbrechens wurde deutlich, als PDE4-Inhibitoren zu ersten Mal für ZNS-Indikationen, wie Depression, untersucht wurden, als Rolipram und Denbufyllin in klinischen Versuchen verwendet wurden. Rolipram und Denbufyllin können durch die Formeln (0.0.12) bzw. (0.0.13) dargestellt werden:
  • Figure 00090001
  • Der Mechanismus bzw. die Mechanismen, durch die PDE4-Inhibitoren potenziell Erbrechen induzieren, sind ungewiss, doch legt eine Untersuchung des PDE4-Inhibitors Ro-20-1724 nahe, dass Übelkeit und Erbrechen zumindest teilweise durch die Brechenzentren im Hirn vermittelt werden. Nachteilige gastrointestinale Folgen können durch lokale Wirkungen verursacht werden, beispielsweise ist Rolipram ein sehr wirksamer Stimulator der Säuresekretion aus Magenwandzellen, und die gebildete überschüssige Säure kann durch das Hervorrufen lokaler Reizung gastrointestinale Störungen verstärken. Ro-20-1724 kann durch die Formel (0.0.14) dargestellt werden:
  • Figure 00090002
  • Die Bemühungen zur Minimierung oder Beseitigung der im vorhergehenden genannten nachteiligen Folgen, die manchmal mit PDE4-Inhibitoren verbunden sind, umfassten die Bildung von Inhibitoren, die nicht in das Zentralnervensystem eindringen, und das Verabreichen von PDE4-Inhibitoren durch Inhalieren statt eine orale Verabreichung.
  • Im Hinblick auf die PDE4-Subtypen A, B, C und D wurde ermittelt, dass PDE4C üblicherweise weniger empfindlich für alle Inhibitoren ist, während im Hinblick auf die Subtypen A, B und D bisher noch keine klaren Anzeichen für Inhibitorspezifität, die als zehnfacher Unterschied hinsichtlich der IC50-Werte definiert ist, besteht. Während die meisten Inhibitoren, insbesondere RS-25344, gegenüber PDE4D stärker wirksam sind, kommt dies nicht an eine Selektivität heran. RS-25344 kann durch die Formel (0.0.15) dargestellt werden:
  • Figure 00100001
  • Andererseits besteht eine stereoselektive Wirkung auf die Erhöhung von cAMP in einem Bereich von Zelltypen, die durch die Ergebnisse einer Untersuchung von CDP840, das im vorhergehenden als Formel (0.0.9) angegeben ist, und dessen weniger aktivem Enantiomer CT-1731, das durch die Formel (0.0.16) dargestellt wird, belegt wurde:
  • Figure 00100002
  • Seit einiger Zeit ist bekannt, dass Rolipram die Fähigkeit zur Wechselwirkung mit einer hochaffinen Bindungsstelle an Hirnmembranen besitzt, und es wurde später einschlägig festgestellt, dass diese hochaffine Rolipram-Bindungsstelle (Sr), die von der katalytischen Stelle (Sc) verschieden ist, in einer verkürzten rekombinanten PDE4A und einer rekombinanten PDE4B voller Länge vorhanden ist. Vor kurzem wurde Sr auf allen vier PDE4-Subtypen identifiziert. Siehe Hughes et al., Drug Discovery Today 2 (3) 89–101, 1997. Das Vorhandensein von Sr scheint eine tiefgreifende Wirkung auf die Fähigkeit bestimmter Inhibitoren, wie Rolipram und RS-25344, zur Hemmung der katalytischen Aktivität von PDE4-Isozymen zu haben.
  • Der Einfluss von Resten auf die Inhibitorbindung ist ebenfalls signifikant. Es wurde gezeigt, dass eine einzige Aminosäuresubstitution (Alanin für Aspartat) in der katalytischen Region von PDE4B für die Hemmung durch Rolipram entscheidend ist, und dies scheint eine Wirkung der Klasse zu sein, da die verwandten Inhibitoren RP-73401 und Ro-20-1724 ebenfalls an dem mutierten Enzym Wirksamkeit verlieren.
  • Jedoch ist die Rolle der Bindung von Inhibitoren an Sc oder an Sr in Form der Steigerung von cAMP und der Hemmung von Zellreaktionen derzeit nicht vollständig verstanden.
  • Von RP-73401 wurde in Meerschweinchenuntersuchungen ermittelt, dass es hinsichtlich (1) der Hemmung von antigeninduzierter Lungeneosinophilie und Eosinophilenperoxidase (EPO), K.H. Banner, "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways", Pulm. Pharmacol. 8, 37–42, 1995;
    (2) antigeninduzierter "bronchoalveolar lavage" (BAL) Eosinophilie, Raeburn et al., "Anti-inflammatory and bron chodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor", Br. J. Pharmacol. 113, 1423–1431, 1994;
    (3) antigeninduzierter Eosinophilie der Luftwege und durch Plättchenaktivierungsfaktor (PAF) und Ozon induzierter Hyperreaktivität der Luftwege (AHR), Karlsson et al., "Antiinflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401", Int. Arch. Allergy Immunol. 107, 425–426, 1995; und
    (4) IL-5-induzierter Pleuraeosinophilie wirksam ist. Die Entwicklung von RP-73401, Piclamilast, wurde nicht fortgesetzt. Piclamilast kann durch die Formel (0.0.17) dargestellt werden:
  • Figure 00120001
  • Eine verwandte Reihe von Verbindungen wird durch RPR-132294 und RPR-132703 repräsentiert, von denen in Rattenuntersuchungen gezeigt wurde, dass sie Wirksamkeit hinsichtlich der Hemmung von antigeninduzierten Bronchospasmen besitzen; Escott et al., "Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs", Br. J. Pharmacol. 123 (Drog. Suppl.) 40P, 1998; und Thurairatnam et al., "Biological acitivity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 – novel PDE4 inhibitors", XVth EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Die Struktur von RPR-132294 kann durch die Formel (0.0.18) dargestellt werden:
  • Figure 00120002
  • Eine weitere Verbindung, deren Entwicklung nicht fortgesetzt wurde, ist WAY-PDA-641, Filaminast, von dem bei Untersuchungen am Hund ermittelt wurde, dass es hinsichtlich der Hemmung von serotonininduzierter Bronchokonstriktion wirksam ist. Filaminast kann durch die Formel (0.0.19) dargestellt werden:
  • Figure 00130001
  • Auf dem Fachgebiet wurde nahegelegt, dass PDE4-Inhibitoren, die eine hohe Affinität an Sr aufweisen, mit Erbrechen und erhöhter Magensäuresekretion korreliert werden können. RS-23544, RP-73401 und CP-80633 rufen Erbrechen hervor und besitzen hohe Affinität am Sr. CDP840 und SB-207499 besitzen eine relativ niedrige Affinität am Sr, doch besitzt CDP840 eine signifikant höhere Wirksamkeit am Sc als SB-207499. Es wurde gezeigt, dass CDP840 eine signifikante Hemmung der Reaktion der späten Phase bei der Behandlung von Asthma ohne nachteilige Folgen von Übelkeit oder Kopfschmerzen ergibt. Ein weiterer PDE4-Inhibitor, von dem gezeigt wurde, dass er die nachteiligen Folgen Übelkeit und Erbrechen aufweist, ist BRL-61063, das auch als Cipamfilin bezeichnet wird, das weiter unten beschrieben wird. Die Entwicklung von CDP840 wurde nicht fortgesetzt, während die Entwicklung von CP-80633, Atizoram, fortgesetzt wird. CP-80633 und BRL-61063 können durch die Formeln (0.0.20) bzw. (0.1.12) dargestellt werden:
  • Figure 00140001
  • Eine weitere Verbindung, die sich in der Entwicklung befindet, ist LAS-31025, Arofyllin, von dem in Meerschweinchenuntersuchungen ermittelt wurde, dass es hinsichtlich der Hemmung von antigeninduzierter Bronchokonstriktion wirksam ist; B. J. Beleta, "Characterisation of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma", Third Int. Conf. on Cyclic Nucleotide Phosphosdiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstract 73. LAS-31025, Arofyllin, kann durch die Formel (0.0.21) dargestellt werden:
  • Figure 00140002
  • Eine Zahl von PDE4-Inhibitoren werden weiter entwickelt. Beispielsweise wurden die Wirkungen von V-11294A auf die LPS-stimulierte ex-vivo-TNF-Freisetzung und PHA-induzierte Lymphocytenproliferation in einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie bestimmt, wobei ermittelt wurde, dass eine orale Dosis von 300 mg zur Verringerung der TNF-Spiegel und Lymphocytenproliferation wirksam ist; Landells et al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation", Eur. Resp. J. 12 (Suppl. 28) 362s, 1998; und Gale et al., "Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1999.
  • Die Verbindung D4418 wurde an gesunde Freiwillige in einer randomisierten placebokontrollierten Phase-I-Untersuchung mit einer einzigen zunehmenden Dosis verabreicht; Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A108, 1999. D4418 ist ein mäßig wirksamer PDE4-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 200 mM. Es besitzt eine gute orale Absorption; eine 200-mg-Dosis ergibt einen Plasma-Cmax-Wert von 1,4 μg/ml. Die Entwicklung von D4418 wurde aufgrund von dessen mäßiger Wirksamkeit nicht fortgesetzt, und es wurde durch den Kandidaten D4396 der vorklinischen Entwicklung ersetzt.
  • V-11294A und D4418 können durch die Formel (0.0.22) bzw. (0.0.23) dargestellt werden:
  • Figure 00150001
  • Eine weitere Verbindung, CI-1018, wurde in 54 Subjekten bewertet, und es wurden bei Dosen bis zu 400 mg keine nachteiligen Folgen berichtet; Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats – comparison with rolipram", Inflammation S-04-6, 1999. Es wurde gezeigt, dass CI-1018 gute orale biologische Verfügbarkeit (57 % bei der Ratte) und gute orale Wirksamkeit mit einem ED50-Wert von 5 mg/kg bei der gleichen Art besitzt. CI-1018 ist ein relativ schwacher PDE4-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 1,1 μM in U937-Zellen. CI-1018 wurde auch als mit PD-168787 identisch oder strukturmäßig sehr nahe in Verbindung stehend betrachtet, von dem bei Rattenuntersuchungen gezeigt wurde, dass es Wirksamkeit hinsichtlich der Hemmung von antigeninduzierter Eosinophilie besitzt; Pascal et al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors", 215th ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998. Die maßgeblichen Strukturen für CI-1018 und PD-168787 sind durch die Formeln (0.0.24) bzw. (0.0.25) dargestellt:
  • Figure 00160001
  • Die im vorhergehenden genannten Verbindungen wurden auch in Tiermodellen, die deren PDE4-Hemmaktivität belegen, bewertet. Beispielsweise wurde von V-11294A in Meerschweinchenuntersuchungen ermittelt, dass es hinsichtlich der Hemmung von antigeninduzierter Bronchokonstriktion wirksam ist; Cavalla et al., "Activity of V11294R, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma", Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 155, A660, 1997. Von D4418 wurde in Meerschweinchenuntersuchungen ermittelt, dass es hinsichtlich der Hemmung von antigeninduzierter Bronchokonstriktion der frühen und späten Phase und BAL-Eosinophilie wirksam ist; Montana et al., ibid. Von CI-1018 wurde in Rattenuntersuchungen ermittelt, dass es hinsichtlich der Hemmung von antigeninduzierter Eosinophilie wirksam ist; Burnouf et al., "Pharmacology of the novel phosphodiesterase type 4 inhibitor, CI-1018", 215th ACS Nat. Meeting, MEDI 008, 1998.
  • Andere Verbindungen, die weiter entwickelt werden, umfassen CDC-3052, D-22888, YM-58997 und Roflumilast, die durch die Formeln (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) bzw. (0.0.30) dargestellt werden können:
  • Figure 00170001
  • Die Entwicklung von CDC-3052 wurde nicht fortgesetzt, jedoch folgten die sehr wirksamen Inhibitoren von PDE4, wie die Verbindung der Formel (0.0.31) bzw. die entzündungshemmende Verbindung CDC-801 der Formel (0.0.32):
  • Figure 00180001
  • Von der Verbindung der Formel (0.0.32) wird ein IC50-Wert von 42 pM und 130 nM als Inhibitor der PDE4- bzw. TNF-Produktion angegeben; Muller et al., "N-Phthaloyl beta-arylbeta-amino derivatives: potent TNF-alpha and PGE4 inhibitors", 217th American Chemical Society, Anheim, Germany, MEDI 200, 1999; und Muller et al., "Thalidomide analogs and PDE4 inhibition", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2669–2674, 1998.
  • CDC-801 stammt aus einer Reihe von Verbindungen auf der Basis von Thalidomid und es wurde primär zur Verbesserung der TNF-α-Hemmaktivität von Thalidomid zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen entwickelt. Thalidomid kann durch die Formel (0.0.33) dargestellt werden:
  • Figure 00180002
  • CDC-801 wurde ebenfalls zur Behandlung von Morbus Crohn, einer chronischen granulomatösen entzündlichen Erkrankung unbekannter Ätiologie, die häufig das terminale Ileum um fasst, mit Narbenbildung und Verdickung der Darmwand, was häufig zu Darmobstruktion und Fistel- und Abszessbildung führt, untersucht. Morbus Crohn hat eine hohe Rückfallrate nach einer Behandlung.
  • YM-58997 besitzt einen IC50-Wert von 1,2 nM gegen PDE4; Takayama et al., "Synthetic studies on selective type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors", 214th American Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245, 1997. YM-58997 besitzt wie YM-976 eine 1,8-Naphthyridin-2-on-Struktur.
  • Roflumilast wurde zur Behandlung von sowohl COPD als auch Asthma untersucht, und besitzt bei Standard-in-vitro-Meerschweinchenmodellen von Asthma einen IC50-Wert von 3,5 nM. Die Verwendung von Roflumilast und einem Netzmittel zur Behandlung von Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS) wurde ebenfalls beschrieben.
  • Von AWD-12281, das nun als Ioteprednol bezeichnet wird, wurde gezeigt, dass es in einem Rattenmodell allergischer Rhinitis wirksam ist, was weiter unten in einem Abschnitt, der allergische Rhinitis und die Verwendung von PDE4-Inhibitoren zur Behandlung derselben behandelt, beschrieben ist. AWD-12281 kann durch die Formel (0.0.34) dargestellt werden:
  • Figure 00190001
  • Verbindungen einer zu CDP840, das weiter oben als Formel (0.0.9) angegeben ist, verwandten Struktur umfassen L-826141, von dem berichtet wurde, dass es Aktivität in einem Rattenmodell von Bronchitis aufweist; Gordon et al., "Antiinflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A33, 1999. Eine weitere derartige Verbindung ist strukturmäßig mit den bei Perrier et al., "Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme", Bioorg. Med. Chem. Letts. 9, 323–326, 1999, berichteten verwandt, und wird durch die Formel (0.0.35) dargestellt:
  • Figure 00200001
  • Weitere Verbindungen, von denen ermittelt wurde, dass sie sehr wirksame PDE4-Inhibitoren sind, sind die durch die Formeln (0.0.36), (0.0.37) und (0.0.38) dargestellten:
  • Figure 00200002
  • Verbindungen, die PDE4- und Matrixmetalloproteinase(MMP)-Hemmaktivität in einem einzigen Molekül vereinigen, wurden erzeugt; Groneberg et al., "Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template", J. Med. Chem. 42 (4), 541-544, 1999. Zwei Beispiele für derartige Verbindungen werden durch die Formel (0.0.39) und (0.0.40) dargestellt:
  • Figure 00210001
  • Die jeweiligen IC50-Werte für die Verbindungen der Formeln (0.1.36) und (0.1.37) unter Verwendung eines Meerschweinchen-Makrophagen-PDE4-Tests waren 1 nM und 30 nM.
  • Für die als KF19514 und KF17625 identifizierten Verbindungen wurde gezeigt, dass sie bei Meerschweinchenuntersuchungen Aktivität zur Hemmung der folgenden Zustände besitzen: histamininduzierte und antigeninduzierte Bronchokonstriktion; PAF-induzierte Lungeneosinophilie und antigeninduzierte BAL-Eosinophilie; Acetylcholin (ACh)-induzierte AHR; PAF-induzierte BAL-Eosinophilie und -Neutrophilie und AHR; antigeninduzierter Bronchospasmus; und anaphylaktische Bronchokonstriktion; Fujimura et al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and Cilostazol in guinea-pigs in vivo", Eur. J. Pharmacol. 327, 57–63, 1997; Manabe et al., ibid.; Manabe et al., "KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs", Int. Arch. Allergy Immunol. 114, 389–399, 1997; Suzuki et al., "New bronchodilators. 3-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-ones", J. Med. Chem. 35, 4866–4874, 1992; Matsuura et al., "Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors", Biol. Pharm. Bull. 17 (4), 498–503, 1994; und Manabe et al., "Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF17625", Jpn. J. Pharmacol. 58 (Suppl. 1) 238 P, 1992. KF19514 und KF17625 können durch die Formeln (0.0.41) und (0.0.42) dargestellt werden:
  • Figure 00220001
  • Die berichtete Wirksamkeit und das Fehlen von Erbrechen in einer Reihe von Indandionen legen nahe, dass die Hypothese, dass Nebenwirkungen, wie Erbechen, mit dem Verhältnis der Affinität für das PDE4-Enzym gegenüber der für die hochaffine Roliprambindungsstelle (HARBS) in Verbindung stehen, falsch ist. Derartige Indandione können durch die Formeln (0.0.43) und (0.0.44) dargestellt werden:
  • Figure 00220002
  • Die PDE4-Inhibitoren, die bisher erzeugt wurden, fallen im Hinblick auf ihre chemischen Strukturen in eine signifikante Zahl unterschiedlicher Klassen. Derartige Klassen sind verschiedene Phenathridine und Naphthyridine. Eine Klasse von PDE4-Inhibitoren sind Lignane, wie T-440, von dem gezeigt wurde, dass es Aktivität hinsichtlich der Hemmung der folgenden Zustände aufweist: Bronchokonstriktion der frühen Phase, die durch Antigen, Histamin, LTD4, U-46619, ACh, Neurokinin A und Endothelin-1 induziert ist; allergeninduzierte Bronchokonstriktion der frühen Phase und späten Phase und BAL-Eosinophilie; und ozoninduzierte AHR und Epithelläsion der Luftwege. Die Optimierung der PDE4-Hemmwirksamkeit derartiger Verbindungen führte zur Entdeckung von T-2585, einem der wirksamsten PDE4-Inhibitoren, die bisher beschrieben wurden, mit einem IC50-Wert von 0,13 nM gegenüber Meerschweinchenlungen-PDE4. TI-440 und TI-2585 können durch die Formeln (0.0.45) und (0.0.46) dargestellt werden:
  • Figure 00230001
  • Eine weitere Klasse von PDE4-Inhibitoren besteht aus Benzofuranen und Benzothiophenen. Insbesondere wurden Furan- und Chromanringe als Surrogate für den Cyclopentylether des Rolipram-Pharmacophors verwendet. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist eine Verbindung, die offensichtlich trukturmäßig mit BAY 19-8004 verwandt ist, und die durch die Formel (0.0.47) dargestellt werden kann:
  • Figure 00230002
  • Eine weitere Verbindung des Benzofurantyps wurde berichtet, die einen IC50-Wert von 2,5 nM aufweist und durch die Formel (0.0.48) dargestellt werden kann:
  • Figure 00240001
  • Eine Verbindung mit einer verwandten Struktur, die jedoch kein Benzofuran ist, ist durch einen kondensierten Dioxicinring gekennzeichnet und es wurde berichtet, dass sie eine fast vollständige Hemmung von Hundetracheen-PDE4 mit 100 nM ergibt. Diese Verbindung kann durch die Formel (0.0.49) dargestellt werden:
  • Figure 00240002
  • Chinoline und Chinolone sind eine weitere Klasse von PDE4-Inhibitorstrukturen, und sie dienen als Surrogate für die Katecholeinheit von Rolipram. Diese Verbindung und zwei Verbindungen einer ähnlichen Struktur können durch die Formeln (0.0.50), (0.0.51) und (0.0.52) dargestellt werden:
  • Figure 00240003
  • Figure 00250001
  • Diazepinoindole repräsentieren eine weitere Strukturklasse von Verbindungen, zu der einige einschlägig beschriebene PDE4-Inhibitoren gehören. Die weiter oben beschriebenen PDE4-Inhibitoren CI-1018 und PD-168787 gehören zu dieser Klasse von Verbindungen. Ein weiteres Beispiel für ein Diazepinoindol, von dem ein IC50-Wert von 3 nM gegenüber der PDE4 von U937-Zellen berichtet wurde, kann durch die Formel (0.0.53) dargestellt werden:
  • Figure 00250002
  • Purine, Xanthine und Pteridine repräsentieren noch weitere Klassen chemischer Verbindungen, zu denen bisher einschlägig beschriebene PDE4-Inhibitoren gehören. Die Verbindung V-11294A, die weiter oben beschrieben und durch die Formel (0.0.22) dargestellt wurde, ist ein Purin. Ein PDE4-Inhibitor, der eine Xanthinverbindung, die Klasse von Verbindungen, zu denen Theophyllin gehört, ist, wurde einschlägig beschrieben; Montana et al., "PDE4 inhibitors, new xanthine analogs", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2925–2930, 1998. Die Xanthinverbindung kann durch die Formel (0.0.54) darge stellt werden:
  • Figure 00260001
  • Von einem wirksamen PDE4-Inhibitor, der zur Verbindungsklasse der Pteridine gehört, wurde gezeigt, dass er einen IC50-Wert von 16 nM gegenüber einer von Tumorzellen abgeleiteten PDE4 aufweist und das Wachstum von Tumorzellen in Mikromolkonzentrationen hemmt; Merz et al., "Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth", J. Med. Chem. 41 (24) 4733-4743, 1998. Der Pteridin-PDE4-Inhibitor kann durch die Formel (0.0.55) dargestellt werden:
  • Figure 00260002
  • Triazine repräsentieren eine noch weitere Klasse chemischer Verbindungen, zu denen PDE4-Inhibitoren gehören, die bisher einschlägig beschrieben wurden. Zwei derartige Triazine wurden beschrieben, die bronchodilatatorische Aktivität zeigen und wirksame Relaxantien in einem Meerschweinchentracheamodell sind. Diese Verbindungen, die durch die folgenden Formeln (0.0.56) und (0.0.57) dargestellt werden können, sind auch mäßig wirksame PDE4-Inhibitoren mit IC50-Werten von 150 bzw. 140 nM:
  • Figure 00270001
  • Ein Triazin, das eine Struktur aufweist, die als mit der der Verbindungen der Formeln (0.0.56) und (0.0.57) nahe verwandt angenommen wird, ist UCB-29936, von dem gezeigt wurde, dass es Wirksamkeit in einem Mausmodell von septischem Schock aufweist; Danhaive et al., "UCB29936, a selective phosphodiesterase type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A611, 1999.
  • Auf dem Fachgebiet erfolgten auch Bemühungen, die Selektivität von PDE4-Inhibitoren im Hinblick auf die im vorhergehenden beschriebenen Subtypen A bis D zu verbessern. Derzeit gibt es vier bekannte Isoformen (Subtypen) des PDE4-Isozyms, die 7 Spleißvarianten umfassen, die ebenfalls im vorhergehenden beschrieben wurden. Die PDE4D-Isoform-mRNA wird in Entzündungszellen, wie Neutrophilen und Eosinophilen exprimiert, und es wurde einschlägig nahegelegt, dass D-selektive Inhibitoren von PDE4 gute klinische Wirksamkeit mit verringerten Nebenwirkungen ergeben. Ein Nicotinamidderivat, das Selektivität für die Hemmung der PDE4D-Isoform zeigt, wurde beschrieben; WO 98/45268; sowie ein Naphthyridinderivat, von dem berichtet wurde, dass es ein PDE4D-selektiver Inhibitor ist; WO 98/18796.
  • Diese Verbindungen können durch die Formeln (0.0.58) bzw. (0.0.59) dargestellt werden:
  • Figure 00280001
  • Eine weitere Nicotinamidverbindung wurde einschlägig beschrieben, die bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie Multiple Sklerose, verwendbar sein kann; GB-2327675; und ein Rolipramderivat wurde einschlägig beschrieben, das ein PDE4-Inhibitor ist, der mit gleicher Affinität sowohl an dem katalytischen als auch den HRARB-Stellen an humaner PDE4 B2B bindet; Tian et al., "Dual inhibition of human type 4 phosphodiesterase isostates by (R,R)-(±)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidincarboxylate", Biochemistry 37 (19), 6894–6904, 1998. Das Nicotinamidderivat und das Rolipramderivat können durch die Formeln (0.0.60) bzw. (0.0.61) dargestellt werden:
  • Figure 00280002
  • Hintergrundinformationen im Hinblick auf selektive PDE4-Isozyme können in einschlägig verfügbaren Veröffentlichungen gefunden werden, beispielsweise Norman, "PDE4 inhibitors 1999", Exp. Opin. Ther. Patents 9 (8), 1101–1118, 1999 (Ashley Publications Ltd.); und Dyke und Montana, "The therapeutic potential of PDE4 inhibitors", Exp. Opin. Invest. Drugs 8 (9), 1301–1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
  • 3.0 BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Die WO 98/45268 (Marfat et al.), veröffentlicht am 15. Oktober 1998, offenbart Nicotinamidderivate mit Aktivität als selektive Inhibitoren des PDE4D-Isozyms. Diese selektiven Inhibitoren werden durch die Formel (0.1.1) dargestellt:
  • Figure 00290001
  • Die US 4 861 891 (Saccomano et al.), erteilt am 29. August 1989, offenbart Nicotinamidverbindungen, die als calciumunabhängige c-AMP-Phosphodiesteraseinhibitoren wirken, die als Antidepressiva verwendbar sind, der Formel (0.1.2):
  • Figure 00290002
  • Der Nicotinamidring einer in diesem Patent offenbarten typischen Verbindung ist direkt an die R1-Gruppe gebunden, die als 1-Piperidyl, 1-(3-Indolyl)ethyl, C1-C4-Alkyl, Phenyl, 1-(1-Phenylethyl) oder Benzyl, das optional mit Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor monosubstituiert ist, definiert ist. Der R2-Substituent ist Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl oder
    Figure 00290003
    worin Y H, F oder Cl bedeutet; und X H, F, Cl, OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=O)(C1-C4)Alkoxy, NH(CH3)C(=O)-(Methylcarbamoyl) oder N(CH3)2C(=O)-(Dimethylcarbamoyl) bedeutet.
  • Die US 4 692 185 (Michaely et al.) offenbart Herbizide, beispielsweise die der Formel (0.1.3):
    Figure 00300001
    worin R (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Halogenalkyl oder Halogen bedeutet.
  • Die EP 550 900 (Jeschke et al.) offenbart Herbizide und Pflanzennematizide der Formel (0.1.4):
    Figure 00300002
    worin n 0–3 ist; R3 aus zahlreichen Gruppen ausgewählt ist, jedoch üblicherweise H, 6-CH3 oder 5-Cl bedeutet; R2 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; R1 und R2 Halogen, CN, NO2, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkyltio, Halogenalkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy oder Arylthio bedeutet; und R4 Alkyl bedeutet.
  • Die EP 500 989 (Mollner et al.) offenbart ACE-Inhibitoren der Formel (0.1.5):
    Figure 00300003
    worin n 0–3 ist; R OH, SH, COOH, NH2, Halogen, OR4, SR4, COOR4, NHR4 oder N(R4)2, wobei R4 Niederalkyl, optional substituiertes Aryl oder Acyl ist, bedeutet; R1 OH, Niederalkoxy, optional substituiertes Aryl-niederalkoxy, Aryloxy oder disubstituiertes Amino bedeutet; R2 Niederalkyl oder Amino-niederalkyl bedeutet; und R1 und R2 Halogen, NO2, Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Aryl bedeutet. Spezielle offenbarte Ausführungsformen umfassen Verbindungen wie die der Formel (0.1.6):
  • Figure 00310001
  • Die FR 2 140 772 (Aries) offenbart Verbindungen, für die sichergestellt ist, dass sie Verwendbarkeit als Analgetika, Tranquilizer, Antipyretika, entzündungshemmende Mittel und Antirheumamittel aufweisen, der Formel (0.1.7):
    Figure 00310002
    worin R 1 oder 2 Substituenten bedeutet, die aus Niederalkyl, Trihalogenmethyl, Alkoxy und Halogen ausgewählt sind; R' H oder Alkyl bedeutet; und R" Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  • Die JP 07 304 775 (Otsuka et al.) offenbart Naphthyridin- und Pyridopyrazinderivate, die entzündungshemmende, immunmodulierende, analgetische, antipyretische, antiallergische und antidepressive Wirkung aufweisen. Ebenfalls offenbart werden Zwischenprodukte der Formel (0.1.8):
    Figure 00320001
    worin X CH sein kann und R und R' jeweils Niederalkyl sind.
  • Im Hinblick auf die Offenbarungen der im vorhergehenden angegebenen Patente und veröffentlichten Patentanmeldungen ist klar, dass nur die Offenbarung von WO 98/45268 (Marfad et al.) die Hemmung des PDE4-Isozyms behandelt. Der Stand der Technik enthält auch Angaben im Hinblick auf Verbindungen, die völlig unähnlich der chemischen Struktur von denjenigen der Formel (1.0.0) der vorliegenden Erfindung sind, die jedoch andererseits eine zu der der Verbindungen von Formel (1.0.0) ähnliche biologische Aktivität besitzen. Repräsentative Patente und veröffentlichte Patentanmeldungen, die diese Information offenbaren, sind im folgenden erläutert.
  • Die US 5 552 438 , US 5 602 157 und US 5 614 540 (alle von Christensen), die alle das gleiche Prioritätsdatum von 2. April 1992 aufweisen, betreffen ein therapeutisches Mittel der Bezeichnung ARIFLO®, das eine Verbindung der Formel (0.1.9) und des im folgenden angegebenen Namens ist:
  • Figure 00320002
    ARIFLO® cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyl-oxy-4-methoxyphenyl)cyclo-hexan-1-carbonsäure (0.1.9)
  • Die Verbindung der Formel (0.1.9) fällt in den Schutzumfang von US 5 552 438 , die eine Gattung von Verbindungen der Formel (0.1.10) offenbart:
    Figure 00330001
    worin R1 = -(CR4R5)rR6, worin r = 0 und R8 = C3-6-Cycloalkyl; X = YR2, worin Y = 0 und R2 = -CH3; X2 = 0; X3 = H; und X4 = eine Einheit der Teilformel (0.1.10.1)
    Figure 00330002
    worin X5 = H; s = 0 ; R1 und R2 = CN; und Z = C(O)OR14, worin R14 = H. Die Offenbarungen von US 5 602 157 und US 5 614 540 unterscheiden sich von der von US 5 552 438 und untereinander hinsichtlich der Definition der R3-Gruppe, die im Falle der ARIFLO®-Verbindung CN ist. Eine bevorzugte Salzform der ARIFLO®-Verbindung ist als das Tris(hydroxymethyl)ammoniummethansalz offenbart.
  • Die US 5 863 926 (Christensen et al.) offenbart Analoga der ARIFLO®-Verbindung, beispielsweise das der Formel (0.1.11):
  • Figure 00330003
  • Die WO 99/18793 (Webb et al.) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von ARIFLO® und verwandter Verbindungen. Die WO 95/00139 (Barnette et al.) beansprucht eine Verbindung, die ein IC50-Verhältnis von etwa 0,1 oder größer im Hinblick auf den IC50-Wert für die katalytische Form von PDE IV, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch den IC50-Wert für die Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet, besitzt; doch beschränkt sie in einem unabhängigen Anspruch den Umfang derselben auf eine Verbindung, die vor dem 21. Juni 1993 nicht als PDE4-Inhibitor bekannt war.
  • Die WO 99/20625 (Eggleston) offenbart kristalline polymorphe Formen von Cipamphyllin zur Behandlung von durch PDE4 und TNF vermittelten Erkrankungen der Formel (0.1.12):
  • Figure 00340001
  • Die WO 99/20280 (Griswold et al.) offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Pruritus durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines PDE4-Inhibitors, beispielsweise einer Verbindung der Formel (0.1.13):
  • Figure 00340002
  • Die US 5 922 557 (Pon) offenbart eine CHO-K1-Zelllinie, die hohe Mengen eines cAMP-spezifischen PDE4A-Enzyms voller Länge mit niedrigem Km-Wert stabil exprimiert, die wiederum zur Prüfung wirksamer PDE4-Enzyminhibitoren und zum Ver gleichen der Rangordnung ihrer Wirksamkeiten zur Erhöhung von cAMP in einer Zubereitung ganzer Zellen mit deren Fähigkeit zur Hemmung von Phosphodiesteraseaktivität in einer Zubereitung aufgebrochener Zellen verwendet wurde. Es wird ferner festgestellt, dass ermittelt wurde, dass der im Stand der Technik beschriebene Test der Hemmung eines löslichen Enzyms nicht das Verhalten der in vivo wirkenden Inhibitoren widerspiegelt. Ein verbesserter Test des löslichen Enzyms mit ganzen Zellen wird dann offenbart, der das Verhalten von in vivo wirkenden Inhibitoren widerspiegeln soll. Es wird ferner offenbart, dass mindestens vier unterschiedliche PDE4-Isoformen oder -Subtypen existieren, und dass gezeigt wurde, dass jeder Subtyp eine Zahl von Spleißvarianten ergibt, die selbst unterschiedliche zelluläre Lokalisation und Affinitäten für Inhibitoren zeigen können.
  • Im Hinblick auf die Offenbarungen der in vorhergehenden angegebenen Patente und veröffentlichten Patentanmeldungen ist klar, dass die umfassten Verbindungen die gleiche biologische Aktivität der Hemmung von PDE4 wie die Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen. Gleichzeitig wird der Fachmann jedoch feststellen, dass die chemischen Strukturen der im Stand der Technik offenbarten Verbindungen nicht nur voneinander verschieden sind, sondern auch zu den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht ähnlich sind. Der Stand der Technik enthält noch weitere Angaben im Hinblick auf Verbindungen, die hinsichtlich der chemischen Struktur zu denen der Formel (1.0.0) nicht ähnlich sind und die ferner keine zu der der Verbindungen der Formel (1.0.0) ähnliche PDE4-Hemmaktivität besitzen. Derartige im Stand der Technik offenbarte Verbindungen haben indessen häufig eine therapeutische Verwendbarkeit, die ähnlich der der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist, d.h. zur Behandlung von entzündlichen, Atemwegs- und allergischen Erkrankungen und -Störungen. Insbesondere gilt dies für bestimmte Inhi bitoren von Enzymen und Antagonisten von Rezeptoren auf dem sog. Leukotrien-Pfad. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die Leukotriene LTB4 und LTD4 der Fall. Daher werden repräsentative Patente und veröffentlichte Patentanmeldungen, die weitere Angaben dieses Typs offenbaren, im folgenden beschrieben.
  • Arachidonsäure wird durch Cyclooxygenase-1 und durch 5-Liopxygenase metabolisiert. Der 5-Lipoxygenase-Pfad führt zur Bildung von Leukotrienen (LTs), die zur Entzündungsreaktion durch ihre Wirkung auf die Neutrophilenaggregation, Degranulation und Chemotaxis; die Gefäßpermeabilität; die Kontraktilität der glatten Muskulatur und auf Lymphocyten beitragen. Die Cysteinylleukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Asthma. Die Komponenten des Leukotrienpfads, die Targets für einen therapeutischen Eingriff bilden, sind im folgenden Diagramm erläutert:
  • Figure 00360001
  • Daher bieten Mittel, die in einer der Stufen des 5-Lipoxygenasepfads eingreifen können, eine Möglichkeit für eine therapeutische Behandlung. Ein Beispiel für ein derartiges Mittel ist der 5-Lipoxygenaseinhibitor Zileuton, ein als ZYFLO® identifiziertes therapeutisches Mittel, das durch die Formel (0.1.14) dargestellt werden kann:
  • Figure 00370001
  • Ein weiteres derartiges Mittel ist der LTD4-Rezeptorantagonist Zafirlukast, ein als ACCOLATE® identifiziertes therapeutisches Mittel, das durch die Formel (0.1.15) dargestellt werden kann:
  • Figure 00370002
  • Ein weiterer derartiger LTD4-Rezeptorantagonist ist Montelukast, ein als SINGULAIR® identifiziertes therapeutisches Mittel, das durch die Formel (0.1.16) dargestellt werden kann:
  • Figure 00370003
  • Ein weiterer Typ der im vorhergehenden genannten therapeutischen Targets ist der LTB4-Rezeptor, und ein Beispiel für einen Antagonisten dieses Rezeptors ist BIIL-260, ein therapeutisches Mittel, das durch die Formel (0.1.17) dargestellt werden kann:
  • Figure 00380001
  • Ein weiteres Beispiel für ein therapeutisches Mittel, das ein LTB4-Rezeptorantagonist ist, ist CGS-25019c, das durch die Formel (0.1.18) dargestellt werden kann:
  • Figure 00380002
  • Durch nichts in dem im vorhergehenden beschriebenen Stand der Technik werden dem Fachmann die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren PDE4-Hemmaktivität und die resultierende signifikante Verbesserung der therapeutischen Verwendbarkeit und des therapeutischen Index zur Behandlung von entzündlichen, Atemwegs- und allergischen Erkrankungen und Störungen offenbart oder nahegelegt.
  • 4.0 ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00390001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
    j 0 ist; k 0 ist;
    m 0 ist; n 1 ist; W -O- bedeutet;
    R3 -H bedeutet;
    RC -H ist;
    RD -H oder -CH3 bedeutet;
    ZA Phenyl oder Pyridyl, wobei R4 zweifach vorhanden ist und -F oder -Cl bedeutet, oder auch R4 ein einziger Substituent ist, der aus -F, -Cl, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)2, -CF3, -SCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -CONH2, -NHS(=O)2CH3 besteht, bedeutet,
    oder ZA Phenyl bedeutet, wobei zwei Reste R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und dem Phenylring, von dem sie ein Teil sind, ein Indolyl, Chinolinyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzoxazolyl, 1,3-Benzodithiolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl oder 1,4-Benzodioxanyl bilden;
    ZB Phenyl, Pyridyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolin-2-onyl, Pyridyl oder Pyrazinyl bedeutet;
    R1 -H, -F oder -Cl ist;
    R2 -H, -F, -Cl oder -CH3 bedeutet;
    E -H, F, -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -OC(=O)R12, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2NH2 oder -N(CH3)2 bedeutet;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von -H, -F, -Cl, -OR12, (C1-C4)Alkyl, Hydroxy(C1-C4)alkyl, -CF3, -C(=O)OR12, -NR12R13, Hydroxy(C1-C4)alkyl amino, Phenyl, Benzyl oder einer Heterocyclyleinheit, die aus der Gruppe von Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Tetrazolyl, Indolyl und Benzimidazolyl ausgewählt ist, wobei die Phenyl-, Benzyl- oder die Heterocyclyleinheit jeweils unabhängig voneinander mit 0 bis 2 Substituenten R10 substituiert ist;
    R10 ein Mitglied, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -CF3, -CN, OR12, (C1-C2)Alkyl, Hydroxy(C1-C2)alkyl, -O-C(=O)R13, -O-C(=O)NR12R13, -NR12R13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13, NR12S(=O)2R13 und S(=O)2NR12R13 ausgewählt ist, bedeutet; und
    R12 und R13 jeweils ein Mitglied, das unabhängig voneinander aus der Gruppe von -H, -(C1-C4)Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei das Alkyl, Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 3 Substituenten, die aus der aus F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist, ausgewählt ist, bedeuten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Kombination einer Verbindung der Formel (1.0.0) zusammen mit einem oder mehreren Mitgliedern, die ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe von:
    • (a) Leukotrien-Biosynthese-Inhibitoren: 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Activating-Protein (FLAP)-Antagonisten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Zileuton, ABT-761, Fenleuton, Tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-substituiertes)-Thiophen-2-alkylsulfonamiden der Formel (5.2.8), 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazonen der Formel (5.2.10), der Klasse der Methoxytetrahydropyrane, die Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11) umfasst; der Verbindung SB-210661 der Formel (5.2.12) und der Klasse, zu der es gehört; der Klasse von Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalinverbindungen, zu der L-739 010 gehört; der Klasse von 2- Cyanochinolinverbindungen, zu der L-746 530 gehört; den Klassen von Indol- und Chinolinverbindungen, zu denen MK-591, MK-886 und BAY×1005 gehören;
    • (b) Rezeptorantagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, die ausgewählt sind aus der Gruppe von einer Phenothiazin-3-on-Verbindungsklasse, zu der L-651 392 gehört; der Klasse von Amidinoverbindungen, zu denen CGS-25019c gehört; der Klasse von Benzoxazolaminverbindungen, zu denen Ontazolast gehört; der Klasse von Benzolcarboximidamiden, zu denen BIIL 284/260 gehört; und den Klassen von Verbindungen, zu denen Zafirlukast, Ablukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY×7195 gehören;
    • (c) PDE4-Inhibitoren;
    • (d) 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Activating-Protein (FLAP)-Antagonisten;
    • (e) zweifachen Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO) und Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF);
    • (f) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs), die Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4 umfassen;
    • (g) den Antihistamin-H1-Rezeptorantagonisten, die Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin umfassen;
    • (h) magenschützenden H2-Rezeptorantagonisten;
    • (i) α1- und α2-Adrenozeptor-agonistischen Vasokonstriktorsympathomimetische Mittel, die oral oder topisch für Abschwellungszwecke verabreicht werden, die Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid umfassen;
    • (j) α1- und α2-Adrenozeptoragonisten, die in obigem (i) angegeben sind, in Kombination mit Inhibitoren von 5- Lipoxygenase (5-LO);
    • (k) anticholinergen Mitteln, die Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin und Telenzepin umfassen;
    • (l) β1- bis β4-Adrenozeptoragonisten, die Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat und Pirbuterol umfassen;
    • (m) Methylxanthine, die Theophyllin und Aminophyllin umfassen;
    • (n) Natriumcromoglycat;
    • (o) Muscarinrezeptor (M1, M2 und M3)-Antagonisten;
    • (p) COX-1-Inhibitoren (NSAIDs); COX-2-selektiven Inhibitoren, die Rofecoxib umfassen; und Stickoxid-NSAIDs;
    • (q) insulinähnlichen Mimetika von Wachstumsfaktor Typ I (IGF-1);
    • (r) Ciclesonid;
    • (s) inhalierbaren Glucokortikoiden mit verringerten systemischen Nebenwirkungen, die Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat umfassen;
    • (t) Tryptase-Inhibitoren;
    • (u) Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF);
    • (v) gegen endogene entzündliche Einheiten aktiven monoklonalen Antikörpern;
    • (w) IPL 576;
    • (x) Anti-Tumornekrosefaktor (TNFα)-Mittel, die Etanercept, Infliximab und D2E7 umfassen;
    • (y) DMARDs, die Leflunomid umfassen;
    • (z) TCR-Peptide;
    • (aa) Interleukin Converting Enzyme (ICE)-Inhibitoren;
    • (bb) IMPDH-Inhibitoren;
    • (cc) Molekülhaftungsinhibitoren, die VLA-4-Antagonisten umfassen;
    • (dd) Cathepsine;
    • (ee) MAP-Kinaseinhibitoren;
    • (ff) Glucose-6-phosphatdehydrogenase-Inhibitoren;
    • (gg) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten;
    • (hh) Gold in der Form einer Aurothiogruppe in Kombination mit verschiedenen hydrophilen Gruppen;
    • (ii) Immunsuppressiva, beispielsweise Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat;
    • (jj) Antigichtmittel, beispielsweise Colchicin;
    • (kk) Xanthinoxidase-Inhibitoren, beispielsweise Allopurinol;
    • (ll) Urikosurika, beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron;
    • (mm) Antineoplastische Mittel, insbesondere Antimitose-Arzneimittel, die die Vincaalkaloide, wie Vinblastin und Vincristin, umfassen;
    • (nn) die Sekretion von Wachstumshormon anregende Mittel;
    • (oo) Inhibitoren von Matrixmetalloproteasen (MMPs), beispielsweise Stromelysinen, Kollagenasen, Gelatinasen, Aggrecanase, insbesondere Kollagenase-1 (MMP-1), Kollagenase-2 (MMP-8), Kollagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11);
    • (pp) Transforming Growth Factor (TGFβ);
    • (qq) Plättchenwachstumsfaktor (PDGF);
    • (rr) Fibroblastenwachstumsfaktor, beispielsweise Basic Fibroblast Growth Factor (bGFG);
    • (ss) Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF);
    • (tt) Capsaicin;
    • (uu) Tachykinin-NK1- und -NK3-Rezeptorantagonisten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NKP-608C, SB-233412 (Talnetant) und D-4418; und
    • (vv) Elastaseinhibitoren, die ausgewählt sind aus der Gruppe von UT-77 und ZD-0892
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, das an einer Erkrankung oder Störung leidet, die durch das PDE4-Isozym in seiner Rolle der Regulierung der Aktivierung und Degranulation humaner Eosinophile vermittelt wird, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der im vorhergehenden beschriebenen Formel (1.0.0) an das eine derartige Behandlung benötigende Subjekt umfasst. In ähnlicher Weise betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei einer derartigen therapeutischen Behandlung, die eine wie im vorhergehenden beschriebene Verbindung der Formel (1.0.0) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft PDE4-Isozyminhibitoren, die eine Verbindung der Formel (1.0.0) gemäß der obigen Beschreibung umfasst, die zur Behandlung oder Prävention von einem oder mehreren Mitgliedern, das aus den im folgenden angegebenen Gruppen von Erkrankungen, Störungen und Zuständen ausgewählt ist, verwendbar ist:
    Asthma jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Asthma, das ein aus der Gruppe von atopischem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergischem Asthma, atopischem IgE-vermitteltem Bronchialasthma, Bronchialasthma, essentiellem Asthma, wirklichem Asthma, durch pathophysiologische Störungen verursachtem intrinsischem Asthma, durch Umgebungsfaktoren verursachtem extrinischem Asthma, essentiellem Asthma unbekannter oder unklarer Ursache, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, trainingsinduziertem Asthma, berufsbedingtem Asthma, durch eine Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion verursachtem infektallergischem Asthma, nicht-allergischem Asthma, Asthma im Anfangsstadium, Wheezy-Infant-Syndrom ausgewähltes Mitglied ist;
    chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, geringer Obstruktion der Luftwege und Emphysem;
    obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer obstruktiven oder entzündlichen Erkrankung der Luftwege, die ein aus der Gruppe von Asthma, Pneumokoniose, chronischer eosinophiler Pneumonie, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), COPD, die chronische Bronchitis, Lungenemphysem oder Dyspnoe, die damit in Verbindung stehen, umfasst; COPD, die durch eine irreversible fortschreitende Obstruktion der Luftwege gekennzeichnet ist; Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS) und einer Verschlimmerung einer Hyperreaktivität der Luftwege in Folge einer anderen Arzneimitteltherapie ausgewähltes Mitglied ist;
    Pneumokoniose jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Pneumokoniose, die ein aus der Gruppe von Aluminose oder Bauxitarbeiterkrankheit, Anthrakose oder Bergarbeiterasthma, Asbestose oder Installateurasthma, Chalikose oder Kalkstaublunge, Ptilosis, die durch Einatmen des Staubs von Straußenfedern verursacht wird, Siderose, die durch Einatmen von Eisenteilchen verursacht wird, Silicose oder Steinstaublunge, Byssinose oder Baumwollstaubasthma, und Talkumpneumokoniose, ausgewähltes Mitglied ist;
    Bronchitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchitis, die ein aus der Gruppe von akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, durch Erdnüsse verursachte Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, trockener Bronchitis, infektiöser Asthmabronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis, und vesikulärer Bronchitis ausgewähltes Mitglied ist;
    Bronchiektase jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchiektase, die ein aus der Gruppe von zylindrischer Bronchiektase, sackförmiger Bronchiektase, fusiformer Bronchiektase, Bronchiolenerweiterung, zystischer Bronchiektase, trockener Bronchiektase und follikulärer Bronchiektase ausgewähltes Mitglied ist;
    jahreszeitlich bedingter allergischer Rhinitis oder perennialer allergischer Rhinitis oder Sinusitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Sinusitis, die ein aus der Gruppe von eitriger oder nicht-eitriger Sinusitis, akuter oder chronischer Sinusitis und Sinusitis ethmoidalis, frontalis, maxillaris oder sphenoidalis ausgewähltes Mitglied ist;
    rheumatoider Arthritis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder rheumatoider Arthritis, die ein aus der Gruppe von akuter Arthritis, akuter Gichtarthritis, primärer chronischer Polyarthritis, degenerativer Gelenkentzündung, Infektarthritis, Lyme-Krankheit, progredienter chronischer Polyarthritis, Arthritis psoriatica und Arthritis vertebralis ausgewähltes Mitglied ist;
    Gicht und Fieber und Schmerzen, die mit einer Entzündung in Verbindung stehen;
    einer eosinophilenbezogenen Erkrankung jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer eosinophilenbezogenen Erkrankung, die ein aus der Gruppe von Eosinophilie, Lungeninfiltrateosinophilie, Loffler-Syndrom, chronischer eosinophilzelliger Pneumonie, tropischer pulmonaler Eosinophilie, bronchopulmonaler Aspergillose, Aspergillom, Eosinopile enthaltenden Granulomen, allergischer granulomatöser Angiitis oder Churg-Strauss-Syndrom, Polyarteritis nodosa (PAN) und systemischer nekrotisierender Vaskulitis ausgewähltes Mitglied ist;
    atopischer Dermatitis, oder allergischer Dermatitis, oder allergischem oder atopischem Ekzem;
    Urtikaria jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Urtikaria, die ein aus der Gruppe von immunvermittelter Urtikaria, komplementvermittelter Urtikaria, durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria, durch ein physikalisches Agens induzierter Urtikaria, stressinduzierter Urtikaria, idiopathischer Urtikaria, akuter Urtikaria, chronischer Urtikaria, angioneurotischem Ödem, cholinergischer Urtikaria, Kälteurtikaria in der autosomalen dominanten Form oder in der erworbenen Form, Kontakturtikaria, Quincke-Ödem und Urtikaria papulosa chronica ausgewähltes Mitglied ist;
    Konjunktivitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese, oder Konjunktivitis, die ein aus der Gruppe von Konjunktivitis actinica, Konjunktivitis catarrhalis acuta, akuter kontagiöser Konjunktivitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Konjunktivitis, chronischer katarrhalischer Konjunktivitis, eitriger Konjunktivitis und Konjunktivitis vernalis ausgewähltes Mitglied ist;
    Uveitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Uveitis, die ein aus der Gruppe von einer Entzündung der gesamten oder eines Teils der Uvea, Uveitis anterior, Iritis, Zyklitis, Iridozyklitis, granulomatöser Uveitis, nicht-granulomatöser Uveitis, phakoantigener Uveitis, Uveitis posterior, Choroiditis und Chorioretinitis ausgewähltes Mitglied ist;
    Psoriasis;
    Multipler Sklerose jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Multipler Sklerose, die ein aus der Gruppe von primärer progressiver Multipler Sklerose und rezidivierender remittierender Multipler Sklerose ausgewähltes Mitglied ist;
    Autoimmun-/entzündlichen Erkrankungen jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Autoimmun-/entzündlichen Erkrankung, die ein aus der Gruppe von hämatologischen Autoimmunerkrankungen, hämolytischer Anämie, aplastischer Anämie, chronischer kongenitaler aregenerativer Anämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, systemischem Lupus erythematodes, Polychondritis, Skleroderm, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronisch-aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis, Stevens-Johnson-Syndrom, idiopathischer Sprue, entzündlichen Autoimmundarmerkrankungen, ulzeröser Kolitis, Morbus Crohn, endokriner Ophthamalopathie, Morbus Basedow, Sarkoidose, Alveolitis, Pneumonitis chronischer Überempfindlichkeit, primärbiliärer Zirrhose, juvenilem Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I, Uveitis anterior, granulomatöser Uveitis oder Uveitis posterior, Keratokonjunktivitis sicca, epidemischer Keratokonjunktivitis, diffuser interstitieller pulmonaler Fibrose oder institieller Lungenfibrose, idiopathischer Lungenfibrose, zystischer Fibrose, Arthritis psoriatica, Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom, akuter Glomerulonephritis, idiopathischem nephrotischem Syndrom, Nephropathie minimaler Änderung, entzündlichen/hyperproliferativen Hauterkrankungen, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Hailey-Hailey- Syndrom, Pemphigus erythematosus, Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris ausgewähltes Mitglied ist;
    der Verhinderung der Abstoßung eines Allotransplantats nach einer Organtransplantation;
    einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer entzündlichen Darmerkrankung, die ein aus der Gruppe von ulzeröser Kolitis (UC), Kollagen produzierender Kolitis, Kolitis polyposa, transmuraler Kolitis und Morbus Crohn (CD) ausgewähltes Mitglied ist;
    septischem Schock jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder septischem Schock, der ein aus der Gruppe von Niereninsuffizienz, akuter Niereninsuffizienz, Kachexie, chronischer Malaria, Simmonds-Krankheit, urämischer Kachexie, Kardiokachexie, Cachexia suprarenalis oder Morbus Addison, Kachexie bei Malignomerkrankungen und Kachexie infolge einer Infektion durch das Humanimmunschwächevirus (HIV);
    einer Leberläsion;
    pulmonaler Hypertonie; und Hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertonie;
    Knochenabbauerkrankungen; primärer Osteoporose und sekundärer Osteoporose;
    Erkrankungen des Zentralnervensystems jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die ein aus der Gruppe von Depression, Parkinson-Krankheit, Lern- und Gedächtnisschwäche, tardiver Dyskinesie, Drogenabhängigkeit, arteriosklerotischer Demenz und Demenzkrankheiten, die Chorea Huntington, Wilson-Syn drom, Paralysis agitans und Thalamusatrophien begleiten, ausgewähltes Mitglied ist;
    einer Infektion, insbesondere einer Infektion durch Viren, wobei diese Viren die Produktion von TNF-α in ihrem Wirt erhöhen oder wobei diese Viren für eine Hochregulation von TNF-α in deren Wirt derart empfindlich sind, dass deren Replikation oder andere vitale Aktivitäten negativ betroffen sind, wobei diese ein Virus umfassen, das ein aus der Gruppe von HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Zytomegalovirus, CMV; Influenza, Adenoviren und Herpesviren, die Herpes zoster und Herpes simplex umfassen, ausgewähltes Mitglied ist;
    Infektionen mit Hefen und Pilzen, wobei die Hefen und Pilze für die Hochregulation durch TNF-α empfindlich sind oder die TNF-α-Produktion in deren Wirt anregen, wie fungöser Meningitus, insbesondere bei einer Verabreichung in Verbindung mit anderen Arzneimitteln der Wahl zur Behandlung systemischer Hefe- und Pilzinfektionen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Polymixine, wie Polymycin B; Imidazole, wie Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, wie Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, wie Amphotericin B und liposomales Amphotericin B umfassen; und
    einer Ischämie-Reperfusionsläsion, Autoimmun-Diabetes, Retinaautoimmunität, chronischer lymphatischer Leukämie, HIV-Infektionen, Lupus erythematodes, einer Nieren- und Harnleitererkrankung, Urogenital- und Gastrointestinalerkrankungen und Prostataerkrankungen.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung von (1) entzündlichen Erkrankungen und Zuständen, die Gelenkentzündung, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, entzündliche Darmerkran kung, ulzeröse Kolitis, chronische Glomerulonephritis, Dermatitis und Morbus Crohn umfassen; (2) Atemwegserkrankungen und -Zustände, die Asthma, akutes Atemnotsyndrom, chronische Lungenentzündung, Bronchitis, chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung und Silicose umfassen; (3) infektiösen Erkrankungen und Zuständen, die Sepsis, septischen Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Fieber und Myalgien aufgrund einer Bakterien-, Virus- oder Pilzinfektion und Influenza umfassen; (4) Immunerkrankungen und -Zustände, die Autoimmundiabetes, systemischen Lupus erythematodes, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Multiple Sklerose, Psoriasis und allergische Rhinitis umfassen; und (5) anderen Erkrankungen und Zuständen, die Knochenresorptionserkrankungen, eine Reperfusionsläsion, Kachexie infolge einer Infektion oder Malignität, Kachexie infolge von humanem erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), eine Humanschwächevirus (HIV)-Infektion oder AIDS-bezogenen Komplex (ARC); Keloidbildung; Narbengewebebildung; Typ-I-Diabetes mellitus; und Leukämie verwendbar.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 5.0 Verbindungen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe neuer Verbindungen, die als selektive PDE4-Inhibitoren biologisch wirksam sind und daher zur Behandlung der pervasiven und schwächenden Erkrankungen Asthma und chronische obstruktive Lungenerkrankung besonders verwendbar sind. Diese neue Gruppe von Verbindungen wird durch die Formel (1.0.0) dargestellt:
  • Figure 00520001
  • In der obigen Formel (1.0.0) bedeutet j 0 und k 0; die gebildete Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein Pyrimidin.
  • Eine Verbindung der Formel (1.0.0) ist ferner durch die verbrückende Einheit W gekennzeichnet, die die Bedeutung -O- hat. Die Einheit E bildet das rechtsseitige Ende einer Verbindung der Formel (1.0.0) und ist ein wichtiger Aspekt der Gesamtstruktur. E bedeutet vorzugsweise -H, -F oder -OH.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) im Hinblick auf die Bedeutungen der ZA-Einheit umfassen eine Phenyl- oder Pyridylgruppe.
  • Im Hinblick auf die hier verwendeten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie darauf bezogene andere Formeln und partielle Formeln, bei denen ein oder mehrere Stickstoffatomkomponenten derselben als N[→(O)] dargestellt sind, umfassen sie eine optionale Stickoxidform des Stickstoffatoms bzw. der Stickstoffatome. Wenn mehr als eine derartige Stickstoffoxidform vorhanden ist, werden sie unabhängig voneinander gewählt. Ferner ist klar, dass die Stickoxidform bzw. Stickoxidformen auch als "N→(O)j" oder "N→(O)k", wobei j und k 0 sind, dargestellt werden können, wie dies in Formel (1.0.0) der Fall ist.
  • Wenn die ZA-Einheit eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist, kann sie mit 1 oder 2 R4-Substituenten substituiert sein. Es ist klar, dass der Substituent R4 nur an zur Verfügung stehenden Kohlenstoffatomen gebunden ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist ein einziger oder zweifacher R4-Substituent vorhanden, der vorzugsweise die Bedeutung -F, -Cl, -CN, -NO2, -OCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2 oder -NHS(=O)2CH3 hat.
  • In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden zwei R4-Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen, wenn ZA als Phenyl gewählt ist, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und dem Phenylring, von dem sie ein Teil sind, eine benzokondensierte Heterocyclyleinheit. Es ist auch klar, dass bei der Namengebung der benzokondensierten heterocyclischen Einheit, die R4 definiert, der ZA definierende Phenylring, an dem die zwei R4-Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind, im Namen als der benzokondensierte Teil der Gesamteinheit enthalten ist. Daher umfasst die benzokondensierte Heterocyclyleinheit, die R4 in diesen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definiert und damit auch letztendlich die ZA-Gruppe in den Ausführungsformen definiert, ein Mitglied, das aus der aus den im folgenden aufgeführten bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    wobei "*" ein Symbol ist, das die Stelle der Bindung der angegebenen Gruppe an die Einheit W im übrigen Teil einer Verbindung der Formel (1.0.0) angibt.
  • In stärker bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen R4 eine benzokondensierte heterocyclische Einheit ist, hat R4 und damit ZA die Bedeutung Indolyl, Chinolinyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzoxazolyl, 1,3-Benzodithiolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl und 1,4-Benzodioxanyl.
  • Die übrigen Substituenten in der Formel (1.0.0) sind R7 und R8, die unabhängig voneinander -H, -F, -Cl, -OR12, (C1-C4)Alkyl, Hydroxy(C1-C4)alkyl, -CF3, -C(=O)OR12, -NR12R13, Hydroxy(C1-C4)alkylamino, Phenyl, Benzyl oder eine Heterocyclyleinheit, die aus der aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Tetrazolyl, Indolyl und Benzimidazolyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, bedeuten; wobei die Phenyl-, Benzyl- oder Heterocyclyleinheit jeweils unabhängig voneinander mit 0 bis 2 Substituenten R10 substituiert ist, wobei R10 die im vorhergehenden angegebene Bedeutung aufweist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen R7 und R8 die Bedeutung -H, -CH3, -OCH3, -CF3 oder -NH2.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "-(C1-C2)Alkyl", "-(C1-C3)Alkyl", "-(C1-C4)Alkyl" und "-(C1-C6)Alkyl" sowie äquivalente Variationen derselben sollen verzweigte sowie geradkettige Konformationen dieser aliphatischen Gruppen umfassen. Daher umfassen die im vorhergehenden genannten Ausdrücke zusätzlich zu den geradkettigen Einheiten Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, die verzweigtkettigen Einheiten Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Isopentan(2-methylbutan), 2-Methylpentan, 3-Methylpentan, 1-Ethylpropan und 1-Ethylbutan. Die Bedeutungen der im vorhergehenden genannten Ausdrücke sollen auch für die Ausdrücke ungeachtet dessen, ob sie substituiert sind oder nicht, gelten. So soll der Ausdruck "fluoriertes (C1-C3)Alkyl" die verschiedenen fluorierten Spezies der aliphatischen Gruppen n-Propyl und Isopropyl umfassen.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "-(C1-C2)Alkyl" und "-(C1-C4)Alkyl" sowie äquivalente Variationen derselben sollen O-Alkylgruppen, worin "Alkyl" wie im vorhergehenden definiert ist, umfassen.
  • Die Verbindung der Formel (1.0.0) kann chirale Zentren aufweisen und daher in verschiedenen enantiomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel (1.0.0) sowie racemische und nichtracemische Gemische der optischen Isomere und Stereoisomere.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (1.0.0) sind diejenigen, worin m 0 bedeutet; n 1 bedeutet; j 0 bedeutet; k 0 bedeutet; R1 -H, -F oder -Cl bedeutet; R2 -H, -F, Cl oder CH3 bedeutet; R3 -H bedeutet; RC -H bedeutet; RD -H oder -CH3 bedeutet; ZB Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolin-2-onyl, Pyridyl oder Pyrazinyl bedeutet; E -H, -F, -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -OC(=O)R12, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2NH2 oder -N(CH3)2 bedeutet; ZA Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei R4 zweifach vorhanden ist und -F oder -Cl bedeutet oder auch R4 ein einziger Substituent ist, der aus -F, -Cl, -CN, -NO2, -NH2, -CF3, -SCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)CH3 oder -C(=O)OCH3 bedeutet; oder ZA Phenyl bedeutet, wobei zwei Reste R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und dem Phenylring, von dem sie ein Teil sind, 1,3-Benzodioxolyl bilden.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (1.0.0) sind diejenigen, worin m 0 bedeutet; n 1 bedeutet; j 0 bedeutet; k 0 bedeutet; R1 -H bedeutet; R2 -H, -F, Cl oder CH3 bedeutet; R3 -H bedeutet; RC -H bedeutet; RD -H oder -CH3 bedeutet; ZB Phenyl, Furanyl oder Thienyl bedeutet; E -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3 oder -C(OH)(CH3)2 bedeutet; ZA Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei R4 zweifach vorhanden ist und -F oder -Cl bedeutet oder auch R4 ein einziger Substituent ist, der aus -F, -Cl, -CN, -OCH3 oder NO2 bedeutet; oder ZA Phenyl bedeutet, wobei zwei Reste R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und dem Phenylring, von dem sie ein Teil sind, 1,3-Benzodioxolyl bilden.
  • Spezielle Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0), die mit dem Namen angegeben und durch eine Strukturformel erläutert sind und als die Formeln (6.0.1) bis (6.0.52) identifiziert sind, sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben:
  • TABELLE 1
    Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 6.0 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1.0.0)
  • Zur Herstellung der linken Seite einer Verbindung der Formel (1.0.0) geeignete Verfahren sind im folgenden Syntheseschema (10.1.0) angegeben, wobei R7, R8 und ZA die im vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen. Das Endprodukt ist als Formel (2.0.5) angegeben.
  • SYNTHESESCHEMA (10.1.0)
    Figure 00680001
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema (10.1.0) wird die 5-Carboxy-6-chlor-pyrimidinverbindung der Formel (2.0.0) in die entsprechende Ethylesterpyrimidinverbindung der Formel (2.0.1) durch Umsetzen von (2.0.0) mit Ethanol in Gegenwart von Thionylchlorid umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitspanne zwischen etwa 1 h bis etwa 3 h, vorzugsweise etwa 1,5 h, unter Rückflusskühlung erhitzt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema (10.1.0) wird die Ethylester-6-chlor-pyrimidinverbindung der Formel (2.0.1) in die entsprechende Ethylesterverbindung der Formel (2.0.2) durch Reaktion von (2.0.1) mit einer Verbindung der Formel ZA-OH in Gegenwart von Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat und eines polaren aprotischen Lösemittels, wie Dimethylformamid (DMF), umgewandelt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 60 °C und etwa 150 °C; vorzugsweise etwa 80 bis 100 °C, während einer Zeitspanne zwischen etwa 10 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 18 h, durchgeführt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema (10.1.0) wird die Ethylesterpyrimidinverbindung der Formel (2.0.2) in die entsprechende 5-Carboxy-pyrimidinverbindung der Formel (2.0.3) durch Umsetzen von (2.0.2) mit Natriumhydroxid in Ethanol als Lösemittel umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitspanne zwischen etwa 3 h und etwa 5 h, vorzugsweise etwa 4 h, auf Rückflusstemperatur erhitzt.
  • In Reaktion 4 von Reaktionsschema (10.1.0) wird die 5-Carboxy-pyrimidinverbindung der Formel (2.0.3), die in der vorherigen Synthesestufe hergestellt wurde, die die linke Seite einer Verbindung der Formel (1.0.0) bildet, mit einem Amin der Formel (2.0.4), das die rechte Seite einer Verbindung der Formel (1.0.0) bilden soll, umgesetzt. Diese Verbindung ist in der Form eines Amins, und das Ergebnis ist eine Amidverknüpfung, die die zwei Hälften einer Verbindung der Formel (1.0.0) verbindet. Die Umsetzung wird unter Verwendung eines Gemischs der Kopplungsreagentien 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1- Hydroxybenzotriazolhydrat durchgeführt. Andere Kopplungsreagentien, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI), N,N'-Carbonyldiimidazol und Benzotriazol-1-yl-diethylphosphat, können ebenfalls verwendet werden.
  • Die Kopplungsreaktion wird in einem aprotischen polaren Lösemittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril oder N-Methylpyrrolidinon (NMP), durchgeführt. Wasserfreies N,N-Dimethylformamid (DMF) ist bevorzugt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis etwas über Raumtemperatur und während einer Zeitspanne von 8 bis 30 h, üblicherweise 10 bis 24 h, bevorzugt 18 h, durchgeführt.
  • Im folgenden Syntheseschema (10.2.0) werden die in allgemeinen Ausdrücken im vorhergehenden in der Beschreibung von Syntheseschema (10.1.0) beschriebenen Syntheseverfahren in Bezug auf spezielle Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und ein spezielles Endprodukt, 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzylamid, durchgeführt.
  • SYNTHESESCHEMA (10.2.0)
    Figure 00710001
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema (10.2.0) wird das 4-Chlor-5-carboethoxy-pyrimidin der Formel (3.0.0) in wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) mit 3,4-Methylendioxyphenol der Formel (3.0.1) in Gegenwart von Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid umgesetzt, wobei das Methylendioxyphenoxypyrimidin der Formel (3.0.2) gebildet wird. Das Reaktionsgemisch, das (3.0.0) und (3.0.1) umfasst, wird auf eine Temperatur von 80 °C bis 100 °C, vorzugsweise 90 °C, während einer Zeitspanne von 1 h bis 24 h, vorzugsweise 18 h, erhitzt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema (10.2.0) wird das 5-Carboethoxy-4-methyldioxyphenoxy-pyrimidin der Formel (3.0.2) in das entsprechende 5-Carboxy-4-methylendioxyphenoxy-pyrimidin der Formel (3.0.3) durch Behandlung desselben mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran (THF) und Wasser während 1 h bis 48 h bei Umgebungstemperatur, vor zugsweise während 18 h, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 3 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2,5, vorzugsweise 2,0, angesäuert.
  • In Reaktion 3 in Reaktionsschema (10.2.0) wird das 5-Carboxy-pyrimidin der Formel (3.0.3) in wasserfreiem Dichlormethan oder in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur mit den Amidkopplungsmitteln 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und N,N-Diisopropylethylamin oder Triethylamin 15 bis 45 min, vorzugsweise 30 min, zusammengemischt und danach bei Umgebungstemperatur mit dem 4-Aminomethyl-hydroxypropylbenzol der Formel (3.0.4) 12 bis 24 h, vorzugsweise 18 h, umgesetzt. Das dadurch gebildete Produkt ist die Verbindung der Formel (3.0.5), die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 7.0 Pharmazeutische Salze und andere Formen
  • Die im vorhergehenden beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in ihrer endgültigen Nicht-Salzform verwendet werden. Andererseits liegt es auch im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung, diese Verbindungen in der Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen gemäß einschlägig bekannten Verfahren abgeleitet sind, zu verwenden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salzformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) werden größtenteils durch herkömmliche Mittel hergestellt. Wenn die Verbindung der Formel (1.0.0) eine Carbonsäuregruppe enthält, kann ein geeignetes Salz derselben durch Umsetzen der Verbindung mit einer geeigneten Base zur Bildung des entsprechenden Baseadditionssalzes gebildet werden. Beispiele für derartige Basen sind Alkalimetallhydroxide, die Kaliumhydroxid, Natriumhyroxid und Lithiumhydroxid umfassen; Erdalkalimetallhydroxide, wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, beispielsweise Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; und verschiedene organische Basen, wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Ebenfalls umfasst werden die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel (1.0.0).
  • Für bestimmte Verbindungen der Formel (1.0.0) können Säureadditionssalze durch Behandeln der Verbindungen mit pharmazeutisch akzeptablen organischen und anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffen, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff; anderen Mineralsäuren und deren entsprechenden Salzen, wie Sulfat, Nitrat, Phosphat und dgl.; und Alkyl- und Monoarylsulfonaten, wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat; und anderen organischen Säuren und deren entsprechenden Salzen, wie Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dgl., gebildet werden.
  • Demgemäß umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (1.0.0), ohne hierauf beschränkt zu sein: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Campherat, Campfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (von Mucinsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippruat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat.
  • Ferner umfassen Basesalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ohne hierauf beschränkt zu sein, Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(IV)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze. Bevorzugt sind von den oben angegebenen Salzen Ammonium; die Alkalimetallsalze von Natrium und Kalium; und die Erdalkalimetallsalze von Calcium und Magnesium. Salze der Verbindungen der Formel (1.0.0), die von pharmazeutisch akzeptablen organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierte Amine, die natürlich vorkommende substituierte Amine umfassen, cyclische Amine und basische Ionenaustauschharze, beispielsweise Arginin, Betain, Coffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lidocain, Lysin, Meglumine, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin und Tri(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin).
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen umfassen, können mit Mitteln wie (C1-C4)Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert-Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Di(C1-C4)alkylsulfat, beispielsweise Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfaten; (C10-C18)Alkylhalogeniden, beispielsweise Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden; und Aryl-(C1-C4)alkylhalogeniden, beispielsweise Benzylchlorid und Phenethylbromid, quaternisiert werden. Derartige Salze ermöglichen die Herstellung von sowohl wasserlöslichen als auch öllöslichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Von den im vorhergehenden genannten pharmazeutischen Salzen umfassen die bevorzugten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Acetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemsuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumine, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin.
  • Die Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel (1.0.0) werden durch Kontaktieren der Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure zur Bildung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt. Die freie Base kann durch Kontaktieren der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf herkömmliche Weise regeneriert werden. Die Formen der freien Base unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösemitteln, doch ansonsten sind die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu ihren jeweiligen Formen der freien Base äquivalent.
  • Wie angegeben werden die pharmazeutisch akzeptablen Baseadditionssalze der Verbindungen der Formel (1.0.0) mit Metallen oder Aminen, wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D- glucamin und Procain.
  • Die Baseadditionssalze von sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Kontaktieren der Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base zur Bildung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt. Die Form der freien Säure kann durch Kontaktieren der Salzform mit einer Säure und Isolieren der Form der freien Säure auf herkömmliche Weise regeneriert werden. Die Formen der freien Säure unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas hinsichtlich der physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösemitteln, doch sind die Salze ansonsten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu ihren jeweiligen Formen der freien Säure äquivalent.
  • Mehrfachsalzformen werden vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst, wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als eine Gruppe, die derartige pharmazeutisch akzeptable Salze bilden kann, enthält. Beispiele für typische Mehrfachsalzformen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumine, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid.
  • Im Licht des obigen ist ersichtlich, dass der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" einen Wirkstoff, der eine Verbindung der Formel (1.0.0) umfasst, der in der Form eines Salzes derselben verwendet wird, bedeuten soll, insbesondere wenn die Salzform im Vergleich zur freien Form des Wirkstoffs oder einer anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, dem Wirkstoff verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch akzeptable Salzform des Wirkstoffs kann auch dem Wirkstoff zum ersten Mal eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, die er vorher nicht besaß, und er kann auch die Pharmakodynamik des Wirkstoffs in Bezug auf dessen therapeutische Aktivität im Körper positiv beeinflussen.
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs, die günstig beeinflusst werden können, umfassen beispielsweise die Art und Weise, in der der Wirkstoff durch Zellmembranen transportiert wird, was wiederum direkt und positiv die Absorption, Verteilung, biologische Umwandlung und Ausscheidung des Wirkstoffs beeinflussen kann. Obwohl der Verabreichungsweg der pharmazeutischen Zusammensetzung wichtig ist und verschiedene anatomische, physiologische und pathologische Faktoren die biologische Verfügbarkeit in entscheidender Weise beeinflussen können, hängt die Löslichkeit des Wirkstoffs üblicherweise vom Charakter der speziellen Salzform desselben, die verwendet wird, ab. Ferner ergibt, was dem Fachmann klar ist, eine wässrige Lösung des Wirkstoffs die schnellste Absorption des Wirkstoffs im Körper eines behandelten Patienten, während Lipidlösungen und Suspensionen sowie feste Dosierungsformen zu einer weniger schnellen Absorption des Wirkstoffs führen.
  • Die orale Einnahme eines Wirkstoffs der Formel (1.0.0) ist der bevorzugte Verabreichungsweg aus Gründen der Sicherheit, Bequemlichkeit und Wirtschaftlichkeit, doch kann die Absorption einer derartigen oralen Dosierungsform durch physikalische Eigenschaften, wie Polarität, durch Reizung der Magen-Darm-Schleimhaut verursachtes Erbrechen, die Zerstörung durch Verdauungsenzyme und niedrigen pH-Wert, irreguläre Absorption oder Vortreibung in Gegenwart von Nahrungsmitteln oder anderen Arzneimitteln und Metabolisierung durch Enzyme der Schleimhaut, der Darmflora oder die Leber nachteilig beeinflusst werden. Die Formulierung des Wirkstoffs zu verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Salzformen kann ein Überwinden oder Mildern von einem oder mehre ren der im vorhergehenden genannten Probleme, die mit der Absorption von oralen Dosierungsformen einhergehen, bewirken.
  • Eine Verbindung der Formel (1.0.0), die gemäß den hier beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, kann aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie schließlich gebildet ist, durch ein beliebiges übliches Mittel, das einem Chemiker mit Erfahrung bei der Herstellung organischer Verbindungen bekannt ist, abgetrennt werden. Wenn die Verbindung abgetrennt ist, kann sie durch bekannte Verfahren gereinigt werden. Verschiedene Methoden und Techniken können als Mittel zur Abtrennung und Reinigung verwendet werden, und sie umfassen beispielsweise Destillation, Umkristallisieren, Säulenchromatographie, Ionenaustauschchromatographie, Gelchromatographie, Affinitätschromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und Lösemittelextraktion.
  • 7.1 Stereoisomere
  • Eine Verbindung innerhalb des Schutzumfangs der Formel (1.0.0) kann derart sein, dass deren diese bildenden Atome im Raum auf zwei oder mehr unterschiedliche Weisen angeordnet sein können, obwohl sie identische Verbindungsweisen besitzen. Infolgedessen existiert die Verbindung in der Form von Stereoisomeren. cis/trans-Isomerie ist nur eine Art von Stereoisomerie. Wenn die Stereoisomere nicht ineinander überführbare Spiegelbilder voneinander sind, sind sie Enantiomere, die Chiralität oder Händigkeit wegen des Vorhandenseins von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in deren konstituierender Struktur aufweisen. Enantiomere sind optisch aktiv und daher unterscheidbar, da sie die Ebene von polarisiertem Licht in gleicher Höhe, jedoch entgegengesetzte Richtungen, drehen.
  • Wenn zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome in einer Verbindung der Formel (1.0.0) vorhanden sind, bestehen an jedem der Kohlenstoffatome zwei mögliche Konfigurationen. Wenn zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, gibt es beispielsweise vier mögliche Stereoisomere. Ferner können diese vier möglichen Stereoisomere in sechs möglichen Stereoisomerenpaaren, die voneinander verschieden sind, angeordnet werden. Damit ein Paar von Molekülen mit mehr als einem asymmetrischen Kohlenstoff Enantiomere sind, müssen sie unterschiedliche Konfigurationen an jedem asymmetrischen Kohlenstoff aufweisen. Paare, die nicht als Enantiomere bezeichnet werden, besitzen eine unterschiedliche stereochemische Verwandtschaft, die als Diastereomerenverwandtschaft bezeichnet wird. Stereoisomere, die nicht Enantiomere sind, werden als Diastereoisomere, oder häufiger Diastereomere bezeichnet.
  • Alle diese bekannten Aspekte der Stereochemie der Verbindungen der Formel (1.0.0) werden als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet. Vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (1.0.0), die Stereoisomere sind, und, wenn diese Enantiomere sind, die individuellen Enantiomere, racemischen Gemische der Enantiomere und künstliche, d.h. hergestellte Gemische, die Anteile der Enantiomere enthalten, die von den in einem racemischen Gemisch gefundenen Anteile der Enantiomere verschieden sind, umfasst. Wenn eine Verbindung der Formel (1.0.0) Stereoisomere, die Diastereomere sind, umfasst, werden vom Schutzumfang der Verbindung die individuellen Diastereomere sowie Gemische von beliebigen zwei oder mehr Diastereomeren in beliebigen Anteilen derselben umfasst.
  • Zur Erläuterung werden in dem Fall, wenn ein einziges asymmetrisches Kohlenstoffatom in einer Verbindung der Formel (1.0.0) vorhanden ist, was zu den (–)(R)- und (+)(S)-Enan tiomeren derselben führt, vom Schutzumfang der Verbindung alle pharmazeutisch akzeptablen Salzformen, Prodrugs und Metabolite derselben, die therapeutisch aktiv und bei der Behandlung oder Prävention der hier im folgenden beschriebenen Erkrankungen und Störungen verwendbar sind, umfasst. Wenn eine Verbindung der Formel (1.0.0) in der Form der (–)(R)- und (+)(S)-Enantiomere existiert, wird vom Schutzumfang der Verbindung auch das (+)(S)-Enantiomer allein oder das (–)(R)-Enantiomer allein für den Fall, dass die Gesamtheit, im wesentlichen die Gesamtheit oder ein vorliegender Teil der therapeutischen Aktivität in nur einem der Enantiomere sitzt und/oder unerwünschte Nebenwirkungen in nur einem der Enantiomere sitzen, umfasst. In dem Fall, wenn im wesentlichen kein Unterschied zwischen den biologischen Aktivitäten beider Enantiomere besteht, werden ferner vom Schutzumfang der Verbindung der Formel (1.0.0) das (+)(S)-Enantiomer und das (–)(R)-Enantiomer, die zusammen als racemisches Gemisch oder als nicht-racemisches Gemisch in einem beliebigen Verhältnis der Anteilsmengen derselben vorhanden sind, umfasst.
  • Beispielsweise können die speziellen biologischen Aktititäten und/oder physikalischen und chemischen Eigenschaften eines Paars oder Satzes von Enantiomeren einer Verbindung der Formel (1.0.0), wenn diese existieren, die Verwendung der Enantiomere in bestimmten Verhältnissen zur Bildung eines fertigen therapeutischen Produkts nahelegen. Zur Erläuterung können sie für den Fall, dass ein Enantiomerenpaar vorliegt, in Anteilen wie 90 % (R)-10 % (S); 80% (R)-20 % (S); 70 % (R)-30 % (S); 60 % (R)-40 % (S); 50 % (R)-50 % (S); 40 % (R)-60 % (S); 30 % (R)-70 % (S); 20 % (R)-80 % (S) und 10 % (R)-90 % (S) verwendet werden. Nach der Bewertung der Eigenschaften der verschiedenen Enantiomere einer Verbindung der Formel (1.0.0), wenn diese existieren, kann die Anteilsmenge von einem oder mehreren der Enantiomere mit bestimmten gewünschten Eigenschaften, aus der das fertige therapeutische Produkt gebildet wird, auf direkte Weise bestimmt werden.
  • 7.2 Isotope
  • Ferner sollen vom Schutzumfang einer Verbindung der Formel (1.0.0) isotopenmarkierte Formen derselben umfasst werden. Eine isotopenmarkierte Form einer Verbindung der Formel (1.0.0) ist identisch mit der Verbindung mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome der Verbindung durch ein Atom oder Atome ersetzt wurden, die eine von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschiedene Atommasse oder Massenzahl aufweist. Beispiele für Isotope, die ohne weiteres im Handel erhältlich sind und in eine Verbindung der Formel (1.0.0) gemäß bekannten Verfahren eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, beispielsweise 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Eine Verbindung der Formel (1.0.0), eine Prodrug derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von beiden, die bzw, das eines oder mehrere der im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthält, wird als im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • Eine isotopenmarkierte Verbindung der Formel (1.0.0) kann auf eine Reihe von vorteilhaften Weisen verwendet werden. Beispielsweise kann eine isotopenmarkierte Verbindung der Formel (1.0.0), beispielsweise eine, in der ein radioaktives Isotop, wie 3H oder 14C, eingearbeitet wurde, in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendet werden. Diese radioaktiven Isotope, d.h. Tritium, 3H, und Kohlenstoff-14, 14C, sind wegen ihrer leichten Herstellung und eminenten Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Das Ein arbeiten schwererer Isotope, beispielsweise Deuterium, 2H, in eine Verbindung der Formel (1.0.0) ergibt therapeutische Vorteile auf der Grundlage der größeren Metabolisierungsstabilität der isotopenmarkierten Verbindung. Größere Metabolisierungsstablität lässt sich direkt zu erhöhter In-vivo-Halbwertszeit oder verringerter Dosierungsanforderungen übersetzen, was in den meisten Fällen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bildet. Eine isotopenmarkierte Verbindung der Formel (1.0.0) kann üblicherweise durch Durchführen der in den Syntheseschemata und der entsprechenden Beschreibung, und den hier angegebenen Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren unter Substituieren eines entsprechenden nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Deuterium, 2H, kann auch in eine Verbindung der Formel (1.0.0) zum Zweck der Manipulierung des oxidativen Metabolismus der Verbindung mittels des primären kinetischen Isotopeneffekts eingearbeitet werden. Der primäre kinetische Isotopeneffekt ist eine Änderung der Geschwindigkeit für eine chemische Reaktion, die von der Substitution durch Isotopenkerne herrührt, was wiederum durch die Änderung der Grundzustandsenergien, die für die Bildung kovalenter Bindungen erforderlich sind, infolge der Isotopensubstitution verursacht wird. Die Substitution durch ein schwereres Isotop führt üblicherweise zu einer Verringerung der Grundzustandsenergie für eine chemische Bindung, wodurch eine Verringerung der Geschwindigkeit für eine die Geschwindigkeit beschränkende Stufe des Brechens einer Bindung verursacht wird. Wenn das Ereignis des Brechens einer Bindung in oder in der Nähe einer Sattelpunktregion längs der Koordinate einer Mehrfachproduktreaktion erfolgt, können die Produktverteilungsverhältnisse wesentlich geändert werden. Als Erläuterung sind, wenn Deuterium an ein Kohlenstoffatom an einer nicht-austauschbaren Stelle gebunden ist, Geschwindigkeitsdifferenzen von kM/kD = 2–7 typisch. Diese Geschwindigkeitsdifferenz, die erfolgreich für eine oxidativ labile Verbindung der Formel (1.0.0) verwendet wird, kann das Profil der Verbindung in vivo dramatisch beeinflussen und zu verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften führen.
  • Bei der Entdeckung und Entwicklung therapeutischer Mittel versucht ein erfahrener Fachmann, pharmakokinetische Parameter zu optimieren und gleichzeitig günstige In-vitro-Eigenschaften beizubehalten. Es ist eine plausible Annahme, dass viele Verbindungen mit schlechten pharmakokinetischen Profilen an Labilität gegenüber oxidativer Metabolisierung leiden. Derzeit verfügbare In-vitro-Lebermikrosomentests liefern wertvolle Angaben über den Verlauf dieser oxidativen Metabolisierung, was wiederum die rationale Gestaltung deuterierter Verbindungen der Formel (1.0.0) mit verbesserter Stabilität durch Beständigkeit gegenüber derartiger oxidativer Metabolisierung gestattet. Signifikante Verbesserungen der pharmakokinetischen Profile von Verbindungen der Formel (1.0.0) werden dadurch erhalten und können quantativ in Form einer Zunahme der In-vivo-Halbwertszeit (t/2), der Konzentration mit maximaler therapeutischer Wirkung (Cmax), der Fläche unter der Dosis-Ansprechen-Kurve (AUC) und F und in Form einer Verringerung der Clearance, Dosis und Warenkosten ausgedrückt werden.
  • Zur Erläuterung des Obigen wird eine Verbindung der Formel (1.0.0), die mehrfache mögliche Stelle zur oxidativen Metabolisierung, beispielsweise Benzylwasserstoffatome und Wasserstoffatome in α-Position zu einem Stickstoffatom, aufweist, als eine Reihe von Analoga, in denen verschiedene Kombinationen von Wasserstoffatomen durch Deuteriumatome so ersetzt werden, dass einige, die meisten oder alle der Wasserstoffatome durch Deuteriumatome ersetzt werden, herge stellt. Bestimmungen der Halbwertszeit liefern eine zweckmäßige und genaue Bestimmung des Ausmaßes der Verbesserung der Beständigkeit gegenüber oxidative Metabolisierung. Auf diese Weise wird bestimmt, dass die Halbwertszeit der Stammverbindung als Ergebnis einer derartigen Deuterium-für-Wasserstoff-Substitution um bis zu 100 % verlängert werden kann.
  • Eine Deuterium-für-Wasserstoff-Substitution in einer Verbindung der Formel (1.0.0) kann auch zum Erreichen einer günstigen Änderung des Metabolitenprofils der Stammverbindung als Weg zur Verringerung oder Eliminierung unerwünschter toxischer Metabolite verwendet werden. Beispielsweise wird, wenn ein toxischer Metabolit durch eine oxidative Kohlenstoff-Wasserstoff-, C-H-, Bindungsspaltung entsteht, von einem deuterierten Analogon begründet erwartet, dass es die Bildung des unerwünschten Metabolits auch im Falle, dass die spezielle Oxidation kein geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist, stark verringert oder eliminiert.
  • Weitere Angaben im Hinblick auf den Stand der Technik in Bezug auf Deuterium-für-Wasserstoff-Substitution finden sich beispielsweise bei Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992–3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1–40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33 (10), 2927–2937, 1994; und Jarman et al., Carcinogenesis 16 (4), 683–688, 1993.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 8.0 Therapeutische Anwendungen und klinische Endpunkte
  • Die folgende Beschreibung befasst sich mit den therapeutischen Anwendungen, für die die Verbindungen der Formel (1.0.0) eingesetzt werden können, und, wenn möglich, mit einer Erklärung der klinischen Endpunkte in Verbindung mit derartigen therapeutischen Anwendungen. Ebenfalls angegeben ist eine Offenbarung verschiedener In-vitro-Tests und Tiermodellexperimente, durch die Daten erhalten werden können, die ausreichend sind, um die therapeutische Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) festzulegen und zu belegen.
  • Die therapeutische Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist für einen Patienten oder ein Subjekt verwendbar, der bzw. das von einer hier angegebenen Erkrankung oder Störung betroffen ist und daher eine derartige Behandlung benötigt. Die vorteilhaften Ergebnisse sind therapeutisch ungeachtet einer Verabreichung an Tiere oder Menschen. Die hier verwendeten Ausdrücke "Tier" und "Tiere" werden nur zum Zwecke der Betonung von Menschen im Gegensatz zu anderen Mitgliedern des Tierreichs verwendet. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen therapeutische Verwendbarkeit bei der Behandlung von Säugern und insbesondere Menschen. Alle Hauptunterteilungen der Klasse der Säuger (Mammalia) sind vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf Empfänger einer hier beschriebenen therapeutischen Behandlung umfasst. Säuger besitzen Nutzwert als Haustiere für Menschen und sind daher mit Wahrscheinlichkeit Subjekte einer Behandlung. Dies gilt insbesondere für die Gruppe der Säuger von Hunden und Katzen. Andere Säuger werden als Nutztiere geschätzt, und deren Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung ist im Hinblick auf die nachteiligen wirtschaftlichen Folgen einer Nichtbehandlung der hier beschriebenen Erkrankungen und Störungen wahrscheinlich. Dies gilt insbesondere für die Gruppe der Säuger von Pferden, Rindern, Schweinen und Schafen.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) hemmen das PDE4-Isozym, und sie besitzen daher einen weiten Bereich therapeutischer Anwendungsmöglichkeiten, der im folgenden beschrieben wird, wegen der wesentlichen Rolle, die die PDE4-Familie der Isozyme in der Physiologie aller Säuger spielt. Die enzymatische Rolle, die die PDE4-Isozyme spielen, ist die intrazelluläre Hydrolyse von Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) in proinflammatorischen Leukocyten. cAMP ist wiederum für die Vermittlung der Wirkungen zahlreicher Hormone im Körper verantwortlich, und infolgedessen spielt eine PDE4-Hemmung bei einer Vielzahl physiologischer Prozesse eine signifikante Rolle. Es gibt sehr viel Literatur auf dem Fachgebiet, die die Wirkungen von PDE-Inhibitoren auf verschiedene Entzündungszellreaktionen beschreiben, die zusätzlich zur Erhöhung von cAMP die Hemmung von Superoxidbildung, Degranulation, Chemotaxis und Tumornekrosefaktor (TNF)-Freisetzung in Eosinophilen, Neutrophilen und Monocyten umfassen.
  • PDE4 wurde zum ersten Mal 1985 identifiziert, Nemoz et al., Biochem. Pharmacol. 34, 2997–3000, 1985, und die PDE4-Inhibitoren Rolipram und Denbufylline wurden früh in klinischen Versuchen für ZNS-Indikationen, wie Depression, untersucht. Anschließend wurde festgestellt, dass PDE4 die Hauptphosphodiesterase in Leukocyten einer Entzündung ist. Die vier Subtypen von PDE4, d.h. PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4D, sind in humanen Geweben weit verbreitet, was durch das Vorhandensein von deren mRNAs bestimmt wurde. PDE4D wird im Nieren-, Thymus-, Dünndarm- und Kolongewebe exprimiert und stark in Hirn-, Lungen-, Skelettmuskulatur-, Prostata- und peripheren Blutleukocyten(PBL)geweben exprimiert. Sie wird nur schwach in Herz-, Placenta-, Leber-, Pankreas-, Milz-, Hoden- und Eierstockgeweben exprimiert. PDE4A und PDE4B werden auch stark in Hirn- und Skelettmuskelgeweben exprimiert und nur schwach in Placenta-, Leber- und Eierstockgeweben exprimiert. PDE4C wird ebenfalls stark in Skelettmuskulaturgewebe exprimiert und auch schwach in Eierstockgewebe exprimiert. PDE4C ist in der Mehrzahl der im vorhergehenden genannten Gewebe üblicherweise nicht nachweisbar.
  • Die PDE4-Familie der Isozyme ist die überwiegende Form von Phosphodiesterase, die sich in bei chronischen entzündlichen Erkrankungen implizierten Zelltypen findet, und von den von Knochenmark abgeleiteten Zelltypen exprimieren nur die Plättchen kein PDE. PDE4 ist das hauptsächliche cAMP metabolisierende Enzym in Immun- und Entzündungszellen, und sie ist eines der zwei hauptsächlichen cAMP metabolisierenden Enzyme in der glatten Muskulatur der Atemwege. PDE4 ist ausschließlich in Neutrophilen, Eosinophilen, Basophilen und Monocyten vorhanden, während in Makrophagen PDE3- und PDE1-Aktivität und in T-Lymphocyten PDE7-Aktivität ebenfalls belegt wurde. Die vorteilhaften entzündungshemmenden Wirkungen von Inhibitoren von PDE wurden bisher unter Verwendung von In-vitro-Experimenten aufgezeigt, die feststellten, dass derartige Verbindungen eine Superoxiderzeugung in humanen Monocyten, Eosinophilen und Neutrophilen; eine Mediatorfreisetzung in Basophilen, Makrophagen und Neutrophilen; und eine TNF-α-Freisetzung in Monocyten und Makrophagen hemmen. PDE-Inhibitoren hemmen ferner eine Mediatorfreisetzung von Entzündungszellen, wie Monocyten und von Monocyten abgeleiteten Makrophagen, Lungenmastzellen, T-Lymphocyten, B-Lymphocyten, Alveolarmakrophagen und Eosinophilen.
  • Vorteilhafte entzündungshemmende Wirkungen wurden bisher auch in vivo beobachtet, die die Hemmung einer mikrovaskulären Leckage in die Lungen sensibilisierter Meerschweinchen und die Verringerung einer Hyperreaktivität der Bronchien und Eosinophilie in Cynomolgus-Affen nach wiederholtem Einwirken von Antigen umfassen. Es wurde bisher auch belegt, dass PDE4-Inhibitoren eine TNF-α-Freisetzung von mononukleären Phagocyten stark unterdrücken.
  • 8.1 Asthma
  • Eine der wichtigsten Atemwegserkrankungen, die mit PDE4-Inhibitoren einer Art innerhalb des Schutzumfangs der Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar ist, ist Asthma, eine weltweit anzutreffende chronische zunehmend häufige Erkrankung, die durch eine intermittierende reversible Obstruktion der Luftwege, Hyperreaktivität und Entzündung der Luftwege gekennzeichnet ist. Die Ursache von Asthma muss noch bestimmt werden, doch ist die häufigste pathologische Ausprägung von Asthma eine Entzündung der Luftwege, die auch in den Luftwegen von Patienten mit leichtem Asthma signifikant sein kann. Auf der Basis von Bronchienbiopsie und Lavageuntersuchungen wurde klar gezeigt, dass Asthma eine Infiltration durch Mastzellen, Eosinophile und T-Lymphocyten in den Luftwegen eines Patienten umfasst. Bronchoalveolarlavage (BAL) bei atopischen Asthmatikern zeigt eine Aktivierung von Interleukin (IL-3, IL-4, IL-5) und dem Granulocyten/Makrophagen-Colony Stimulating Factor (GM-CSF), die das Vorhandensein einer T2-Helferzellen (Th2)-ähnlichen T-Zellenpopulation nahelegt.
  • Verbindungen der Formel (1.0.0) hemmen PDE4 in humanen Eosinophilen und sind daher bei der Behandlung von atopischen und nicht-atopischem Asthma verwendbar. Der Ausdruck "Atopie" bezeichnet eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von Typ-I-(unmittelbaren)-Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber üblichen Antigenen in der Umwelt. Die häufigste klinische Manifestation ist allergische Rhinitis, während Bronchialasthma, atopische Dermatitis und Nahrungsmittelallergie weniger häufig auftreten. Daher soll der hier verwendete Ausdruck "atopisches Asthma" mit "allergischem Asthma", d.h. Bronchialasthma, das eine allergische Manifestation bei einer sensibilisierten Person ist, synonym sein. Der hier verwendete Ausdruck "nicht-atopisches Asthma" soll alle anderen Asthmaarten, insbesondere essentielles oder "wirkliches Asthma", das durch eine Vielzahl von Faktoren, wie starkes Training, reizende Teilchen, psychologische Belastungen und dgl. hervorgerufen wird, bezeichnen.
  • Die Verwendung der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung von atopischem Asthma oder nicht-atopischem Asthma wird durch die Modelle der PDE-Hemmung, Hemung der Eosinophilenaktivierung und der bronchodilatatorischen Modelle, die im folgenden beschrieben sind, etabliert und belegt.
  • PDE-Isozymhemmung
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur selektiven Hemmung von PDE4 wird durch den Test der Hemmung von humanem PDE belegt. Bei diesem Test stammen alle Isoenzymzubereitungen von humanen Quellen. PDE3- und PDE4-Zubereitungen werden durch Nutzen des Vorteils des überwiegenden Auftretens von PDE3-Isozymen in Plättchen und PDE4-Isozymen in Neutrophilen erhalten. Die folgenden Techniken werden verwendet. Citratisiertes Humanblut wird gewonnen und Neutrophile werden durch Dextransedimentation, Dichtegradientenzentrifugation und hypotonische Lyse von Erythrocyten abgetrennt. Humane Plättchen aus der gleichen Quelle werden mit PBS (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, KH2PO4 1,5 mM, Na2HPO4 8,1 mM, pH-Wert 7,4) gewaschen. Neutrophile und Plättchen werden in 10 ml Puffer (0,24 M Saccharose, 1 mM EDTA, 1 mM Dithiothreit, 10 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4), der die folgenden Proteaseinhibitorlösungen enthält: 5 μl/ml Phenylmethylsulfonylchlorid (7 mg/ml in 2-Propanol), 1 μ/ml Leupeptin und Pepstatin A (jeweils 1 mg/ml in Ethanol), suspendiert. Nach einer Ultraschallbehandlung während 15 s bei 4 °C werden die Homogenate zentrifugiert (2200 g). Das Pellet wird in 10 ml Puffer resuspendiert und die Ultraschallbehandlung wird wiederholt. Gepoolte Überstände werden bei –20 °C aufbewahrt.
  • Andere Isoenzyme werden unter Verwendung von chromatographischen Verfahren gemäß der einschlägigen Beschreibung partiell gereinigt, wobei PDE1 und PDE5 aus humaner Lunge erhalten werden und PDE2 aus humanen Plättchen erhalten wird. Die PDE-Aktivität wird in Gegenwart und Abwesenheit einer Testsubstanz der Formel (1.0.0) mit variierenden Konzentrationen unter Verwendung des Ionenaustauschsäulenverfahrens gemäß der Beschreibung bei Thompson et al., Nucleotide Res., 10, 69–92, 1979, mit 1 μM[3H]-cyclischem AMP als Substrat (PDE3 und PDE4) oder 0,5 μM Calcium, 0,125 μM Calmodulin und 1,0 μM [3H]-cyclischem AMP (PDE1) oder 100 μm [3H]-cyclischem AMP (PDE2) oder 1,0 μM[3H]-cyclischem GMP (PDE5) getestet.
  • Bei diesem Testverfahren hemmen Verbindungen der Formel (1.0.0) überwiegend PDE4-Isozyme, wobei sie relativ geringe Hemmwirkung auf PDE1, PDE2, PDE3 und PDE5 aufweisen.
  • Die selektive PDE4-Hemmaktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) kann auch unter Verwendung einer Batterie von fünf unterschiedlichen PDE-Isozymen gemäß einschlägig bekannten Verfahren bestimmt werden. Die als Quellen der verschiedenen Isozyme verwendeten Gewebe können die folgenden umfassen: PDE1B – Schweineaorta; PDE1C – Meerschweinchenherz; PDE3 – Meerschweinchenherz; PDE4 – humane Monocyten; und PDE5 – Hundetracheolen. Die PDEs 1B, 1C, 3 und 5 werden unter Verwendung herkömmlicher chromatographischer Techniken partiell gereinigt; Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37, 206,214, 1990. PDE4 wird durch aufeinanderfolgende Verwendung von Anionenaustausch und anschließend Heparin-Sepharose-Chromatographie zu kinetischer Homogenität gereinigt; Torphy et al., J. Biol. Chem. 267, 1798–1804, 1992.
  • Die PDE-Aktivität wird unter Verwendung des Protokolls von Torphy und Cieslinski, das in dem im vorhergehenden angeführten Papier beschrieben ist, getestet.
  • Es ist auch möglich, die Fähigkeit der PDE4 hemmenden Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Erhöhung der cAMP-Ansammlung in intakten Geweben durch Verwendung von U-937-Zellen, einer humanen Monocytenzelllinie, von der gezeigt wurde, dass sie eine große Menge von PDE4 enthält, zu bewerten. Um den Grad der PDE4-Hemmaktivität in intakten Zellen zu testen, werden undifferenzierte U-937-Zellen (etwa 105 Zellen/Reaktionsröhrchen) mit verschiedenen Konzentrationen (0,01–1000 μM) von PDE-Inhibitoren für 1 m und 1 μM Prostaglandin-E2 während weiterer 4 min inkubiert. Die Zellen werden 5 min nach dem Auslösen der Reaktion durch die Zugabe von 17,5 % Perchlorsäure lysiert, der pH-Wert wird durch die Zugabe von 1 M K2CO3 auf einen neutralen Wert gebracht, und der cAMP-Gehalt wird mittels RIA getestet. Ein allgemeines Protokoll für diesen Test ist bei Brooker et al., "Radioimmuno assay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1–33, 1979 beschrieben.
  • Bronchodilatatorische Aktivität – Verschiedene isozymselektive PDE-Inhibitoren, die eine wirksame Relaxation der glatten Muskulatur der Atemwege in humanen Atemwegen bewirken können, wurden identifiziert, wobei das Vorhandensein von Enzymaktivität durch die PDEs 1, 2, 3, 4 und 5 in diesen Geweben und Zellen identifiziert wurde. Es wurde gezeigt, dass selektive Inhibitoren von PDE3 und PDE4 eine Relaxation der Bronchienringe unter verschiedenen Bedingungen bewirken. Ferner ist cAMP nicht nur an der Relaxation der glatten Muskulatur beteiligt, sondern es übt auch insgesamt hemmenden Einfluss auf die Proliferation der glatten Muskulatur der Luftwege aus. Eine Hypertrophie und Hyperplasie der glatten Muskulatur der Atemwege kann durch cAMP moduliert werden, und diese Zustände sind häufige morphologische Merkmale von chronischem Asthma. Es wurde gezeigt, dass die Kombination von einem PDE3- und PDE4-Inhibitor eine deutliche Hemmwirkung auf die Proliferation hat. Mehrere PDE-Isozymfamilien einschließlich von PDE4 wurden in humanen Lungenarterien gefunden, und es wurde gezeigt, dass selektive PDE-Inhibitoren eine Relaxation der Lungenarterienringe bewirken.
  • Relaxation humaner Bronchien
  • Proben humaner Lungen, die während einer Krebsoperation seziert wurden, werden innerhalb von drei Tagen nach der Entfernung erhalten. Kleine Bronchi (Innendurchmesser ~ 2 bis 5 mm) werden herausgeschnitten, in Segmente zerschnitten und in 2-ml-Ampullen zur Aufbewahrung unter flüssigem Stickstoff, die mit fetalem Kalbsserum (FCS), das 1,8 M Dimethylsulfoxid (DMSO) und 0,1 M Saccharose als Kälteschutzmittel enthält, gefüllt sind, gegeben. Die Ampullen werden in eine Polystyrolbox (11 × 11 × 22 cm) gegeben und langsam mit einer mittleren Abkühlrate von etwa 0,6 °C/min in einer bei –70 °C gehaltenen Gefriereinrichtung eingefroren. Nach 3–15 h werden die Ampullen in flüssigen Stickstoff (~ 196 °C) überführt, wo sie bis zur Verwendung aufbewahrt werden. Vor der Verwendung werden die Gewebe 30–60 min –70 °C ausgesetzt, bevor sie innerhalb von 2,5 min durch Einstellen der Ampullen in ein Wasserbad von 37 °C aufgetaut werden. Danach werden die Bronchiensegmente durch Platzieren derselben in eine Schale, die Krebs-Henseleit-Lösung enthält (μM: NaCl 118, KCl 4,7, MgSO4 1,2, CaCl2 1,2, KH2PO4 1,2, NaHCO3 25, Glucose 11, EDTA 0,03) bei 37 °C gespült, in Ringe zerschnitten und in 10 ml Organbädern zur Aufzeichnung der isometrischen Zugspannung unter einer Vorlast von etwa 1 g aufgehängt. Konzentration-Antwort-Kurven werden durch kumulative Zugaben hergestellt, wobei jede Konzentration zugegeben wird, wenn die maximale Wirkung durch die vorhergehende Konzentration erzeugt wurde. Papaverin (300 μM) wird am Ende der Konzentration-Antwort-Kurve zugegeben, um die vollständige Relaxation der Bronchienringe zu induzieren. Diese Wirkung wird als 100 % Relaxation genommen.
  • In dem obigen Testmodell erzeugen Verbindungen der Formel (1.0.0) eine konzentrationsabhängige Relaxation von humanen Bronchusringzubereitungen mit Konzentrationen im Bereich von 0,001 bis 1,0 μM, wobei bevorzugte Ausführungsformen mit Konzentrationen im Bereich von 5,0 nM bis 50 nM aktiv sind.
  • Unterdrückung einer Bombesin-induzierten Bronchokonstriktion – Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (400–800 g) mit freiem Zugang zu Nahrung und Wasser vor dem Experiment werden mit Natriumphenobarbital (100 mg/kg i.p.) und Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.p.) betäubt und dann mit Galamin (10 mg/kg i.m.) paralysiert. Tiere, die mit einem Heizkissen bei 37 °C gehalten werden, was durch ein rektales Thermometer kontrolliert wird, werden über eine Trachealkanüle mit einem Gemisch von Luft und Sauerstoff (45:55 V/V) beatmet (etwa 8 ml/kg, 1 Hz). Die Ventilation wird an der Trachea durch einen Pneumotachograph, der mit einem Differentialdruckwandler in Reihe mit der Beatmungspumpe verbunden ist, überwacht. Druckänderungen im Thorax werden direkt über eine Intrathoraxkanüle überwacht, wobei ein Differentialdruckwandler so verwendet wird, dass die Druckdifferenz zwischen der Trachea und dem Thorax ermittelt und angezeigt werden kann. Aus diesen Messungen des Luftstroms und des transpulmonalen Drucks werden sowohl der Luftwegwiderstand (R1 cmH2O/l/s) als auch die Compliance (Cddyn) mit einem digitalen elektronischen Atmungsanalysator für jeden Atmungszyklus berechnet. Blutdruck und Herzfrequenz werden aus der Carotidarterie unter Verwendung eines Druckwandlers aufgezeichnet.
  • Wenn die Werte für den Grundwiderstand und die Compliance stabil sind, wird eine nachhaltige Bronchokonstriktion durch kontinuierlich intravenöse Infusion von Bombesin (100 ng/kg/min) induziert. Bombesin wird in 100 % Ethanol gelöst und mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung verdünnt. Testverbindungen der Formel (1.0.0) werden verabreicht, wenn die Reaktion auf Bombesin maximal und stabil ist, was nach der Berechnung als 2 min nach dem Start der Bombesininfusion der Fall ist. Das Aufheben der Bronchokonstriktion wird während 1 h nach entweder intratrachealer oder intraduodenaler Einführung oder intravenöser Bolusinjektion getestet. Die bronchospasmolytische Aktivität wird als prozentuale Hemmung des anfänglichen maximalen Widerstands (RD) nach der Infusion von Bombesin ausgedrückt. ED50-Werte repräsentieren die Dosis, die eine 50%-ige Verringerung der durch Bombesin induzierten Zunahme des Widerstands bewirkt. Die Dauer der Wirkung wird als die Zeit in min definiert, nach der die Bronchokonstriktion um 50 % oder mehr verringert ist. Die Wirkung auf Blutdruck (BP) und Herzfreqzenz (HR) werden durch ED20-Werte, d.h. die Dosen, die BP oder HR um 20 % bei einer Messung 5 min nach der Verabreichung verringern, gekennzeichnet.
  • Testverbindungen der Formel (1.0.0) werden entweder als Lösungen oder im Falle einer intratrachealen oder intraduodenalen Einführung auch als wässrige Suspensionen, die 0,5 % Tragant enthalten, wenn eine Testverbindung nicht ausreichend löslich ist, verabreicht. Suspensionen werden vor der Verabreichung 5 min ultraschallbehandelt, um eine kleine Teilchengröße zu erreichen. Jedes Arzneimittel wird in 2 bis 4 Dosen getestet (n = 3–4 pro Dosis). Eine adäquate Zahl von Kontrollen (5–6) wird verwendet.
  • Im obigen Testmodell zeigen Verbindungen der Formel (11.0.0) bronchodilatatorische Aktivität in Dosierungen im Bereich von 0,001 bis 0,1 mg/kg i.v. oder 0,1 bis 5,0 mg/kg i.d.
  • Test asthmatischer Ratten
  • Ein Test zur Bewertung der therapeutischen Wirkung einer Verbindung der Formel (1.0.0) auf das Symptom von Dyspnoe, d.h. schwieriges oder mühsames Atmen, verwendet Ratten, die aus einer Zuchtlinie asthmatischer Ratten erhalten wurden. Sowohl weibliche (190–250 g) als auch männliche (260–400 g) Ratten wurden verwendet.
  • Das kristallisierte und lyophilisierte Eialbumin (EA) der Qualität V, Aluminiumhydroxid und Methysergidbimaleat, die in diesem Test verwendet wurden, sind im Handel erhältlich. Die Reiz- und anschließende Atmungsablesungen werden in einer durchsichtigen Kunststoffbox mit Innenabmessungen von 10 × 6 × 4 Inches durchgeführt. Der Deckel der Box ist entfernbar. Bei der Verwendung wird der Deckel durch vier Klammern fest an Ort und Stelle gehalten und ein luftdichter Verschluss wird durch eine Weichgummidichtung beibehalten. Durch die Mitte von jedem Ende der Kammer wird eine Vernebelungsvorrichtung über einen luftdichten Verschluss eingeführt, und jedes Ende der Box besitzt auch einen Auslass. Ein Pneumotachograph wird in ein Ende der Box eingeführt und mit einem volumentrischen Druckwandler gekoppelt, der dann über entsprechende Kopplungsvorrichtungen mit einem Dynograph verbunden wird. Während der Aerosolbildung des Antigens sind die Auslässe offen und der Pneumotachograph von der Kammer isoliert. Die Auslässe werden dann geschlossen und der Pneumotachograph und die Kammer werden während der Aufzeichnung der Atmungsmuster verbunden. Zur Reizung werden 2 ml einer 3%-igen Lösung des Antigens in Kochsalzlösung in jede Vernebelungsvorrichtung gegeben und das Aerosol wird mit Luft von einer kleinen Diaphragmapumpe, die mit 10 psi und einer Durchflussrate von 8 l/min ar beitet, erzeugt.
  • Die Ratten werden durch subkutane Injektion von 1 ml einer Suspension, die 1 mg EA und 200 mg Aluminiumhydroxid in Kochsalzlösung enthält, sensibilisiert. Sie werden zwischen Tag 12 und 24 nach der Sensibilisierung verwendet. Um die Serotoninkomponente der Reaktion zu eliminieren, werden die Ratten 5 min vor der Aerosolreizung intravenös mit 3,0 mg/kg Methysergide vorbehandelt. Die Ratten werden dann während exakt 1 min einem Aerosol von 3 % EA in Kochsalzlösung ausgesetzt, und dann werden die Atmungsprofile weitere 30 min aufgezeichnet. Die Dauer einer kontinuierlichen Dyspnoe wird aus den Atmungsaufzeichnungen ermittelt.
  • Die Testverbindungen der Formel (1.0.0) werden im allgemeinen entweder oral 1–4 h vor der Reizung oder intravenös 2 min vor der Reizung verabreicht. Die Verbindungen werden entweder in Kochsalzlösung oder 1 % Methocel gelöst oder in 1 % Methocel suspendiert. Das injizierte Volumen der Testverbindung beträgt 1 ml/kg (intravenös) oder 10 ml/kg (oral). Vor einer oralen Behandlung werden die Ratten über Nacht hungern gelassen. Die Aktivität der Ratten wird auf der Basis von deren Fähigkeit zur Verringerung der Dauer der Symptome einer Dyspnoe im Vergleich zu einer Gruppe von vehikelbehandelten Kontrollen bestimmt. Eine Testverbindung der Formel (1.0.0) wird über eine Reihe von Dosen bewertet, und es wird ein ED50-Wert abgeleitet, der als die Dosis (mg/kg) definiert ist, die die Dauer der Symptome um 50 hemmt.
  • Lungenmechanik bei trainierten Totenko fäffchen bei Bewusstsein
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Hemmung von durch Ascaris-Antigen induzierten Änderungen der Atmungsparameter, beispielsweise Atemwegwiderstand, von Totenkopfäffchentestsubjekten wird bei diesem Verfahren bewertet. Dieses Testverfahren umfasst das Platzieren von trainierten Totenkopfäffchen im Sitzen in Aerosoleinwirkungskammern. Für Kontrollzwecke werden Lungenmechanikmessungen von Atmungsparametern über einen Zeitraum von etwa 30 min aufgezeichnet, um normale Kontrollwerte jedes Affen für diesen Tag festzustellen. Zur oralen Verabreichung werden Verbindungen der Formel (1.0.0) in einer 1%-igen Methocellösung (Methylcellulose, 65HG, 400 cps) gelöst oder suspendiert und in einem Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht gegeben. Zur Aerosolverabreichung von Verbindungen der Formel (1.0.0) wird eine Ultraschallvernebelungsvorrichtung verwendet. Die Vorbehandlungszeitspannen variieren von 5 min bis 4 h, bevor die Affen mit Aersoldosen von Ascaris-Antigen gereizt werden.
  • Nach der Reizung werden die einzelnen aufgezeichneten Daten als prozentuale Änderung gegenüber den Kontrollwerten für jeden Atmungsparameter, die den Luftwegwiderstand (RL) und die dynamische Compliance (Cdyn) umfassen, berechnet. Die Ergebnisse für jede Testverbindung werden anschließend während einer minimalen Zeitspanne von 60 min nach der Reizung erhalten und dann mit den vorher erhaltenen historischen Grundlinienkontrollwerten für den speziellen beteiligten Affen verglichen. Ferner werden die Gesamtwerte während 60 min nach der Reizung für jeden Affen, d.h. die historischen Grundlinienwerte und die Testwerte, getrennt gemittelt und zur Berechnung des Gesamtprozentsatzes der Hemmung der Reaktion auf Ascaris-Antigen durch die Testverbindung verwendet. Zur statistischen Analyse der Ergebnisse wird der zweiseitige t-Test verwendet.
  • Prävention von induzierter Bronchokonstriktion bei allergischen Schafen
  • Ein Verfahren zum Testen der therapeutischen Aktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Prävention von Bronchokonstriktion wird im folgenden be schrieben. Es beruht auf der Entdeckung einer bestimmten Zuchtlinie allergischer Schafe mit einer bekannten Empfindlichkeit gegenüber einem spezischen Antigen, Ascaris suum, das auf eine Inhalationsreizung mit akuten sowie späten Bronchialreaktionen reagiert. Das Fortschreiten sowohl der akuten als auch der späten Bronchialreaktionen mit der Zeit ist näherungsweise gleich dem bei Menschen mit Asthma beobachteten Zeitverlauf; ferner ist die pharmakologische Modifikation von sowohl den akuten als auch den späten Reaktionen ähnlich der bei Menschen ermittelten. Die Reaktion dieser Schafe auf den Antigenreiz wird größtenteils in deren großen Luftwegen beobachtet, was es ermöglicht, die Wirkungen als Änderung des Lungenwiderstands, d.h. des spezifischen Lungenwiderstands, zu überwachen.
  • Ausgewachsene Schafe mit einem mittleren Gewicht von 35 kg (Bereich: 18–50 kg) werden verwendet. Alle verwendeten Tiere erfüllen zwei Kriterien: 1) sie weisen eine natürliche Hautreaktion auf 1:1000- oder 1:10000-Verdünnungen von Ascaris suum-Extrakt auf, und 2) sie reagierten zuvor auf einen Inhalationsreiz mit Ascaris suum mit sowohl akuter Bronchokonstriktion als auch einer späteren bronchialen Obstruktion. Siehe Abraham et al, Am. Rev. Res. Dis. 128, 839–844, 1983.
  • Die nicht-sedierten Schafe werden in einem Karren in aufrechter Position mit immobilisierten Köpfen festgehalten. Nach topischer Anästhesie der Nasenwege mit 2%iger Lidocainlösung wird ein Ballonkatheter durch ein Nasenloch in den unteren Ösophagus eingeführt. Die Tiere werden dann mit einem mit einer Manschette versehenen endotrachealen Tubus durch das andere Nasenloch unter Verwendung eines flexiblen Bronchoskops mit Faseroptik als Leiteinrichtung intubiert. Der Pleuradruck wird mit dem ösophagealen Ballonkatheter (der mit 1 ml Luft gefüllt ist), der so positioniert ist, dass Einatmen eine negative Druckabweichung mit deutlich sichtbaren kardiogenen Oszillationen ergibt, abgeschätzt. Der Seitendruck in der Trachea wird mit einem Seitenlochkatheter (Innenabmessungen: 2,5 mm), der durch den nasotrachealen Schlauch vorgeschoben und von der Spitze des nasotrachealen Schlauchs entfernt positioniert wurde, gemessen. Der transpulmonale Druck, d.h. die Differenz zwischen dem Tracheadruck und dem Pleuradruck, wird mit einem Differentialdruckwandler ermittelt. Tests des Druckwandler-Katheter-Systems ergeben keine Phasenverschiebung zwischen Druck und Durchfluss bis zu einer Frequenz von 9 Hz. Zur Ermittlung des Lungenwiderstands (RL) wird das maximale Ende des Nasotrachealstubus mit einem Pneumotachograph verbunden. Die Signale von Durchfluss und transpulmonalem Druck werden auf einem Oszilloskop aufgezeichnet, das mit einem Computer zur Online-Berechnung von RL aus transpulmonalem Druck, durch Integration erhaltenem Atmungsvolumen und Durchfluss verbunden ist. Die Analyse von 10–15 Atemzügen wird zur Bestimmung von RL verwendet. Das Thoraxgasvolumen (Vtg) wird in einem Körperplethysmograph ermittelt, um den Lungenwiderstand zu erhalten (SRL = RL · Vtg).
  • Aerosole von Ascaris suum-Extrakt (1:20) werden unter Verwendung einer transportierbaren medizinischen Vernebelungsvorrichtung erzeugt, die ein Aerosol mit einem massegemittelten aerodynamischen Durchmesser von 6,2 μm (geometrische Standardabweichung 2,1) gemäß der Bestimmung durch einen Elektrogrößenanalysator ergibt. Der Abgang von der Vernebelungsvorrichtung wird in eine Kunststoff-T-Stück geleitet, von dem ein Ende am Nasotrachealschlauch befestigt ist und an dem das andere Ende mit dem Einatmungsteil eines herkömmlichen Atemgeräts verbunden ist. Das Aerosol wird mit einem Gesamtvolumen von 500 ml mit einer Rate von 20 ml pro min geliefert. Daher erhält jedes Schaf eine äquivalente Dosis Antigen bei sowohl Placebo- als auch Arzneimittelver suchen.
  • Vor der Antigenreizung werden Grundlinienmessungen von SRL erhalten, die Infusion der Testverbindung 1 h vor der Reizung gestartet, die Messung von SRL wiederholt, und danach erfährt das Schaf eine Inhalationsreizung mit Ascaris suum-Antigen. Messungen von SRL werden unmittelbar nach der Antigenreizung und 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 und 8 h nach der Antigenreizung erhalten. Placebo- und Arzneimitteltests sind durch mindestens 14 Tage getrennt. In einer weiteren Untersuchung erhalten Schafe eine Bolusdosis der Testverbindung und anschließend eine Infusion der Testverbindung während 0,5–1 h vor einer Ascaris-Reizung und während 8 h nach der Ascaris-Reizung gemäß der obigen Beschreibung. Ein Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA-Test wird zum Vergleichen der akuten unmittelbaren Reaktionen auf Antigen und der Spitzenwerte der späten Reaktion bei den Kontrollen und den arzneimittelbehandelten Tieren verwendet.
  • Ein weiterer verwendbarer Test, der auf der Verwendung von Primaten beruht, ist der bei Turner et al, "Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/antiasthma agents", Inflammation Research 45, 239–245, 1996, beschriebene.
  • Entzündungshemmende Aktivität
  • Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) wird durch die Hemmung der Eosinophilenaktivierung belegt. Bei diesem Test werden Blutproben (50 ml) von nicht-atopischen Freiwilligen mit Eosinophilenzahlen im Bereich von 0,06 und 0,47 × 109 1–1 gewonnen. Venöses Blut wird in Zentrifugenröhrchen, die 5 ml Trinatriumcitrat (3,8 %, pH-Wert 7,4) enthalten, gewonnen.
  • Das antikoagulierte Blut wird mit phosphatgepufferter Koch salzlösung (PBS, die weder Calcium noch Magnesium enthält) verdünnt (1:1, V:V) und in einem 50-ml-Zentrifugenröhrchen auf 15 ml isotonisches Percoll (Dichte 1,082–1,085 g/ml, pH-Wert 7,4) geschichtet. Nach der Zentrifugation (30 min, 1000 xg, 20 °C) werden mononukleäre Zellen an der Plasma/Percoll-Grenzfläche vorsichtig abgesaugt und verworfen.
  • Das Neutrophilen/Eosinophilen/Erythrocyten-Pellet (etwa 5 ml Volumen) wird in 35 ml isotonischer Ammoniumchloridlösung (NH4Cl, 155 mM; KHCO3, 10 mM; EDTA, 0, 1 mM; 0–4 °C) sanft resuspendiert. Nach 15 min werden die Zellen zweimal (10 min, 400 xg, 4 °C) in PBS, das fetales Kalbsserum (2 %, FCS) enthält, gewaschen.
  • Ein Magnetzelltrennungssystem wird zur Trennung von Eosinophilen und Neutrophilen verwendet. Dieses System kann Zellen in einer Suspension gemäß Oberflächenmarkern trennen, und es umfasst einen Permanentmagnet, in den eine Säule platziert wird, die eine magnetisierbare Stahlmatrix umfasst. Vor der Verwendung wird die Säule mit PBS/FCS 1 h equilibriert und dann mit eiskaltem PBS/FCS auf retrograder Basis durch eine 20-ml-Spritze gespült. Eine 21G-Hypodermalnadel ist an der Basis der Säule befestigt und 1–2 ml eiskalter Puffer werden durch die Nadel herauslaufen gelassen.
  • Nach der Zentrifugation der Granulocyten wird der Überstand abgesaugt und die Zellen sanft mit 100 μl magnetischen Teilchen (Anti-CD16-monoklonaler-Antikörper, der mit superparamagnetischen Teilchen konjugiert ist) resuspendiert. Das Eosinophilen/Neutrophilen/Anti-CD16-magnetische-Teilchen-Gemisch wird 40 min auf Eis inkubiert und dann mit eiskaltem PBS/FCS auf 5 ml verdünnt. Die Zellsuspension wird langsam auf der Oberseite der Säule eingeführt, und der Hahn wird geöffnet, damit sich die Zellen langsam in die Stahlmatrix bewegen können. Die Säule wird dann mit PBS/FCS (35 ml) gewaschen, das vorsichtig auf die Oberseite der Säule gegeben wird, um die bereits in der Stahlmatrix eingefangenen magnetisch markierten Neutrophile nicht zu stören. Nicht-markierte Eosinophile werden in einem 50-ml-Zentrifugenröhrchen gewonnen und gewaschen (10 min, 400 × g, 4 °C). Das gebildete Pellet wird in 5 ml Hank's Balanced Salts Solution (HBSS) resuspendiert, so dass die Zellzahlen und Reinheit vor der Verwendung getestet werden können. Die Trennsäule wird aus dem Magneten entfernt und die Neutrophilenfraktion wird eluiert. Die Säule wird dann mit PBS (50 ml) und (absolutem) Ethanol gewaschen und bei 4 °C aufbewahrt.
  • Die gesamten Zellen werden mit einer Mikrozellzählvorrichtung gezählt. Ein Tropfen lysogener Lösung wird zu der Probe gegeben, die nach 30 s erneut gezählt wird, um eine Kontamination mit Erythrocyten festzustellen. Cytospinabstriche werden auf einem Shandon Cytospin 2 Cytospinner (100-μl-Proben, 3 min, 500 Umin–1) präpariert. Diese Präparate werden angefärbt und die Zahlen differierender Zellen werden durch Lichtmikroskopie bestimmt, wobei mindestens 500 Zellen geprüft werden. Die Lebensfähigkeit der Zellen wird durch Trypanblauausschluss festgestellt.
  • Eosinophile werden in HBSS verdünnt und mit 1–10 × 103 Zellen/Vertiefung in 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten (MTP) pipettiert. Jede Vertiefung enthält eine 200-μl-Probe, die umfasst: 100 μl Eosinophilensuspension, 50 μl HBSS, 10 μl Lucigenin, 20 μl Aktivierungsstimulus und 20 μl Testverbindung).
  • Die Proben werden mit Testverbindung oder Vehikel 10 min inkubiert, bevor ein Aktivierungsstimulus fMLP (10 μM), der in Dimethylsulfoxid gelöst und danach derart in Puffer verdünnt wird, dass die höchste verwendete Lösemittelkonzentration 1 % (bei 100 μM Testverbindung) beträgt, zugegeben wird. Die MTPs werden bewegt, um ein Mischen der Zellen und des Mediums zu erleichtern, und die MTP wird in ein Luminometer gegeben. Die Gesamtchemilumineszenz und das Zeitprofil jeder Vertiefung wird gleichzeitig während 20 min ermittelt und die Ergebnisse werden als beliebige Einheiten oder als Prozentsatz der fMLP-induzierten Chemilumineszenz in Abwesenheit der Testverbindung ausgedrückt. Die Ergebnisse werden an die Hill-Gleichung angepasst, und die IC50-Werte werden automatisch berechnet.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind in obigen Testverfahren bei Konzentrationen im Bereich von 0,0001 μM bis 0,5 μM aktiv, wobei bevorzugte Ausführungsformen bei Konzentrationen im Bereich von 0,5 nM bis 20 nM aktiv sind.
  • Aus dem obigen ist ersichtlich, dass Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Erkrankungen der Luftwege oder anderen Zuständen, die eine Obstruktion der Luftwege umfassen, verwendbar sind. Insbesondere sind sie zur Behandlung von Bronchialasthma verwendbar.
  • Im Hinblick auf ihre entzündungshemmende Aktivität, ihren Einfluss auf eine Hyperreaktivität der Luftwege und ihr Profil in Bezug auf eine PDE-Isoenzymhemmung, insbesondere als selektive PDE4-Inhibitoren, sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung, insbesondere prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege verwendbar. Daher sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) durch kontinuierliche und regelmäßige Verabreichung während längerer Zeiträume zur Bereitstellung eines fortgesetzten Schutzes vor dem Wiederauftreten von Bronchokonstriktion oder eines anderen symptomatischen Anfalls infolge von obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Atemwege verwendbar. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind auch zur Kontrolle, Verbesserung oder zum Aufheben des Grundstatus derartiger Erkrankungen verwendbar.
  • Im Hinblick auf ihre bronchodilatatorische Aktivität sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) als Bronchodilatatoren, beispielsweise bei der Behandlung von chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, und zur symptomatischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Atemwege verwendbar.
  • Die durchgängig in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Worte "Behandlung" und "Behandeln" in Bezug auf obstruktive oder entzündliche Erkrankungen der Atemwege sollen entsprechend sowohl prophylaktische als auch symptomatische Therapiearten umfassen.
  • Im Lichte der obigen Beschreibung ist klar, dass die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung einer Hyperreaktivität der Luftwege bei Säugetieren, ein Verfahren zum Bewirken einer Bronchodilatation bei Säugern und insbesondere ein Verfahren zur Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege, insbesondere Asthma, bei einem diese benötigenden Säugersubjekt betrifft, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0) an den betreffenden Säuger umfasst.
  • Obstruktive oder entzündliche Erkrankungen der Luftwege, für die die vorliegende Erfindung verwendet werden kann, umfassen Asthma, Pneumokoniose, chronische eosinophile Pneumonie, chronische obstruktive Luftwege- oder Lungenerkrankung (COAD oder COPD) und Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS) sowie eine Verschlimmerung einer Hyperreaktivität der Luftwege infolge einer anderen Arzneimitteltherapie, beispielsweise einer Aspirin- oder β-Agonisten-Therapie.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind bei der Behandlung von Asthma jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese verwendbar, wobei dies pathophysiologischen Störungen zuzuschreibendes intrinsisches Asthma, durch Umgebungsfaktoren verursachtes extrinsisches Asthma und essentielles Asthma unbekannter oder unklarer Ursache umfasst. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind zur Behandlung von allergischem (atopischem/bronchialem/IgE-vermitteltem) Asthma verwendbar; und sie sind auch zur Behandlung von nicht-atopischem Asthma, das beispielsweise bronchitisches, emphysematöses, trainingsinduziertes und berufsbedingtes Asthma umfasst; infektallergischem Asthma, das eine Folge einer mikrobiellen, insbesondere Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion ist; und anderen nicht-allergischen Asthmaarten, beispielsweise beginnendem Asthma (Wheezy-Infant-Syndrom) verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind ferner bei der Behandlung von Pneumokoniose jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese verwendbar, wobei diese beispielsweise Aluminose (Bauxitarbeiterkrankheit), Anthrakose (Bergarbeiterasthma), Asbestose (Installateurasthma), Chalikose (Kalkstaublunge), Ptilose, die durch Einatmen des Staubs von Straußenfedern verursacht wird, Siderose, die durch Einatmen von Eisenteilchen verursacht wird, Silicose (Steinstaublunge), Byssinose (Baumwollstaubasthma) und Talkumpneumokoniose umfasst.
  • 8.2 Chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind ferner bei der Behandlung von COPD oder COAD, die chronische Bronchitis, Lungenemphysem oder Dyspnoe, die damit in Verbindung stehen, umfassen. COPD ist durch eine irreversible fortschreitende Obstruktion der Luftwege gekennzeichnet. Chronische Bronchitis ist mit Hyperplasie und Hypertrophie der schleimsezernierenden Drüsen der Submucosa in den großen knorpeligen Luftwegen verbunden. Hyperplasie der Becherzellen, mucosale und submucosale entzündliche Zellinfiltration, Ödem, Fibrose, Schleimpfropfen und verstärkte glatte Muskulatur finden sich alle in den terminalen und respiratorischen Bronchiolen. Es ist bekannt, dass die kleinen Luftwege der Hauptort einer Obstruktion der Luftwege sind. Ein Emphysem ist durch eine Zerstörung der Alveolenwand und den Verlust der Lungenelastizität gekennzeichnet. Für eine Zahl von Risikofaktoren wurde auch festgestellt, dass sie mit dem Auftreten von COPD in Verbindung stehen. Die Verbindung zwischen Rauchen von Tabak und COPD ist geläufig. Andere Risikofaktoren umfassen die Einwirkung von Kohlestaub und verschiedene genetische Faktoren. Siehe Sandford et al, "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease", Eur. Respir. J. 10, 1380–1391, 1997. Das Auftreten von COPD nimmt zu und stellt eine deutliche wirtschaftliche Belastung für die Bevölkerung der Industrienationen dar. COPD zeigt sich ebenfalls klinisch in einem breiten Variationsbereich von einer einfachen chronischen Bronchitis ohne Beeinträchtigung bis zu Patienten in einem stark beeinträchtigten Zustand mit chronischer Atemnot.
  • COPD ist durch eine Entzündung der Luftwege wie im Falle von Asthma gekennzeichnet, doch sind die Entzündungszellen, die in der bronchoalveolaren Spülflüssigkeit und im Sputum von Patienten gefunden wurden, eher Neutrophile als Eosinophile. Erhöhte Spiegel von Entzündungsmediatoren finden sich auch bei COPD-Patienten, die IL-8, LTB4 und TNF-α umfassen, und es wurde ermittelt, dass das Oberflächenepithel und Subepithel der Bronchi derartiger Patienten von T-Lymphocyten und Makrophagen infiltriert ist. Eine symptomatische Linderung für COPD-Patienten kann durch die Verwendung von β-Agonisten und anticholinergen Bronchodilatatoren bereitgestellt werden, doch bleibt das Fortschreiten der Erkrankung unverändert. COPD wurde unter Verwendung von Theophyllin, jedoch ohne großen Erfolg behandelt, obwohl es die Neutrophilenzahl im Sputum von COPD-Patienten verringert. Steroide waren ebenfalls als zufriedenstellende Behandlungsmittel bei COPD nicht sehr vielversprechend.
  • Daher ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung von COPD und dessen verwandten und eingeschlossenen obstruktiven Erkrankungen der Luftwege ein signifikanter Fortschritt auf diesem Gebiet. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf eine spezielle Wirkungsart oder eine Hypothese hinsichtlich der Art und Weise, in der die gewünschten therapeutischen Ziele durch Verwendung der Verbindungen der Formel (1.0.0) erreicht wurden, beschränkt. Es ist jedoch einschlägig erkannt, dass PDE4 die vorherrschende PDE in Neutrophilen und Makrophagen ist; Cheng at al, "Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site", Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1969–1972, 1995; Wright et al, "Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol. 40, 699–707, 1990; Schudt et al, "Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344, 682-690, 1991; und Tenor et al, "Cyclic nucleotide phosphodi esterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages", Clin. Exp. Allergy 25, 625–633, 1995.
  • Um ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung zu geben, wird hier der Schluss gezogen, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) PDE4s in Neutrophilen hemmen, was zu einer verringerten Chemotaxis, Aktivierung, Haftung und Degranulation führt; Schudt et al, ibid.; Nelson et al, "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst", J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801–808, 1990; und Bloeman et al, "Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells", Am. J. Physiol. 272, L580-587, 1997.
  • Es wird auch gefolgert, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) die Superoxidanionproduktion, die durch PDE4s in Neutrophilen des peripheren Bluts vermittelt wird, verringern und dass sie die durch PDE4s vermittelte Leukotriensynthese regulieren; Wright et al, ibid.; Schudt et al, ibid.; Bloeman et al, ibid.; Al Essa et al, "Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism", Biochem. Pharmacol. 49, 315–322, 1995; Ottonello et al, "Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils", Clin. Exp. Immunol. 101, 502–506, 1995; und Ottonello et al, "Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents", Br, J. Haematol. 91, 566–570, 1995.
  • Es wird ferner gefolgert, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) die Expression von CD11b/CD18 hemmen; Berends et al, "Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram", Eur. Respir. J. 10, 1000–1007, 1997; und Derian et al, "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators", J. Immunol. 154, 308–317, 1995.
  • Es wird ferner gefolgert, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) Alveolar-Makrophagen-PDE4s hemmen, wodurch die Freisetzung von chemotaktischen Faktoren und TNF-α verringert wird; und dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) die Synthese des entzündungshemmenden Cytokins IL-10 verstärken und deren Freisetzung aus Monocyten erleichtern, was wiederum die Erzeugung von TNF-α, IL-1β und GM-CSF durch mononukleäre Zellen der Synovialflüssigkeit verringern kann, wodurch insgesamt das entzündungshemmende Profil der PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) erhöht wird; Schudt et al, "PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs", Eur. Respir. J. 8, 1179–1183, 1995; und Kambayashi et al, "Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 by endotoxin-stimulated macrophages", J. Immunol. 155, 4909–4916, 1995.
  • Die Anwendung von PDE4-Inhibitoren zur Behandlung von COPD bei Humanpatienten wurde in klinischen Versuchen belegt. Es wurde gezeigt, dass eine Behandlung mit SB-207499, das durch die obige Formel (0.1.9) dargestellt wird, mit einer Dosis von 15 mg zweimal täglich während sechs Wochen zu einer Zunahme des FEV1 und der Vitalkapazität (FVC) führt; W.M. Brown, "SB-207499", Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1, 39–47, 1999. Die klinische Wirksamkeit von SB-207499 wurde auch in einem vierwöchigen Versuch, der den Nachweis eines verbesserten FEV1 ergab, und in einer sechswöchigen Untersuchung bei COPD-Patienten, die 15 mg zweimal täglich erhielten, die ebenfalls einen Nachweis für ein verbessertes FEV1 ergab, belegt; Brown, ibid. SB-207499 wurde bereits weiter oben beschrieben und durch die Formel (0.1.9) dargestellt:
  • Figure 01100001
  • 8.3 Bronchitis und Bronchiektase
  • Gemäß den im vorhergehenden beschriebenen speziellen und diversen Hemmaktivitäten, die die Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen, sind sie verwendbar zur Behandlung von Bronchitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese, wie beispielsweise akute Bronchitis, die einen kurzen, jedoch schweren Verlauf hat und durch Einwirkung von Kälte oder Einatmen reizender Substanzen oder eine akute Infektion verursacht wird; akute laryngotracheale Bronchitis, die eine Form von Nicht-Diphtheriekrupp ist; durch Erdnüsse verursachte Bronchitis, die durch das Vorhandensein eines Erdnusskerns in einem Bronchus verursacht wird; katarrhalische Bronchitis, die eine Form von akuter Bronchitis mit übermäßigem mucopurulentem Auswurf ist; chronische Bronchitis, die eine langandauernde Form von Bronchitis mit weniger oder stärker deutlicher Tendenz zum Wiederauftreten nach Ruhestadien aufgrund von wiederholten Attacken einer akuten Bronchitis oder allgemeiner chronischen Erkankungen ist, die durch Hustenanfälle, durch entweder unzureichenden oder übermäßigen Auswurf und durch sekundäre Veränderung im Lungengewebe gekennzeichnet ist; kruppöse Bronchitis, die durch heftiges Husten und Dyspnoe-Paroxysmen gekennzeichnet ist; trockene Bronchitis, die durch eine zu geringe Sekretion von zähem Sputum gekennzeichnet ist; infektiöse Asthmabronchitis, die ein durch die Entwicklung der Symptome von Bronchospasmen nach Atemtraktinfektionen bei Personen mit Asthma gekennzeichnetes Syndrom ist; produktive Bronchitis, die mit produktivem Husten in Verbindung stehende Bronchitis ist; Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis, die durch Staphylokokken oder Streptokokken verursacht ist; und vesikuläre Bronchitis, bei der die Entzündung sich in die Alveolen erstreckt, die manchmal unter der Pleura als weißlichgelbe Granulationen, wie Hirsekörnchen, sichtbar sind, umfasst.
  • Bronchiektase ist eine chronische Dilatation der Bronchi, die durch übelriechenden Atem und paroxysmales Husten mit Auswurf von schleimig-eitrigem Material gekennzeichnet ist. Sie kann die Röhre gleichmäßig betreffen, wobei sie dann als zylindrische Bronchiektase bezeichnet wird, oder sie kann in unregelmäßigen Taschen auftreten, wobei sie dann als sackförmige Bronchiektase bezeichnet wird. Wenn die erweiterten Bronchienröhren terminale kugelförmige Erweiterungen aufweisen, wird der Ausdruck fusiforme Bronchiektase verwendet. In den Fällen, wenn sich der Zustand der Dilatation auf die Bronchiolen erstreckt, wird er als Bronchiolenerweiterung bezeichnet. Wenn die Dilatation der Bronchi von Kugelform ist, wird der Zustand als cystische Bronchiektase bezeichnet. Trockene Bronchiektase erfolgt, wenn die beteiligte Infektion episodisch ist und sie kann von Haemoptysis, dem Auswurf von Blut oder blutigem Sputum begleitet sein. Während Ruheperioden von trockener Bronchiektase ist der auftretende Husten nicht produktiv. Follikuläre Bronchiektase ist eine Art einer Bronchiektase, bei der das Lymphgewebe in den betroffenen Regionen stark vergrößert wird und bei Ausbreitung in das Bronchienlumen den Bronchus schwer schädigen und teilweise zerstören kann.
  • Daher sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) zur vorteilhaften Behandlung der verschiedenen im vorhergehenden beschriebenen Arten einer Bronchiektase als direktes Ergebnis ihrer Hemmung von PDE4-Isoenzymen verwendbar.
  • Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) als bronchodilatatorische oder bronchospasmolytische Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma, chronischer Bronchitis und verwandter Erkrankungen und der hier beschriebenen Erkrankungen ist durch die Verwendung einer Zahl von unterschiedlichen einschlägig bekannten in In-vivo-Tiermodellen einschließlich der in den folgenden Absätzen beschriebenen belegbar.
  • Bronchospasmolytische Aktivität in vitro
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) zum Bewirken einer Relaxation der glatten Muskulatur der Trachea bei Meerschweinchen wird in dem folgenden Testverfahren belegt. Meerschweinchen (350–500 g) werden mit Natriumpentothal getötet (100 mg/kg i.p.). Die Trachea wird seziert und ein Abschnitt einer Länge von 2–3 cm wird herausgeschnitten. Die Trachea wird in der Transversalebene an jeder zweiten Knorpelplatte so durchschnitten, dass Geweberinge einer Tiefe von 3–5 mm erhalten werden. Die proximalen und distalen Ringe werden verworfen. Individuelle Ringe werden vertikal auf Edelstahlträger montiert, von denen einer an der Basis eines Organbads fixiert ist, während der andere an einen isometrischen Wandler gebunden ist. Die Ringe werden in Krebslösung (Zusammensetzung μM: NaHCO3 25, NaCl 113, KCl 4,7, MgSO4·7H2O 1,2, KH2PO4 1,2, CaCl2 2,5, Glucose 11,7) bei 37 °C gebadet und mit O2/CO2 (95:5, V/V) belüftet. Die auf diese Weise hergestellten, mit 1 g vorbelasteten Ringe erzeugen spontan einen Tonus und relaxieren beständig nach einer Equilibrierungsperiode (45–60 min) bei der Zugabe spasmolytischer Arzneimittel. Zum Sicherstellen der spasmo lytischen Aktivität werden Testverbindungen der Formel (1.0.0) in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in zunehmenden Mengen zu dem Organbad in Abständen von 5 min gegeben, wobei eine kumulative Konzentration/Wirkung-Kurve erhalten wird.
  • In dem obigen Testmodell ergeben Verbindungen der Formel (1.0.0) eine konzentrationsabhängige Relaxation von Trachearingpräparaten von Meerschweinchen bei Konzentrationen im Bereich von 0,001 bis 1,0 μM.
  • Unterdrückung von Hyperreaktivität der Luftwege bei PAF-behandelten Tieren – Meerschweinchen werden anästhesiert und zur Aufzeichnung der Lungenfunktion wie unter "Unterdrückung einer Bombesin-induzierten Bronchokonstriktion" weiter oben beschrieben präpariert. Eine intravenöse Injektion niedriger Dosen von Histamin (1,0–1,8 μg/kg) stellt eine Empfindlichkeit der Luftwege gegenüber Spasmogenen her. Eine anschließende Infusion von PAF (Plättchenaktivierungsfaktor) während 1 h (Gesamtdosis = 600 mg/kg) ergibt eine Injektion einer niedrigen Dosis von Bombesin 20 min nach der Beendigung der Infusion eine Entwicklung einer Hyperreaktivität der Luftwege, die als paarweise Differenz zwischen der Amplitude der maximalen Reaktion vor und nach dem Einwirken von PAF ausgedrückt wird. Bei einer Verabreichung der Verbindungen der Formel (1.0.0) durch Infusion während des Einwirkens von PAF mit Dosierungen im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg erfolgt eine Unterdrückung einer durch PAF-induzierten Hyperreaktivität.
  • 8.4 Allergische Rhinitis und andere Arten von Rhinits; Sinusitis
  • Allergische Rhinitis ist durch nasale Obstruktion, Jucken, wässrige Rhinorrhea, Niesen und gelegentliche Anosmie ge kennzeichnet. Allergische Rhinits wird in zwei Krankheitskategorien, jahreszeitlich bedingte und perenniale eingeteilt, wobei die erstere Pollen oder Schimmelsporen im Freien zugeschrieben wird, während die letztere häufigen Allergenen, wie Hausstaubmilben, Tierhaaren und Schimmelsporen zugeschrieben wird. Allergische Rhinitis zeigt im allgemeinen eine Reaktion der frühen Phase und eine Reaktion der späten Phase. Die Reaktion der frühen Phase ist mit einer Mastzellendegranulation verbunden, während die Reaktion der späten Phase durch eine Infiltration von Eosinophilen, Basophilen, Monocyten und T-Lymphocyten gekennzeichnet ist. Eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren werden ebenfalls durch diese Zellen freigesetzt, die alle zu der in der Reaktion der späten Phase gezeigten Entzündung beitragen können.
  • Eine besonders vorherrschende Form von jahreszeitlich bedingter allergischer Rhinitis ist Heuschnupfen, der durch eine akute Konjunktivitis mit Tränenbildung und Jucken, Anschwellen der Nasenschleimhaut, Nasenkatarrh, plötzlichen Niesattacken und häufig Asthmasymptomen gekennzeichnet ist. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind zur vorteilhaften Behandlung von Heuschnupfen besonders verwendbar.
  • Andere Arten von Rhinitis, für die Verbindungen der Formel (1.0.0) als therapeutische Mittel verwendet werden können, umfassen akute katarrhalische Rhinitis, die eine Erkältung im Kopf ist, die eine akute Verstopfung der mucosen Membran der Nase, die durch Trockenheit gekennzeichnet ist, umfasst und auf die eine erhöhte Schleimsekretion von der Membran, eine behinderte Atmung durch die Nase und Schmerzen folgen; atrophische Rhinitis, die eine durch eine Schwächung der mucosen Membran und der Drüsen gekennzeichnete chronische Form ist; eitrige Rhinitis, die eine chronische Rhinitis mit der Bildung von Eiter ist; und vasomotorische Rhinitis, die eine nicht-allergische Rhinitis ist, bei der vorübergehende Änderungen des vaskulären Tonus und der Durchlässigkeit mit den gleichen Symptomen wie bei allergischer Rhinitis durch Reize wie leichtes Verkühlen, Müdigkeit, Ärger und Angst beigebracht werden.
  • Es besteht eine anerkannte Verbindung zwischen allergischer Rhinitis und Asthma. Allergische Rhinitis ist ein häufiger Begleiter von Asthma, und es wurde belegt, dass die Behandlung von allergischer Rhinitis Asthma verbessert. Epidemiologische Daten wurden ebenfalls verwendet, um eine Verbindung zwischen schwerer Rhinitis und schwererem Asthma aufzuzeigen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Verbindung D-22888, die in der präklinischen Entwicklung zur Behandlung von allergischer Rhinitis ist, eine starke antiallergische Wirkung zeigt und Rhinorrhoe bei einem Antigen-gereizten Schwein hemmt. Siehe Marx et al, "D-22888 – a new PDE inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders", J. Allergy Clin. Immunol. 99, 5444, 1997. Von einer anderen Versuchsverbindung, AWD-12281 wurde gezeigt, dass sie in einem Rattenmodell allergischer Rhinitis aktiv ist. Siehe Poppe et al, "Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats", Am. J. Respir. Crit. Care Med. A95, 1999. Die Verbindungen D-22888 und AWD-12281 wurden bereits im vorhergehenden beschrieben und werden durch die Formeln (0.0.28) bzw. (0.0.34) dargestellt:
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Sinusitis ist mit Rhinitis in Form der anatomischen Nachbarschaft sowie der gleichen Ätiologie und Pathogenese in einigen Fällen verwandt. Sinusitis ist die Entzündung eines Sinus und dieser Zustand kann eitrig oder nicht-eitrig sowie akut oder chronisch sein. In Abhängigkeit von dem Sinus, wo die Entzündung lokalisiert ist, ist der Zustand als Sinusitis ethmoidalis, frontalis, maxillaris oder sphenoidalis bekannt. Die Siebbeinzellen sind eine Art von Nasennebenhöhlen, die sich im Siebbein befinden. Die Stirnhöhle ist eine der paarigen Nasennebenhöhlen, die im Stirnbein lokalisiert ist. Die Kieferhöhle ist eine der paarigen Nasennebenhöhlen, die im Maxillakörper lokalisiert ist. Daher sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) zur vorteilhaften Behandlung einer akuten oder chronischen Sinusitis, jedoch insbesondere einer chronischen Sinusitis verwendbar.
  • 8.5 Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis Schmerz, Fieber und Gicht
  • Arthritis ist als Entzündung der Gelenke definiert, und rheumatoide Arthritis ist eine chronische systemische Erkrankung primär der Gelenke üblicherweise polyartikulär, die durch entzündliche Veränderungen der Synovialmembranen und Gelenkstrukturen und durch Muskelatrophie und Knochenschwund gekennzeichnet ist. Späte Stadien einer rheumatoiden Arthritis sind durch Ankylose und Verformung gekennzeichnet. Rheumatoide Arthritis ist eine zu Behinderung führende Autoimmunerkrankung unbekannter Ätiologie, die über 1 % der Bevölkerung betrifft.
  • Der hier verwendete Ausdruck "rheumatoide Arthritis" soll in seinem Umfang, wenn dies anwendbar ist, verwandte und damit in Verbindung stehende Formen von Arthritis, die einschlägig bekannt sind, umfassen, da diese ebenfalls mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelt werden können. Daher umfasst der Ausdruck "rheumatoide Arthritis" akute Arthritis, die eine durch Schmerzen, Wärme, Rötung und Schwellung aufgrund einer Entzündung, Infektion oder eines Traumas gekennzeichnete Arthritis ist; akute Gichtarthritis, die eine mit Gicht in Verbindung stehende akute Arthritis ist; primäre chronische Polyarthritis, die eine Entzündung der Gelenke bei chronischen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, ist; degenerative Arthritis, die Osteoarthritis ist; Infektarthritis, die durch Bakterien, Rickettsien, Mycoplasmen, Viren, Pilze oder Parasiten verursachte Arthritis ist; Lyme-Krankheit, die Arthritis der großen Gelenke ist, die mit Lyme-20-Krankheit in Verbindung steht; progrediente chronische Polyarthritis, die eine Entzündung der Gelenke mit Proliferation der Synovien ist, die bei rheumatoider Arthritis beobachtet wird; Arthritis psoriatica, das ein Syndrom ist, bei dem Psoriasis in Verbindung mit entzündlicher Arthritis auftritt; und Arthritis vertebralis, die eine die Bandscheiben umfassende Entzündung ist.
  • Die drei pathologischen Hauptmerkmale rheumatoider Arthritis, die für eine fortschreitende Gelenkzerstörung verantwortlich sind, sind eine Entzündung, anomal zelluläre und humorale Reaktionen und synoviale Hyperplasie. Die spezielle zelluläre Pathologie rheumatoider Arthritis umfasst das Vorhandensein von T-Zellen und Monocyten. Die T-Zellen, die vorwiegend Gedächtnis-T-Zellen sind, bilden bis zu 50 der Zellen, die aus dem Synovialgewebe von Patienten mit rheumatoider Arthritis gewonnen wurden; und von den Monocyten, die im gleichen Gewebe gefunden werden, sind 30-50 % Antigen präsentierende Zellen, was den Autoimmuncharakter der Erkrankung anzeigt. Proinflammatorische Cytokine, beispielsweise IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 und TNF-α sind die Hauptbeitragenden zu Gelenkgewebeschädigung, Entzündung, Hyperplasie, Pannusbildung und Knochenresorption. Siehe G.S. Firestein, und W. J. Zvaifier, "How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis?", Arth. Rheum. 33, 768–773, 1990. Dies wurde beispielsweise durch die Tatsache belegt, dass monoklonale Antikörper (Mabs) gegenüber TNF-α in klinischen Tests bei RA vielversprechend waren; Maini et al, "Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) blockade in rheumatoid arthritis (RA)", Clin. Exp. Immunol. 101, 207-212, 1995.
  • Die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) sind zur Behandlung von rheumatoider Arthritis infolge ihrer Fähigkeit zum Unterdrücken der Aktivität einer Vielzahl von Entzündungszellen, die Basophile, Eosinophile und Mastzellen umfassen, verwendbar. Diese Hemmaktivitäten der Verbindungen der Formel (1.0.0) wurden bereits weiter oben beschrieben wie auch ihr breiter Bereich einer entzündungshemmenden Wirkung in vitro über die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies, Prostaglandinen und Entzündungscytokinen, beispielsweise IL-5, IFN-γ und TNF-α. Siehe ferner Cohan et al, "In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80633", J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1356–1361, 1996; und Barnette et al, "SB207499 (Arifio), a potent and selec tive second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions", J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420–426, 1998. Die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) sind ebenfalls bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis infolge ihrer Wirksamkeit zur Hemmung der T-Zell-Proliferation, die über eine Zahl unterschiedlicher Mittel, die Antigene, wie Hausstaubmilben, vermittelt wurde, verwendbar, was einschlägig belegt wurde; Barnette et al, ibid. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Erleichterung der Freisetzung von Cytokin IL-10 aus Monocyten, die wiederum die Erzeugung von TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 und GM-CSF durch mononukleären Zellen von Gelenkflüssigkeit verringern kann, erhöht ferner das entzündungshemmende Gesamtprofil der PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0); Kambayashi et al, ibid. Ferner kann die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Hemmung der TNF-α-Freisetzung aus stimulierten Monocyten mit Tiermodellen einer Entzündung, bei denen gezeigt werden kann, dass entzündungshemmende Wirkungen einer Unterdrückung der TNF-α-Ansammlung entsprechen, korreliert werden. Ein derartiges Tiermodell umfasst die Hemmung einer LPS-induzierten TNF-α-Freisetzung bei Mäusen durch orale Verabreichung eines PDE4-Inhibitors; Cheng et al, "The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice: effect of adrenalectomy", J. Pharm. Exp. Ther. 280, 621–626, 1997. Ein weiteres derartiges Tiermodell umfasst die Hemmung eines Rattenpfotenödems, das durch Carageen induziert wurde, durch orale Verabreichung von Rolipram; Singh et al, "Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases", Inflamm. Res. 46(Suppl. 2) 5153–5154, 1997.
  • Tiermodelle von rheumatoider Arthritis wurden ebenfalls einschlägig zum Zwecke eines Belegs der Korrelation zwischen einer In-vivo-Modulation von TNF-α durch PDE4-Inhibitoren und deren Verwendbarkeit bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet. Die Aktivität von Rolipram in Tiermodellen einer akuten Entzündung, wie dem Maus-Adjuvans-Arthritismodell, wurde einschlägig belegt; Sekut et al, "Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation", Olin. Exp. Immunol. 100(1), 126–132, 1995. Die Fähigkeit von Rolipram zur Verringerung der Krankheitsschwere in dem Kollagen-II-induzierte-Arthritis (CIA)Modell nach sc. oder ip. Injektion wurde einschlägig belegt; Nyman et al, "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram", Olin. Exp. Immunol. 108, 415–419, 1997. Bei dieser Untersuchung betrug das Dosierungsprotokoll für Rolipram 2 mg/kg zweimal pro Tag während fünf Tagen vor dem Einsetzen einer Arthritis, und es verzögerte das Auftreten von Arthritissymptomen signifikant. Nach der Beendigung der Behandlung entwickelten die Testtiere Arthritis und sie erreichten die gleich Maximalpunktzahl von Arthritis wie die Kontrollgruppe. In der gleichen Untersuchung wurde Rolipram auch mit 3 mg/kg zweimal täglich zu einem Zeitpunkt, an dem die Arthritis offensichtlich war, verabreicht. Diese Behandlung änderte die Entwicklung der Krankheit drastisch, wodurch das Fortschreiten der Schwere aufgehalten wurde und selbst nach der Beendigung der Behandlung die Punktezahl der Arthritis nicht die bei unbehandelten Tieren beobachteten Höhen erreichte. Die Forscher konnten auch eine starke Abregulierung der Expression von TNF-α- und IFN-γ-mRNA in regionalen Lymphknoten belegen, was nahelegt, dass die Hauptwirkung von Rolipram in der Effektorphase des Entzündungsprozesses ausgeübt wird. Nyman et al, ibid.
  • Hemmung der TNF-α-Produktion durch humane Monocyten in vitro
  • Die Hemmwirkung der Verbindungen der Formel (1.0.0) auf die In-vitro-TNF-α-Produktion durch humane Monocyten kann gemäß dem in EP 411754 (Badger et al) und WO90/15534 (Hanna) beschriebenen Protokoll bestimmt werden. Die angegebenen Veröffentlichungen beschreiben auch zwei Modelle von endotoxischem Schock, die zur Bestimmung der In-vivo-Hemmaktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendet werden können. Die in diesen Modellen verwendeten Protokolle sind detailliert angegeben und Testverbindungen zeigen ein positives Ergebnis durch eine Verringerung der Serumspiegel von TNF-α, das durch die Injektion eines Endotoxins induziert wurde.
  • Von selektiven PDE4-Inhibitoren, wie RP73401, wurde gezeigt, dass sie eine signifikante Verbesserung einer Erkrankung, insbesondere Verbesserungen der Gelenkzerstörung, Synovitis und Fibrose bei Tiermodellen, beispielsweise denjenigen, die eine durch Streptokokken-zellwand (SCW)-induzierte Arthritis umfassen, zeigen; Souness et al, "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis", Drugs 1, 541–553, 1998.
  • Von besonderem Interesse für die Behandlung von rheumatoider Arthritis ist die Beobachtung, dass PDE4-Inhibitoren positive Wirkungen an der Wirkungsstelle der Erkrankung haben. Beispielsweise wurde für RP73401 belegt, dass es die Expression von TNF-α-mRNA an der Pannus/Knorpel-Grenzfläche von Pfotengelenken von mit Kollagen II behandelten Mäusen verringert. Souness et al, ibid. RP73401 wurde auch klinisch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase II von 35 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 400 pg der Verbindung t.i.d. verabreicht erhielten, klinisch untersucht. Die Verbindung konnte einen positiven Trend im Hinblick auf eine klinische Verbesserung, die mit einer Ver ringerung der Serumspiegel von C-reaktivem Protein und IL-6 verbunden ist, induzieren. Chikanza et al, "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis", Br. J. Rheumatol. 36: Abstr. Suppl. I, 186, 1997.
  • Tests erhöhter cAMP-Ansammlung in intaktem Gewebe unter Verwendung von U-937-Zellen
  • Ein weiterer zum Belegen der PDE4-Hemmaktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) geeigneter Test ist einer, der U-937-Zellen von einer humanen Monocytenzelllinie verwendet, vor der gezeigt wurde, dass sie eine große PDE4 enthält. Um die Hemmung der PDE4-Aktivität in intakten Zellen festzustellen, werden nichtdifferenzierte U-937-Zellen mit einer Dichte von etwa 105 Zellen pro Reaktionsröhrchen mit Konzentrationen in einem Bereich von 0,01 bis 1000 pM einer Testverbindung 1 min und mit 1μM Prostaglandin E2 während weiteren 4 min inkubiert. 5 min nach dem Auslösen der Reaktion werden die Zellen durch die Zugabe von 17,5%iger Perchlorsäure lysiert und danach der pH-Wert durch die Zugabe von 1 M Kaliumcarbonat zur Neutralität gebracht. Der cAMP-Gehalt des Reaktionsröhrchens wird unter Verwendung von RIA-Technik ermittelt. Ein detailliertes Protokoll zur Durchführung dieses Tests ist bei Brooker et al, "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1–33, 1979 beschrieben.
  • Gicht bezeichnet eine Gruppe von Störungen des Purinstoffwechsels und vollständig entwickelte Gicht manifestiert sich durch verschiedene Kombinationen von Hyperurikämie, wiederkehrender, charakteristischer akuter entzündlicher Arthritis, die durch Mononatriumuratmonohydratkristalle induziert wird, Ablagerungen der Kristalle in und um die Gelenke der Extremitäten, die zu einer Gelenkzerstörung und schweren Behinderung führen können und Harnsäure-Urolithiasis. Rheumatische Gicht ist ein weiterer Name für rheuma toide Arthritis. Knotengicht ist Gicht, bei der Knoten oder Kalkablagerungen aus Natriumurat vorhanden sind. Einige therapeutische Mittel sind zur Behandlung von sowohl Gicht als auch der begleitenden Entzündung verwendbar, beispielsweise Phenylbutazon und Colchicin; während andere therapeutische Mittel nur uricosurische Eigenschaften besitzen, beispielsweise Sulfinpyrazon und Benzbromaron.
  • Fieber oder Pyrexie kann das Ergebnis von einem einer großen Zahl verschiedener Faktoren sein, doch ist im Hinblick auf die vorliegende Erfindung ein derartiges Fieber entweder eines, das sich in pharyngokonjunktivalem Fieber oder rheumatischem Fieber oder während einer Entzündung manifestiert. Eine Begleiterscheinung einer Entzündung sind Schmerzen, die insbesondere in den Gelenken und dem Bindegewebe von Personen, die an rheumatoider Arthritis und Gicht leiden, auftreten.
  • Daher ergeben die PDE4-Hemmverbindungen der Formel (1.0.0) vorteilhafte Ergebnisse bei der Behandlung von Gicht und Fieber und mit einer Entzündung verbundenen Schmerzen.
  • 8.6 Eosinophilenbezogene Erkrankungen
  • Die Fähigkeit der PDE4-Hemmverbindungen der Formel (1.0.0) zur Hemmung der Eosinophilenaktivierung als Teil ihrer entzündungshemmenden Gesamtaktivität wurde im vorhergehenden beschrieben. Daher sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der therapeutischen Behandlung von eosinophilenbezogenen Erkrankungen verwendbar. Derartige Erkrankungen umfassen Eosinophilie, die die Bildung und Ansammlung einer anomal großen Zahl von Eosinophilen im Blut ist. Der Name der Erkrankung leitet sich von "Eosin" ab, einer rosafarbigen Verfärbung oder einem rosafarbigen Farbstoff, der ein Bromderivat von Fluoreszein umfasst, der "eosinophile Leu kocyten" im Blut von Patienten leicht anfärbt, die auf diese Weise leicht identifiziert werden. Eine spezielle Eosinophilenerkrankung, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden kann, ist Lungeninfiltrationseosinophilie, die durch die Infiltration des Lungenparenchyms durch Eosinophile gekennzeichnet ist. Diese Erkrankung umfasst insbesondere das Loffler-Syndrom, das eine Erkrankung ist, das durch transiente Infiltrationen der Lungen, die durch Husten, Fieber, Dyspnoe und Eosinophilie begleitet sind, gekennzeichnet ist.
  • Andere Eosinophilenerkrankungen umfassen chronische eosinophile Pneumonie, die eine chronische interstitielle Lungenerkrankung ist, die durch Husten, Dyspnoe, Unwohlsein, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Eosinophilie und eine Brustaufnahme, die nicht-segmentale, nicht-wandernde Infiltrate in der Lungeperipherie zeigt, gekennzeichnet ist; tropische pulmonale Eosinophilie, die eine subakute oder chronische Form einer verdeckten Filariasis ist, die üblicherweise Brugia malayi, Wuchereria bancrofti oder Filarien, die Tiere infizieren, umfasst, in den Tropen auftritt und durch episodisches nächtliches Keuchen und Husten und überraschend erhöhte Eosinophilie und diffuse reticulonodulare Infiltrationen der Lungen gekennzeichnet ist; bronchopulmonale Aspergillosis, die eine Infektion der Bronchien und Lungen durch den Pilz Aspergillus ist, was zu einem Krankeitszustand führt, der durch entzündliche granulomatöse Läsionen in den Nasennebenhöhlen und Lungen, aber auch in der Haut, den Ohren, den Augenhöhlen und manchmal in den Knochen und Hirnhäuten gekennzeichnet ist und zu einem Aspergillom, der häufigsten Art einer Pilzkugel, die durch Koloniebildung von Aspergillus in einem Bronchus oder der Lungenhöhle gebildet wird, führt.
  • Der Ausdruck "granulomatös" bedeutet Granulome enthaltend, und der Ausdruck "Granulom" bezeichnet jede kleine knotenförmige beschränkte Aggregration mononukleärer Entzündungszellen oder eine derartige Sammlung modifizierter Macrophagen, die Epithelzellen ähneln, die üblicherweise von einem Rand von Lymphocyten umgeben sind, wobei um die Läsion häufig Fibrose beobachtet wird. Einige Granulome enthalten Eosinophile. Granulombildung stellt eine chronische Entzündungsreaktion dar, die durch verschiedene infektiöse und nicht-infektiöse Mittel ausgelöst wurde. Eine Zahl solcher granulomatöser Zustände sind unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0.0) behandelbar, beispielsweise allergische granulomatöse Angiitis, die auch als Churg-Strauss-Syndrom bezeichnet wird, die eine Form einer systemischen nekrotisierenden Vasculitis ist, bei der eine starke Lungenbeteiligung, die sich im allgemeinen durch Eosinophilie manifestiert, granulomatöse Reaktionen und üblicherweise schweres Asthma vorhanden ist. Eine verwandte Erkrankung ist Polyarteritis nodosa (PAN), die durch mehrfache entzündliche und destruktive Arterienläsionen gekennzeichnet ist und eine Form einer systemischen nekrotisierenden Vasculitis ist, die die kleinen und mittelgroßen Arterien umfasst, mit Zeichen und Symptomen, die von einer Infarktbildung und Narbenbildung des betroffenen Organsystems, insbesondere der Lungen, herrühren. Andere eosinophilenbezogene Erkrankungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind diejenigen die die Luftwege betreffen, die durch eine Reaktion mit einem therapeutischen Mittel, das mit einer Verbindung der Formel (1.0.0) nicht verwandt ist, induziert oder beigebracht werden.
  • 8.7 Atopische Dermatitis, Urticaria, Konjunktivitis und Uveitis
  • Atopische Dermatitis ist eine chronische entzündliche Hauterkrankung, die bei Personen mit einer erblichen Prädispo sition für eine niedrigere Hauthemmschwelle für Pruritis beobachtet wird, die häufig von allergischer Rhinitis, Heuschnupfen und Asthma begleitet wird, und die hauptsächlich durch extremes Jucken gekennzeichnet ist. Atopische Dermatitis wird auch als allergische Dermatitis und allergisches oder atopisches Ekzem bezeichnet.
  • Atopische Dermatitis (AD) ist die häufigste chronische entzündliche Hauterkrankung bei jungen Kindern, und sie betrifft 10 % bis 15 % der Bevölkerung während der Kindheit. Atopische Dermatitis ist häufig mit Asthma und Allergien verbunden, und sie wurde daher als Komponente der sog. "atopischen Triade" bekannt, das sie häufig bei Individuen mit Asthma und/oder allergischer Rhinitis auftritt. Siehe Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R.G. Landes Co., Austin, Texas 1–226, 1996. Daher ist die Immundysfunktion, die mit atopischer Dermatitis verbunden ist, mit therapeutischen Mitteln, die Inhibitoren von PDE4 sind, behandelbar. Beispielsweise wurde berichtet, dass Rolipram, Ro-201724, und Debufylline eine konzentrationsabhängige Hemmung der Proliferation von humanen mononucleären Zellen von peripherem Blut (HPBM) von normalen Patienten sowie Subjekten mit atopischer Dermatitis hervorrufen. Siehe Torphy et al, Drugs and the Lung, Hrsg. Page und Metzger, Raven Press, New York, 1994; bzw. O'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. Diese Untersuchungen bestimmten auch, dass die proliferative Reaktion von HPBM von Patienten mit atopischer Dermatitis gegenüber einer PDE4-Hemmung empfindlicher als die in HPBM von normalen Subjekten beobachtete Proliferation war.
  • Die Th2-Typ-Cytokin sezernierenden T-Zellen, die das Hautlymphocyten-assoziierte Antigen exprimieren, spielen eine zentrale Rolle bei der Induktion von lokalen IgE-Reaktionen und der Rekrutierung von Eosinophilen bei dieser Erkran kung. Die bei atopischer Dermatitis beobachtete chronische Entzündung wird als das Ergebnis mehrerer voneinander abhängiger Faktoren, beispielsweise einer wiederholten oder andauernden Allergiebelastung, die zur Th2-Zellenexpansion führen kann, betrachtet. Es wurde belegt, dass im Blut von Patienten mit atopischer Dermatitis eine zunehmende Häufigkeit von allergenspezifischen T-Zellen, die erhöhte IL-4-, IL-5- und IL-3-Spiegel produzieren, vorliegt. Siehe Leung Dym et al, "Allergic and immunological skin disorders", JAMA 278(22), 1914–1923, 1997. Dies ist signifikant, da IL-4 und IL-3 die Expression des vascular adhesion molecule-1 (VCAM-1), einem Haftmolekül, das an der Migration von mononucleären Zellen und Eosinophilen zu Stellen einer Gewebeentzündung beteiligt ist, induziert. Ferner ist IL-5 ein Schlüsselmediator der Eosinophilenaktivierung, was ein häufiges Merkmal einer atopischen Erkrankung ist.
  • Es ist seit langem bekannt, dass eine erhöhte Konzentration von cAMP in Lymphocyten und Basophilen mit einer verringerten Mediatorfreisetzung von diesen Zellen verbunden ist, und vor kurzem wurde berichtet, dass auf H2-Rezeptoren wirkendes Histamin die cAMP-Spiegel erhöht und die IL-4-Produktion in murinen Th2-Zelle hemmt. Es wird daher angenommen, dass bei atopischen Erkrankungen, wie atopischer Dermatitis, beeinträchtigte β-adrenerge Reaktionen oder verstärkte PDE4-Aktivität von Leukocytenentzündungsreaktionen vorhanden sind. Eine verringerte cAMP-Reaktion kann von einer verstärkten PDE4-Aktivität herrühren, die eine genetische Basis hat oder ein erworbener Zustand ist.
  • Es wurden Untersuchungen durchgeführt, die verschiedene Zelltypen von atopischen Patienten mit denen von gesunden Freiwilligen vergleichen, und die Ergebnisse zeigten, dass eine erhöhte cAMP-PDE-Aktivität in atopischen Zellen mit anomaler Entzündungs- und Immunzellfunktion bei atopischer Dermatitis korreliert. Ferner ist das PDE4-Enzym von atopischen Leukocyten gegenüber PDE4-Inhibitoren empfindlicher als das PDE4-Enzym von normalen Leukocyten, und es wurde ein bis zu 14-facher Unterschied belegt. Siehe Chan und Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes", J. Lab. Clin. Med. 121(1), 44–51, 1993. Eine erhöhte Empfindlichkeit ist auch bei der Hemmung der Proliferation mononucleärer Zellen von peripherem Blut von atopischen Spendern bei einer Behandlung mit PDE4-Inhibitoren zu beobachten. Beispielsweise wurde ermittelt, dass Rolipram bei der Hemmung einer PHA-stimulierten Proliferation von PBMC bei atopischer Dermatitis wirksamer als bei der Hemmung einer durch PHA stimulierten Proliferation von normalen PBMC mit einem IC50-Wert von 280 nM im Vergleich zu einem IC50-Wert von 2600 nM ist.
  • Ferner wurde gezeigt, dass ein strukturell unterschiedlicher Bereich von selektiven PDE4-Inhibitoren zur Verringerung von Hauteosinophilie bei einem Meerschweinchen, die durch einen Bereich von Mitteln, wie PAF, Arachidonsäure, Zymosan-aktiviertes Plasma und Protein einer Hautanaphylaxis vermittelt wurde, wirksam ist. Siehe Beasley et al, "Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2629–2634, 1998. Diese Daten zeigen die Verwendbarkeit von PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von von Eosinophilen angetriebenen Hauterkrankungen. Eine derartige Behandlung erfolgt mittels topischer Verabreichung. Beispielsweise wurde ermittelt, dass topisches Atizoram, das bilateral während 8 Tagen bei 20 Patienten in einem klinischen Versuch angewandt wurde, wirksam alle getesteten Entzündungsparameter hemmt, wobei sowohl qualitative als auch quantitative Besserung ohne nachteilige Wirkungen gezeigt wurden. Siehe Hanifin et al, "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol. 107, 51–56, 1996; und ferner Turner et al, "The in vivo pharmacology of CP-80633, a selective inhibitor of phosphodiesterase 4", J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(3), 1349–1355, 1996.
  • Daher sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) zur vorteilhaften Behandlung von atopischer Dermatitis, wie im vorhergehenden beschrieben, verwendbar. Ein verwandtes Gebiet einer therapeutischen Anwendung, für die die Verbindungen der Formel (1.0.0) ebenfalls vorteilhafte Wirkungen ergeben, ist die Behandlung von Urticaria. Urticaria ist eine üblicherweise vorübergehene Gefäßreaktion, die die obere Dermis umfasst, die ein lokalisiertes Ödem darstellt, das durch Dilatation und erhöhte Durchlässigkeit der Kapillaren verursacht wurde und durch die Entwicklung von Pusteln oder Nesselausschlag gekennzeichnet ist. Viele unterschiedliche Reize können eine Urticariareaktion induzieren, und sie kann entsprechend den grundlegenden Ursachen als: immunvermittelt, komplementvermittelt, was immunologische oder nicht-immunologische Mechanismen umfassen kann, durch urticariogenes Material induziert, ein physikalisches Mittel induziert, stressinduziert oder idiopathisch klassifiziert werden. Der Zustand kann auch in Abhängigkeit von der Dauer eines Anfalls als akut oder chronisch bezeichnet werden. Ein Angioödem ist die gleiche Reaktion in der tiefen Dermis oder subkutanen oder submucosalen Geweben.
  • Die häufigsten Arten von Urticaria, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind cholinerge Urticaria, die durch das Vorhandensein abgegrenzter punktförmiger Pusteln, die von Erythemflächen umgeben sind, gekennzeichnet ist, die als nicht-immunologische Überempfind lichkeitsreaktion angesehen wird, bei der von parasympathischen oder motorischen Nervenenden freigesetztes Acetylcholin die Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen induziert und als durch die Bedingungen von Anstrengung, Stress oder erhöhter Umgebungswärme hervorgerufen angesehen wird; Kälteurticaria, die durch kalte Luft, kaltes Wasser oder kalte Gegenstände hervorgerufen wurde, die in zwei Formen auftritt: in der autosomalen dominanten Form, die mit Fieber, Arthralgien und Leukocytose verbunden ist, wobei die vorhandenen Läsionen erythematöse brennende Pusteln und Macula sind, und in der häufigeren erworbenen Form, die üblicherweise idiopathisch und selbstbeschränkt ist; Kontakturticaria, die eine lokalisierte oder generalisierte vorübergehende quaddelbildende aufflackernde Reaktion ist, die durch Einwirken von rasch absorbierbaren urticariogenen Mitteln hervorgerufen wird; Quincke-Ödem, das ein Angioödem ist; und Urticaria papulosa chronica, die ein beständiger Hautausschlag ist, der eine Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Insektenstichen darstellt.
  • Daher sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) zur vorteilhaften Behandlung der verschiedenen Arten von Urticaria, die im vorhergehenden beschrieben sind, verwendbar. Ein verwandter Bereich einer therapeutischen Anwendung, für die die Verbindungen der Formel (1.0.0) ebenfalls vorteilhafte Ergebnisse ergeben, sind verschiedene ophthalmologische Verwendungszwecke, insbesondere die Behandlung von Konjunktivitis und Uveitis.
  • Die Konjunktiva ist eine delikate Membran, die die Augenlider auskleidet und die freiliegende Oberfläche der Sklera bedeckt. Konjunktivitis ist eine Entzündung der Konjunktiva, die allgemein aus einer mit einer Abscheidung verbundenen Konjunktivahyperämie besteht. Die häufigsten Arten von Konjunktivitis, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind durch Ultraviolettlicht hervorgerufenen Konjunktivitisactinica, akute katarrhalische Konjunktivitis, die eine mit einer Erkältung oder Katarrh einhergehende akute infektiöse Konjunktivitis ist und durch eine starke Hyperämie, Ödem, Abnahme der Durchsichtigkeit und schleimige oder schleimig-eitrige Abscheidung gekennzeichnet ist; akute kontagiöse Konjunktivitis, die eine schleimig-eitrige epidemische Konjunktivitis ist, die durch Haemophilus aegyptius verursacht ist, die die gleichen Symptome wie akute katarrhalische Konjunktivitis aufweist und auch als "Bindehautentzündung" bezeichnet wird; allergische Konjunktivitis, die eine Komponente von Heuschnupfen ist; atopische Konjunktivitis, die eine allergische Konjunktivitis des unmittelbaren Typs ist, die durch durch Luft übertragene Allergene, beispielsweise Pollen, Staubteilchen, Sporen und Tierhaare, verursacht wird; chronische katarrhalische Konjunktivitis, die eine leichte chronische Konjunktivitis mit nur leichter Hyperämie und schleimiger Abscheidung ist; eitrige Konjunktivitis, die eine akute Konjunktivitis ist, die durch Bakterien oder Viren, insbesondere Gonokokken, Meningokokken, Pneumokokken und Streptokokken verursacht wird und durch eine schwere Entzündung der Konjunktiva und starke Abscheidung von Eiter gekennzeichnet ist; und Conjunctivitis vernalis, die eine bilaterale Konjunktivitis mit jahreszeitlich bedingtem Auftreten unbekannter Ursache ist, die Kinder, insbesondere Jungen betrifft und durch abgeflachte Pusteln und ein dickes gelatinöses Exsudat gekennzeichnet ist. Entsprechend sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) zur vorteilhaften Behandlung der verschiedenen Arten von Konjunktivitis gemäß der obigen Beschreibung verwendbar. Ein verwandtes Gebiet einer therapeutischen Anwendung, für die die Verbindungen der Formel (1.0.0) ebenfalls vorteilhafte Ergebnisse ergeben, ist die Behandlung von Uveitis.
  • Die Uvea ist die (das) vaskuläre Schicht oder Häutchen in der Mitte des Auges, die die Iris, den Ciliarkörper und die Aderhaut umfasst. Uveitis ist eine Entzündung der gesamten oder eines Teils der Uvea und sie umfasst oft die anderen Häutchen des Auges, d.h. die Sklera und die Cornea und auch die Retina. Die häufigsten Arten einer Uveitis, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind Uveitis anterior, die eine Uveitis ist, die die Strukturen der Iris und/oder des Ciliarkörpers umfasst, die Iritis, Cyclitis und Iridocyclitis umfasst; granulomatöse Uveitis, die eine Uveitis eines beliebigen Teils des Uveatrakts, jedoch insbesonderes des hinteren Teils ist, die durch knotenförmige Ansammlungen von epitheloiden Zellen und Riesenzellen, die von Lymphocyten umgeben sind, gekennzeichnet ist; nicht-granulomatöse Uveitis, die eine Entzündung des vorderen Teils des Uveatrakts, d.h. der Iris und des Ciliarkörpers, ist; phacoantigene Uveitis, die eine linseninduzierte Uveitis ist, die eine schwere Uveitis anterior ähnlich sympathischer Opthalmie ist, die Wochen oder sogar Monate nach einer extrakapsulären Linsenoperation oder einer anderen Verletzung der Kapsel beobachtet wird, ist; und Uveitis posterior, die eine Uveitis ist, die das hintere Segment des Auges umfasst, die Choroiditis und Chorioretinitis umfasst. Daher sind die PDE4-Tnhibitoren der Formel (1.0.0) zur vorteilhaften Behandlung der verschiedenen Arten von Uveitis wie im vorhergehenden beschrieben verwendbar.
  • 8.8 Psoriasis
  • Psoriasis ist eine häufige chronische schuppige Dermatose mit polygener Vererbung und einem schwankenden Verlauf, der durch Mikroabszesse und schwammförmige Pusteln sowie erythematöse trockene sich ablösende Flecken verschiedener Größen gekennzeichnet ist. Psoriasis ist eine häufige Hauterkrankung, die etwa 2 % der Bevölkerung betrifft, und mehr als 1½ Millionen Patienten konsultieren in den USA pro Jahr Ärzte zur Behandlung. Psoriasis ist üblicherweise wiederkehrend und es kann in einigen Fällen sehr schwächend sein. Die Ätiologie von Psoriasis ist unbekannt, doch scheint es eine Autoimmunerkrankung mit genetischer Prädisposition zu sein.
  • Psoriasis umfasst eine starke T-Zellinfiltration in den betroffenen Regionen der Haut mit CD4+-Lymphocyten in der Dermis und CD8+-Lymphocyten in der Epidermis. Diese Lymphocyten sezernieren IL-2, IFN-γ und TNF-α, die die Keratinocytenproliferation und -differenzierung ändern. Ferner entwickeln 5 % bis 10 % der Psoriasispatienten psoriatische Arthritis, deren Symptome sehr ähnlich denen von rheumatoider Arthritis sind. Das breite Spektrum der von PDE4-Inhibitoren gezeigten entzündungshemmenden Aktivitäten, die bereits im vorhergehenden diskutiert wurden, ermöglicht die vorteilhafte Verwendung dieser Inhibitoren bei der Behandlung von Psoriasis.
  • Es wurde gezeigt, dass eine Behandlung von Epidermisbasalzellen in einer Primärkultur mit dem PDE4-Inhibitor Ro20-1724 zu einer dreifachen Zunahme der cAMP-Konzentrationen führt. Es wurde auch gezeigt, dass eine Behandlung von psoriatischen Epidermisschnitten und Keratomed-psoriatischen-Epidermisschnitten mit Ro20-1724 zu einer sehr deutlichen Erhöhung der cAMP-Konzentrationen gegenüber Kontrollen führt. Insbesondere wurde eine 1395%ige Zunahme der cAMP-Konzentration in Keratomed-psoriatischer-Epidermis beobachtet. Es wurde auch gezeigt, dass PDE4-Inhibitoren die Entzündungsreaktion einer Zahl von Mediatoren über entweder topische oder systemische Verabreichung hemmen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Rolipram eine Crotonöl-induzierte Ohrentzündung bei der Maus mit topischen Dosen von nur 0,03 mg pro Ohr hemmt. Der selektive PDE4-Inhibitor Ro20-1724 wurde ebenfalls in zwei Doppelblinduntersuchungen unter Vergleich von dessen Wirksamkeit mit einem Vehikel untersucht, wobei gezeigt wurde, dass er Psoriasisläsionen ohne nachteilige systemische oder Hautwirkungen verbessert.
  • 8.9 Multiple Sklerose und andere entzündliche Autoimmunerkrankungen
  • Eine Sklerose ist eine Verhärtung oder ein Hartwerden, und sie bezeichnet insbesondere ein Hartwerden eines Teils aufgrund einer Entzündung und aufgrund einer erhöhten Bildung von Bindegewebe und bei Erkrankungen der interstitiellen Substanz. Der Ausdruck "Sklerose" wird hauptsächlich für eine derartige Verhärtung des Nervensystems aufgrund der Ablagerung von Bindegewebe oder zur Bezeichnung einer Verhärtung der Blutgefäße verwendet. Multiple Sklerose (MS) ist eine Erkrankung, bei der Herde einer Demyelinisierung verschiedener Größen in der gesamten weißen Substanz des Zentralnervensystems manchmal sich in die graue Substanz erstreckend vorhanden sind, was zu Schwäche, Inkoordination, Parästhesien, Sprachstörungen und Sichtbeeinträchtigungen führt. Multiple Sklerose ist eine Erkrankung unbekannter Ätiologie mit einem langen Verlauf, der viele vorübergehende Verbesserungen und Rückfälle umfasst.
  • Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, die zusätzlich zu chronischer Entzündung und Demyelinisierung auch zu einer Gliose im Zentralnervensystem führt. Es gibt mehrere Erkrankungssubtypen, die primäre progressive Multiple Sklerose und rezidivierende remittierende Multiple Sklerose umfassen. Diese Erkrankungssubtypen können voneinander auf der Basis des Verlaufs der Erkrankung, der beteiligten Art der Entzündung und durch die Verwendung von Magnetresonanz bildgebung (MRI) unterschieden werden. Es ist auch möglich, dass der Grunderkrankungsmechanismus sich während des Verlaufs von Multipler Sklerose verändert, wobei ein entzündungsbasierter Prozess später durch einen, der Demyelinisierung und eine Axonschädigung umfasst, ersetzt wird. Siehe Weilbach und Gold, "Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?", CNS Drugs 11, 133–157, 1999.
  • Bei Multiple Sklerose sind Entzündungsläsionen auf das Zentralnervensystem, jedoch vorwiegend in der gesamten weißen Substanz des Zentralnervensystems lokalisiert, obwohl durch Demyelinisierung gekennzeichnete sklerotische Plaques ein untrügliches Kennzeichen der Erkrankung sind. Die Entwicklung einer Demyelinisierung wird wiederum durch die Nekrose von Oligodendrocyten verursacht, und eine Demyelinisierung ist mit einem Infiltrat, das hauptsächlich aus T-Zellen und Makrophagen besteht, die zusammen mit lokalen Zellen, wie Astrocyten, Mikroglia und mikrovaskulären Hirnendothelzellen, den Haupthistokompatibiltätskomplex (MHC) Klasse II exprimieren, verbunden. Diese Zellen sind daher bei der Antigenpräsentation und einer Entzündungsreaktion impliziert und eine Zahl von proinflammatorischen Cytokinen, die TNF-α, TNF-β, IL-1, IL-6 und IFN-γ umfassen, wurden im Hirngewebe von Patienten mit Multipler Sklerose identifiziert, und deren Vorhandensein ist im allgemeinen mit aktiven Läsionen verbunden. TNF-α war insbesondere im Zentrum der Aufmerksamkeit, da es eine Myelin- und Oligodendrocytenschädigung in vitro vermittelt, die Expression von Oberflächenhaftmolekülen durch Astrocyten induziert und mit einem Aufbrechen der Blut-Hirn-Schranke verbunden ist.
  • Tiermodelle wurden zum Aufzeigen der Rolle von TNF-α bei Multipler Sklerose verwendet, beispielsweise wurde gezeigt, dass bei einer experimentellen allergischen Encephalo myelitis (EAE) die Verabreichung von Anti-TNF-Antikörpern oder löslichen TNF-Rezeptoren eine Schutzwirkung ergibt. Siehe Selmaj et al, "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor", J. Neuroimmunol. 56, 135–141, 1995. Eine direkte Korrelation zwischen dem Spiegel von TNF-α-mRNA und dem Fortschreiten von EAE wurde ebenfalls berichtet. Siehe Reeno et al, "TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leucocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Th1 cytokines", J. Immunol. 154, 944–953, 1995. Ein weiterer Beleg, der zeigt, dass TNF-α ein Mediator von Multiple Sklerose ist, ist die erhöhte Konzentration von TNF-α in der Cerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit Multipler Sklerose während des Verlaufs der Erkrankung. Ferner zeigte eine transgene Maus, die TNF-α im Zentralnervensystem überexprimiert, Zeichen einer spontanen Demyelinisierung, während eine transgene TNF-α-Knockout-Maus eine Schutzwirkung zeigte. Siehe Probert et al, "Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11294–11298, 1995; und Liu et al, "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination", Nature Med. 4, 78–83, 1998.
  • Da PDE4-Inhibitoren auch TNF-α verringern, sind sie bei der Behandlung von Multipler Sklerose vorteilhaft, da TNF-α bei der Vermittlung von Multiple Sklerose wie im vorhergehenden diskutiert eine Schlüsselrolle spielt. Beispielsweise wurde ermittelt, dass Rolipram in einem Klammeraffenmodell einer experimentellen Encephalomyelitis das Auftreten von klinischen Anzeichen unterdrückt und Anomalitäten bei MRI-Bildgebung beseitigt. Bei einer weiteren Untersuchung der Wirkungen von Rolipram auf eine chronische rezidivierende experimentelle allergische Encephalomyelitis bei SJL-Mäusen wurde gezeigt, dass Rolipram klinische Anzeichen und pathologische Veränderungen bei diesem Modell verbessert. Siehe Genain et al, "Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a CAMP-specific phosphodiesterase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 3601–3605, 1995; und Sommer et al "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease", J. Neuroimmunol. 79, 54–61, 1997.
  • Zusätzlich zur Hemmung der PDE4-Aktivität und der Produktion von TNF-α besitzen die Verbindungen der Formel (1.0.0) auch Aktivität als Immunsuppressiva, und sie sind besonders verwendbar zur Behandlung von Autoimmmunerkrankungen, bei denen eine Entzündung eine Teilkomponente der Autoimmunerkrankung ist, oder bei denen eine Entzündung ein Teil der Ätiologie der Autoimmunerkrankung ist, oder bei denen eine Entzündung in anderer Weise an der Autoimmunerkrankung beteiligt ist. Alternativ sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) entzündungshemmende Mittel, die bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen verwendbar sind, bei denen Autoimmunreaktionen eine Teilkomponente der entzündlichen Erkrankung sind, oder bei denen Autoimmunreaktionen Teil der Ätiologie der entzündlichen Erkrankung sind, oder bei denen Autoimmunreaktionen in anderer Weise an der entzündlichen Erkrankung beteiligt sind. Daher sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Multipler Sklerose wie im Detail weiter oben diskutiert verwendbar.
  • Andere Autoimmun/entzündliche Erkrankungen, die durch therapeutische Mittel, die die Verbindungen der Formel (1.0.0) umfassen, behandelt werden können, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, haematologische Autoimmunerkrankungen, wie haemolytische Anämie, aplastische Anämie, chronische kongenitale aregenerative Anämie und idiopathische thrombo zytopenische Purpura, systemischen Lupus erythematodes, Polychondritis, Skleroderm, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronisch-aktive Hepatitis, Erb-Goldflam-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, idiopathische Sprue, entzündliche Autoimmundarmerkrankungen, wie ulzeröse Kolitis und Morbus Crohn, endokrine Ophthalmopathie, Morbus Basedow, Sarkoidose, Alveolitis, Pneumonitis chronischer Überempfindlichkeit, primärbiliäre Zirrhose, juvenilen Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis anterior und granulomatöse Uveitis (posterior), Keratokonjunktivitis sicca und epidemische Keratokonjunktivitis, diffuse interstitielle pulmonale Fibrose (interstitielle Lungenfibrose), idiopathische Lungenfibrose, cystische Fibrose, Arthritis psoriatica, Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom, die akute Glomerulonephritis, idiopathisches nephrotisches Syndrom und Nephropathie minimaler Änderung umfasst; entzündliche/hyperproliferative Hauterkrankungen, die Psoriasis und atopische Dermatitis, die detailliert oben diskutiert wurden, Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Hailey-Hailey-Syndrom, Pemphigus erythematosus, Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris umfassen.
  • Ferner können die Verbindungen der Formel (1.0.0) als Immunsuppressiva zur Prävention einer allogenen Transplantatabstoßung nach einer Organtransplantation verwendet werden, wobei derartige Organe typischerweise Gewebe von Knochenmark, Darm, Herz, Niere, Leber, Lunge, Pankreas, Haut und Cornea umfassen.
  • 8.10 Entzündliche Darmerkrankung
  • Ulzeröse Kolitis (UC) ist eine chronische rezidivierende Ulzeration im Darm, hauptsächlich der Mucosa und Submucosa, die unbekannter Ursache ist, und die sich klinisch durch krampfartige Bauchschmerzen, Rektalblutungen und lockere Ausscheidungen von Blut, Eiter und Schleim mit geringen fäkalen Teilen manifestiert. Verwandte Erkrankungen des Darms umfassen Kollagen produzierende Kolitis, die eine Art einer Kolitis unbekannter Ätiologie ist, die durch Ablagerungen von kollagenhaltigem Material unter dem Epithel des Kolons gekennzeichnet ist und durch krampfartige Bauchschmerzen mit einer verdächtigen Verringerung von Flüssigkeit- und Elektrolytabsorption, die zu wässriger Diarrhoe führt, gekennzeichnet ist; Colitis polyposa, die mit der Bildung von Pseudopolypen, d.h. ödematösen, entzündeten Schleimhautinseln zwischen Ulzerationsflächen, verbundene ulzeröse Kolitis ist; und transmurale Kolitis, die eine Entzündung der gesamten Dicke des Darms im Gegensatz zu einer mucosalen und submucosalen Erkrankung üblicherweise mit der Bildung von nicht-eingegrenzten Granulomen ist, die klinisch ulzeröser Kolitis ähnelt, bei der jedoch die Ulzeration häufig längs verläuft oder tief ist, die Erkrankung häufig segmental ist, eine Einschnürungsbildung üblich ist und Fisteln, insbesondere im Perineum, eine häufige Komplikation sind.
  • Morbus Crohn (CD) ist eine chronische granulomatöse entzündliche Erkrankung unbekannter Ätiologie, die jeden Teil des Magendarmtrakts betrifft, jedoch üblicherweise das terminale Ileum mit Narbenbildung und Verdickung der Darmwand umfasst, was häufig zur Darmobstruktion und Fistel- und Abszessbildung führt und eine hohe Rezidivierungsrate nach einer Behandlung aufweist. Ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn und die im vorhergehenden diskutierten verwandten Erkrankungen werden gemeinsam als entzündliche Darmerkrankung (IBD) bezeichnet. Diese Erkrankungen sind chronische spontan wiederkehrende Störungen unbekannter Ursache, die immunologisch vermittelt sind und deren Pathogenese durch die Verwendung von Tiermodellen und fortgeschrittener immunolo gischer Verfahren ermittelt wurde. Siehe Bickston und Caminelli, "Recent developments in the medical therapy of IBD", Curr. Opin. Gastroenterol. 14, 6–10, 1998; und Murthy et al, "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy", Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 785–818, 1998. Während das Auftreten ulzeröser Kolitis relativ stabil geblieben ist, hat das Auftreten von Morbus Crohn signifikant zugenommen.
  • Die derzeitige Therapie für eine entzündliche Darmerkrankung umfasst 5-Aminosalicylsäure, Corticosteroide und Immunmodulatoren, wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat. Diese Mittel besitzen einen großen Bereich von nachteiligen Nebenwirkungen und modifizieren die Krankheit selbst nicht, daher besteht nach wie vor Bedarf für wirksamere Behandlungsmittel. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind zu einer vorteilhaften Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen als Ergebnisse ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Produktion von TNF-α fähig, da TNF-α eine Immunzellaktivierung, Proliferation und Mediatorfreisetzung bei einer entzündlichen Darmerkrankung verursacht. Siehe Radford-Smith und Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease", Baillieres Clin. Gastroenterol. 10, 151–164, 1996. TNF-α wurde auch im Stuhl und der Darmschleimhaut von Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung nachgewiesen. Ferner waren frühe klinische Untersuchungen bei Morbus Crohn unter Verwendung von TNF-monoklonalen-Antikörpern signifikant vielversprechend.
  • Wie bereits weiter oben im Detail angegeben, haben selektive PDE4-Inhibitoren eine deutliche Wirkung auf die Hemmung der TNF-α-Freisetzung von mononukleären Zellen von peripherem Blut, nachdem diese Zellen mit einem breiten Bereich von Mediatoren stimuliert wurden – sowohl in vitro als auch in vivo. Von dem selektiven PDE4-Inhibitor Arofyllin wurde gezeigt, dass er vorteilhafte Wirkungen er gab, wenn er bei Modellen von Kolitis bei der Ratte getestet wurde. Ferner zeigten bei einem Modell von durch Dextransulfat induzierter Kolitis bei der Ratte Rolipram und der selektive PDE4-Inhibitor LAS31025 mit Prednisolon vergleichbare vorteilhafte Wirkungen. Von beiden Testverbindungen wurde gezeigt, dass sie Blutungen und Entzündungsmarker verbessern. Siehe Puig et al, "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat", Gastroenterology 114(4), A1064, 1998. Andere Bearbeiter verwendeten zusätzliche Modelle zum Belegen der Fähigkeit selektiver PDE4-Inhibitoren zur Bereitstellung von gastrointestinalem Schutz. Beispielsweise wurde gezeigt, dass eine durch Lipopolysaccharid induzierte Erytrhocytenextravasation bei Ratten und intestinaler Hypoperfusion bei Hunden mit den selektiven PDE4-Inhibitoren Rolipram und Denbufylline geschwächt werden kann. Siehe Cardelus et al, "Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasion in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors", Eur. J. Pharmacol. 299, 153–159, 1996; und Cardelus et al, "Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (Suppl. A) 142, 1995.
  • 8.11 Septischer Schock, Nierenversagen, Kachexie und Infektion
  • Septischer Schock ist ein Schock, der mit einer überwältigenden Infektion, am häufigsten einer Infektion mit gramnegativen Bakterien, obwohl diese durch andere Bakterien, Viren, Pilze und Protozoen hervorgerufen werden kann, in Verbindung steht. Septischer Schock wird als Ergebnis der Wirkung von Endotoxinen oder anderen Produkten des infektiösen Mittels auf das Gefäßsystem betrachtet, die bewirkt, dass große Blutvolumina in den Kapillaren und Venen zurück gezogen werden. Die Aktivierung des Komplement- und Kininsystems und die Freisetzung von Histamin, Cytokinen, Prostaglandinen und anderen Mediatoren ist ebenfalls beteiligt.
  • Es wurde in einem Modell von endotoxininduziertem aktutem Nierenversagen bei Ratten gezeigt, dass der selektive PDE4-Inhibitor, Ro-201724, der als Nachbehandlung mit 10 μg/kg/min gegeben wurde, die Ausscheidung von cAMP im Harn signifikant erhöht, eine endotoxininduzierte Zunahme des Nierengefäßwiderstands und Abnahme der Nierendurchblutung und glomerulären Filtrationsrate deutlich schwächt. Es wurde auch gezeigt, dass Ro-201724 die Überlebensrate für endotoxinbehandelte Ratten verbessert. Siehe Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1197, 1996. Pentoxifyllin wurde ebenfalls bei an septischem Schock leidenden Patienten untersucht. Bei dieser Untersuchung wurden 24 Individuen, die die Kriterien für septischen Schock erfüllten, ausgewählt, wobei 12 von diesen Pentoxifyllin mit 1 mg/kg/h während einer Zeitspanne von 24 h erhielten, während die anderen zwölf als Kontrollgruppe dienten. Nach 24 h wurde ermittelt, dass die TNF-α-Spiegel in der Therapiegruppe signifikant verringert waren, während die IL-6-Spiegel signifikant erhöht waren.
  • In einer anderen Untersuchung wurde gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Pentoxifyllin mit 5 bis 50 mg/kg i.p. 3 × oder mit den selektiven PDE4-Inhibitoren Rolipram mit 10 bis 30 mg/kg i.p. 3 × und Debufylline mit 0,1 bis 3 mg/kg i.p. 3 × eine Lipopolysaccharid-induzierte Darmerythrocytenextravasation bei Ratten verringert, und dass Denbufylline hinsichtlich einer Hemmung einer Lipopolysaccharidinduzierten Mesenteriumdurchblutungsabnahme 100-fach stärker wirksam als Pentoxifyllin ist, ohne die Nierendurchblutung oder den Herzindex zu beeinflussen. Siehe Cardelus et al., ibid. Eur. J. Pharmacol.
  • Nierenversagen ist die Unfähigkeit der Niere, Metabolite mit normalen Plasmakonzentrationen unter den Bedingungen einer normalen Last auszuschütten, oder die Unfähigkeit, Elektrolyte unter den Bedingungen einer normalen Aufnahme zurückzuhalten. In der akuten Form ist es durch Urämie und üblicherweise durch Oligurie oder Anurie mit Hyperkalämie und Lungenödem gekennzeichnet. Auf der Basis der im vorhergehenden beschriebenen Aktivitäten von selektiven PDE4-Inhibitoren wurde belegt, dass selektive PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von Nierenversagen, insbesondere akutem Nierenversagen, verwendbar sind. Siehe Begany et al., "Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure", J. Pharmacol. Exp. Thera. 278, 37–41, 1996. Siehe auch WO 98/00135 der University of Pittsburgh. Entsprechend sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Nierenversagen, insbesondere akutem Nierenversagen, verwendbar.
  • Kachexie ist ein tiefgreifender und deutlicher Zustand einer Konstitutionsstörung, die durch allgemeine schlechte Gesundheit und Fehlernährung gekennzeichnet ist. Kachexie kann das Endergebnis einer Zahl von verursachenden Faktoren sein, beispielsweise kann sie von einer Infektion durch irgendeinen einer Zahl von verschiedenen einzelligen Organismen oder Mikroorganismen, die Bakterien, Viren, Pilze und Protozoen umfassen, herrühren. Malariakachexie ist repräsentativ und umfasst eine Gruppe von Anzeichen chronischer Natur, die von vorhergehenden Anfällen schwerer Malaria herrühren, wobei die Hauptanzeichen Anämie, blasse Haut, gelbe Sklera, Splenomegalie und Hepatometalie sind. Eine andere Ursache von Kachexie ist der Verlust oder die Verschlechterung humoraler oder anderer organischer Funktionen, beispielsweise umfasst eine Hypophysenkachexie eine Reihe von Symptomen, die von einem totalen Verlust der Funktion der Hypophyse herrühren, die Phthisis, Verlust der Sexualfunktion, Atrophie der Zieldrüsen der Hypophyse, Bradykardie, Hypothermie, Apathie und Koma umfassen. Urämische Kachexie ist eine Kachexie, die mit anderen systemischen Symptomen fortgeschrittenem Nierenversagen verbunden ist. Kardiokachexie umfasst die Auszehrung aufgrund einer Herzerkrankung. Cachexia suprarenalis oder Morbus Addison ist eine Störung, die durch Hypotonie, Gewichtsabnahme, Anorexie und Schwäche gekennzeichnet ist, die durch adrenokortikalen Hormonmangel verursacht sind. Sie beruht auf einer tuberkulose- oder autoimmuninduzierten Zerstörung des adrenalen Kortex, die zu einem Mangel an Aldosteron und Cortisol führt.
  • Kachexie kann auch das Ergebnis von Krankheitszuständen verschiedener Arten sein. Krebskachexie umfasst den schwachen ausgezehrten Zustand, der in Fällen eines bösartigen Tumors beobachtet wird. Kachexie kann auch eine Folge einer Infektion durch das Humanimmunschwächevirus (HIV) sein, und sie umfasst die üblicherweise als erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) bezeichneten Symptome. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind zur Behandlung von Kachexie der im vorhergehenden beschriebenen unterschiedlichen Arten in Folge ihrer Fähigkeit zum Bereitstellen einer Abregulierung oder Hemmung der TNF-α-Freisetzung verwendbar. Die selektiven PDE4-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung besitzen eine deutliche Wirkung auf die Hemmung der TNF-α-Freisetzung aus mononukleären Zellen von peripherem Blut, nachdem diese Zellen mit einem weiten Bereich von Mediatoren stimuliert wurden. Eine TNF-α-Freisetzung ist bei Erkrankungen oder Zuständen, deren Ätiologie eine morbide, d.h. nichtgesunde, übermäßige oder unregulierte TNF-α-Freisetzung enthält oder umfasst, impliziert oder es spielt hierbei eine Vermittlerrolle.
  • Die PDE4 hemmenden Verbindungen der Formel (1.0.0) sind ferner bei der Behandlung einer Infektion, insbesondere einer Infektion durch Viren, wobei derartige Viren die Produktion von TNF-α in deren Wirt erhöhen, oder wobei derartige Viren für eine Hochregulierung von TNF-α in ihrem Wirt empfindlich sind, so dass deren Replikation oder andere lebensnotwendige Aktivitäten nachteilig beeinflusst sind, verwendbar. Derartige Viren umfassen beispielsweise HIV-1, HIV-2 und HIV-3; das Cytomegalovirus CMV; Influenza; Adenoviren; und Herpesviren, insbesondere Herpes zoster und Herpes simplex.
  • Die PDE4 hemmenden Verbindungen der Formel (1.0.0) sind ferner bei der Behandlung von Hefe- und Pilzinfektionen verwendbar, wobei die Hefen und Pilze für eine Hochregulierung durch TNF-α empfindlich sind oder die TNF-α-Produktion in deren Wirt auslösen. Eine spezielle Erkrankung, die auf diese Weise behandelbar ist, ist Pilzmeningitis. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) ergeben auch vorteilhafte Wirkungen, wenn sie mit anderen Arzneimitteln der Wahl zur Behandlung systemischer Hefe- und Pilzinfektionen kombiniert werden, d.h. in Verbindung mit diesen verabreicht werden. Derartige Arzneimittel der Wahl umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Polymixine, beispielsweise Polymycin B; Imidazole, beispielsweise Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, beispielsweise Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, beispielsweise Amphotericin B und liposomales Amphotericin B. Der hier verwendete Ausdruck "Co-Verabreichung" in Bezug auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) und Arzneimittel der Wahl zur Behandlung von systemischen Hefe- und Pilzinfektionen, soll (a) eine gleichzeitige Verabreichung einer derartigen Verbindung bzw. derartiger Verbindungen und eines derartigen Arzneimittels bzw. derartiger Arzneimittel an ein Subjekt, wenn diese zusammen in einer einzigen Dosierungsform formuliert sind; (b) eine im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung einer derartigen Verbindung bzw. derartiger Verbindungen und eines derartigen Arzneimittels bzw. derartiger Arzneimittel an ein Subjekt, wenn sie voneinander getrennt in getrennten Dosierungsformen formuliert sind; und (c) eine aufeinanderfolgende Verabreichung einer derartigen Verbindung bzw. derartiger Verbindungen und eines derartigen Arzneimittels bzw. derartiger Arzneimittel an ein Subjekt, wenn sie voneinander getrennt formuliert sind und nacheinander mit einem deutlichen Zeitabstand zueinander verabreicht werden, bedeuten und umfassen.
  • 8.12 Leberläsion
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen nachteiligen Wirkungen von TNF-α verursacht er auch Leberinsuffizienz bei Menschen, ein Phänomen, das in einer Zahl von Tiermodellen gezeigt wurde. Beispielsweise wurde gezeigt, dass in einem akuten Modell von durch T-Zellen vermittelter Leberinsuffizienz Rolipram, das mit 0,1 bis 10 mg/kg i.p. 30 min vor der Reizung mit entweder Concanavalin A oder Staphylokokkenenterotoxin B verabreicht wurde, die Konzentrationen von TNF-α und INF-γ im Plasma signifikant verringert, während es die IL-10-Spiegel auch signifikant erhöht. Siehe Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997. Bei dieser Untersuchung wurde auch gezeigt, dass Rolipram eine durch Concanavalin A induzierte IL-4-Freisetzung unterdrückt. Die Plasmaaktivitäten der leberspezifischen Enzyme ALT, AST und SDH wurden bei dieser Untersuchung ebenfalls festgestellt, da eine Zunahme ihrer Spiegel eine massive Leberzellenzerstörung anzeigen würde. Es wurde ermittelt, dass bei einer Vorbehandlung von unbehandelten Mäusen, die Concanavalin A erhielten, oder Galactosamin-sensibilisierten Mäusen, die Galactosamin/Staphylokokkenenterotoxin B erhielten, mit Rolipram mit 0,1 bis 10 mg/kg i.p., Rolipram die im vorhergehenden genannten Plasmaenzymaktivitäten dosisabhängig hemmte. Daher sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung von T-Zellerkrankungen, wie Lebeninsuffizienz, verwendbar.
  • 8.13 Lungenhypertonie
  • Es ist bekannt, dass die Aktivität von Phosphodiesterasen, die die vasodilatatorischen second Messenger cAMP und cGMP hydrolysieren, durch hypoxieinduzierte Lungenhypertonie (HPH) erhöht werden kann. Hypoxie ist eine Verringerung der Sauerstoffversorgung von Gewebe unterhalb physiologischer Konzentrationen trotz einer adäquaten Perfusion des Gewebes durch Blut. Die gebildete Lungenhypertonie ist durch erhöhten Druck, d.h. systolisch über 30 mm Hg und diastolisch über 12 mm Hg, im Lungenarterienkreislauf gekennzeichnet. Unter Verwendung eines Modells, das isolierte Lungenarterienringe von normalen Ratten und von Ratten mit hypoxieinduzierter Lungenhypertonie verwendet, wurde gezeigt, dass der selektive PDE4-Inhibitor Rolipram die relaxierenden Aktivitäten von Isoproterenol und Forskolin verstärkt. Die gleiche Wirkung wurde mit Milrinone, das ein selektiver PDE3-Inhibitor ist, beobachtet, wodurch eine Hemmung von sowohl PDE3 als auch PDE4 für eine signifikante Verbesserung der Lungenarterienrelaxation bei hypoxieinduzierter Lungenhypertonie gestützt wird. Siehe Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 282, 1650, 1997. Daher sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Lungenhypertonie, insbesondere hypoxieinduzierter Lungenhypertonie, verwendbar.
  • 8.14 Knochenabbauerkrankung
  • Eine Knochenabbauerkrankung, die häufiger als Osteoporose bezeichnet wird, ist ein Zustand von niedriger Knochenmasse und Aufbrechen der Mikroarchitektur, die zu Brüchen mit minimalen Traumata führt. Sekundäre Osteoporose beruht auf einer systemischen Krankheit oder Medikationen, wie Glukokortikoiden. Primäre Osteoporose, dies wurde behauptet, sollte als zwei Zustände umfassen betrachtet werden: Typ-I-Osteoporose, die eine Abnahme von trabekulärer Knochensubstanz aufgrund von Östrogenmangel in der Menopause ist, und Typ-II-Osteoporose, die eine Abnahme von kortikaler und trabekulärer Knochensubstanz aufgrund langzeitiger Neubildungsineffizienz, unzureichender Ernährung und Aktivierung der Parathyroidachse mit dem Alter ist. Die primären Regulatoren von Knochenmasse beim Erwachsenen umfassen physische Aktivität, den reproduktiven endokrinen Status und die Calciumaufnahme, und das optimale Beibehalten von Knochen erfordert ausreichende Aktivität in allen drei Bereichen.
  • Es wurde gezeigt, dass selektive PDE4-Inhibitoren bei der vorteilhaften Behandlung von Knochenabbauerkrankungen, insbesondere Osteoporose, verwendbar sind. Die Wirkung von Denbufylline auf Knochenabbau in Walker 256/S-tragenden Ratten und auf die Bildung mineralisierter Knoten und die Bildung osteoblastenähnlicher Zellen wurde in Knochenmarkkultursystemen untersucht. Es wurde ermittelt, dass serielle orale Verabreichungen von Denbufylline die Abnahme der Knochenmineraldichte von Oberschenkelknochen von Walker 256/S-tragenden Ratten verringern und die Knochenmasse und die Zahl der Osteoklasten und Osteoblasten pro trabekuläre Oberfläche in der Femurmetaphyse wiederherstellen. Es wurde auch ermittelt, dass die Verabreichung von Denbufylline zu einer Zunahme der Zahl der mineralisierten Knoten und einer Abnahme der Zahl osteoklastenähnlicher Zellen in den In- vitro-Knochenmarkkultursystem führt. Diese vorteilhaften Wirkungen sind für eine PDE4-Hemmung spezifisch und wurden durch Dibutyryl-cAMP nachgeahmt, was belegt, dass das PDE4-Isozym eine wichtige Rolle beim Knochen-Turnover über cAMP spielt. Siehe Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54, 613, 1997; Waki et al., "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models", Jpn. J. Pharmacol. 79, 477–483, 1999, und JP 9 169 665 von Miyamoto (1997). Folglich sind die selektiven PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Erkrankungen, die Knochenabbau umfassen, insbesondere Osteoporose, verwendbar.
  • 8.15 ZNS-Erkrankungen
  • Der PDE4-selektive Inhibitor Rolipram wurde ursprünglich als Antidepressivum entwickelt und wird weiterhin in klinischen Versuchen für diese Indikation untersucht. Ferner wurde belegt, dass selektive PDE4-Inhibitoren vorteilhafte Wirkungen bei anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems, die Parkinson-Krankheit, Hulley et al., "Inhibitors of Type IV phosphodieseterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo", Eur. J. Neurosci. 7, 2431–2440, 1995; sowie Lern- und Gedächtnisschwäche, Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamin-induced impairments of learing and memory in rats", Jpn. J. Pharmacol. 75, 275–281, 1997; Imanishi et al., "Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents", Eur. J. Pharmacol. 321, 273–278, 1997; und Barad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15020- 15025, 1998, umfassen, ergeben.
  • Die Verwendung von PDE4-Inhibitoren zur Behandlung von tardiver Dyskinesie und Drogenabhängigkeit wurde ebenfalls einschlägig offenbart, WO 95/28177 und JP 92 221 423 (1997), beide von Meiji Seika Kaisha Ltd. Es wurde ermittelt, dass das PDE4-Isozym eine Hauptrolle bei der Kontrolle der Dopamin-Biosynthese in Neuronen des Mesezephalons spielt; PDE4-Inhibitoren sind daher bei der Behandlung von Störungen und Erkrankungen, die mit Dopamin in und um Neuronen des Mesenzephalons in Verbindung stehen oder durch dieses vermittelt werden, verwendbar, Yamashita et al., "Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons", Jpn. J. Pharmacol. 75, 91–95, 1997.
  • Die PDE4 hemmenden Verbindungen der Formel (1.0.0) sind ferner bei der Behandlung von arteriosklerotischer Demenz und subkortikaler Demenz verwendbar. Arteriosklerotische Demenz, die auch als vaskuläre Demenz und Multiinfarktdemenz bezeichnet wird, ist eine Demenz mit einem sich stufenweise verschlechternden Verlauf in der Form einer Reihe kleiner Schlaganfälle und einer unregelmäßigen Verteilung neurologischer Defizite, die durch eine zerebrovaskuläre Erkrankung verursacht sind. Subkortikale Demenzerkrankungen werden durch Läsionen, die subkortikale Hirnstrukturen betreffen, verursacht, und durch Gedächtnisabnahme mit langsamer Verarbeitung von Informationen oder langsamen intellektuellen Reaktionen gekennzeichnet. Umfasst werden Demenzerkrankungen, die Chorea Huntington, Wilson-Syndrom, Paralysis agitans und Thalamusatrophie begleiten.
  • 8.16 Andere therapeutische Anwendungen
  • Es wurde belegt, dass PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung einer Ischämie-Reperfusionsverletzung, Block et al., "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats", NeuroReport 8, 3829–3832, 1997 und Belayev et al., "Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study", Brain Res. 787, 277–285, 1998; bei der Behandlung von Autoimmundiabetes, Liang et al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice", Diabetes 47, 570–575, 1998; bei der Behandlung von Retinaautoimmunität, Xu et al., "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EUA: protection is independent of the IL-10-inducing activity", Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40, 942–950, 1999; bei der Behandlung von chronischer lymphocytischer Leukämie, Kim und Lerner, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia", Blood 92, 2484–2494, 1998; bei der Behandlung von HIV-Infektionen, Angel et al., "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication", AIDS 9, 1137-1144, 1995, und Navarro et al., "Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT", J. Virol. 72, 4712–4720, 1998; bei der Behandlung von Lupus Erythematodes, JP 10 067 682 (1998), von Fujisawa Pharm. Co. Ltd.; bei der Behandlung von Nieren- und Harnleitererkrankungen, DE 4 230 755 (1994) von Schering AG; bei der Behandlung von urogenitalen und gastrointestinalen Störungen, WO 94/06423 von Schering AG; und bei der Behandlung von Prostataerkrankungen, WO 99/02161 von Porssmann und WO 99/02161 von Stief verwendbar sind.
  • Gemäß den obigen Beschreibungen ist klar, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der vorteilhaften Behandlung von einem oder mehreren Mitgliedern, die aus der aus den folgenden Erkrankungen, Störungen und Zuständen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, verwendbar sind:
    • – Asthma jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Asthma, das ein aus der Gruppe von atopischem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergischem Asthma, atopischem IgE-vermitteltem Bronchialasthma, Bronchialasthma, essentiellem Asthma, wirklichem Asthma, durch pathophysiologische Störungen verursachtem intrinsischem Asthma, durch Umgebungsfaktoren verursachtem extrinischem Asthma, essentiellem Asthma unbekannter oder unklarer Ursache, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, trainingsinduziertem Asthma, berufsbedingtem Asthma, durch eine Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion verursachtem infektallergischem Asthma, nicht-allergischem Asthma, Asthma im Anfangsstadium, Wheezy-Infant-Syndrom ausgewähltes Mitglied ist;
    • – chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Obstruktion der kleinen Luftwege und Emphysem;
    • – obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer obstruktiven oder entzündlichen Erkrankung der Luftwege, die ein aus der Gruppe von Asthma, Pneumoconiose, chronischer eosinophiler Pneumonie, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), COPD, die chronische Bronchitis, Lungenemphysem oder Dyspnoe, die damit in Verbindung stehen, umfasst; COPD, die durch eine irreversible fortschreitende Obstruktion der Luftwege gekennzeichnet ist; Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS) und einer Verschlimmerung einer Hyperreaktivität der Luftwege in Folge einer anderen Arzneimitteltherapie ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Pneumokoniose jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Pneumoconiose, die ein aus der Gruppe von Aluminose oder Bauxitarbeiterkrankheit, Anthrakose oder Bergarbeiterasthma, Asbestose oder Installateurasthma, Chalikose oder Kalkstaublunge, Ptilosis, die durch Einatmen des Staubs von Straußenfedern verursacht wird, Siderose, die durch Einatmen von Eisenteilchen verursacht wird, Silicose oder Steinstaublunge, Byssinose oder Baumwollstaubasthma, und Talkumpneumokoniose, ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Bronchitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchitis, die ein aus der Gruppe von akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, durch Erdnüsse verursachte Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, trockener Bronchitis, infektiöser Asthmabronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis, und vesikulärer Bronchitis ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Bronchiektase jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchiektase, die ein aus der Gruppe von zylindrischer Bronchiektase, sackförmiger Bronchiektase, fusiformer Bronchiektase, Bronchiolenerweiterung, zystischer Bronchiektase, trockener Bronchiektase und follikulärer Bronchiektase ausgewähltes Mitglied ist;
    • – jahreszeitlich bedingter allergischer Rhinitis oder perennialer allergischer Rhinitis oder Sinusitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Sinusitis, die ein aus der Gruppe von eitriger oder nicht-eitriger Sinusitis, akuter oder chronischer Sinusitis und Sinusitis ethmoida lis, frontalis, maxillaris oder sphenoidalis ausgewähltes Mitglied ist;
    • – rheumatoider Arthritis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder rheumatoider Arthritis, die ein aus der Gruppe von akuter Arthritis, akuter Gichtarthritis, primärer chronischer Polyarthritis, degenerativer Gelenkentzündung, Infektarthritis, Lyme-Krankheit, progredienter chronischer Polyarthritis, Arthritis psoriatica und Arthritis vertebralis ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Gicht und Fieber und Schmerzen, die mit einer Entzündung in Verbindung stehen;
    • – einer eosinophilenbezogenen Erkrankung jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer eosinophilenbezogenen Erkrankung, die ein aus der Gruppe von Eosinophilie, Lungeninfiltrateosinophilie, Loffler-Syndrom, chronischer eosinophilzelliger Pneumonie, tropischer pulmonaler Eosinophilie, bronchopulmonaler Aspergillose, Aspergillom, Eosinopile enthaltenden Granulomen, allergischer granulomatöser Angiitis oder Churg-Strauss-Syndrom, Polyarteriitis nodosa (PAN) und systemischer nekrotisierender Vaskulitis ausgewähltes Mitglied ist;
    • – atopischer Dermatitis, oder allergischer Dermatitis, oder allergischem oder atopischem Ekzem;
    • – Urtikaria jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Urtikaria, die ein aus der Gruppe von immunvermittelter Urtikaria, komplementvermittelter Urtikaria, durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria, durch ein physikalisches Mittel induzierter Urtikaria, stressinduzierter Urtikaria, idiopathischer Urtikaria, akuter Urtikaria, chronischer Urtikaria, angioneurotischem Ödem, cholinergi scher Urtikaria, Kälteurtikaria in der autosomalen dominanten Form oder in der erworbenen Form, Kontakturtikaria, Quincke-Ödem und Urtikaria papulosa chronica ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Konjunktivitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese, oder Konjunktivitis, die ein aus der Gruppe von Konjunktivitis actinica, Konjunktivitis acuta, akuter kontagiöser Konjunktivitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Konjunktivitis, chronischer katarrhalischer Konjunktivitis, eitriger Konjunktivitis und Konjunktivitis vernalis ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Uveitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Uveitis, die ein aus der Gruppe von einer Entzündung der gesamten oder eines Teils der Uvea, Uveitis anterior, Iritis, Zyklitis, Iridozyklitis, granulomatöser Uveitis, nicht-granulomatöser Uveitis, phakoantigener Uveitis, Uveitis posterior, Choroiditis und Chorioretinitis ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Psoriasis;
    • – Multipler Sklerose jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Multipler Sklerose, die ein aus der Gruppe von primärer progressiver Multipler Sklerose und rezidivierender remittierender Multipler Sklerose ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Autoimmun-/entzündlichen Erkrankungen jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Autoimmun-/entzündlichen Erkrankung, die ein aus der Gruppe von hämatologischen Autoimmunerkrankungen, hämolytischer Anämie, aplastischer Anämie, chronischer kongenitaler aregenerativer Anämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, systemischem Lupus erythematodes, Polychondritis, Skleroderm, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronischaktiver Hepatitis, Erb-Goldflam-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, idiopathischer Sprue, entzündlichen Autoimmundarmerkrankungen, ulzeröser Kolitis, Morbus Crohn, endokriner Ophthalmopathie, Morbus Basedow, Sarkoidose, Alveolitis, Pneumonitis chronischer Überempfindlichkeit, primärbiliärer Zirrhose, juvenilem Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I, Uveitis anterior, granulomatöser Uveitis oder Uveitis posterior, Keratokonjunktivitis sicca, epidemischer Keratokonjunktivitis, diffuser interstitieller pulmonaler Fibrose oder institieller Lungenfibrose, idiopathischer Lungenfibrose, zystischer Fibrose, Arthritis psoriatica, Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom, akuter Glomerulonephritis, idiopathischem nephrotischem Syndrom, Nephropathie minimaler Änderung, entzündlichen/hyperproliferativen Hauterkrankungen, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Hailey-Hailey-Syndrom, Pemphigus erythematosus, Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris ausgewähltes Mitglied ist;
    • – der Verhinderung der Abstoßung eines Allotransplantats nach einer Organtransplantation;
    • – einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer entzündlichen Darmerkrankung, die ein aus der Gruppe von ulzeröser Kolitis (UC), Kollagen produzierender Kolitis, Kolitis polyposa, transmuraler Kolitis und Morbus Crohn (CD) ausgewähltes Mitglied ist;
    • – septischem Schock jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder septischem Schock, der ein aus der Gruppe von Niereninsuffizienz, akuter Niereninsuffizienz, Kachexie, chronischer Malaria, Simmonds-Krankheit, urämischer Kachexie, Kardiokachexie, Cachexia suprarenalis oder Morbus Addison, Kachexie bei Malignomerkrankungen und Kachexie infolge einer Infektion durch das Humanimmunschwächevirus (HIV);
    • – einer Leberläsion;
    • – pulmonaler Hypertonie; und hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertonie;
    • – Knochenabbauerkrankungen; primärer Osteoporose und sekundärer Osteoporose;
    • – Erkrankungen des Zentralnervensystems jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die ein aus der Gruppe von Depression, Parkinson-Krankheit, Lern- und Gedächtnisschwäche, tardiver Dyskinesie, Drogenabhängigkeit, arteriosklerotischer Demenz und Demenzkrankheiten, die Chorea Huntington, Wilson-Syndrom, Paralysis agitans und Thalamusatrophien begleiten, ausgewähltes Mitglied ist;
    • – einer Infektion, insbesondere einer Infektion durch Viren, wobei diese Viren die Produktion von TNF-α in ihrem Wirt erhöhen oder wobei diese Viren für eine Hochregulation von TNF-α in deren Wirt derart empfindlich sind, dass deren Replikation oder andere vitale Aktivitäten negativ betroffen sind, wobei diese ein Virus umfassen, das ein aus der Gruppe von HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Zytomegalovirus, CMV; Influenza, Adenoviren und Herpesviren, die Herpes zoster und Herpes simplex umfassen, ausgewähltes Mitglied ist;
    • – Infektionen mit Hefen und Pilzen, wobei die Hefen und Pilze für die Hochregulation durch TNF-α empfindlich sind oder die TNF-α-Produktion in deren Wirt anregen, z.B. Pilzmeningitis, insbesondere bei einer Verabreichung in Verbindung mit anderen Arzneimitteln der Wahl zur Behandlung systemischer Hefe- und Pilzinfektionen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Polymixine, z.B. Polymycin B; Imidazole, z.B. Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, z.B. Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, z.B. Amphotericin B und liposomales Amphotericin B umfassen; und
    • – einer Ischämie-Reperfusionsläsion, Autoimmun-Diabetes, Retinaautoimmunität, chronischer lymphatischer Leukämie, HIV-Infektionen, Lupus erythematodes, einer Nieren- und Harnleitererkrankung, Urogenital- und Gastrointestinalerkrankungen und Prostataerkrankungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 9.0 Kombination mit anderen Arzneimitteln und Therapien
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Ausführungsformen, in denen eine Verbindung der Formel (1.0.0) das einzige therapeutische Mittel ist, das bei einem hier beschriebenen Behandlungsverfahren entweder allein oder häufiger zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Bildung einer geeigneten Dosierungsform zur Verabreichung an einen Patienten verwendet wird, angewandt wird. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betrachten eine Kombination von einer Verbindung der Formel (1.0.0) zusammen mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln zur gemeinsamen Verabreichung an einen Patienten, wobei ein spezielles gewünschtes therapeutisches Endergebnis erhalten wird. Dass zweite und dgl. therapeutische Mittel können auch eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) oder ein oder mehrere PDE4-Inhibitoren, die einschlägig bekannt und hier detailliert beschrieben sind, sein. In stärker typischer Weise ist das zweite und dgl. therapeutische Mittel aus einer unterschiedlichen Klasse therapeutischer Mittel ausgewählt. Diese Auswahlen sind im folgenden detailliert beschrieben.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "Co-Verabreichung", "co-verabreicht" und "in Kombination mit" in Bezug auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) und ein oder mehrere andere therapeutische Mittel soll das folgende bedeuten und bezeichnen und umfassen: (a) eine gleichzeitige Verabreichung einer derartigen Kombination einer Verbindung bzw. von Verbindungen und einem therapeutischen Mittel bzw. therapeutischen Mitteln an einen eine Behandlung benötigenden Patienten, wenn diese Verbindungen zusammen in einer einzigen Dosierungsform formuliert sind, die die Komponenten zum im wesentlichen gleichen Zeitpunkt für den Patienten freisetzt; (b) eine im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung einer derartigen Kombination einer Verbindung bzw. von Verbindungen und eines therapeutischen Mittels bzw. von therapeutischen Mitteln an einen eine Behandlung benötigenden Patienten, wenn diese Verbindungen von einander getrennt in getrennten Dosierungsformen formuliert sind, die vom Patienten zum im wesentlichen gleichen Zeitpunkt eingenommen werden, wobei die Komponenten zum im wesentlichen gleichen Zeitpunkt für den Patienten freigesetzt werden; (c) eine aufeinanderfolgende Verabreichung einer derartigen Kombination einer Verbindung bzw. von Verbindungen und eines therapeutischen Mittels bzw. therapeutischer Mitteln an einen eine Behandlung benötigenden Patienten, wenn diese Komponenten voneinander getrennt in getrennten Dosierungsformen formuliert sind, die zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten vom Patienten mit einem deutlichen Zeitabstand zwischen jeder Einnahme eingenommen werden, wobei die Komponenten zu im wesentlichen verschiedenen Zeitpunkten für den Patienten freigesetzt werden; und (d) eine aufeinanderfolgende Verab reichung einer derartigen Kombination einer Verbindung bzw. von Verbindungen und eines therapeutischen Mittels bzw. von therapeutischen Mitteln an einen eine Behandlung benötigenden Patienten, wenn diese Komponenten zusammen in einer einzigen Dosierungsform formuliert sind, die die Komponenten in gesteuerter Weise freisetzt, wobei sie gleichzeitig, aufeinanderfolgend und/oder überlappend zum gleichen Zeitpunkt und/oder unterschiedlichen Zeitpunkten vom Patienten eingenommen werden.
  • 9.1 Mit Leukotrien-Biosyntheseinhibitoren: 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase Activating Protein (FLAP)-Antagonisten
  • Eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) werden in Kombination mit Leukotrien-Biosynthese-Inhibitoren, d.h. 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren und/oder 5-Lipoxygenase Activating Protein-Antagonisten verwendet, wobei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gebildet werden. Wie bereits im vorhergehenden hingewiesen ist 5-Lipoxygenase (5-LO) eine von zwei Gruppen von Enzymen, die Arachidonsäure metabolisieren, wobei die andere Gruppe die Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2 sind. Das 5-Lipoxygenase Activating Protein ist ein membrangebundenes Arachidonat bindendes Protein von 18 kDa, das die Umwandlung von zellulärer Arachidonsäure durch 5-Lipoxygenase stimuliert. Die Arachidonsäure wird in 5-Hydroxyperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE) umgewandelt, und dieser Pfad führt schließlich zur Produktion von inflammatorischen Leukotrienen; infolgedessen bietet eine Blockierung des 5-Lipoxygenase Activating Protein oder des 5-Lipoxygenase-Enzyms selbst ein gewünschtes Target zum vorteilhaften Eingreifen in den Pfad. Ein derartiger 5-Lipoxygenase-Inhibitor ist Zileuton, das durch die obige Formel (0.1.14) dargestellt wird. Zu den Klassen von Leukotriensyntheseinhibitoren, die zur Bildung therapeuti scher Kombinationen mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendbar sind, gehören die folgenden:
    • (a) redoxaktive Mittel, die N-Hydroxyharnstoffe, N-Alkylhydroxamidsäuren, Selenit, Hydroxybenzofurane, Hyroxylamine und Catechole umfassen; siehe Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenase", Ann. Rev. Biochem. 63, 383–417, 1994; Weitzel und Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol. Chem. 268, 6288–92, 1993; Björnstedt et al., "Selenite incubated wtih NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35, 8511–6, 1996; und Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40, 1955–68, 1997;
    • (b) Alkylierungsmittel und Verbindungen, die mit SH-Gruppen reagieren, wurden als die Leukotriensynthese in vitro hemmend ermittelt, siehe Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotrien synthesis", Biochem. Pharmacol. 55, 863–71, 1998; und
    • (c) kompetitive Inhibitoren von 5-Lipoxygenase auf der Basis von Thiopyranindol- und Methoxyalkylthiazolstrukturen, die als Nicht-Redoxinhibitoren von 5-Lipoxygenase wirken können; siehe Ford-Hutchinson et al., ibid.; und Hamel et al., "Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors – synthesis, biological profile and pharmacokinetics of L-739 010", J. Med. Chem. 40, 2866–75, 1997.
  • Die Beobachtung, dass Arachidonoylhydroxyamat 5-Lipoxygenase hemmt, führte zur Entdeckung von klinisch verwendbaren selektiven 5-Lipoxygenaseinhibitoren, wie den N-Hydroxyharnstoffderivaten Zileuton und ABT-761, die durch die Formeln (0.1.14) und (5.2.1) dargestellt werden:
  • Figure 01620001
  • Eine weitere N-Hydroxyharnstoffverbindung ist Fenleuton (Abbott-76745), das durch die Formel (5.2.2) dargestellt wird:
  • Figure 01620002
  • Zileuton wird von US 4 873 259 (Summers et al.), das Abbott Laboratories übertragen wurde, umfasst, das Indol, Benzofuran und Benzothiophen enthaltende Lipoxygenase hemmende Verbindungen offenbart, die durch die Formel (5.2.3) dargestellt werden können:
    Figure 01620003
    worin R1 H, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl oder NR2R3, worin R2 und R3 H, (C1-C4)Alkyl oder OH sind, bedeutet; X O, S, SO2 oder NR4, worin R4 H ist, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, Aroyl oder Alkylsulfonyl ist, bedeutet; A (C1-C6)Alkylen oder (C2-C6)Alkenylen bedeutet; n 1–5 bedeutet; und Y H, Halogen, OH, CN, halogensubstituiertes Alkyl, (C1-C12)Alkyl, (C2-C12)Alkenyl, (C1-C12)Alkoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C8)Thioalkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, (C1-C12)Arylalkyl, (C2-C12)Arylalkenyl, (C1-C12)Arylalkoxy, (C1-C12)Arylthioalkoxy oder substituierte Derivate von Aryl, Aryloxy, Arylaroyl, (C1-C12)Arylalkyl, (C2-C12)Arylalkenyl, (C1-C12)Arylalkoxy, (C1-C12)Arylthioalkoxy, wobei der Substituent Halogen, NO2, CN oder (C1-C12)Alkyl, -Alkoxy und -halogensubstituiertes-Alkyl ist, bedeutet; Z O oder S bedeutet; und M H, ein pharmazeutisch akzeptables Kation, Aroyl oder (C1-C12)Alkanoyl bedeutet.
  • Verwandte Verbindungen sind in US 4 769 387 (Summers et al.), US 4 822 811 (Summers), US 4 822 809 (Summers und Stewart), US 4 897 422 (Summers), US 4 992 464 (Summers et al.) und US 5 250 565 (Brooks und Summers) offenbart, die hier jeweils in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen sind, als wären sie hier vollständig angegeben.
  • Zileuton oder eines der im vorhergehenden beschriebenen Derivate desselben werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert, wobei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
  • Fenleuton ist in US 5 432 194 , US 5 446 062 , US 5 484 786 , US 5 559 144 , US 5 616 596 , US 5 668 146 , US 5 668 150 , US 5 843 968 , US 5 407 959 , US 5 426 111 , US 5 446 055 , US 5 475 009 , US 5 512 581 , US 5 516 795 , US 5 476 873 , US 5 714 488 , US 5 783 586 , US 5 399 699 , US 5 420 282 , US 5 459 150 und US 5 506 261 offenbart, die hier jeweils in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen sind, als wären sie hier vollständig angegeben. Weitere Beschreibungen derartiger N- Hydroxyharnstoff- und verwandter Inhibitoren von 5-Lipoxygenase und die Synthese inflammatorischer Leukotriene findet sich in WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 und WO 98/14429.
  • Tepoxalin ist ein zweifacher COX/5-LO-Inhibitor mit kurzlebiger In-vivo-Aktivität, die zur Entwicklung von zwei Reihen von Hybridverbindungen führte, die N-Hydroxyharnstoffe und Hydroxamsäuren der Formeln (5.2.4) bzw. (5.2.5) sind:
    Figure 01640001
    worin R1 bis R4 H, Cl, CH3, Ethyl, Isopropyl oder N-Propyl bedeuten; oder R3 und R4 zusammen (CH2)5 oder (CH2)2O(CH2)2 sind; und R5 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Trifluormethyl, Chlormethyl, Ethylpropionat, Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl bedeutet. Siehe Connolly et al., "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979–984, 1999.
  • Eine andere N-Hydroxyharnstoffverbindung ist Abbott-79175, das durch die Formel (5.2.6) dargestellt wird:
  • Figure 01640002
  • Abbott-79175 hat eine längere Wirkungsdauer als Zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1995.
  • Noch eine weitere N-Hydroxyharnstoffverbindung ist Abbott-85761, das durch die Formel (5.2.7) dargestellt wird:
  • Figure 01650001
  • Abbott-85761 wird der Lunge durch Aerosolverabreichung einer homogenen physikalisch stabilen und nahezu monodispersen Fomulierung zugeführt; Gupta et al., "Pumonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147, 207–218, 1997.
  • Fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 oder eines der im vorhergehenden beschriebenen Derivate desselben oder von Tepoxalin werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert, wobei Ausführungsformen der Erfindung gebildet werden.
  • Seit der Aufklärung des 5-LO-Biosynthesepfads wird debattiert, ob es vorteilhafter ist, das 5-Lipoxygenaseenzym zu hemmen oder antagonistisch auf die Peptido- oder Nicht-Peptido-Leukotrienrezeptoren einzuwirken. Inhibitoren von 5-Lipoxygenase scheinen LT-Rezeptorantagonisten überlegen zu sein, da 5-Lipoxygenaseinhibitoren die Wirkung des vollen Spektrums von 5-LO-Produkten blockieren, während LT-Antagonisten schmälere Wirkungen hervorrufen. Dennoch umfassen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Kombi nationen der Verbindung der Formel (1.0.0) mit LT-Antagonisten sowie 5-LO-Inhibitoren gemäß der folgenden Beschreibung. Inhibitoren von 5-Lipoxygenase, die von den im vorhergehenden beschriebenen Klassen von N-Hydroxyharnstoffen und Hydroxamsäuren verschiedene chemische Strukturen besitzen, werden ebenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendet, wobei weitere Ausführungsformen der Erfindung gebildet werden. Ein Beispiele für eine derartige verschiedene Klasse sind die N-(5-substituierten) Thiophen-2-alkylsulfonamide der Formel (5.2.8):
    Figure 01660001
    worin X O oder S bedeutet; R' Methyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Octyl oder Phenyl bedeutet; und R n-Pentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Tetrahydro-1-naphthyl, 1- oder 2-Naphthyl oder Phenyl, das mono- oder disubstituiert ist mit Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 oder Isopropyl, bedeutet. Eine bevorzugte Verbindung ist die der Formel (5.2.9):
  • Figure 01660002
  • Eine weitere Beschreibung dieser Verbindungen findet sich bei Beers et al., "N-(5-substituted) thiophen-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5 (4) 779–786, 1997.
  • Eine weitere deutlich abgegrenzte Klasse von 5-Lipoxygenaseinhibitoren ist die der 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazone gemäß der Beschreibung in Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173–180, 1998. Verbindungen dieser Art werden durch die Formel (5.2.10) dargestellt:
    Figure 01670001
    worin "Het" Benzoxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrimidin-2-yl, 4-Phenylpyrimidin-2-yl, 4,6-Diphenylpyrimidin-2-yl, 4-Methylpyrimidin-2-yl, 4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl, 4-Butylpyrimidin-2-yl, 4,6-Dibutylpyrimidin-2-yl und 4-Methyl-6-phenylpyrimidin-2-yl bedeutet.
  • Die N-(5-substituierten) Thiophen-2-alkylsulfonamide der Formel (5.2.8) oder die 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazone der Formel (5.2.10) oder eines der oben beschriebenen Derivate derselben werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert, wobei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
  • Eine weitere deutlich abgegrenzte Klasse von 5-Lipoxygenaseinhibitoren ist die der Methoxytetrahydropyrane, zu denen Zeneca ZD-2138 gehört. ZD-2138 wird durch die Formel (5.2.11) dargestellt:
  • Figure 01670002
  • ZD-2138 ist in einer Reihe von Arten hochselektiv und oral hochaktiv, und es wurde bei der Behandlung von Asthma und rheumatoider Arthritis durch orale Verabreichung bewertet. Weitere Details bezüglich ZD-2138 und Derivaten desselben sind bei Crawley et al., J. Med. Chem., 35, 2600, 1992; und Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993 offenbart.
  • Eine weitere deutlich abgegrenzte Klasse von 5-Lipoxygenaseinhibitoren ist die, zu der die Verbindung SB-210661 von SmithKline Beecham gehört. SB-210661 wird durch die Formel (5.2.12) dargestellt:
  • Figure 01680001
  • Zwei weitere deutlich abgegrenzte und verwandte Klassen von 5-Lipoxygenaseinhibitoren umfassen eine Reihe von pyridinylsubstutiuierten 2-Cyanonaphthalinverbindungen und eine Reihe von 2-Cyanochinolinverbindungen, die von Merck Frosst entdeckt wurden. Beispiele für diese zwei Klassen von 5-Lipoxygenaseinhibitoren sind L-739 010 und L-746 530, die durch die Formel (5.2.13) bzw. (5.2.14) dargestellt werden:
  • Figure 01680002
  • Einzelheiten bezüglich L-739 010 und L-746 530 sind bei Dubé et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1255–1260, 1998 und in WO 95/03309 (Friesen et al.) offenbart.
  • Die Klasse von Methoxytetrahydropyranen, die Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11) umfasst; oder die führende Verbindung SB-210661 der Formel (5.2.12) und die Klasse, zu der sie gehört; oder die Reihe von pyridinylsubstituierten 2-Cyanonaphthalinverbindungen, zu denen L-739 010 gehört, oder die Reihe von 2-Cyanochinolinverbindungen, zu denen L-746 530 gehört, oder eines der oben beschriebenen Derivate von einer der oben genannten Klassen werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert, wobei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
  • Zusätzlich zu dem 5-Lipoxygenaseenzym ist das andere endogene Mittel, das bei der Biosynthese der Leukotriene eine signifikante Rolle spielt, das 5-Lipoxygenase Activating Protein (FLAP). Diese Rolle ist eine indirekte, im Gegensatz zur direkten Rolle des 5-Lipoxygenaseenzyms. Dennoch werden Antagonisten des 5-Lipoxygenase Activating Protein zur Hemmung der zellulären Synthese von Leukotrienen verwendet, und als solche werden sie auch in Kombination mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendet, wobei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
  • Verbindungen, die an das 5-Lipoxygenase Activating Protein binden und dadurch die Verwendung des endogenen Pools von Arachidonsäure, der vorhanden ist, blockieren, wurden aus Indol- und Chinolinstrukturen synthetisiert; siehe Ford-Hutchinson et al., ibid.; Rouzer et al., "MK-886, a potent and specific leukotrien biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol. Chem. 256, 1436-42, 1990; und Gorenne et al., "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways", J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868–72, 1994.
  • MK-591, das als Quifliponnatrium bezeichnet wird, wird durch die Formel (5.2.15) dargestellt:
  • Figure 01700001
  • Die in vorhergehenden genannten Indol- und Chinolinverbindungsklassen und die speziellen Verbindungen MK-591, MK-886 und BAY × 1005, die zu diesen gehören, oder eines der oben beschriebenen Derivate von einer der oben genannten Klassen werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert, wobei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
  • 9.2 Mit Rezeptorantagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4
  • Eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) wird in Kombination mit Rezeptorantagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4 verwendet. Die signifikantesten dieser Leukotriene im Hinblick auf eine Vermittlung einer Entzündungsreaktion sind LTB4 und LTD4. Klassen für Antagonisten für die Rezeptoren dieser Leukotrine sind in den folgenden Absätzen beschrieben.
  • 4-Brom-2,7-dimethoxy-3H-phenothiazin-3-one, die L-651 392 umfassen, sind wirksame Rezeptorantagonisten für LTB4, die in US 4 939 145 (Guindon et al.) und US 4 845 083 (Lau et al.) beschrieben sind. L-651 392 wird durch die Formel (5.2.16) dargestellt:
  • Figure 01710001
  • Eine Klasse von Amidinoverbindungen, die CGS-25019c umfasst, ist in US 5 451 700 (Morrissey und Suh), US 5 488 160 (Morrissey) und US 5 639 768 (Morrissey und Suh) beschrieben. Für diese Rezeptorantagonisten für LTB4 ist CGS-25019c typisch, das durch die Formel (5.2.17) dargestellt wird:
  • Figure 01710002
  • Ontazolast, ein Mitglied einer Klasse von Benzoxazolaminen, die Rezeptorantagonisten für LTB4 sind, ist in EP 535 521 (Anderskewitz et al.) beschrieben und wird durch die Formel (5.2.18) dargestellt:
  • Figure 01720001
  • Die gleiche Gruppe von Bearbeitern entdeckte auch eine Klasse von Benzolcarboximidamiden, die Rezeptorantagonisten für LTB4 sind, die in WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) und WO 98/11119 (Anderskewitz et al.) beschrieben sind und für die BIIL 284/260 typisch ist, das durch die Formel (5.2.19) dargestellt wird:
  • Figure 01720002
  • Zafirlukast ist ein Rezeptorantagonist für LTC4, LTD4 und LTE4, das im Handel unter dem Namen Accolate® vertrieben wird. Es gehört zu einer Klasse heterocyclischer Amidderivate, die in US 4 859 692 (Bernstein et al.), US 5 319 097 (Holohan und Edwards), US 5 294 636 (Edwards und Sherwood), US 5 482 963 , US 5 583 152 (Bernstein et al.) und US 5 612 367 (Timko et al.) beschrieben ist. Zafirlukast wird durch die Formel (5.2.20) dargestellt:
  • Figure 01720003
  • Ablukast ist eine Rezeptorantagonist für LTD4, das als Ro 23-3544/001 bezeichnet wird und durch die Formel (5.2.21) dargestellt wird:
  • Figure 01730001
  • Montelukast ist ein Rezeptorantagonist für LTD4, das im Handel unter dem Namen Singulair® vertrieben wird und in US 5 565 473 beschrieben ist. Montelukast wird durch die Formel (5.2.22) dargestellt:
  • Figure 01730002
  • Andere Rezeptorantagonisten für LTD4 umfassen Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY × 7195.
  • Die oben genannte Phenothiazin-3-on-Verbindungsklasse, die L-651 392 umfasst; die Klasse von Amidinoverbindungen, die CGS-25019c umfasst; die Klasse der Benzoxazolamine, die Ontazolast umfasst; die Klasse der Benzolcarboximidamide, für die BIIL 284/260 typisch ist; die heterocyclischen Amidderivate, die Zafirlukast umfassen; Ablukast und Montelukast und die Verbindungsklassen, zu denen sie gehören; oder eines der oben beschriebenen Derivate von einer der oben genannten Klassen werden mit den Verbindungen der For mel (1.0.0) kombiniert, wobei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
  • 9.3 Mit anderen therapeutischen Mitteln zur Bildung weiterer Kombinationen
  • Eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) werden zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln sowie nicht-therapeutischen Mitteln verwendet, wobei Kombinationen gebildet werden, die weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind und zur Behandlung einer signifikanten Zahl von verschiedenen Erkrankungen, Störungen und Zuständen, die hier beschrieben sind, verwendbar sind. Die Ausführungsformen umfassen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) zusammen mit einem oder mehreren der folgenden Mittel:
    • (a) PDE4-Inhibitoren;
    • (b) 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren oder 5-Lipoxygenase-Activating-Protein (FLAP)-Antagonisten;
    • (c) zweifachen Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO) und Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF);
    • (d) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs), die Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4 umfassen;
    • (e) Antihistamin-H1-Rezeptorantagonisten, die Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin umfassen;
    • (f) magenschützenden H2-Rezeptorantagonisten;
    • (g) α1- und α2-Adrenozeptor-agonistischen Vasokonstriktorsympathomimetischen Mitteln, die oral oder topisch für Dekongestationszwecke verabreicht werden, die Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid umfassen;
    • (h) α1- und α2-Adrenozeptoragonisten in Kombination mit Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO);
    • (i) anticholinerge Mittel, die Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin und Telenzepin umfassen;
    • (j) β1- bis β4-Adrenozeptoragonisten, die Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat und Pirbuterol umfassen;
    • (k) Theophyllin und Aminophyllin;
    • (l) Natriumcromoglycat;
    • (m) Muscarinrezeptor (M1, M2 und M3)-Antagonisten;
    • (n) COX-1-Inhibitoren (NSAIDs), COX-2-selektive Inhibitoren, die Rofecoxib umfassen, und Stickoxid-NSAIDs;
    • (o) insulinähnlichen Mimetika von Wachstumsfaktor Typ I (IGF-1);
    • (p) Ciclesonid;
    • (q) inhalierbaren Glucokortikoiden mit verringerten systemischen Nebenwirkungen, die Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat umfassen;
    • (r) Tryptase-Inhibitoren;
    • (s) Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF);
    • (t) gegen endogene entzündliche Einheiten aktiven monoklonalen Antikörpern;
    • (u) IPL 576;
    • (v) Anti-Tumornekrosefaktor (TNFα)-Mittel, die Etanercept, Infliximab und D2E7 umfassen;
    • (w) DMARDs, die aus der Gruppe von Leflunomid ausgewählt sind;
    • (x) TCR-Peptide;
    • (y) Interleukin Converting Enzyme (ICE)-Inhibitoren;
    • (z) IMPDH-Inhibitoren;
    • (aa) Molekülhaftungsinhibitoren, die VLA-4-Antagonisten umfassen;
    • (bb) Cathepsine;
    • (cc) MAP-Kinaseinhibitoren;
    • (dd) Glucose-6-phosphatdehydrogenase-Inhibitoren;
    • (ee) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten;
    • (ff) Gold in der Form einer Aurothiogruppe zusammen mit verschiedenen hydrophilen Gruppen;
    • (gg) Immunsuppressiva, beispielsweise Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat;
    • (hh) Antigichtmittel, beispielsweise Colchicin;
    • (ii) Xanthinoxidase-Inhibitoren, beispielsweise Allopurinol;
    • (jj) Urikosurika, beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron;
    • (kk) Antineoplastische Mittel, insbesondere antimitotische Arzneimittel, die die Vincaalkaloide, wie Vinblastin und Vincristin umfassen;
    • (ll) die Sekretion von Wachstumshormon anregende Mittel;
    • (mm) Inhibitoren von Matrixmetalloproteasen (MMPs), d.h. die Stromelysine, die Kollagenasen und die Gelatinasen sowie Aggrecanase; insbesondere Kollagenase-1 (MMP-1), Kollagenase-2 (MMP-8), Kollagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11) umfassen;
    • (nn) Transforming Growth Factor (TGFβ);
    • (oo) Plättchenwachstumsfaktor (PDGF);
    • (pp) Fibroblastenwachstumsfaktor, z.B. basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bGFG);
    • (qq) Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF);
    • (rr) Capsaicin;
    • (ss) Tachykinin-NK1- und -NK3-Rezeptorantagonisten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NKP-608C, SB-233412 (Talnetant) und D-4418;
    • (tt) Elastaseinhibitoren, die ausgewählt sind aus der Gruppe von UT-77 und ZD-0892; und
    • (uu) Adenosin-A2a-Rezeptoragonisten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 10.0 Pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen
  • Die folgende Beschreibung betrifft die Art und Weise, in der die Verbindungen der Formel (1.0.0) zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln oder nichttherapeutischen Mitteln, wenn diese gewünscht sind, mit zum größten Teil herkömmlichen pharmazeutisch akzeptablen Trägern zur Bildung von Dosierungsformen, die für die unterschiedlichen Verabreichungswege, die für einen gegebenen Patienten verwendet werden, sowie für die Erkrankung, Störung oder den Zustand, weshalb ein gegebener Patient behandelt wird, geeignet sind, kombiniert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere der oben beschriebenen hemmenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ebenfalls wie oben beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger entsprechend den Eigenschaften und der erwarteten Leistung derartiger Träger, die auf dem einschlägigen Gebiet bekannt sind.
  • Die Menge des Wirkstoffs, die mit den Trägermaterialien unter Bildung einer einzigen Dosierungsform kombiniert werden kann, variiert in Abhängigkeit vom behandelten Patienten und der speziellen Art der Verabreichung. Es ist jedoch klar, dass ein spezielles Dosierungs- und Behandlungsprogram für einen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, die die Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, das Alter, Körpergewicht, den allgemeinen Gesundheitszustand, das Geschlecht, die Ernährung, die verab reichungsdauer, die Ausscheidungsrate, die Arzneimittelkombination und die Beurteilung des behandelnden Arztes und die Schwere der behandelten speziellen Erkrankung umfassen, abhängen. Die Menge des Wirkstoffs kann auch vom therapeutischen oder prophylaktischen Mittel, falls eines vorhanden ist, mit dem der Wirkstoff zusammen verabreicht wird, abhängen.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von Säuren, Estern oder anderen chemischen Verbindungsklassen, zu denen die beschriebenen Verbindungen gehören, verwendet werden. Ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegt die Verwendung dieser Verbindungen in der Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen gemäß im vorhergehenden detailliert beschriebenen und einschlägig bekannten Verfahren abgeleitet sind. Ein Wirkstoff, der eine Verbindung der Formel (1.0.0) umfasst, wird häufig in der Form eines Salzes desselben verwendet, insbesondere wenn die Salzform dem Wirkstoff verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zur freien Form des Wirkstoffs oder einer anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verleiht. Die pharmazeutisch akzeptable Salzform des Wirkstoffs kann dem Wirkstoff auch zunächst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft, die er zuvor nicht besessen hat, verleihen und auch die Pharmakodynamik des Wirkstoffs in Bezug auf dessen therapeutische Aktivität im Körper positiv beeinflussen.
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs, die günstig beeinflusst werden können, umfassen beispielsweise die Art und Weise, in der der Wirkstoff durch Zellmembranen transportiert wird, was wiederum direkt und positiv die Absorption, Verteilung, Biotransformation und Ausscheidung des Wirkstoffs beeinflussen kann. Zwar ist der Verbindungsweg der pharmazeutischen Zusammensetzung wichtig und die biologische Verfügbarkeit durch verschiedene anatomische, physiologische und pathologische Faktoren in kritischer Weise beeinflussbar, doch hängt die Löslichkeit des Wirkstoffs üblicherweise vom Charakter der speziellen Salzform desselben, die verwendet wird, ab. Ferner ergibt, was dem Fachmann klar ist, eine wässrige Lösung des Wirkstoffs die schnellste Absorption des Wirkstoffs im Körper eines behandelten Patienten, während Lipidlösungen und Suspensionen sowie feste Dosierungsformen zu einer weniger raschen Absorption des Wirkstoffs führen. Eine orale Aufnahme des Wirkstoffs ist der am stärksten bevorzugte Verabreichungsweg aus Gründen der Sicherheit, Bequemlichkeit und Wirtschaftlichkeit, doch kann eine Absorption einer derartigen oralen Dosierungsform durch physikalische Eigenschaften, wie Polarität, durch Reizung der gastrointestinalen Schleimhaut verursachtes Erbrechen, die Zerstörung durch Verdauungsenzyme und niedrigen pH-Wert, eine unregelmäßige Absorption oder Vorwärtsbewegung in Gegenwart von Nahrungsmitteln oder anderen Arzneimitteln und Metabolisierung durch Enzyme der Schleimhaut, die Darmflora oder die Leber nachteilig beeinflusst werden. Die Formulierung des Wirkstoffs in verschiedene pharmazeutisch akzeptable Salzformen kann die Überwindung oder Milderung von einem oder mehreren der oben angeführten Probleme, die mit der Absorption von oralen Dosierungsformen einhergehen, bewirken.
  • Von den weiter oben angegebenen pharmazeutischen Salzen umfassen die bevorzugten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Acetat, Mesylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isoethionat, Mandelat, Meglumine, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamine.
  • Mehrfachsalzformen sind vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst, wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als eine Gruppe, die zur Bildung derartiger pharmazeutisch akzeptabler Salze fähig ist, enthält. Beispiele für derartige Mehrfachsalzformen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumine, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere der oben beschriebenen hemmenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß der obigen Beschreibung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger gemäß den Eigenschaften und der erwarteten Leistung derartiger Träger, die auf dem einschlägigen Gebiet bekannt sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Träger" umfasst akzeptable Verdünnungsmittel, Streckmittel, Hilfsmittel, Vehikel, Solubilisierungshilfsstoffe, Viskositätsmodifizierungsmittel, Konservierungsmittel und andere dem Fachmann bekannte Mittel zur Bereitstellung günstiger Eigenschaften in der fertigen pharmazeutischen Zusammensetzung. Zur Erläuterung derartiger Träger erfolgt ein kurzer Überblick über pharmazeutisch akzeptable Träger, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, und danach eine detailliertere Beschreibung der verschiedenen Arten von Bestandteilen. Typische Träger umfassen, ohne in irgendeiner Weise hierauf beschränkt zu sein, Ionenaustauschzusammensetzungen; Aluminiumoxid; Aluminiumstearat; Lecithin; Serumproteine, beispielsweise humanes Serumalbumin; Phosphate; Glycin; Sorbinsäure; Kaliumsorbat; Teilglyceridgemische gesättigter pflanzlicher Fettsäuren; gehärtete Palmöle; Wasser; Salze oder Elektrolyte, beispielsweise Prolaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid und Zinksalze; kolloides Siliciumdioxid; Magnesiumtrisilicat; Polyvinylpyrrolidon; cellulosebasierte Substanzen, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose; Polyethylenglykol; Polyacrylate; Wachse; Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere; und Wollfett.
  • Insbesondere umfassen die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Träger verschiedene Klassen und Arten von Zusatzstoffen, die unabhängig voneinander aus den im wesentlichen aus den in den folgenden Absätzen aufgeführten bestehenden Gruppen ausgewählte Mitglieder sind.
  • Säuerungs- und basisch machende Mittel werden zum Erreichen eines gewünschten oder vorbestimmten pH-Werts zugesetzt und umfassen Säuerungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Eisessig, Äpfelsäure und Propionsäure. Stärkere Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, können verwendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. Alkalisch machende Mittel umfassen beispielsweise Edetol, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid. Alkalisch machende Mittel, die aktive Amingruppen enthalten, wie Diethanolamin und Trolamin, können ebenfalls verwendet werden.
  • Aerosoltreibmittel sind erforderlich, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung als Aerosol unter deutlichem Druck abgegeben werden soll. Derartige Treibmittel umfassen beispielsweise akzeptable Fluorchlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan und Trichlormonofluormethan; Stickstoff; oder einen flüchtigen Kohlenwasserstoff, wie Butan, Propan, Isobutan oder Gemische derselben.
  • Antimikrobielle Mittel, die antibakterielle Mittel, Antipilzmittel und Antiprotozoenmittel umfassen, werden zugesetzt, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung topisch auf Hautflächen appliziert wird, die wahrscheinlich nachteilige Bedingungen oder nachhaltige Abschürfungen oder Schnitte erlitten haben, die die Haut für eine Infektion durch Bakterien, Pilze oder Protozoen offenlegen. Antimikrobielle Mittel umfassen Verbindungen wie Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilber(II)-acetat, Kaliumsorbat und Sorbinsäure. Antipilzmittel umfassen Verbindungen wie Benzoesäure, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben und Natriumbenzoat.
  • Antimikrobielle Konservierungsmittel werden den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugesetzt, um sie vor dem Wachstum von möglicherweise schädlichen Mikroorganismen zu schützen, die üblicherweise in die wässrige Phase eindringen, in einigen Fällen jedoch auch in der Ölphase einer Zusammensetzung wachsen können. Daher sind Konservierungsmittel mit sowohl Löslichkeit in Wasser als auch Lipidlöslichkeit günstig. Geeignete antimikrobielle Konservierungsmittel umfassen beispielsweise Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Propionatsalze, Phenoxyethanol, Methylparabennatrium, Propylparabennatrium, Natriumdehydroacetat, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Hydantoinderivate, quaternäre Ammoniumverbindungen und kationische Polymere, Imidazolidinylharnstoff, Diazolidinylharnstoff und Trinatriumethylendiamintetraacetat (EDTA). Konservierungsmittel werden vorzugsweise in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2,0 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung verwendet.
  • Antioxidantien werden zum Schutz aller Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung vor einer Schädigung oder einem Abbau durch oxidierende Mittel, die in der Zusammensetzung selbst oder in der Verbindungsumgebung vorhanden sind, zugesetzt, beispielsweise Anoxomer, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Hypophosphorsäure, Kaliummetabisulfit, Propyloctyl- und Dodecylgallat, Natriummetabisulfit, Schwefeldioxid und Tocopherole.
  • Puffermittel werden zum Aufrechterhalten eines gewünschten pH-Werts einer Zusammensetzung, wenn dieser eingestellt ist, aufgrund der Wirkungen von äußeren Mitteln und zum Verschieben der Gleichgewichte von Komponenten der Zusammensetzung verwendet. Das Puffermittel kann aus den einem Fachmann mit Erfahrung bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geläufigen, beispielsweise Calciumacetat, Kaliummetaphosphat, monobasisches Kaliumphosphat und Weinsäure, gewählt werden.
  • Chelatbildner werden zum Beibehalten der Ionenstärke der pharmazeutischen Zusammensetzung und zur Bindung an und wirksamen Entfernung von zerstörenden Verbindungen und Metallen verwendet und sie umfassen beispielsweise Dikaliumedetat, Dinatriumedetat und Ethylendiamintetraessigsäure.
  • Dermatologisch aktive Mittel werden zu der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gegeben, wenn sie topisch verabreicht werden sollen, und sie umfassen beispielsweise Wundheilungsmittel, wie Peptidderivate, Hefe, Panthenol, Hexylresorcinol, Phenol, Tetracyclinhydrochlorid, Lamin und Kinetin; Retinoide zur Behandlung von Hautkrebs, beispielsweise Retinol, Tretinoin, Isotretinoin, Etretinat, Acitretin und Arotinoid; milde antibakterielle Mittel zur Behandlung von Hautinfektionen, beispielsweise Resorcin, Salicylsäure, Benzoylperoxid, Erythromycin benzoylperoxid, Erythromycin und Clidamycin; Antipilzmittel zur Behandlung von Tinea corporis, Tinea pedis, Cadidiasis und Tinea versicolor, beispielsweise Griseofulvin, Azole, wie Miconazol, Econazol, Itraconazol, Fluconazol und Ketoconazol, und Allylamine, wie Naftifin und Terfinafin; antivirale Mittel zur Behandlung von Herpes simplex der Haut, Herpes zoster und Windpocken, beispielsweise Acyclovir, Famciclovir und Valacyclovir; Antihistaminika zur Behandlung von Pruritis, atopischer und Kontaktdermatitis, beispielsweise Diphenhydramin, Terfenadin, Astemizol, Loratadin, Cetirizin, Acrivastin und Temelastin; topische Anästhetika zur Linderung von Schmerzen, Reizung und Jucken, beispielsweise Benzocain, Lidocain, Dibuccain und Pramoxinhydrochlorid; topische Analgetika zur Linderung von Schmerzen und Entzündung, beispielsweise Methylsalicylat, Campher, Menthol und Resorcin; topische Antiseptika zur Verhinderung einer Infektion, beispielsweise Benzalkoniumchlorid und Povidoniod; und Vitamine und Derivate derselben, wie Tocopherol, Tocopherolacetat, Retinoesäure und Retinol.
  • Dispergier- und Suspendiermittel werden als Hilfsstoffe zur Herstellung stabiler Formulierungen verwendet und umfassen beispielsweise Polygeenan, Povidone und Siliciumdioxid.
  • Weichmacher sind Mittel, vorzugsweise nicht-ölige und wasserlösliche Mittel, die die Haut, insbesondere Haut, die aufgrund eines übermäßigen Verlusts von Wasser trocken wurde, weich machen und glätten. Derartige Mittel werden mit pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die für topische Anwendungen geplant sind, verwendet, und sie umfassen beispielsweise Kohlenwasserstofföle und -wachse, Triglyceridester, acetylierte Monoglyceride, Methyl- und andere Alkylester von C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettalkoholen, Lanolin und Derivaten, Ester mehrwertiger Alkohole, wie Polyethylenglykol (200–600), Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Wachsester, Phospholipide und Sterole; Emulgatoren, die zur Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen verwendet werden; Streckmittel, beispielsweise Laurocapram und Polyethylenglykolmonomethylether; Befeuchtungsmittel, beispielsweise Sorbit, Glycerin und Hyaluronsäure; Salbengrundlagen, beispielsweise Petrolatum, Polyethylenglykol, Lanolin und Poloxamer; das Eindringen verstärkende Mittel, beispielsweise Dimethylisosorbit, Diethylglykol-monoethylether, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO); Konservierungsmittel, beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Cetylpyridiniumchlorid, Propylparaben, quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Kaliumbenzoat und Thimerosal; Sequestrierungsmittel, die Cyclodextrine umfassen; Lösemittel, beispielsweise Aceton, Alkohol, Amylenhydrat, Butylalkohol, Maisöl, Baumwollöl, Ethylacetat, Glycerin, Hexylenglykol, Isopropylalkohol, Isostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäure, Polyethylenglykol, Polyoxypropylen-15-stearylether, Propylenglykol, Propylenglykoldiacetat, Sesamöl und gereinigtes Wasser; Stabilisierungsmittel, beispielsweise Calciumsaccharat und Thymol; Netzmittel, beispielsweise Lapyriumchlorid, Laureth 4, d.h. α-Dodecyl-ω-hydroxy-poly(oxy-1,2-ethandiyl)- oder Polyethylenglykolmonododecylether.
  • Emulgatoren, die Emulgatoren und Steifungsmittel und Emulsionshilfsstoffe umfassen, werden zur Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen verwendet, wenn diese die Grundlage der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bilden. Derartige Emulgatoren umfassen beispielsweise nichtionische Emulgatoren, wie C10-C20-Fettalkohole und diese Fettalkohole kondensiert mit 2 bis 20 mol Ethy lendioxid oder Propylenoxid, (C6-C12)Alkylphenole kondensiert mit 2 bis 20 mol Ethylenoxid, Mono- und Di-C10-C20-Fettsäureester von Ethylenglykol, C10-C20-Fettsäuremonoglycerid, Diethylenglykol, Polyethylenglykole eines MG 200-6000, Polypropylenglykole eines MG 200–3000 und insbesondere Sorbit, Sorbitan, Polyoxyethylensorbit, Polyoxyethylensorbitan, hydrophile Wachsester, Cetostearylalkohol, Oleylalkohol, Lanolinalkohole, Cholesterin, Mono- und Diglyceride, Glycerylmonostearat, Polyethylenglykolmonostearat, gemischte Mono- und Distearinsäureester von Ethylenglykol und Polyoxyethylenglykol, Propylenglykolmonostearat und Hydroxypropylcellulose. Emulgatoren, die aktive Amingruppen enthalten, können ebenfalls verwendet werden und umfassen typischerweise anionische Emulgatoren, wie Fettsäureseifen, beispielsweise Natrium-, Kalium- und Triethanolaminseifen von C10-C20-Fettsäuren; Alkalimetall-, Ammonium- oder substituierte Ammonium(C10-C30)alkylsulfate, -(C10-C30)alkylsulfonate und -(C10-C50)alkylethoxyethersulfonate. Andere geeignete Emulgatoren umfassen Rizinusöl und gehärtetes Rizinusöl; Lecithin; und Polymere von 2-Propensäure zusammen mit Polymeren von Acrylsäure, beide vernetzt mit Allylethern von Saccharose und/oder Pentaerythrit mit variierenden Viskositäten, die mit den Produktnamen Carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 und 1342 bezeichnet werden. Kationische Emulgatoren mit aktiven Amingruppen können ebenfalls verwendet werden, die diejenigen auf der Basis von quaternären Ammonium-, Morpholinium- und Pyridiniumverbindungen umfassen. In ähnlicher Weise können amphotere Emulgatoren mit aktiven Amingruppen, wie Cocobetaine, Lauryldimethylaminoxid und Cocoylimidazolin, verwendet werden. Verwendbare Emulgatoren und Steifungsmittel umfassen auch Cetylalkohol und Natriumstearat; und Emulsionshilfsstoffe, wie Ölsäure, Stearinsäure und Stearylalkohol.
  • Streckmittel umfassen beispielsweise Laurocapram und Poly ethylenglykolmonomethylether.
  • Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung topisch appliziert werden soll, können das Eindringen verstärkende Mittel verwendet werden, die beispielsweise Dimethylisosorbid, Diethyl-glykol-monoethylether, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO) umfassen. Derartige Zusammensetzungen können auch typischerweise Salbengrundlagen, beispielsweise Petrolatum, Polyethylenglykol, Lanolin und Poloxamer, das ein Blockcopolymer aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen ist, das auch als Netzmittel oder Emulgator dienen kann, umfassen.
  • Konservierungsmittel werden zum Schutz pharmazeutischer Zuammensetzungen der vorliegenden Erfindung vor einem abbauenden Angriff durch Mikroorganismen der Umgebung verwendet und sie umfassen beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Cetylpyridiniumchlorid, Monothioglycerin, Phenol, Phenoxyethanol, Methylparaben, Imidazolidinylharnstoff, Natriumdehydroacetat, Propylparaben, quaternäre Ammoniumverbindungen, insbesondere Polymere, wie Polixetoniumchlorid, Kaliumbenzoat, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriumpropionat und Thimerosal.
  • Sequestrierungsmittel werden zur Verbesserung der Stabilität der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet, und sie umfassen beispielsweise die Cyclodextrine, die eine Familie natürlich vorkommender cyclischer Oligosaccharide mit der Fähigkeit zur Bildung von Einschlusskomplexen mit einer Vielzahl von Materialien sind und von variierender Ringgröße sind, wobei diejenigen mit 6-, 7- und 8-Glucoseresten in einem Ring üblicherweise als α-Cyclodextrine, β-Cyclodextrine bzw. γ-Cyclodextrine bezeichnet werden. Geeignete Cyclodextrine umfassen bei spielsweise α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin, δ-Cyclodextrin und kationisierte Cyclodextrine.
  • Lösemittel, die zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen beispielsweise Aceton, Alkohol, Amylenhydrat, Butylalkohol, Maisöl, Baumwollöl, Ethylacetat, Glycerin, Hexylenglykol, Isopropylalkohol, Isostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäure, Polyethylenglykol, Polyoxypropylen-15-stearylether, Propylenglykol, Propylenglykoldiacetat, Sesamöl und gereinigtes Wasser.
  • Stabilisierungsmittel, die zur Verwendung geeignet sind, umfassen beispielsweise Calciumsaccharat und Thymol.
  • Steifungsmittel werden typischerweise in Formulierungen für topische Anwendungen verwendet, um eine gewünschte Viskosität und Handhabungseigenschaften bereitzustellen, und sie umfassen beispielsweise Cetylesterwachs, Myristylalkohol, Paraffin, synthetisches Paraffin, emulgierendes Wachs, mikrokristallines Wachs, weißes Wachs und gelbes Wachs.
  • Zucker werden häufig verwendet, um den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl gewünschter Eigenschaften zu verleihen und um die erhaltenen Ergebnisse zu verbessern, und sie umfassen beispielsweise Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Glucose, Xylose, Fructose, Reose, Ribose, Pentose, Arabinose, Allose, Tallose, Altrose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Erythrose, Glyceraldehyd oder eine Kombination derselben.
  • Netzmittel werden zur Bereitstellung von Stabilität für mehrkomponentige pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Verstärkung vorhandener Eigenschaften der Zusammensetzungen und das Verleihen gewünschter neuer Eigenschaften der Zusammensetzungen verwendet. Netzmittel werden als Befeuchtungsmittel, Antischaumbildungsmittel, zur Verringerung der Oberflächenspannung von Wasser und als Emulgatoren, Dispersionsmittel und Eindringmittel verwendet, und sie umfassen beispielsweise Lapyriumchlorid; Laureth 4, d.h. α-Dodecyl-ω-hydroxy-poly(oxy-1,2-ethandiyl)- oder Polyethylenglykolmonododecylether; Laureth 9, d.h. ein Gemisch von Polyethylenglykolmonododecylethern mit durchschnittlich etwa 9 Ethylenoxidgruppen pro Molekül; Monoethanolamin; Nonoxynol 4, 9 und 10, d.h. Polyethylenglykolmono(p-nonylphenyl)ether; Nonoxynol 15, d.h. α-(p-Nonylphenyl)-ω-hydroxypentadeca(oxyethylen); Nonoxynol 30; d.h. α-(p-Nonylphenyl)-ω-hydroxytriaconta(oxyethylen); Poloxalen, d.h. ein nichtionisches Polymer des Polyethylen-Polypropylenglykoltyps, MG = etwa 3000; Poloxamer, das in der Diskussion der Salbengrundlagen weiter oben angegeben ist; Polyoxyl-8-, -40- und -50-stearat, d.h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl)-α-hydro-ω-hydroxy-octadecanoat; Polyoxyl-10-oleylether, d.h. α-[(Z)-9-Octadecenyl-ω-hydroxy-poly(oxy-1,2-ethandiyl); Polysorbate 20, d.h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl)sorbitanmonododecanoat; Polysorbate 40, d.h. (Poly(oxy-1,2-ethandiyl)sorbitanmonohexadecanoat; Polysorbate 60, d.h. Poly(oxy-12,-ethandiyl)sorbitanmonooctadecanoat; Polysorbate 65, d.h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl)sorbitantrioctadecanoat; Polysorbate 80, d.h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl)sorbitanmono-9-monodecenoat; Polysorbate 85, d.h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl)sorbitan-tri-9-octadecenoat; Natriumlaurylsulfat; Sorbitanmonolaurat; Sorbitanmonooleat; Sorbitanmonopalmitat; Sorbitanmonostearat; Sorbitansesquioleat; Sorbitantrioleat; und Sorbitantristearat.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung einer sehr geradlinigen Methodik, die einem Fachmann üblicher Erfahrung klar ist, hergestellt werden. Wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einfache wässrige und/oder andere Lösemittellösungen sind, werden die verschiedenen Komponenten der Gesamtzusammensetzung in einer praktischen Reihenfolge, die stark durch Eignungsüberlegungen diktiert ist, zusammengebracht. Die Komponenten mit verringerter Wasserlöslichkeit, jedoch ausreichender Löslichkeit in dem gleichen Co-Lösemittel mit Wasser können alle in dem Co-Lösemittel gelöst werden und danach wird die Co-Lösemittellösung zu dem Wasserteil des Trägers gegeben, wobei die darin gelösten Stoffe im Wasser gelöst werden. Zur Unterstützung dieses Dispersions/Lösungsprozesses kann ein Netzmittel verwendet werden.
  • Wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der Form von Emulsionen vorliegen sollen, können die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung entsprechend den folgenden allgemeinen Verfahren zusam-mengebracht werden. Die kontinuierliche Wasserphase wird zunächst auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60 °C bis etwa 95 °C, vorzugsweise von etwa 70 °C bis etwa 85 °C erhitzt, wobei die Wahl der zu verwendenden Temperatur von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der Komponenten, die die Öl-in-Wasser-Emulsion bilden, abhängig ist. Sobald die kontinuierliche Wasserphase ihre gewählte Temperatur erreicht hat, werden die in dieser Stufe zuzugebenden Komponenten der Endzusammensetzung mit dem Wasser gemischt und darin unter Schnellrühren dispergiert. Als nächstes wird die Temperatur des Wassers auf etwa die ursprüngliche Höhe wiederhergestellt, wonach die Komponenten der Zusammensetzung, die die nächste Stufe umfassen, zu dem Zusammensetzungsgemisch unter mäßigem Rühren gegeben werden und das Mischen weitere 5 bis etwa 60 min, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 min in Abhängigkeit von den Komponenten der ersten zwei Stufen fortgesetzt wird. Danach wird das Zusammensetzungsgemisch passiv oder aktiv auf etwa 20 °C bis etwa 55 °C zur Zugabe etwaiger Komponenten in den übrigen Stufen gekühlt, wonach Wasser in ausreichender Menge zugegeben wird, um die ursprüngliche vorbestimmte Konzentration in der Gesamtzuammensetzung zu erreichen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung, beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension sein. Diese Suspension kann gemäß einschlägig bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösemittel, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösemitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Ferner werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als Lösemittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes feine fette Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride verwendet werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und dessen Glyceridderivate, sind zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen verwendbar, wie dies natürlich vorkommende pharmazeutisch akzeptable Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen sind. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel eines langkettigen Alkohols, wie Rh, HClX oder einen ähnlichen Alkohol, enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer beliebigen akzeptablen oralen Dosierungsform oral verabreicht werden, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen umfasst. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung umfassen Träger, die häufig verwendet werden, Lactose und Maisstärke. Gleitmittel, wie Magnesiustearat werden ebenfalls typischerweise zugesetzt. Zur oralen Verabreichung in Kapselform umfassen verwendbare Verdünnungsmittel, Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel oder Farbmittel ebenfalls zugesetzt werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Mittels mit einem geeigneten nicht reizenden Streckmittel, das bei Raumtemperatur fest, jedoch bei der Rektumtemperatur flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneimittels schmelzen, hergestellt werden. Derartige Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel einer Behandlung Bereiche oder Organe umfasst, die durch topische Applikation zugänglich sind, die Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Darmtrakts umfassen. Geeignete topische Formulierungen werden für jeden dieser Bereiche oder Organe ohne weiteres hergestellt.
  • Eine topische Applikation für den unteren Darmtrakt kann in einer rektalen Suppositoriumformulierung wie im vorher gehenden beschrieben oder in einer geeigneten Klistierformulierung durchgeführt werden. Topisch aktive transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
  • Für topische Applikationen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe, die die aktive Komponente in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst enthält, formuliert werden. Träger zur topischen Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Vaselineöl, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylen, eine Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme, die die aktiven Komponenten in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern suspendiert oder gelöst enthält, formuliert werden. Geeignete Träger umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen, worin die therapeutische wirksame Menge eines Wirkstoffs, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, Störungen und Bedingungen, die durch eine Modulation der PDE4-Aktivität vermittelt werden oder mit dieser in Verbindung stehen, gemäß der hier gegebenen Beschreibung, erforderlich ist, in einer zur systemischen Verabreichung geeigneten Dosierungsform bereitgestellt wird. Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung enthält den Wirkstoff in einer geeigneten flüssigen Form zur Abgabe durch: (1) Injektion oder Infusion, die intraarteriell, intra- oder transdermal, subkutan, intramuskulär, intraspinal, intrathekal oder intravenös ist, wobei der Wirkstoff: (a) in Lösung als gelöster Stoff enthalten ist; (b) in der diskontinuierlichen Phase einer Emulsion oder der diskontinuierlichen Phase einer inversen Emulsion, die bei Injektion oder Infusion invertiert wird, enthalten ist, wobei die Emulsionen geeignete Emulgatoren enthalten; oder (c) in einer Suspension als suspendierter Feststoff in kolloider oder Mikroteilchenform enthalten ist, wobei die Suspension geeignete Suspendiermittel enthält; (2) Injektion oder Infusion in geeignete Körpergewebe oder -höhlungen als Depot, wobei die Zusammensetzung eine Speicherung des Wirkstoffs und danach eine verzögerte, nachhaltige und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs zur systemischen Verabreichung bereitstellt; (3) Instillation, Inhalation oder Aufziehen in geeignete Körpergewebe oder -höhlungen der pharmazeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester Form, wobei der Wirkstoff: (a) in einer festen Implantatzusammensetzung enthalten ist, die eine verzögerte, nachhaltige und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellt; (b) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die in die Lungen inhaliert wird, enthalten ist; oder (c) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die in geeignete Körpergewebe oder -höhlungen geblasen wird, enthalten ist, wobei die Zusammensetzung optional eine verzögerte, nachhaltige und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellt; oder (4) Einnehmen der pharamzeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester oder flüssiger Form zur peroralen Abgabe des Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff in einer festen Dosierungsform enthalten ist; oder (b) in einer flüssigen Dosierungsform enthalten ist.
  • Spezielle Dosierungsformen der im vorhergehenden beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen (1) Suppositiorien als spezielle Art eines Implantats, die Grundlagen umfassen, die bei Raumtemperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur schmelzen, wobei der Wirkstoff, mit dem sie imprägniert sind, in das umgebende Gewebe des Körpers freigesetzt wird, wo der Wirkstoff absorbiert und zum Bewirken einer systemischen Verabreichung transportiert wird; (2) feste perorale Dosierungsformen, die aus der Gruppe von (a) oralen Tabletten, Kapseln, Rhomben, Pastillen, Lutschtabletten und mehrteiligen Gebilden mit verzögerter Freisetzung; (b) enterisch überzogenen Tabletten und Kapseln, die eine Freisetzung und Absorption im Magen verhindern, um eine vom Magen des behandelten Patienten entfernte Abgabe zu erleichtern; (c) orale Tabletten, Kapseln und mehrteilige Gebilde mit nachhaltiger Freisetzung, die eine systemische Abgabe des Wirkstoffs in gesteuerter Weise in einem Zeitraum bis zu 24 h ergeben; (d) schnell auflösbare Tabletten; (e) verkapselte Lösungen; (f) eine orale Paste; (g) eine körnige Form, die in der Nahrung eines behandelten Patienten eingearbeitet ist oder eingearbeitet wird; und (h) flüssige perorale Dosierungsformen, die aus der Gruppe von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, inversen Emulsionen, Elixieren, Extrakten, Tinkturen und Konzentraten ausgewählt sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen, in denen die therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs, der eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung oder Verhinderung von Erkrankungen, Störungen und Bedingungen, die durch Modulation der PDE4-Aktivität vermittelt werden oder mit dieser in Verbindung stehen gemäß der obigen Beschreibung erforderlich ist, in einer zur lokalen Verabreichung in einem behandelten Patienten geeigneten Dosierungsform bereitgestellt wird, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in geeigneter flüssiger Form zur Abgabe des Wirkstoffs durch: (1) Injektion oder Infusion an eine lokale Stelle, die intraarteriell, intraartikulär, intrachondrial, intracostal, intracystisch, intra- oder transdermal, intrafasikulär, intraligamentös, intramedulär, intramuskulär, intranasal, intraneural, intraokular, d.h. eine ophthalmologische Verabreichung, intraosteal, intrapelvisch, intraperikardial, intraspinal, intrasternal, intrasynovial, intratarsal oder intrathekal ist; die Komponenten umfasst, die eine verzögerte Freisetzung, gesteuerte Freisetzung und/oder nachhaltige Freisetzung des Wirkstoffs an der lokalen Stelle bereitstellt, wobei der Wirkstoff (a) in Lösung als gelöster Stoff; (b) in der diskontinuierlichen Phase einer Emulsion oder der diskontinuierlichen Phase einer inversen Emulsion, die bei Injektion oder Infusion invertiert wird, wobei die Emulsionen geeignete Emulgatoren enthalten; oder (c) in einer Suspension als suspendierter Feststoff in kolloidaler oder Mikroteilchenform, wobei die Suspension geeignete Suspendiermittel enthält, enthalten ist; oder (2) Injektion oder Infusion als Depot zur Abgabe des Wirkstoffs an der lokalen Stelle; wobei die Zusammensetzung eine Speicherung des Wirkstoffs und danach eine verzögerte, nachhaltige und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs an der lokalen Stelle ergibt und wobei die Zusammensetzung auch Komponenten umfasst, die sicherstellen, dass der Wirkstoff eine vorwiegend lokale Aktivität mit geringer systemischer Übertragungsaktivität hat, enthält; oder wobei die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in geeigneter fester Form zur Abgabe des Inhibitors durch (3) Instillation, Inhalation oder Aufziehen an der lokalen Stelle, enthält, wobei der Wirkstoff (a) in einer festen Implantatzusammensetzung, die an der lokalen Stelle installiert ist, wobei die Zusammensetzung optional eine verzögerte, nachhaltige und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs an der lokalen Stelle ergibt; (b) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die an der lokalen Stelle, die die Lungen umfasst, inhaliert wird; oder (c) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die an eine lokale Stelle geblasen wird, wobei die Zusammensetzung Komponenten umfasst, die sicherstellen, dass der Wirkstoff vorwiegend lokale Aktivität mit nicht signifikanter systemischer Übertragungsaktivität besitzt und optional eine verzögerte, nachhaltige und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs an der lokalen Stelle ergibt, enthalten ist. Zur ophthalmologischen Verwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspension in isotonischer pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung entweder mit einem oder ohne ein Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für ophthalmologische Zwecke in einer Salbe, wie Vaseline, formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch durch ein Nasenaerosol oder Inhalation unter Verwendung einer Vernebelungsvorrichtung, einer Inhaliervorrichtung für trockenes Pulver oder einer Inhaliervorrichtung mit abgemessener Dosis verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen werden nach auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen bekannten Verfahren hergestellt und sie können als Lösungen in Kochsalzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsförderungsmitteln zur Verstärkung der biologischen Verfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen Solubilisierungs- oder Dispergiermitteln hergestellt werden.
  • Wie bereits angegeben, können die Wirkstoffe der Formel (1.0.0) der vorliegenden Erfindung systemisch an einen zu behandelnden Patienten als pharmazeutische Zusammensetzung in geeigneter flüssiger Form durch Injektion oder Infusion verabreicht werden. Es gibt eine Zahl von Stellen und Organsystemen im Körper des Patienten, die ermöglichen, dass die in geeigneter Weise formulierte pharmazeutische Zusammensetzung, sobald sie injiziert oder infundiert ist, den gesamten Körper und das gesamte Organsystem des behandelten Patienten durchdringt. Eine Injektion ist eine Einzeldosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, die zwangsweise, üblicherweise durch eine Spritze, in das betroffene Gewebe eingeführt wird. Die häufigsten Injektionsarten sind intramuskulär, intravenös und subkutan. Im Gegensatz dazu ist eine Infusion die allmähliche Einführung der pharmazeutischen Zusammensetzung in das betroffene Gewebe. Die häufigste Art einer Infusion ist intravenös. Andere Arten einer Injektion oder Infusion umfassen intraarteriell, intra- oder transdermal (einschließlich subkutan) oder intraspinal, insbesondere intrathekal. Bei diesen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff in Lösung als der gelöste Stoff enthalten sein. Dies ist die häufigste und bevorzugte Art einer derartigen Zusammensetzung, erfordert jedoch einen Wirkstoff in einer Salzform, die eine ziemlich gute Löslichkeit in Wasser hat. Wasser (oder Kochsalzösung) ist das weitaus bevorzugte Lösemittel für derartige Zusammensetzungen. Gegebenenfalls können übersättigte Lösungen verwendet werden, jedoch besitzen diese Stabilitätsprobleme, die sie zur Verwendung im alltäglichen Gebrauch unpraktisch machen.
  • Wenn es nicht möglich ist, eine Form einer Verbindung der Formel (1.0.0) zu erhalten, die den erforderlichen Grad der Löslichkeit in Wasser hat, was manchmal der Fall sein kann, ist es einem Fachmann geläufig, einen Emulsion herzustellen, die eine Dispersion kleiner Globuli einer Flüssigkeit, der diskontinuierlichen oder inneren Phase, in einer zweiten Flüssigkeit der kontinuierlichen oder äußeren Phase, mit der sie nicht mischbar ist, herzustellen. Die zwei Flüssigkeiten werden durch die Verwendung von Emulgatoren, die pharmazeutisch akzeptabel sind, in einem emulgierten Zustand gehalten. Daher kann, wenn der Wirkstoff ein in Wasser unlösliches Öl ist, dieser in einer Emulsion, von der er die diskontinuierliche Phase ist, verabreicht werden. Auch kann, wenn der Wirkstoff wasserunlöslich ist, jedoch in einem Lösemittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, gelöst werden kann, eine Emulsion verwendet werden. Zwar wird der Wirkstoff am häufigsten als die diskontinuierliche oder innere Phase einer sog. Öl-in-Wasser-Emulsion verwendet, doch kann er auch als die diskontinuierliche oder innere Phase einer inversen Emulsion, die üblicherweise als Wasser-in-Öl-Emulsion bezeichnet wird, verwendet werden. Hierbei ist der Wirkstoff in Wasser löslich und könnte als einfache wässrige Lösung verabreicht werden. Inverse Emulsionen werden jedoch bei einer Injektion oder Infusion in ein wässriges Medium, wie Blut, invertiert, und bieten den Vorteil einer rascheren und wirksameren Dispersion des Wirkstoffs in das wässrige Medium als sie unter Verwendung einer wässrigen Lösung erhalten werden kann. Inverse Emulsionen werden durch Verwendung geeigneter pharmazeutisch akzeptabler Emulgatoren, die einschlägig bekannt sind, hergestellt. Wenn der Wirkstoff eine begrenzte Wasserlöslichkeit besitzt, kann er auch als suspendierter Ölfeststoff in kolloider oder Mikroteilchenform in einer Suspension, die unter Verwendung geeigneter pharmazeutisch akzeptabler Suspendiermittel hergestellt wurde, verabreicht werden. Die den Wirkstoff enthaltenden suspendierten Feststoffe können auch als Zusammensetzungen mit verzögerter, nachhaltiger und/oder gesteuerter Freisetzung formuliert werden.
  • Zwar kann eine systemische Verabreichung am häufigsten durch Injektion oder Infusion einer Flüssigkeit durchgeführt werden, doch gibt es viele Situationen, in denen es vorteilhaft oder sogar notwendig ist, den Wirkstoff als Feststoff abzugeben. Eine systemische Verabreichung von Feststoffen wird durch Instillation, Inhalation oder Aufziehen einer pharmazeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester Form, die den Wirkstoff enthält, durchgeführt. Die Instillation des Wirkstoffs kann das Installieren einer festen Implantatzusammensetzung in geeignete Körpergewebe oder -höhlungen umfassen. Das Implantat kann eine Matrix aus biologisch kompatiblen und biologisch erodierbaren Materialien umfassen, in der Teilchen eines festen Wirkstoffs verteilt sind, oder in der möglicherweise Globuli oder isolierte Zellen eines flüssigen Wirkstoffs eingefangen sind. Günstigerweise wird die Matrix durch den Körper abgebaut und vollständig absorbiert. Die Zusammensetzung wird vorzugsweise auch so gewählt, dass eine gesteuerte, nachhaltige und/oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs über längere Zeiträume, sogar bis zu mehreren Monaten bereitgestellt wird.
  • Der Ausdruck "Implantat" bezeichnet häufig eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält, während der Ausdruck "Depot" üblicherweise eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält, impliziert, die in geeigneten Körpergeweben oder -höhlungen abgelagert wird, wobei ein Reservoir oder Pool gebildet wird, der langsam in die umgebenden Gewebe und Organe wandert und schließlich systemisch verteilt wird. Diese Unterschiede werden auf dem Gebiet jedoch nicht immer fest eingehalten, und infolgedessen sollen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung flüssige Implantate und feste Depots und auch gemischte feste und flüssige Formen für alle diese umfasst sein. Suppositorien können als Art eines Implantats betrachtet werden, da sie Grundlagen umfassen, die bei Raumtemperatur fest sind, jedoch bei der Körpertemperatur eines Patienten schmelzen, wodurch langsam der Wirkstoff, mit dem sie imprägniert sind, in das umgebende Gewebe des Körpers des Patienten freigesetzt wird, wo der Wirkstoff absorbiert und zum Bewirken einer systemischen Verabreichung transportiert wird.
  • Eine systemische Verabreichung kann auch durch Inhalation oder Aufziehen eines Pulvers, d.h. einer teilchenförmigen Zusammensetzung, das den Wirkstoff enthält, durchgeführt werden. Beispielsweise kann der Wirkstoff in Pulverform unter Verwendung herkömmlicher Vorrichtungen zur Aerosolbildung von teilchenförmigen Formulierungen in die Lungen inhaliert werden. Der Wirkstoff als teilchenförmige Formulierung kann auch durch Aufziehen verabreicht werden, d.h. in geeignete Körpergewebe oder -höhlungen durch einfaches Stäuben oder unter Verwendung herkömmlicher Vorrichtungen zur Aerosolbildung von teilchenförmigen Formulierungen geblasen oder in sonstiger Weise dispergiert werden. Diese teilchenförmigen Zusammensetzungen können auch so formuliert werden, dass eine verzögerte, nachhaltige und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs gemäß bekannten Prinzipien und Materialien bereitgestellt wird.
  • Andere Mittel einer systemischen Verabreichung, die die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung in entweder flüssiger oder fester Form verwenden, umfassen transdermale, intranasale und ophthalmologische Wege. Insbesondere können transdermale Pflaster, die gemäß bekannten Arzneimittelabgabetechniken hergestellt wurden, hergestellt und auf die Haut eines zu behandelnden Patienten appliziert werden, wonach das Mittel aufgrund seiner formulierten Löslichkeitseigenschaften durch die Epidermis und in die Hautschichten der Haut des Patienten wandert, wo es als Teil des allgemeinen Kreislaufs des Patienten aufgenommen wird, wodurch letztendlich eine systemische Verteilung des Wirkstoffs über einen gewünschten längeren Zeitraum bereit gestellt wird. Ebenfalls umfasst werden Implantate, die unter der Epidermisschicht der Haut, d.h. zwischen der Epidermis und der Dermis der Haut des behandelten Patienten, platziert werden. Ein derartiges Implantat wird entsprechend bekannten Prinzipien und bei dieser Abgabetechnologie häufig verwendeten Materialien formuliert, und es kann derart hergestellt werden, dass eine gesteuerte, nachhaltige und/oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf des Patienten bereitgestellt wird. Derartige subepidermale (subkutikuläre) Implantate ergeben die gleiche Möglichkeit einer Installation und Abgabewirksamkeit wie transdermale Pflaster, jedoch ohne die Beschränkung, dass sie einem Abbau, einer Schädigung oder zufälligen Entfernung infolge der Exposition auf der oberen Schicht der Haut des Patienten unterliegen.
  • Bei der obigen Beschreibung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff der Formel (1.0.0) enthalten, wurden die äquivalenten Ausdrücke "Verabreichung", "Verabreichung von", "Verabreichen" und "Verabreichen von" in Bezug auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Bei dieser Verwendung sollen diese Ausdrücke das Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für einen eine Behandlung benötigenden Patienten auf einem der hier beschriebenen Verabreichungswege bedeuten, wobei der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (1.0.0) oder eine Prodrug, ein Derivat oder ein Metabolit derselben, der zur Behandlung einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands, die durch eine Modulation der PDE4-Aktivität in dem Patienten vermittelt wird oder mit diesen in Verbindung steht, verwendbar ist, bedeuten. Daher ist vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung jede andere Verbindung umfasst, die bei Verabreichung an einen Patienten direkt oder indirekt eine Verbindung der Formel (1.0.0) bereitstellen kann. Derartige Verbindungen sind als Prodrugs bekannt, und eine Zahl etablierter Verfahren ist zur Herstellung derartiger Prodrugformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) verfügbar.
  • Die Dosierung und Dosisrate der Verbindungen der Formel (1.0.0), die zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands, die durch eine Modulation der PDE4-Aktivität vermittelt ist oder mit diesen in Verbindung steht, wirksam ist, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, beispielsweise der Natur des Inhibitors, der Größe des Patienten, dem Ziel der Behandlung, der Natur der zu behandelnden Pathologie, der speziellen verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung und den Beobachtungen und Folgerungen des behandelnden Arztes ab.
  • Beispielsweise betragen, wenn die Dosierungsform oral, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel ist, geeignete Dosierungsmengen der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 0,1 μg/kg und etwa 50,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, üblicherweise zwischen etwa 5,0 μg/kg und etwa 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, zweckmäßigerweise zwischen etwa 10,0 μg/kg und etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise zwischen etwa 20,0 μg/kg und etwa 0,5 mg/kg Köpergewicht pro Tag des Wirkstoffs.
  • Wenn die Dosierungsform topisch an die Bronchien und Lungen, beispielsweise mittels einer Pulverinhaliervorrichtung oder Vernebelungsvorrichtung, verabreicht wird, betragen geeignete Dosierungsmengen der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 0,001 μg/kg und etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, üblicherweise zwischen etwa 0,5 μg/kg und etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, zweckmäßigerweise zwischen etwa 1,0 μg/kg und etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise zwischen etwa 2,0 μg/kg und etwa 0,05 mg/kg Köpergewicht pro Tag des Wirkstoffs.
  • Unter Verwendung repräsentativer Körpergewichte von 10 kg und 100 kg zur Erläuterung des Bereichs der täglichen oralen Dosisgaben, die wie im vorhergehenden beschrieben verwendet werden können, betragen geeignete Dosierungsmengen der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 1,0–10,0 μg und etwa 500,0–1000,0 mg pro Tag, üblicherweise zwischen etwa 50,0–500,0 μg und etwa 50,0–500,0 mg pro Tag, zweckmäßigerweise zwischen etwa 100,0–1000,0 μg und etwa 10,0–100 mg pro Tag und vorzugsweise zwischen etwa 200,0-2000,0 μg und etwa 5,0–50,0 mg pro Tag des Wirkstoffs, der eine Verbindung der Formel (1.0.0) umfasst. Diese Bereiche der Dosierungsmengen stellen Gesamtdosierungsmengen des Wirkstoffs pro Tag für einen gegebenen Patienten dar. Die Anzahl der Male pro Tag, die eine Dosis verabreicht wird, hängt von pharmakologischen und pharmakokinetischen Faktoren, wie der Halbwertszeit des Wirkstoffs, die die Katabolisierungs- und Clearancerate reflektiert, sowie der minimalen und optimalen Spiegel in Blutplasma oder anderen Körperflüssigkeiten des Wirkstoffs, die im Patienten erreicht werden, die zur therapeutischen Wirksamkeit erforderlich sind, ab.
  • Zahlreiche andere Faktoren müssen ebenfalls bei der Entscheidung über die Zahl der Dosen pro Tag und die Menge des aktiven Wirkstoffs pro Dosis, die verabreicht wird, in Betracht gezogen werden. Nicht der unbedeutendste dieser sonstigen Faktoren ist das individuelle Ansprechen des behandelten Patienten. Daher werden beispielsweise, wenn der Wirkstoff zur Behandlung oder Prävention von Asthma verwendet wird und topisch durch Aerosolinhalation in die Lungen verabreicht wird, eine bis vier Dosen, die aus dem Betätigen einer Dispergiervorrichtung bestehen, d.h. "Stöße" einer Inhaliervorrichtung, pro Tag verabreicht, wobei jede Dosis etwa 50,0 μg bis etwa 10 mg Wirkstoff enthält.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 11.0 Herstellungsbeispiele und Arbeitsbeispiele
  • Es folgt eine Beschreibung zahlreicher Herstellungsbeispiele, durch die zur Herstellung spezieller Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendete Zwischenprodukte hergestellt wurden. Es folgen auch zahlreiche Beispiele, die die Herstellung spezieller Verbindungen der Formel (1.0.0) zeigen. Diese Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Verfahren, nach denen sie ohne weiteres durch den Fachmann hergestellt werden können, weiter erläutern. Einem Fachmann sind viele andere geeignete Verfahren, die ebenfalls verfügbar sind, sowie akzeptable Variationen der im folgenden beschriebenen Verfahren geläufig.
  • Die folgende Beschreibung erfolgt zum Zwecke der Erläuterung der vorliegenden Erfindung und soll in keinster Weise ausdrückliche oder implizierte Beschränkungen des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung erzeugen. Die hier angefügten Ansprüche dienen dem Zwecke der Angabe der vorliegenden Erfindung, der Angabe des betrachteten Schutzumfangs derselben und des Aufzeigens spezieller Ausführungsformen derselben.
  • In den folgenden Herstellungsbeispielen erfolgten analytische Charakterisierungen der hergestellten Verbindungen durch Massenspektralanalysen, die mittels GCMS, AMPI, APCI oder Thermosprayverfahren bestimmt wurden. Alle 1H-NMR-Spektren wurden auf einem 400-MHz-Instrument aufgenommen.
  • Herstellungsbeispiel 1 4-Acetyl-2-fluor-benzonitril der Formel (5.0.1):
    Figure 02060001
  • Ein Gemisch aus 4-Brom-2-fluorbenzonitril (5,0 g, 20,0 mmol), Butylvinylether (12,5 g, 124,0 mmol), Triethylamin (4,0 g, 40,0 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (453 mg, 1,1 mmol), Thalliumacetat (5,8 g, 22,0 mmol) und Palladiumacetat (224 mg, 1,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde unter Stickstoff 3 h auf 90 °C erhitzt. Eine weitere Charge von 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (453 mg, 1,1 mmol) und Palladiumacetat (244 mg, 1,0 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 25 ml 2 N Salzsäure versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 300 ml Wasser gegossen und mit Diethylether (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde unter Verwendung von Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:3) gereinigt, wobei 2,5 g des Endprodukts 4-Acetyl-2-fluor-benzonitril als Öl erhalten wurden.
    1H-NMR CDCl3): δ 2,63 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 2 2-Fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzonitril der Formel (5.0.2).
    Figure 02060002
  • Zu einer gerührten Suspension von Cer(III)-chlorid (4,7 g, 15,0 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von 3,0 M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (6,0 ml, 19 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 4-Acetyl-2-fluorbenzonitril (2,5 g, 15,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann mit 5 ml von tropfenweiser zugegebener 2 N Essigsäure gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Wasser (200 ml) gegossen, mit 2 N Essigsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und dann eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Ölprodukt wurde unter Verwendung von Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:1) gereinigt, wobei 1,95 g des Endprodukts 2-Fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzonitril als Öl erhalten wurden.
    MS (m/z): 179 (M+, 100).
  • Herstellungsbeispiel 3 2-(4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-propan-2-ol der Formel
    Figure 02070001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)benzonitril (1,95 g, 11,0 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C wurde tropfenweise eine 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (34 ml, 34, 0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungs temperatur erwärmt und dann 30 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann mit tropfenweise zugegebenem Methanol (20 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Chloroform (700 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die gebildete Suspension wurde über Celite filtriert, und danach wurde der in dem Filtrat erhaltene organische Extrakt abgetrennt, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und eingeengt, wobei 1,6 g 2-(4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)propan-2-ol als bernsteinfarbener Gummi erhalten wurden.
    GC-MS (m/z): 183 (M+, 100).
  • Herstellungsbeispiel 4 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-carbonsäureethylester der Formel (5.0.4):
    Figure 02080001
  • Zu 4-Chlor-5-carboethoxypyrimidin (0,73 g) [H. Bredereck, F. Effenberger, E.H. Schweizer, Chem. Ber. (1962) 803] in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) wurden Benzo[1,3]dioxol-5-ol (0,67 g) und Cäsiumcarbonat (3,2 g) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 2 h auf 90 °C erhitzt, bevor es auf Umgebungstemperatur gekühlt wurde, mit Wasser (50 ml) versetzt wurde und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Phase unter Vakuum eingeengt, wobei ein rohes Öl erhalten wurde, das durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1:1) gereinigt wurde, wobei reine Titelverbindung (0,76 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,07 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
    LR-MS m/z 289 (m+H)+. DC (Ethylacetat/Hexan 1:1) Rf = 0,58.
  • Herstellungsbeispiel 5 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-carbonsäure der Formel (5.0.5):
    Figure 02090001
  • Zu dem Produkt des obigen Herstellungsbeispiel 4 (0,76 g) in Tetrahydrofuran (22 ml) und Wasser (3 ml) wurde Lithiumhydroxid (0,26 g) gegeben. Nach 2 h wurden Ethylacetat (25 ml) und Wasser (25 ml) zugegeben, und die organische Schicht wurde dann entfernt. Zu der wässrigen Schicht wurde 3 N Salzsäure gegeben, bis der pH-Wert 2 erreichte. Die gebildete saure Schicht wurde dann mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei reine Titelverbindung als Feststoff (0,60 g) erhalten wurde.
    1H-NMR D6-DMSO): δ 9,0 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,05 (s, 2H).
    LRMS m/z 259 (m–H)+.
  • Herstellungsbeispiel 6 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzonitril der Formel (5.0.6).
    Figure 02090002
  • Zu einer gerührten Lösung von p-Acetobenzonitril (3,0 g, 20,0 mmol) in Tetrahydrofuran bei –78 °C wurde tropfenweise eine Lösung von 3,0 M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (7,6, 23,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei –78 °C gerührt und dann mit tropfenweise zugesetztem Methanol gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Wasser (200 ml) gegossen, mit portionsweise zugesetzter Oxalsäure angesäuert und dann mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (1 × 40 ml), Kochsalzlösung (1 × 40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und dann eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Ölprodukt wurde unter Verwendung von Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1:5) eluiert wurde, wobei 1,4 g 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzonitril als klares Öl erhalten wurden.
    GC-MS (m/z) : 161 (M+, 100).
  • Herstellungsbeispiel 7 2-(4-Aminomethyl-phenyl)propan-2-ol der Formel (5.0.7):
    Figure 02100001
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)benzonitril (1,4 g, 8,7 mmol) in Tetrahydrofuran (26 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von 1,0 M Lithiumaluminiumhydrid (26 ml, 26,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter Rückflusskühlung erhitzt, auf 0°C gekühlt und dann mit tropfenweise zugesetztem Methanol gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Chloroform (300 ml) gegossen, mit Wasser (80 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und eingeengt, wobei 1,1 g 2-(4-Aminomethyl-phenyl)propan-2-ol als weißer Feststoff erhalten wurden. Fp 62–4 °C.
    Anal. Ber. für C10H11NO: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,69.
    Gef.: C, 72,74; H, 8,89; N, 7,66.
  • Herstellungsbeispiel 8 4-[4-Fluor-phenoxy]-pyrimidin-5-carbonsäureethylester der Formel (5.0.8):
    Figure 02110001
  • Die Titelverbindung wurde in einer zu der in Herstellungsbeispiel 4 oben beschriebenen analogen Weise hergestellt, wobei Benzo[1,3]dioxol-5-ol durch 4-Fluorphenol ersetzt wurde.
    1H-NMR ((CDCl3): δ 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,1 (m, 4H), 4,4 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,4 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • Herstellungsbeispiel 9 4-[4-Fluor-phenoxy]-pyrimidin-5-carbonsäure der Formel
    Figure 02110002
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-[4-Fluor-phenoxy]pyrimidin-5-carbonsäureethylester in einer zu der im obigen Herstellungsbeispiel 5 beschriebenen analogen Weise hergestellt.
    1H-NMR d6-DMSO): δ 8,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (m, 2H).
  • Beispiel 1 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)benzylamid der Formel (6.0.1).
    Figure 02120001
  • Zu 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyrimidin-5-carbonsäure (0,34 g) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurden 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,30 g), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,21 g) und Diisopropylethylamin (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 min gerührt, bevor die Verbindung des obigen Herstellungsbeispiels (0,26 g), 2-Fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)benzonitril, in einer Portion zugegeben wurde. Nach 18-stündigem Rühren wurde Wasser (25 ml) zugegeben und das gebildete Gemisch dann mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat (MgSO4) wurde die organische Schicht unter Vakuum eingeengt und Silicagelchromatographie unterzogen, wobei reine Titelverbindung als Glas erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,40 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,0 (br s, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,22–6,98 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,71 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H).
    LRMS m/z 426 (m+H)+.
  • Beispiel 2 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)benzylamid der Formel (6.0.2):
    Figure 02130001
  • Die Herstellung der Titelverbindung wurde in einer zu der in Beispiel 1 oben beschriebenen analogen Weise, jedoch unter Verwendung von 2-(4-Aminomethyl-phenyl)-propan-2-ol (Herstellungsbeispiel 7) anstelle von 2-(4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-propan-2-ol durchgeführt.
    1H-NMR(CDCl3): δ 9,39 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H).
    LR-MS m/z 408 (m+H)+.
  • Beispiel 3 2-N-(2-Chlor-benzyl)-1-[6-(4-fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.3):
    Figure 02130002
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-[4-Fluorphenoxy]-pyrimidin-5-carbonsäure und 2-Chlor-benzylamin in einer zu der im obigen Beispiel 1 beschriebenen analogen Weise hergestellt.
    Fp 135–7 °C.
    Anal. Ber. für C18H13N3O2ClF: C, 60,43; H, 3,66; N, 11,74.
    Gef.: C, 60,19; H, 3,55; N, 11,63.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 02150001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: m 0 ist; n 1 ist; j und k 0 sind; R1 -H, -F oder -Cl ist; R2 -H, -F, -Cl oder -CH3 bedeutet; R3 -H ist; RC -H ist; RD -H oder -CH3 bedeutet; ZB Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolin-2-onyl, Pyridyl oder Pyrazinyl bedeutet; E -H, F, -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -OC(=O)R12, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2NH2 oder -N(CH3)2 bedeutet; W -O- bedeutet; ZA Phenyl oder Pyridyl, wobei R4 zweifach vorhanden ist und -F oder -Cl bedeutet, oder auch R4 ein einziger Substituent ist, der aus -F, -Cl, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)2, -CF3, -SCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -CONH2, -NHS(=O)2CH3 besteht, bedeutet, oder ZA Phenyl bedeutet, wobei zwei Reste R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und dem Phenylring, von dem sie ein Teil sind, ein Indolyl, Chinolinyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzoxazolyl, 1,3-Benzodithiolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl oder 1,4-Benzodioxanyl bilden; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von -H, -F, -Cl, -OR12, (C1-C4)Alkyl, Hydroxy(C1-C4)alkyl, -CF3, -C(=O)OR12, -NR12R13, Hydroxy(C1-C4)alkylamino, Phenyl, Benzyl oder einer Heterocyclyleinheit, die aus der Gruppe von Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Tetrazolyl, Indolyl und Benzimidazolyl ausgewählt ist, wobei die Phenyl-, Benzyl- oder die Heterocyclyleinheit jeweils unabhängig voneinander mit 0 bis 2 Substituenten R10 substituiert ist; R10 ein Mitglied, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -CF3, -CN, OR12, (C1-C2)Alkyl, Hydroxy(C1-C2)alkyl, -O-C(=O)R13, -O-C(=O)NR12R13, -NR12R13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13, NR12S(=O)2R13 und S(=O)2NR12R13 ausgewählt ist, bedeutet; und R12 und R13 jeweils ein Mitglied, das unabhängig voneinander aus der Gruppe von -H, -(C1-C4)Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei das Alkyl, Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 3 Substituenten, die aus der aus F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist, ausgewählt ist, bedeuten.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 -H bedeutet; ZB Phenyl, Furanyl oder Thienyl bedeutet; E -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3 oder -C(OH)(CH3)2 bedeutet; W -O- bedeutet; ZA Phenyl oder Pyridyl, wobei R4 zweimal vorhanden ist und -F oder -Cl bedeutet, oder auch R4 ein einziger Substituent, der aus -F, -Cl, -CN, -OCH3 oder -NO2 besteht, ist, bedeutet; oder ZA Phenyl, wobei zwei Reste R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und dem Phenylring, von dem sie ein Teil sind, 1,3-Benzodioxolyl bilden, bedeutet; und R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von -H, -CH3, -OCH3, -CF3 oder -NH2 ausgewählt sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-(2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzylamid der Formel (6.0.1); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzylamid der Formel (6.0.2); 2-N-(2-Chlor-benzyl)-1-[6-(2,4-difluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.3); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(methoxy)benzyl]-carboxamid der Formel (6.0.4); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[(thiophen-2-yl)methyl]-carboxamid der Formel (6.0.5); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-(thiophen-2-ylmethyl)-amid der Formel (6.0.6); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[(furan-2-yl)methyl]-carboxamid der Formel (6.0.7); 2-N-(2-Chlor-benzyl)-1-[6-(2,4-difluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.8); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-1-(4-methoxy)benzyl]-carboxamid der Formel (6.0.9); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-1-(thiophen-2-yl)methyl]-carboxamid der Formel (6.0.10); 2-N-[1-Methyl-1-(thiophen-2-yl)methyl]-1-[6-(pyridin-3-yl)-oxy-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.11); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-thiophen-2-yl-ethyl)-amid der Formel (6.0.12); 1-[6-(5-Chlor-pyridin-3-yl)-oxy-pyrimidin-5-yl]-2-N-[(3-methyl)thiophen-2-yl)methyl]-carboxamid der Formel (6.0.13); 2-N-[(4-Methoxy)phenyl)methyl]-1-[6-(pyridin-3-yl)-oxy-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.14); 2-N-[(4-Chlor-thiophen-2-yl)methyl]-1-[6-(4-fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.15); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-(4-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amid der Formel (6.0.16); 2-N-[(5-Chlor-furan-2-yl)methyl]-1-[6-(4-fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.17); 1-[6-(5-Chlor-pyridin-3-yl)-oxy-pyrimidin-5-yl]-2-N-[thiazol-2-yl)methyl]-carboxamid der Formel (6.0.18); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxy-iso-propyl)benzyl]-carboxamid der Formel (6.0.19); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-(1-hydroxy-ethyl)-benzylamid der Formel (6.0.20); 2-N-(2,3-Difluor-benzyl)-1-[6-(4-fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.21); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-hydroxy-benzyl)-carboxamid der Formel (6.0.22); 2-N-(2-Chlor-benzyl)-1-{6-[3-(N,N-dimethylamino)-phenoxy]-pyrimidin-5-yl}-carboxamid der Formel (6.0.23); 2-N-(2-Chlor-benzyl)-1-[6-(4-cyano-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.24); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-2-chlor-benzylamid der Formel (6.0.25); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-methylsulfoamino-benzyl)-carboxamid der Formel (6.0.26); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[1-methyl-1-(5-chlor-2-thiophenyl)methyl]-carboxamid der Formel (6.0.27); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-[1-(5-chlor-thiophen-2-yl)-ethyl}-amid der Formel (6.0.28); 2-N-[4-(1-Hydroxy-iso-propyl)-benzyl]-1-[6-(3-nitro-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.29); 1-[6-(3-Cyano-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxy-iso-propyl)-benzyl]-carboxamid der Formel (6.0.30); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxy-iso-propyl)-benzyl]-carboxamid der Formel (6.0.31); 2-N-[4-(1-Hydroxy-iso-propyl)-benzyl]-1-[6-(3-trifluormethyl-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.32); 1-[6-(3-Chlor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[4-(1-hydroxy-iso-propyl)-benzyl]-carboxamid der Formel (6.0.33); 2-N-(2-Fluor-benzyl)-1-[6-(pyridin-3-yl)-oxy-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.34); 2-N-[5-(1-Hydroxyethyl)-thiophen-2-yl]-1-[6-(pyridin-3-yl)-oxy-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.37); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-[5-(1-hydroxy-ethyl)-thiophen-2-ylmethyl]-amid der Formel (6.0.38); 2-N-[5-(1-Hydroxy-iso-propyl)-thiophen-2-yl]-1-[6-(pyridin-3-yl)-oxy-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.39); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-ylmethyl]-amid der Formel (6.0.40); 2-N-[4-(1-Hydroxy-iso-propyl)-benzyl]-1-[6-(3-methylthio-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.41); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-{4-[(1-hydroxy-iso-propyl)-cyclohexyl]-methyl}-carboxamid der Formel (6.0.42); 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-[(5-methyl-pyrazin-2-yl)-methyl]-carboxamid der Formel (6.0.43); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amid der Formel (6.0.44); 2-N-(4-N,N-Dimethyl-benzyl)-1-[6-(4-fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.45); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-dimethylamino-benzylamid der Formel (6.0.46); 2-N-[(4-Aminosulfonyl)-benzyl]-1-[6-(4-fluor-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.47); 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-sulfamoyl-benzylamid der Formel (6.0.48); 2-N-[4-(1-Hydroxy-iso-propyl)-benzyl]-1-[6-(3-methylcarbonyl-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.49); 1-[6-(3-Cyano-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-2-N-{4-[(1-hydroxy-iso-propyl)-cyclohexyl]methyl}-carboxamid der Formel (6.0.50); 2-N-[4-(1-Hydroxy-iso-propyl)-benzyl]-1-[6-(3-methoxycarbonyl-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.51); und 2-N-(2-Chlor-benzyl)-1-[6-(3-methylcarbonyl-phenoxy)-pyrimidin-5-yl]-carboxamid der Formel (6.0.52).
  4. Verbindung mit dem Namen 1-[6-(4-Fluor-phenoxy)- pyrimidin-5-yl]-2-N-(4-amino-benzyl)-carboxamid der Formel (6.0.35).
  5. Verbindung mit dem Namen 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-amino-benzylcarboxamid der Formel (6.0.36).
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung eines Subjekts, das an einer Erkrankung, Störung oder einem Zustand leidet, die durch das PDE4-Isozym vermittelt werden, wobei die Aktivierung und Degranulation von Eosinophilen geregelt wird, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0), die in Anspruch 1 definiert ist, oder einer Verbindung, die in Anspruch 4 oder 5 definiert ist, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger hierfür umfasst.
  7. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0), die in Anspruch 1 definiert ist, oder einer Verbindung, die in Anspruch 4 oder 5 definiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Subjekts, das an einer Erkrankung, Störung oder einem Zustand leidet, der durch das PDE4-Isozym vermittelt wird, wobei die Aktivierung und Degranulation von Eosinophilen geregelt wird.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand ein oder mehrere Mitglieder umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: Asthma jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Asthma, das ein aus der Gruppe von atopischem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergischem Asthma, atopischem IgE-vermitteltem Bronchialasthma, Bronchial asthma, essentiellem Asthma, wirklichem Asthma, durch pathophysiologische Störungen verursachtem intrinsischem Asthma, durch Umgebungsfaktoren verursachtem extrinischem Asthma, essentiellem Asthma unbekannter oder unklarer Ursache, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, trainingsinduziertem Asthma, gelegentlichem Asthma, durch eine Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion verursachtem infektallergischem Asthma, nichtallergischem Asthma, Asthma im Anfangsstadium, Wheezy-Infant-Syndrom ausgewähltes Mitglied ist; chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, geringer Obstruktion der Luftwege und Emphysem; obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer obstruktiven oder entzündlichen Erkrankung der Luftwege, die ein aus der Gruppe von Asthma, Pneumoconiose, chronischer eosinophiler Pneumonie, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), COPD, die chronische Bronchitis, Lungenemphysem oder Dyspnoe, die damit in Verbindung stehen, umfasst; COPD, die durch eine irreversible fortschreitende Obstruktion der Luftwege gekennzeichnet ist; Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS) und einer Verschlimmerung einer Hyperreaktivität der Luftwege in Folge einer anderen Arzneimitteltherapie ausgewähltes Mitglied ist; Pneumokoniose jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Pneumoconiose, die ein aus der Gruppe von Aluminose oder Bauxitarbeiterkrankheit, Anthrakose oder Bergarbeiterasthma, Asbestose oder Instal lateurasthma, Chalikose oder Kalkstaublunge, Ptilosis, die durch Einatmen des Staubs von Straußenfedern verursacht wird, Siderose, die durch Einatmen von Eisenteilchen verursacht wird, Silicose oder Steinstaublunge, Byssinose oder Baumwollstaubasthma, und Talkumpneumokoniose, ausgewähltes Mitglied ist; Bronchitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchitis, die ein aus der Gruppe von akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, "Arachidic" Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, trockener Bronchitis, infektiöser Asthmabronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis, und vesikulärer Bronchitis ausgewähltes Mitglied ist; Bronchiektase jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchiektase, die ein aus der Gruppe von zylindrischer Bronchiektase, sackförmiger Bronchiektase, fusiformer Bronchiektase, Bronchiolenerweiterung, zystischer Bronchiektase, trockener Bronchiektase und follikulärer Bronchiektase ausgewähltes Mitglied ist; jahreszeitlich bedingter allergischer Rhinitis oder perennialer allergischer Rhinitis oder Sinusitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Sinusitis, die ein aus der Gruppe von eitriger oder nicht-eitriger Sinusitis, akuter oder chronischer Sinusitis und Sinusitis ethmoidalis, frontalis, maxillaris oder sphenoidalis ausgewähltes Mitglied ist; rheumatoider Arthritis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder rheumatoider Arthritis, die ein aus der Gruppe von akuter Arthritis, akuter Gichtarthritis, primärer chronischer Polyarthritis, degenerativer Gelenkentzündung, Infektarthritis, Lyme-Krankheit, progredienter chronischer Polyarthritis, Arthritis psoriatica und Arthritis vertebralis ausgewähltes Mitglied ist; Gicht und Fieber und Schmerzen, die mit einer Entzündung in Verbindung stehen; einer eosinophilenbezogenen Erkrankung jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer eosinophilenbezogenen Erkrankung, die ein aus der Gruppe von Eosinophilie, Lungeninfiltrateosinophilie, Loffler-Syndrom, chronischer eosinophilzelliger Pneumonie, tropischer pulmonaler Eosinophilie, bronchopulmonaler Aspergillose, Aspergillom, Eosinopile enthaltenden Granulomen, allergischer granulomatöser Angiitis oder Churg-Strauss-Syndrom, Polyarteriitis nodosa (PAN) und systemischer nekrotisierender Vaskulitis ausgewähltes Mitglied ist; atopischer Dermatitis, oder allergischer Dermatitis, oder allergischem oder atopischem Ekzem; Urtikaria jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Urtikaria, die ein aus der Gruppe von immunvermittelter Urtikaria, komplementvermittelter Urtikaria, durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria, durch ein physikalisches Mittel induzierter Urtikaria, stressinduzierter Urtikaria, idiopathischer Urtikaria, akuter Urtikaria, chronischer Urtikaria, angioneurotischem Ödem, cholinergischer Urtikaria, Kälteurtikaria in der autosomalen dominanten Form oder in der erworbenen Form, Kontakturtikaria, Quincke-Ödem und Urtika ria papulosa chronica ausgewähltes Mitglied ist; Konjunktivitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese, oder Konjunktivitis, die ein aus der Gruppe von Konjunktivitis actinica, Konjunktivitis acuta, akuter kontagiöser Konjunktivitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Konjunktivitis, chronischer katarrhalischer Konjunktivitis, eitriger Konjunktivitis und Konjunktivitis vernalis ausgewähltes Mitglied ist; Uveitis jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Uveitis, die ein aus der Gruppe von einer Entzündung der gesamten oder eines Teils der Uvea, Uveitis anterior, Iritis, Zyklitis, Iridozyklitis, granulomatöser Uveitis, nicht-granulomatöser Uveitis, phakoantigener Uveitis, Uveitis posterior, Choroiditis und Chorioretinitis ausgewähltes Mitglied ist; Psoriasis; Multipler Sklerose jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder Multipler Sklerose, die ein aus der Gruppe von primärer progressiver Multipler Sklerose und rezidivierender remittierender Multipler Sklerose ausgewähltes Mitglied ist; Autoimmun-/entzündlichen Erkrankungen jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Autoimmun-/entzündlichen Erkrankung, die ein aus der Gruppe von hämatologischen Autoimmunerkrankungen, hämolytischer Anämie, aplastischer Anämie, chronischer kongenitaler aregenerativer Anämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, systemischem Lupus erythematodes, Polychondritis, Skleroderm, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronisch-aktiver Hepatitis, Erb-Goldflam- Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, idiopathischer Sprue, entzündlichen Autoimmundarmerkrankungen, ulzeröser Kolitis, Morbus Crohn, endokriner Ophthalmopathie, Morbus Basedow, Sarkoidose, Alveolitis, Pneumonitis chronischer Überempfindlichkeit, primärbiliärer Zirrhose, juvenilem Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I, Uveitis anterior, granulomatöser Uveitis oder Uveitis posterior, Keratokonjunktivitis sicca, epidemischer Keratokonjunktivitis, diffuser interstitieller pulmonaler Fibrose oder institieller Lungenfibrose, idiopathischer Lungenfibrose, zystischer Fibrose, Arthritis psoriatica, Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom, akuter Glomerulonephritis, idiopathischem nephrotischem Syndrom, Nephropathie minimaler Änderung, entzündlichen/hyperproliferativen Hauterkrankungen, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Hailey-Hailey-Syndrom, Pemphigus erythematosus, Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris ausgewähltes Mitglied ist; der Verhinderung der Abstoßung eines Allotransplantats nach einer Organtransplantation; einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer entzündlichen Darmerkrankung, die ein aus der Gruppe von ulzeröser Kolitis (UC), Kollagen produzierender Kolitis, Kolitis polyposa, transmuraler Kolitis und Morbus Crohn (CD) ausgewähltes Mitglied ist; septischem Schock jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder septischem Schock, der ein aus der Gruppe von Niereninsuffizienz, akuter Niereninsuffizienz, Kachexie, chronischer Malaria, Simmonds-Krankheit, urämischer Kachexie, Kardiokachexie, Cachexia suprarenalis oder Morbus Addison, Kachexie bei Malignomerkrankungen und Kachexie infolge einer Infektion durch das Humanimmunschwächevirus (HIV); einer Leberläsion; pulmonaler Hypertonie; und hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertonie; Knochenabbauerkrankungen; primärer Osteoporose und sekundärer Osteoporose; Erkrankungen des Zentralnervensystems jedweder Art, Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die ein aus der Gruppe von Depression, Parkinson-Krankheit, Lern- und Gedächtnisschwäche, tardiver Dyskinesie, Drogenabhängigkeit, arteriosklerotischer Demenz und Demenzkrankheiten, die Chorea Huntington, Wilson-Syndrom, Paralysis agitans und Thalamusatrophien begleiten, ausgewähltes Mitglied ist; einer Infektion, insbesondere einer Infektion durch Viren, wobei diese Viren die Produktion von TNF-α in ihrem Wirt erhöhen oder wobei diese Viren für eine Hochregulation von TNF-α in deren Wirt derart empfindlich sind, dass deren Replikation oder andere vitale Aktivitäten negativ betroffen sind, wobei diese ein Virus umfassen, das ein aus der Gruppe von HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Zytomegalovirus, CMV; Influenza, Adenoviren und Herpesviren, die Herpes zoster und Herpes simplex umfassen, ausgewähltes Mitglied ist; Infektionen mit Hefen und Pilzen, wobei die Hefen und Pilze für die Hochregulation durch TNF-α empfindlich sind oder die TNF-α-Produktion in deren Wirt anregen, bei einer Verabreichung in Verbindung mit anderen Arzneimitteln der Wahl zur Behandlung systemischer Hefe- und Pilzinfektionen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Polymixine, Polymycin B; Imidazole, Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, Amphotericin B und liposomales Amphotericin B umfassen; und einer Ischämie-Reperfusionsläsion, Autoimmun-Diabetes, Retinaautoimmunität, chronischer lymphatischer Leukämie, HIV-Infektionen, Lupus erythematodes, einer Nieren- und Harnleitererkrankung, Urogenital- und Gastrointestinalerkrankungen und Prostataerkrankungen.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand ein aus der Gruppe von (1) entzündlichen Erkrankungen und Zuständen, die Gelenkentzündung, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, entzündliche Darmerkrankung, ulzeröse Kolitis, chronische Glomerulonephritis, Dermatitis und Morbus Crohn umfassen; (2) Atemwegserkrankungen und -Zustände, die Asthma, akutes Atemnotsyndrom, chronische Lungenentzündung, Bronchitis, chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung und Silicose umfassen; (3) infektiösen Erkrankungen und Zuständen, die Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Fieber und Myalgien aufgrund einer Bakterien-, Virus- oder Pilzinfektion und Influenza umfassen; (4) Immunerkrankungen und -Zustände, die Autoimmundiabetes, systemischen Lupus erythematodes, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Multiple Sklerose, Psoriasis und allergische Rhinitis umfassen; und (5) anderen Erkrankungen und Zuständen, die Knochenresorptionserkrankungen, eine Reperfusionsläsion, Kachexie infolge einer Infektion oder bösartigen Erkrankung, Kachexie infolge von humanem erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), eine Humanschwächevirus (HIV)-Infektion oder AIDS-bezogenen Komplex (ARC); Keloidbildung; Narbengewebebildung; Typ-I-Diabetes mellitus; und Leukämie umfassen, ausgewähltes Mitglied ist.
  10. Kombination von einer Verbindung der Formel (1.0.0) gemäß der Definition in Anspruch 1 oder einer Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 4 oder 5 zusammen mit einem oder mehreren Mitgliedern, die ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe von: (a) Leukotrien-Biosynthese-Inhibitoren, 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Activating-Protein (FLAP)-Antagonisten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Zileuton, ABT-761, Fenleuton, Tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-substituiertes)-Thiophen-2-alkylsulfonamiden der Formel (5.2.8), 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazonen der Formel (5.2.10), Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11), SB-210661 der Formel (5.2.12), einer Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalinverbindung L-739 010, der 2-Cyanochinolinverbindung L-746 530, den Indol- und Chinolinverbindungen MK-591, MK-886 und BAY×1005; (b) Rezeptorantagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, die ausgewählt sind aus der Gruppe von einer Phenothiazin-3-on-Verbindung L-651 392, Amidinoverbindung CGS-25019c, Benzoxazolaminverbindung Ontazolast, Benzolcarboximidamidverbindung BIIL 284/260, den Verbindungen Zafirlukast, Ablukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY×7195; (c) PDE4-Inhibitoren; (d) 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Activating-Protein (FLAP)-Antagonisten; (e) zweifachen Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO) und Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF); (f) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs) von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4; (g) den Antihistamin-H1-Rezeptorantagonisten Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin; (h) magenschützenden H2-Rezeptorantagonisten; (i) α1- und α2-Adrenozeptor-agonistischen Vasokonstriktor-sympathomimetische Mittel, die oral oder topisch für Dekongestationszwecke verabreicht werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid; (j) einem oder mehreren α1- und α2-Adrenozeptoragonisten, die in obigem (i) angegeben sind, in Kombination mit einem oder mehreren Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO), die in obigem (a) angegeben sind; (k) anticholinergen Mitteln Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin und Telenzepin; (l) β1- bis β4-Adrenozeptoragonisten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterol und Pirbuterol; (m) Theophyllin und Aminophyllin; (n) Natriumcromoglycat; (o) Muscarinrezeptor (M1, M2 und M3)-Antagonisten; (p) COX-1-Inhibitoren (NSAIDs) und Stickoxid-NSAIDs; (q) dem COX-2-selektiven Inhibitor Rofecoxib; (r) insulinähnlichen Mimetika von Wachstumsfaktor Typ I (IGF-1); (s) Ciclesonid; (t) inhalierbaren Glucokortikoiden mit verringerten systemischen Nebenwirkungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat; (u) Tryptase-Inhibitoren; (v) Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF); (w) gegen endogene entzündliche Einheiten aktiven monoklonalen Antikörpern; (x) IPL 576; (y) Anti-Tumornekrosefaktor (TNFα)-Mittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Etanercept, Infliximab und D2E7; (z) DMARDs, die aus der Gruppe von Leflunomid ausgewählt sind; (aa) TCR-Peptide; (bb) Interleukin Converting Enzyme (ICE)-Inhibitoren; (cc) IMPDH-Inhibitoren; (dd) Molekülhaftungsinhibitoren, die VLA-4-Antagonisten umfassen; (ee) Cathepsine; (ff) MAP-Kinaseinhibitoren; (gg) Glucose-6-phosphatdehydrogenase-Inhibitoren; (hh) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten; (ii) Gold in der Form einer Aurothiogruppe in Kombination mit hydrophilen Gruppen; (jj) Immunsuppressiva, die aus der Gruppe von Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat ausgewählt sind; (ki) Antigichtmittel, die aus der Gruppe von Colchicin ausgewählt sind; (ll) Xanthinoxidase-Inhibitoren, die aus der Gruppe von Allopurinol ausgewählt sind; (mm) Urikosurika, die aus der Gruppe von Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron ausgewählt sind; (nn) Antineoplastische Mittel, die Antimitose-Arzneimittel sind, die aus der Gruppe von Vinblastin und Vincristin ausgewählt sind; (oo) die Sekretion von Wachstumshormon anregende Mittel; (pp) Inhibitoren von Matrixmetalloproteasen (MMPs), die ausgewählt sind aus der Gruppe von Stromelysinen, den Kollagenasen, den Gelatinasen, Aggrecanase, Kollagenase-1 (MMP-1), Kollagenase-2 (MMP-8), Kollagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11); (qq) Transforming Growth Factor (TGFβ); (rr) Plättchenwachstumsfaktor (PDGF); (ss) Fibroblastenwachstumsfaktor, der aus der Gruppe von basischem Fibroblastenwachstumsfaktor (bGFG) ausgewählt ist; (tt) Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF); (uu) Capsaicin; (vv) Tachykinin-NK1- und -NK3-Rezeptorantagonisten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NKP-608C, SB-233412 (Talnetant) und D-4418; (ww) Elastaseinhibitoren, die ausgewählt sind aus der Gruppe von UT-77 und ZD-0892; und (xx) Adenosin-A2a-Rezeptoragonisten.
DE60103976T 2000-01-31 2001-01-30 Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme Expired - Fee Related DE60103976T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17928200P 2000-01-31 2000-01-31
US179282P 2000-01-31
PCT/IB2001/000125 WO2001057025A1 (en) 2000-01-31 2001-01-30 Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60103976D1 DE60103976D1 (de) 2004-07-29
DE60103976T2 true DE60103976T2 (de) 2005-07-21

Family

ID=22655926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60103976T Expired - Fee Related DE60103976T2 (de) 2000-01-31 2001-01-30 Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme

Country Status (44)

Country Link
US (1) US6740655B2 (de)
EP (1) EP1252157B1 (de)
JP (1) JP2003522165A (de)
KR (1) KR20020071029A (de)
CN (1) CN1404480A (de)
AP (1) AP2002002590A0 (de)
AR (1) AR027336A1 (de)
AT (1) ATE269860T1 (de)
AU (1) AU2700301A (de)
BG (1) BG106868A (de)
BR (1) BR0107934A (de)
CA (1) CA2396458C (de)
CO (1) CO5271669A1 (de)
CR (1) CR6714A (de)
CZ (1) CZ20022413A3 (de)
DE (1) DE60103976T2 (de)
DK (1) DK1252157T3 (de)
DZ (1) DZ3406A1 (de)
EA (1) EA005028B1 (de)
EE (1) EE200200426A (de)
ES (1) ES2223772T3 (de)
GE (1) GEP20043385B (de)
GT (1) GT200100023A (de)
HK (1) HK1054232A1 (de)
HN (1) HN2001000018A (de)
HU (1) HUP0204271A3 (de)
IL (1) IL150486A0 (de)
IS (1) IS6444A (de)
MA (1) MA26871A1 (de)
MX (1) MXPA02007465A (de)
NO (1) NO20023614L (de)
NZ (1) NZ519726A (de)
OA (1) OA12170A (de)
PA (1) PA8511301A1 (de)
PE (1) PE20011059A1 (de)
PL (1) PL357555A1 (de)
PT (1) PT1252157E (de)
SK (1) SK10342002A3 (de)
SV (1) SV2001000298A (de)
TN (1) TNSN01019A1 (de)
TR (1) TR200402292T4 (de)
UY (1) UY26570A1 (de)
WO (1) WO2001057025A1 (de)
ZA (1) ZA200206034B (de)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2238334T3 (es) * 1999-12-24 2005-09-01 Glaxo Group Limited Formulacion farmaceutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona.
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
YU39503A (sh) * 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
EP1355907A1 (de) 2001-01-31 2003-10-29 Pfizer Products Inc. "thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl- und imidazolyl-säureamidderivate, die sich als inhibitoren von pde4-isozymen eignen"
DE60203652T2 (de) * 2001-01-31 2005-09-08 Pfizer Products Inc., Groton Nikotinsäureamid-Derivate und ihre Mimetika als Inhibitoren von PDE4-Isozyme
EE200300360A (et) 2001-01-31 2003-12-15 Pfizer Products Inc. PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad nikotiinamiidi biarüülderivaadid
KR20030070150A (ko) 2001-01-31 2003-08-27 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ4 이소자임 억제제로서 유용한 에테르 유도체
WO2002094321A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compositions favorisant la guérison d'une fracture osseuse
ES2427930T3 (es) * 2001-05-23 2013-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos
DE10142176A1 (de) * 2001-08-29 2003-03-27 Eucro Europe Contract Res Gmbh Verwendung einer Kombination aus ß-adrenergen Agonisten und NDMA-Antagonisten
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
WO2003071870A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 Schlesinger Stephen L Use of leukotriene receptor antagonist for treatment of scarring
AU2003232828B2 (en) * 2002-05-28 2010-06-24 Takeda Gmbh Topically applicable pharmaceutical preparation
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
JP2005539046A (ja) * 2002-08-29 2005-12-22 シプラ・リミテッド 特異的な抗コリン作用薬、β−２アゴニスト、および副腎皮質ステロイドを含む、治療薬および組成物
US9415102B2 (en) 2002-09-06 2016-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. High concentration formulations of anti-C5 antibodies
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
US20040115194A1 (en) * 2002-09-06 2004-06-17 Yi Wang Method of treatment of asthma using antibodies to complement component C5
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
EP3572106A1 (de) 2003-04-23 2019-11-27 Valeritas, Inc. Hydraulisch aktivierte pumpe für langzeitabgabe von medikamenten
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
US20050020587A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050059643A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising a steroid and a betamimetic
EP1660661A2 (de) * 2003-08-08 2006-05-31 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur proteinproduktion in hefe
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2545855A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Baxter International Inc. Alpha 1-antitrypsin compositions and treatment methods using such compositions
WO2006073413A1 (en) * 2004-02-20 2006-07-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Blood pressure reduction in salt-sensitive
US7914771B2 (en) * 2004-03-09 2011-03-29 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
AU2005237490A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
US9089636B2 (en) 2004-07-02 2015-07-28 Valeritas, Inc. Methods and devices for delivering GLP-1 and uses thereof
WO2006042034A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Laboratories Salt and crystalline forms thereof of a drug
US20070105768A1 (en) * 2004-11-10 2007-05-10 Rajiv Nayar Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation
ES2334924T3 (es) * 2005-03-17 2010-03-17 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Empleo de 5'-metiltioadenosina (mta) en la prevencion y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o rechazo de trasplantes.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CN101460216B (zh) 2006-03-30 2013-06-19 瓦莱里塔斯公司 多筒式流体递送器械
EP2377531A2 (de) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8071596B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US8080549B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
GB0706398D0 (en) * 2007-04-02 2007-05-09 Univ Hospital Of North Staford Improvements in and relating to copd determination
CA2682730A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Alcon Research, Ltd. Use of an inhibitor of tnf.alpha. plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US7982036B2 (en) * 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2100598A1 (de) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
EP2100599A1 (de) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2323693B1 (de) * 2008-07-30 2017-11-08 Nitto Denko Corporation Arzneimittelträger
EP2196465A1 (de) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea-Derivate als PDE4 Hemmern
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2226323A1 (de) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. Neuartige Tetrahydropyrazol[3,4-c]isochinolin-5-amin-Derivate
EP2380890A1 (de) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. Neue 7,8-Dihydro-1,6-Naphthyridin-5(6H)-on-Derivate als PDE4 Inhibitoren
EP2394998A1 (de) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl Derivate als PDE4 Inhibitoren
WO2012133492A1 (ja) * 2011-03-31 2012-10-04 マルホ株式会社 製剤安定性に優れた軟膏剤
EP2510928A1 (de) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium zur Verbesserung der Schlafqualität bei atemwegserkrankten Patienten
CN102850321A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP6039683B2 (ja) 2011-11-23 2016-12-07 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR102006547B1 (ko) * 2017-11-16 2019-08-01 서울대학교산학협력단 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP3737364A1 (de) * 2018-01-11 2020-11-18 Emphysema Solutions BV Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von lungenemphysem und anderen formen von copd
KR102200032B1 (ko) * 2019-03-13 2021-01-08 전남대학교산학협력단 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
TW429148B (en) * 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
PL336148A1 (en) * 1997-04-04 2000-06-05 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives
YU39503A (sh) * 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina

Also Published As

Publication number Publication date
ATE269860T1 (de) 2004-07-15
EA200200739A1 (ru) 2002-12-26
CN1404480A (zh) 2003-03-19
TR200402292T4 (tr) 2004-12-21
NO20023614D0 (no) 2002-07-30
CA2396458A1 (en) 2001-08-09
HUP0204271A3 (en) 2003-07-28
EP1252157A1 (de) 2002-10-30
PL357555A1 (en) 2004-07-26
MXPA02007465A (es) 2002-12-13
BG106868A (en) 2003-01-31
CA2396458C (en) 2006-12-05
CO5271669A1 (es) 2003-04-30
NZ519726A (en) 2004-05-28
HUP0204271A2 (en) 2003-05-28
BR0107934A (pt) 2003-03-25
AR027336A1 (es) 2003-03-26
ZA200206034B (en) 2003-07-29
EP1252157B1 (de) 2004-06-23
IS6444A (is) 2002-06-25
PE20011059A1 (es) 2001-10-19
OA12170A (en) 2006-05-08
MA26871A1 (fr) 2004-12-20
SK10342002A3 (sk) 2003-12-02
DE60103976D1 (de) 2004-07-29
TNSN01019A1 (fr) 2005-11-10
PA8511301A1 (es) 2002-12-11
GT200100023A (es) 2001-12-19
US20030144300A1 (en) 2003-07-31
NO20023614L (no) 2002-09-30
ES2223772T3 (es) 2005-03-01
CR6714A (es) 2004-01-14
CZ20022413A3 (cs) 2003-08-13
AP2002002590A0 (en) 2002-09-30
HN2001000018A (es) 2001-09-11
SV2001000298A (es) 2001-07-03
US6740655B2 (en) 2004-05-25
PT1252157E (pt) 2004-10-29
UY26570A1 (es) 2001-08-27
EE200200426A (et) 2003-12-15
IL150486A0 (en) 2002-12-01
DK1252157T3 (da) 2004-10-25
AU2700301A (en) 2001-08-14
DZ3406A1 (de) 2001-08-09
WO2001057025A1 (en) 2001-08-09
GEP20043385B (en) 2004-04-13
JP2003522165A (ja) 2003-07-22
KR20020071029A (ko) 2002-09-11
HK1054232A1 (zh) 2003-11-21
EA005028B1 (ru) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60103976T2 (de) Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme
DE60110205T2 (de) Nicotinamide benzoanellierte-heterocyclische derivate als selektive inhibitoren der pde4 isoenzyme
US6649633B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
DE60203652T2 (de) Nikotinsäureamid-Derivate und ihre Mimetika als Inhibitoren von PDE4-Isozyme
DE60113731T2 (de) Als inhibitoren von pde4-isozymen geeignete etherderivate
US6559168B2 (en) Thiazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US20020111495A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
US7250518B2 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee