KR20040093079A - 포모테롤 초미세 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 흡입에 의해 장기 작용하는 베타-동근(β₂-agonist)의 투여로 사용하기 위한 약제 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 깊은 폐 침투로 특징지워지는 압축화된 계량도스흡입기(PMDIs)에 의해 투여되는 화학적으로 안정된 고효율의 포모테롤 HFA 용액조성물(chemically stable highly efficient formoterol HFA solution)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 천식과 만성장해성 폐질환(COPD)과 같은 호흡기질환에 사용하기 위한 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

포모테롤 초미세 조성물{Formoterol Superfine Formulation}

도 1은 120mcg도스로 흡입한 후의 6인의 건강한 사람에서 검출한 포모테롤 플라즈마 레벨(formoterol plasma level)을 나타낸 것이다.

도 2는 조성물에서 포모테롤 효력(formoterol assay)과 잔류수 사이의 상관관계도이다.

발명분야

본 발명은 흡입에 의해 장기간 작용하는 β₂-동근(agonist)의 투여에 있어서의 약제조성물(pharmaceutical formulation)에 관한 것이다.

발명의 배경

천식(asthma)은 보다 깊어지고 어린이들에게는 가장 흔한 병이다. 천식은 반복되는 목 쉰소리와 단속적인 공기흐름이라는 흡기제한, 즉 호흡을 곤난하게 한다. 천식에 대한 인식에는 많은 진전이 있었음에도, 상기 병리학(pathology)은 여전히빈곤한 상태로 남아 있고, 때로는 빈약한 치료질병으로 취급되기도 한다.

우선, 기도근육이 수축되는 것이 천식의 가장 중요한 특징으로 간주되고 있다.

최근, 천식을 취급하는 방법에 현저한 변화가 있었다. 즉, 천식은 만성적인 염증 질환이라는 사실을 알게 된 것이다. 제어되지 않는 기도상의 염증(uncontrolled airway inflammation)은 점막손상(mucosal damage)을 가져오고, 기도의 가역이 불가능한 좁은 통로에 구조적인 변화를 가져다주며 폐조직에 섬유증(fibrosis of the lung tissue)을 가져오므로 그렇기 때문에 증상제어(controlling symptoms)에 치료방향이 집중되고, 이에 따라 정상적인 생활이 가능하게 되며 동시에 진행중인 염증을 처리하기 위한 기반을 제공하게 된다.

다른 호흡기관질병중 그 발생정도가 점차 전세계로 퍼져가고 있는 질병들은 만성적으로 장해성을 가진 기관지 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease:COPD)이다. 이 COPD를 가진 대부분의 환자들은 흡연을 통해 폐질환을 앓고 있는 것으로 나타나고 있는데, 이러한 추세대로라면, 2020년경에는 세계에서 다섯 사람 중 한 사람이 이 폐질환을 앓게 될 것이라 한다.(렉키 엠 등의 발표 Exp Opin Invest Drugs지 2000, 9, 3-23)

만성적인 장해성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease:COPD)은 만성적인 기관지염(bronchitis) 또는 폐기종(emphysema)으로 인한 기도장애(airflow obstruction)로 나타나는 것이 특징이다.

만성기관지염은 기관지점액, 기침액 등을 과도할 정도로 담고 있는 것이 특징인데, 그 반면 폐기종은 말단미세기관지(terminal bronchiole)에 대해 비정상적이고도 영구확장된 말초적 공간(air spaces distal to the terminal bronchiole)에서 명확한 섬유증도 없이 이들의 벽이 파괴되는 것을 의미한다.(미국 토라시에 소사이어티)

만성적인 장해성 폐기관지염은 폐기관지에서 염증이 생겨 주변기도에 장해가 생긴 것이 그 원인이다. β₂-아드레노셉터 동근(adrenoceptor agonist)이 이들의 즉각적인 기관지확장효과(bronchodilation effect)를 가져온다는 점에서 다년간 천식에 대한 치료의 주류를 이루고, 이에 대한 조사 또한 β₂-동근이 잠재적인 염증을 일으킬 수 있는 것임을 보여주고 있다. 예컨데 전-염증성 사이토킨스(pro-inflammatory cytokins)의 방출억제로 나타나는 염증발생가능성을 들 수 있다.

살부타몰(salbutamol) 또는 페노테롤(fenoterol)과 같은 제 1 발생약물은 상대적으로 짧은 기간동안의 작용으로, 특히 야간성천식(nocturnal asthma)을 가진 환자들에게는 좋지 않은 것으로 여겨져 왔다. 더우기, 이들 약물은 COPD에 제한된 효과를 가지고 있는데, 그 이유는 이 질병이 "되돌릴 수 없는(irreversible)" 기도장해를 일으키기 때문이다. 따라서 포르모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol), TA2005 등과 같이 장기간 작용하는 β₂-동근(β₂-agonists)이 천식을 치료함에 있어 새로운 개발제로 보도되고 있다.

일부 관련저서들에 의하면, 장기간 작용하는 β₂-동근(LABAs)은 생체내부에서의 급성항염증작용을 갖는다는 것이다.(존슨 엠 클린 알러지실험 1992, 22, 177-181:스텔마흐 아이 등이 발표한 앤 알러지 천식면역 2002, 89, 67-73) 이들 약품들은 만성장해성 폐질환(COPD)을 가진 환자들에겐 선택하기에 좋은 새로운 그리고 흥미있는 치료약으로 간주되고 있는데, 이는 이들 약품들이 폐기능을 현저히 향상시키고 증상제어(symphtom control)를 가능하게 해주기 때문이다.

β₂-아드레날린성 동근은 또한 여러가지 동물종과 생체밖의 쥐와 사람의 폐에서의 폐세포 유체 클리어런스(alveolar fluid clearance)를 자극할 수 있다. 이러한 관점에서, 베타-아드레날린성 동근치료(beta-adrenergic agonist therapy)가 급성폐수종(acute pulmonary oedema)을 앓고 있는 환자들에게 폐수종의 해소를 가속화하기 위한 가능한 치료방법으로 제안되어 왔다.(사쿠마티 등 Am J Respir Crit Care Med 1997, 155, 506-512)

β₂동근으로 치료하면 표면활성제(surfactant)의 분비의 증가를 가져오고, 또한 항염증효과에 작용하므로써 폐의 혈관투과성(vascular permeability)을 회복하는데 도움을 준다.(웨어 엘 등 발표, Eng. J Med 2000, 342, 1334-1349)

천식, COPD와 같은 폐질환의 치료용 약품으로서 폐기관이송으로 투여되는 최근의 약품들은 입과 목구멍, 즉 경구를 통해 에어로졸 흡입으로 약물질이 폐에 이르게 할 수 있다. 이들은 운무(nebuliser)상으로 수용성 또는 수소알콜성 조성물로 투여되고, 분말 흡입기 또는 할로겐화된 탄화수소 촉진제로 투여된다. 촉진제를 기본으로 한 시스템(propellant-based system)은 적절히 가압화된 계량화된 도스흡입기(PMDIs)를 필요로 한다. 이 흡입기는 각 액츄에이션에 기반을 두고 계량화된 도스의 약제를 분리한다. 이 관련조성물은 용액으로 또는 현탁액의 형태로 이용된다. 용액조성물은 현탁액에 관해서는, 그 현탁되어 있는 입자의 물리적 안정성에 문제를 일으키지 않으므로 보다 높은 도스균일성과 재생산성을 보증할 수가 있다.

촉진제의 이러한 타입이 관련되는 한, 하이드로플루오로-카본(HFCs)으로도 알려진 하이드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkanes:HFAs)은 프레온(freons) 또는 CFCs로도 알려져 있는 클로로플루오로 카본(chlorofluoro carbons)으로서의 강제적 촉진제(mandatory propellants)로 될 수 있다. 이는 다년간 약제용으로 선호해 온 촉진제 에어로졸이고, 이는 오존층의 파괴에 관련되어 왔다. 이에 따라 이들의 사용이 배제되고 있는데, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a)과 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227)은 무-프레온 촉진제(non-CFC propellants)로서는 가장 대표적인 것이며 HFA촉진제 시스템과 같은 것을 사용하는 약제 에어로졸 조성물이 그러한 것으로 알려져 있다.

치료용 에어로졸 개발에 있어, 흡입 입자의 공기역학적 크기분포야말로 환자의 폐에서의 물방울 같은 액적, 또는 입자의 축적장소(site)를 한정하는데 가장 가변적인 요소이다. 간단히 말해, 이들 요소가 약품의 목적이 이루어지느냐 실패하느냐의 승패를 좌우한다.

[참고 : 피.바이런의 "에어로졸 조성물, 발생 및 계량되지 않은 시스템을 이용한 이송", "호흡관련 약물이송" 144-151, 144(시알시 프레스 1989)]

이와 같이, 치료용 에어로졸의 개발에 "입자크기(particle size)"가 전제조건이다.

조성물이 현탁액의 형태로 되면, 운무의 입자크기는 현탁약물의 입자크기로 결정되는데, 이는 분쇄/미세화(miling/micronization)공정으로 결정된다. 조성물이 용액의 형태로 되면, 현탁약물 입자의 체적기여가 없어지고 보다 미세한 작은 액체방울 운무가 되는데, 이는 용액의 약물농도에 따라 좌우된다.

고체입자 및/또는 액체방울은 에어로졸 조성물에서는 이들의 평균질량 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter:MMAD, 질량공기역학적 직경이 균일하게 분포하는 입자의 평균직경)에 의해 특징을 가지게 된다. 폐에서의 입자축적은 다음 세가지 물리적 메카니즘에 따라 결정된다.

ⅰ) 충전(impaction), 입자불활성기능;

ⅱ) 중력에 의한 침강(sedimentation);

ⅲ) 미세, 미크론 이하의 입자(＜1 마이크론)로부터의 브라우닝동작(Brownian motion)으로부터 생기는 확산

여기에서 입자의 질량은 3가지 주 메카니즘에 영향을 미친다.

기도를 안내하는 부드러운 근육에 주로 작용하는 약물 에어로졸 치료를 위해서는, 특히 β₂-동근에 대해서는, 과거 보고되기를, 이들 입자들은 상부에서 중부 폐기관(기관지 포함)에 우선적으로 축적되어야 한다 하였고, 이는 약1.5(2.0)~약5.0마이크론(microns), 가급적 약3마이크론 내외로 MMAD를 가져야 한다 하였다.(자넨 피 등 국제 제이 제약 1994, 107, 211-217; 국제 제이 제약 1995, 114, 111-115페이지; 토락스 1996, 51, 977-980 등의 발표)

실은, 입자들은 약5마이크론 이상의 크기를 가진 공기역학적 직경(aerodynamic diameter)으로 되어 있는 것은 폐기관에 통상 도달되지 않아, 이들 입자는 목구멍의 뒷쪽에 충격을 가하려 하고, 좁아지게 하며, 가능한한 경구적으로 흡수해야 하도록 하므로 이들 입자의 크기는 약0.5~2마이크론, 즉 1.5(2.0)마이크론 내외로 가급적 작게해서 기포상역(alveolar region)으로 도달가능하게 하려 한 바 있으나, 바람직스럽지 못하게도 혈류속으로 흡수되어 약물의 생각지 못한 시스템효과를 가져온다. 0.5마이크론보다 작은 직경을 가진 입자는 일반적으로 바깥으로 흡출될 정도로 너무 입자가 작아서 치료에 도움이 안된다.

따라서, β₂-동근의 PMDI조성물은 전형적으로 그 큰 분설(fraction)이 2~5마이크론으로 분포되고 1마이크론 이하의 입자가 매우 제한되는 량으로 이루어질 정도로 되므로써 입자를 이송하는 조성물로 되어 폐기관의 상-중부역에 도달하기 충분할 정도로 작게, 그러나 기포상으로 하기에는 너무 큰 입자크기로 하였다. 이는 종래의 미세화(공기젯트분쇄:air-jet milling)가 약물입자의 크기를 약2~3마이크론으로 줄일 수 있는 순약물 물질로 되어 있을 정도로 현탁물(suspensions)의 형태로 조성물의 입자크기이기도 하다.

그 반면, 베타-아드레날린성 리셉터(beta-adrenergic receptors)의 밀도는 기관지초(bronchioles)의 기도, 즉 작은 입자가 보다 잘 도달되는 역에서 더욱 높은 것임이 알려져 있다.(반스 피 등의 Am Rev Respir Dis지 1983, 127, 758-762)

더우기, 기관지천식에서의 염증은 단순히 넓고 큰 중앙기도에만 국한되는 것이 아니고, 작은 주변 기도에까지도 퍼져 있다. 호산성염증(eosinophilic inflammation)은 기관지와 폐 구역 모두 천식과 관련된다.(Wang S J Immunol 2001, 166, 2741-2749) 최근에 이르러, 제이 알러지 클린 임뮤놀지(Martin R in J Allergy Clin Immunol) 2002, 109(서플라이 2) 447-460쪽에서 마틴 알은 보고하기를 원심폐병(distal lung diseases)은 회귀성 천식악화(recurrent asthma exacerbation)라는 위험성이 증가되는 것으로 나타나며, 한편 원심 폐(distal lung)의 작은 기도(airways)에서의 질병-관련해부학상의 변화(disease-related anatomic changes)는 결정적인 천식은 현저하다. 이러한 면에서 보면, 그의 의견은 약1마이크론의 직경입자("극미세" 에어로졸이라 함)를 가진 약물의 투여는 매우 이롭다는 것이다.

원심폐병의 임상의 중요성은 이 역을 중요치료표적으로 삼아 입자가 쉽게 이송되어 잘 집적되므로써 질병관리를 보다 잘 할 수 있도록 하여준다. 또한 보고하기를, 0.5마이크론보다 작은 입자들 중에는 0.3마이크론 이하의 직경, 특히 5~300㎚사이의 직경크기를 가진 입자는 침강(sedimentation)으로 폐세포역(alveolar region)에 집적된다. 이 입자범위의 입자를 "ultrafine"입자, 즉 "초미세"입자라 부른다.

"초미세"입자는 모델로서 디(di)-2-에틸헥실(ethylhexyl) 세바케이트(sebacate), 줄여서 DEHS로부터 생기는 입자는 양호한 기도침투효과를 가진 것으로 또한 보고되어 왔다.(앤더슨 피 등 Chest지 1990, 97, 1115-1120) 따라서, 약제용 에어로졸입자는 직경＜0.1㎛을 가진 경우, 천식대상물에서의 기도장애에 특히 효과적이다. 천식대상물(asthmatic subjects)에서 병리학(pathology)은 점액의 과도한 분비(mucus hypersecretion)와 관련 있는데, 이 점액의 과도한 분비는 약물의 확산을 방해하거나 하여 COPD와 같은 장애성 폐질환을 앓는 환자에게는 치명적이다. 직관적이지만, 점액과 영구수축으로 기도가 관강(lumen)의 감소를 기대할 수 있어 살포를 하기 위해 미세한 운무상의 것을 요한다.

종래의 라바(LABAs)의 반염증성(anti-inflammatory properties)의 효력으로 볼 때 미세입자의 주요 분설(fraction)을 이송가능하게 하는 관련 조성물은 기관지-폐 장해성 질병(broncho-pulmonary obstructive diseases)을 앓는 환자들에겐 매우 큰 기대를 안겨준다.(제이 뉴클 메드 J Nucl Med 2002, 43, 487-491)에 발표한 아미라브 1세외 1인은 염증기도질병의 치료에서, 그리고 특히 급성기관지염의 치료에서 초미세 에어로졸로 좁은 주변기도를 표적으로 삼아 에어로졸 이송을 향상시킬 필요가 있다고 역설하고 있다.

포모테롤(formoterol), {(R,R)-(±)-N-[2-하이드록시hydroxy-5-[1-하이드록시-2-[[2-(4-메톡시methoxy-페닐phenil)-1-메틸에틸methylethyl]아미노에틸]-페닐]포마마이드formamide}는 선택적인 베타(β₂)-리셉터 동근(agonist)으로서, 흡입에 작용하고 오래된 기관지 확장에 12시간 작용한다. 이는 CFC조성물로서 Foradil^®이라는 상표로 시판되고 있다.

전술한 바를 생각해 볼 때, 깊은 폐침투로 특징지워지는 PMDI로 투여되는 고효율 포모테롤 조성물을 제공하는 것은 매우 효과적이고 좋은 결과를 가져온다. 다만, 뜻밖에도 침투성노출(systemic exposure)은 현재 시판되고 있는 것보다 현저히 높지 못하다는 것이다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 PMDI에 의해 투여되는 약제 에어로졸 용액 조성물을 제공하는 데 있다. 이 조성물은 약제용에 적절한 저장수명(shelf-life)을 갖는다. 또한 활성제로서 포모테롤과 HFA촉진제, 그리고 적절한 량의 코솔벤트로 구성되는데 여기에서 활성제는 촉진제-코솔벤트시스템에서 완전히 용해되며, 잔류수의 량은 조성물 전체 중량에서 볼 때 1500ppm미만이다.

상기 용액은 조성물의 액츄에이션을 제공할 수 있고, 그 입자의 분설은 충격기(impactor)의 단계 S3-AF에서 모여진 미세입자 총도스량에 관하여 안데르센 카스케이드 충격기의 단계 S6-AF의 량으로 규정된 30%이상의 1.1마이크론의 크기를 가진 입자이다.

본 발명 조성물은 입자 직경 1.1마이크론 이하의 입자분설(fraction of particles)을 가진 입자를 이송할 수 있고, 또한 알러지 클린 임뮤놀 2002, 109(suppl, 2) 447-460에서 규정하는데 따른 초미세립과, 0.3마이크론(초미세립, 다른 저자의 정의에 따른 미세입자)보다 작은 직경을 가진 입자의 양 미세입자로 구성된다.

본 발명 조성물의 이들 특성에 따라, 이후 초미세립 조성물(superfine formulations)이라 부르기도 한다.

종래의 서브-마이크론 에어로졸 조성물(HFA조성물 포함)은 레시딘(lecithin)과 같은 표면활성제를 함유하는 마이크로에멀죤(microemulsions)으로만 보고되고 있는 조성물이다.(WO 01/78689, WO 00/27363; 디킨슨 피 등 J Drug Target지 2001, 9, 295-302)

본 발명의 바람직한 일실시예로서 0.003~0.192% w/v 포모테롤로 구성되는 약제 에어로졸 조성물을 제공하거나 액화된 HFA촉진제와 약학적으로 수용가능한 알콜로부터 선택되는 코-솔벤트에서 용액내의 활성제로서 푸마르산염(fumarate)과 같은 약학적으로 수용가능한 염중 하나를 제공하며 이는 직경 1.1마이크론 이하의 크기를 가진 입자의 분설이 적어도 30%이상 높고, 칼-피셔법(Karl-Fischer method)으로 결정되는 그 습도량은 1500ppm미만이다. 조성물의 PH는 효율적이게도 2.5~5.0으로 EP1157689로 공지된 모델 부형약 시스템(model vehicle system)에서 결정된다.

놀랍게도 본 발명자가 발견한 것은, 포모텔용액조성물의 투여다음에 현저한 입자의 분설을 갖거나 또는 1.1마이크론 이하의 입자의 분설을 갖는 경우, 흡수초기상에서의 활성제 플라즈마 레벨은 1.1마이크론 이하의 입자의 작은 분설을 갖는 시판되고 있는(Foradil이라는 브랜드로) CFC참고조성물의 그것과 비교된다는 것이다.

더우기, 본 발명자들이 또한 발견한 점은 폐를 통하여 흡수된 량과 삼켜진 량 및 장을 통하여 흡수된 약물의 분설에 대응되는 모든 침투성 노출시(systemic exposure) 참고조성물의 그것보다 질이 떨어지고, 그 반면 본 발명의 조성물이 잠재적으로 보다 좋게 허용되도록 해 준다.

포모테롤의 낮은 침투성 노출은 특히 바람직하다.

그 이유는 혈류속으로 흡수되는 약물의 정도는 심장혈관시스템상의 측부효과에 영향을 주기 때문이다.

유럽특허 EP1157689호에서 출원인이 보고한 바와 같이 확실한 PH의 조정을 통하면 HFA촉진제 및 코솔벤트에서의 용액에 있는 포모테롤의 화학적 안정성을 극적으로 향상시킬 수가 있게 된다는 것이다.

여기 실시예 3에서 나타나 있는 바와 같이, 이러한 종류의 조성물에서의 포모테롤은 잔류습기와 조성물 전체중량에서 1500ppm보다 높은 량의 물에 극히 예민하다는 것이다.

그런데 이 량이라는 것이 약학적 목적으로는 더 이상 인정될 수 없을 정도로 아주 낮은 레벨이라는 것이다.(90% w/w 미만) 잔류수(water)가 활성제의 화학안정성에 미치는 영향은 효율높은 이소프로필 미리스틴염이 없는 초미세 조성물에 극적으로 높을 정도이다.

종래기술에서 에어로졸 이송을 위한 β₂길항근의 HFA용액 조성물은 압축화된 미터계량된 도스흡입기를 통하여 개시되어 있다.

WO 94/13262호는 베링거 인겔하임사의 특허로, 여기에는 약물(medicament), HFC촉진제(propellant), 코솔벤트, 그리고 유기무기산을 상기 활성제의 화학적 질저하를 방지하기 위한 안정제로서 공급한다.

대부분의 예들은 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 콜린 억제성의 약물과 관련된다.

포모테롤이 다른 활성적인 활성제로부터 인용한 것이지만 아직껏 일례로 보고된 바는 없다. β₂동근이 관련되는 한 페노테롤(fenoterol)을 함유하는 조성물만이, 포모테롤과 화학적으로 관련되지 않는 단기 작용 추출물(short acting derivative)만이 일례로 되어 있을 뿐이다. 더우기, 이프라트로피움 브로마이드는 별도로 치더라도 WO 94/13262호에는 캔(can)에서 전체 성분의 안정성을 조화시킴이 없이 약물을 안정화하기 위해 첨가해야 할 산의 량에 관하여는 그 어떠한 안내도 없다. 단 하나의 힌트는 5쪽 15~16줄에 나타나 있는데, 여기에서는 무기산의 량이 PH값을 매우 넓고도 막연한 범위인 1~7로 만들기 위하여 첨가해야 한다는 내용만 나타나 있다.

물과 관련되는 한, 출원서에서 물의 량(약5%중량까지)이 촉진제/코솔벤트 시스템에 또한 설명되어 있는데 이프라트로피움 브로마이드의 경우, 물1%첨가는 탈수(dehydration)로 인해 분해작용(decomposition)을 감소케 한다는 것이 보고되고 있다. 그러나 이 출원서에는 β₂-동근(agonists)상의 물의 효과, 특히 1500ppm을 넘는 잔류수의 량이 촉진제/코솔벤트 시스템에서의 용액에서 포모테롤의 화학안정성을 갖는 지에 대한 효과에 관해서는 언급하지 않고 침묵하고 있다.

3M이 출원인 명의로 되어 있는 WO 98/34596호에서는 활성제(active ingredients)의 경우에는 물론 용해성과 안정성을 도와줄 수 있는 생리적으로 받아들여 질 수 있는 폴리머와 촉진제를 함유하는 용액조성물이 언급되어 있다.

자고 리서치(Jago Research) 명의로 되어 있는 WO 98/34595호에서는 촉진제가 HFA 및 이산화탄소(CO₂)의 혼합으로 되는 촉진제에서 용액 또는 현탁액의 형태로 있는 에어로졸 조성물에 관한 언급이 있다. 여기에서 이산화탄소가 있으면 활성성분의 물리적 화학적 안정성을 향상시킬 수 있는 것으로 설명되어 있다. 그러나 이 활성성분 중에 포모테롤이 인용되고는 있지만, 그 어떤 예도 보고되거나 설명되어 있지 않다.

자고 리서치 명의의 WO 00/06121호에는 현탁액 및 용액 에어로졸의 제조에 있어 아산화질소(dinitrogen monoxide)와 하이드로 플루오로알캐인을 함유하는 에어로졸의 촉진제 혼합물에 관한 것이 언급되어 있다. 여기에서 아산화질소를 사용하면, 산화에 민감한 활성제의 저장상의 안정성을 향상시킬 수 있다는 것이다. LABAs 예컨데 포모테롤 푸마르산염(formoterol fumarate), 살메테롤 시나포아트(salmeterol xinafoate)에 한해, 현탁액에 관한 일례만 언급 보고되어 있을 뿐이다.

배이커 노톤 명의의 WO 99/65460에는 현탁액 또는 용액에서의 β₂-길항근 약물의 안정된 조성물을 함유하는 압축화된 MDI'^s의 배이커 노톤의 특허청구범위가 포함되어 있다. HFA촉진제 및 코솔벤트로서의 에타놀을 함유하는 포모테롤 푸마르산염 용액에 관한 실시예가 언급되어 있으며, 종래의 알루미늄 또는 플라스틱 코팅한 유리 캔이 채워져 있다. 가속화된 조건(40℃, 75%상대습도 등)하에 저장된 샘플들은 매우 짧은 기간, 예컨데 한달만에 약 10% 약물손실을 나타내었다. 약학적인 가이드라인 1CH Q1A의 『1993년 10월의 "새 활성물질(및 의약품)의 안정성 테스트"』에 따르면, 최초값으로부터 활성제의 분석평가에서 5%의 변화는 수용한계범위를 충족하지 못한다. 더우기, 상기 출원서가 포모테롤 및 그 염의 화학안정성에 미치는 잔류수의 극적인 효과에 관하여 아무런 언급이 없다.

WO 98/56349에는, 에어로졸 흡입기에서의 사용을 위한 용액조성에 대해 출원인으로부터의 설명이 있다. 이 조성은 활성물질, 하이드로 플루오로알캐인(HFA)을 함유하는 촉진제, 코솔벤트, 또한 나아가 흡입기의 액츄에이션 상에서의 에어로졸 입자의 질량중앙에어로다이나믹 직경(mass median aerodynamic diameter:MMAD)를 증가시키는 저휘발성 성분(low valatility component)을 추가적으로 구성한다. 어떤 경우에는 물만 가해도 활성물질의 용액 및/또는 코솔벤트에서의 저휘발성 성분을 개량할 수 있어 소량의 물을 조성물에 가하기도 한다.

유럽특허 EP1157689에서 출원인은 HFA촉진제 용액에서 페닐알킬아미노 추출물(phenylalkylamino derivatives) 급에 속하는 β₂-동근과, 적절한 저장수명을 보증하기 위해 2.5~5.0 사이에서 PH를 조정하는 코-솔벤트로 이루어지는 에어로졸 약제성분을 공개한 바 있다. 본 발명의 특별한 실시예로서, 저휘발성 물질로 이소프로필 미리스틴산염(isopropyl myristate:IPM)을 가하여 에어로졸 입자의 MMAD를 증가시키든가 조성물의 안정성을 더욱 향상시키든가 하였다. 물의 역할이 관련되는 한, 포모테롤과 같은 활성제의 경우, 습도는 저장중 화학적 안정성에 손상을 가져올 수 있음을 기술하고 있다.

12% w/w 에타놀과 1.0% w/w IPM의 유무로 이루어지는 성분을 함유하는 HFA134a 용액조성물에 가한 포모테롤은 실시예 5로 보고되고 있다.

잔류수를 직접적으로 제어하므로써 관련조성물의 안정성을 더욱 향상시킨다는, 특히 포모테롤의 화학적 안정성을 가져다 주는 IPM이 특히 그러하다는 데 대한 그 어떠한 안내도 EP1157689에는 없고 내용도 회피되어 있다.

EP1157689에는 IPM을 함유한 성분이냐 아니냐에 대해 어떠한 언급도 없다.

전술한 바와 같이, 본 발명상의 조성물은 또한 보다 활성적인 활성제(active ingredient)로 구성된다. 특히, 장기-작용 β₂동근에 코티코스테로이드(corticosteroid)를 가하는 것은 대부분의 환자들에게 적절한 천식조절을 할 수 있고, 또한 관련된 고정적인 조합은 만성적으로 천식을 앓고 있는 환자들에게 편리한 조절기 또는 제어기로서 점점 많이 이용되고 있다. 또한, 약물의 각 급(class)은 다른 바람직한 작용을 일으키게 하는 것임이 알려지고 있다. 실제로, 코티코스테로이드는 β₂-리셉터(receptors)의 압출을 증가시키고 장기작용 β₂-동근 노출에 대응하여 감압으로부터 이들을 보호한다. 그 반면, β₂-동근은 코티코스테로이드의 항염증작용을 유도한다.(반스 피 등의 발표, Eur Respir J 2002, 19, 182-191)

따라서, 본 발명의 다른 목적은 스테로이드(steroid)를 또한 구성하는 고효율의 포모테롤 조성물(formoterol formulations)을 공급하는 데 있다. 본 발명 조성물의 초미세 입자의 고분설 또는 고분율은 양쪽 약물로 하여금 말초폐병(vide supra)에서의 시너지효과를 보다 잘 거두어 작은 주변기도역에까지 도달되도록 하여 준다. 더구나, 전술한 특징으로 본다면, 포모테롤과 스테로이드의 고정적 조합(fixed combinations)으로 구성되는 조성물을 개발하는 것이 가능하고, 후자는 낮은 도스로도 동일 치료효과를 유지할 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 COPD의 치료에 특히 효과적인 약물을 제공하기 위하여 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide) 등과 같은 콜린 억제성의 아트로핀-과 같은 추출물(atropine-like derivatives)과의 조합으로 된 고효율의 포모테롤 조성물(formoterol formulations)의 제공에 있다.

본 발명상의 성분을 갖는 에어로졸의 흡입기(aerosol inhaler)를 채우는 방법을 제공하는 데에도 본 발명의 목적이 있는 바, 본 발명상의 방법은 다음과 같이 구성된다.

(a) 하나 이상의 코솔벤트에서의 하나 이상의 활성제(active ingredients)용액의 제조

(b) 용액의 PH에 대한 선택적 조절

(c) 상기 용액으로 장치에 채움

(d) 밸브로 주름을 내고 가스처리(gassing)

(e) 하이드로 플루오로알캐인(HFA)을 함유하는 촉진제 첨가

본 발명은 천식과 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료를 위해, 에어로다이나믹 직경 1.1마이크론 이하의 방출된 입자의 30%이상의 분설에 액츄에이션(actuation)을 제공할 수 있도록, 그리고 촉진제/코-솔벤트 시스템에 충분히 용해된 포모테롤을 사용할 수 있도록 한 특징을 갖는다.

1.1마이크론 미만이 최소한 30%되는 입자분설에 액츄에이션(actuation)을 부여하는 기술적 특징으로 볼 때, 본 발명상의 조성물은 천식, COPD, 그리고 일반적으로 기도장애 조건하에 있을 때의 치료에 특히 효과가 있다. 상기 기도장애에서 병리학이 약물의 확산을 방해하는 점액의 과도한 분비(mucus hypersecretion)와 관련되어 있다.

더우기, 급성 폐질환(Acute Lung Injurg:ALI)과 급성 호흡곤난 신드롬(Acute Respiratory Distress Syndrome)(ARDS)과 같은 호흡기도청정제-결여 관련질병의, 그리고 폐세포부종 또는 폐수종의 해결을 서두르기 위한 치료제로서 임상적으로도 유용하다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 에어로졸 조성물은 HFA촉진제와 코솔벤트로 구성된다. 여기에서, 활성제는 다음과 같은 방법으로 충분히 용해된다. 즉, 조성물이 액츄에이션에 1.1마이크론 이하의 방사입자의 분설(분율 fraction)을 제공할 수 있게 용해된다.

또는 충격기의 S3-AF단계에서 집적된 총 미세입자도스(total fine particle dose)에 관하여 안데르센 카스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor)의 S6-AF 내용단계(content stages)에 의해 정의된 바와 같이 약30% 이상, 바람직스럽게는 40% 이상, 보다 바람직스럽게는 50% 이상, 매우 바람직스럽게는 60% 이상, 가장 바람직스럽게는 70% 이상의 방사입자의 분설을 제공할 수 있게 용해된다. 본 발명의조성물은, 용해제와 촉진제 외에도 표면활성제와 같은 다른 부형제(excipients)가 없다.

HFA촉진제의 일례를 들면 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르-엔-프로판(heptafluoro-n-propane)(HFA227) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 촉진제로는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a)이며, 관심있는 촉진제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-엔-프로판(HFA227)이다.

코솔벤트(co-solvent)는 낮은 알킬(C₁-C₄)알콜, 폴리올, 폴리알킬렌글리콜, 및 이들의 조합인 알킬그룹으로부터 선택된다. 다른 적절한 코-솔벤트는 (폴리)알콕시 추출물로서 여기에는 폴리알콕시알콜, 예컨데 [2-(2-에톡시에톡시ethoxyethoxy)에타놀로 상표 Transcutol^®로 표기부착된 알콜]을 포함한다.

코솔벤트로는 우선 알콜을 들 수 있다. 그리고 바람직스러운 것으로 에타놀을 들 수 있다. 물이 존재할 경우 물은 가급적 잔류하는 것을 피해야 한다. 그런 의미에서 코솔벤트로는 무수에타놀(anhydrous ethanol)이 좋고 3A°체(sieves)상에서 적절히 건조한 것이 더욱 바람직스럽다. 코솔벤트(예:에타놀)의 농도는 조성물에서의 활성제와 촉진제상에서의 활성제의 최종 농도에 따라 가변된다. 에타놀의 량은 조성물 총 중량의 약40%를 넘지 않도록 해야 한다. 가급적 5~30% w/w, 바람직스럽게는 10~20% w/w, 더욱 만족스럽게는 12~15% w/w로 하는 것이 좋다.

본 발명상의 에어로졸 성분에 사용되는 활성제는 포모테롤, 스테레오소머(steroisomers), 생리학적으로 수용가능한 염과 그 용매화합물(solvate)이다.

적절한 생리학적 염으로는 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 황산염(sulphate), 인산염(phosphate), 말레인산염(maleate), 후마르산염(fumarate), 주석산염(tartrate), 구연산염(citrate), 안식향산염(benzoate), 메실래이트(mesilate), 아스코르빈산염(ascorbate), 살리실산염(salicylate), 아세테이트(acetate), 호박산염(succinate), 유산염(lactate), 글루타르산염(glutarate), 또는 글루콘산염(gluconate)를 포함한다.

본 발명의 일실시예로서 본 발명자들은 후마르산염(fumarate salt)의 형태로서 (R, R)-(±)포모테롤을 사용하는 것이 바람직한 것으로 알게 되었다.

상기 활성제는 단독으로 사용되거나 스테로이드와 조합하여 사용할 수 있는데, 예를 들면 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclometrasone Dipropinate:BDP), 플루니솔라이드(flunisolide), 모메타손 푸로애이드(monetasone furoate), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 시클레소나이드(ciclesonide), 부데소나이드(budesonide), 그리고 그 22R-에피머(epimer)를 들 수 있다. 이와 더불어 콜린억제성 아트로핀과 같은 추출물, 예컨데 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide) 또는 메틸산틴스(methylxanthines), 안티-류코트리엔스 및 포스포디에스트라세 억제제(phosphodiesterase inhibitors)와 같은 호흡기 질병의 관리에 유용한 약물과 더불어 사용할 수 있다.

바람직한 조합은 포모테롤, BDP, 부데소나이드 또는 22R-에피머에 관한 것이다. HFA조성물에서의 포모테롤의 농도는 하나 또는 두가지 액츄에이션에서 바람직스럽게 이송되어야 할 치료량에 따라 결정된다.

앞서의 약물에서 농도가 푸마르산염(fumarate salt)과 같이 주어진다(w/v). 대응되는 퍼센테이지(w/w)는 부형약(vehicle)의 밀도를 결정하므로써 계산가능하다.

본 발명에 따른 조성물은 적절한 계량밸브와 맞추어지는 통(canister)에 채워진다. 이 조성물이 25㎕~100㎕, 예컨데 50㎕, 63㎕ 또는 100㎕이 적합한 범위의 용적을 이송할 수 있는 계량밸브로 액츄에이팅되는 것을 선호한다.

포모테롤의 농도는 0.003~0.192% w/v에서 가변되고 가급적 0.006~0.048% w/v로 가변되는데 이는 3~48㎍, 특히 액츄에이션마다 6~12㎍의 량을 이송하기 위함이다.

예를 들면, 12㎍도스에 대해, 100㎕계량체적이 이용될 경우, 포모테롤 푸마르산염(formoterol fumarate)이 매 액츄에이션마다 이송되는 최종 농도는 0.012% w/v; 50㎕계량체적이 이용될 경우, 포모테롤 푸마르산염의 최종농도는 배가 되어 예를 들어 0.024% w/v가 되고 63㎕계량체적이 이용되면, 바람직한 것이지만, 최종농도는 0.019% w/v로 된다.

의도한 도스계획량은 2배 또는 매일 한번, 적절한 일일도스량이 6~48㎍의 범위에 있을 때이다.

PH의 범위는 2.5~5.0, 가급적 3.0~4.5가 바람직스럽다. 강 미네랄산은 가급적 염산, 질산, 인산으로부터 선택되고, PH조정에 이용되는데, 보다 바람직한 산은 염산이다.

소정의 PH로 맞추기 위해 주입해야 할 산(acid)의 량은 EP1157689호에 보고된 바 있는 표준 부형약에서 미리 지정된 바에 따르는데, 이는 활성제의 종류와 농도에 따라 결정되고 코솔벤트의 량에 따라 결정된다. 10㎖에 대한 12% w/w 에타놀과 HFA134a g,s 에서의 0.019% w/v 포모테롤 후마르산염 용액에 대해서는, 3.85~4.85㎕의 1M HCl의 량이 주가되는데 그 중 4.15~4.55㎕의 1M HCl 주가가 바람직하고, 4.35㎕정도가 가장 적합하다. 보다 일반적인 조건이라면, 1M HCl의 농도는 0.030% w/w~0.045% w/w, 그 중에서도 조성물 총량에서 0.035%~0.040% w/w가 바람직하다.

물의 량은 조성물의 전체량에 대해 1500ppm보다 낮다. 더우기 1000ppm보다 낮고, 특히 500ppm보다 낮은 것이 바람직스럽다.

본 발명의 조성물은, 플라스틱 또는 플라스틱 코팅된 유리병 또는 금속캔, 예컨데 알루미늄 캔과 같은 약학적 에어로졸 조성물을 이송하는 데 적합한 통(canister)속으로 채워진다.

이 조성물은 또한 내부표면이 양극화된 알루미늄, 스테인레스강 또는 불활성유기코팅으로 도포되는 모든 내표면의 일부를 갖는 통에 채워지기도 한다. 바람직한 코팅의 예를 들면, 에폭시-페닐수지(epoxy-phenol resins), 퍼플루오로알콕시 알캐인(perfluoroalkoxy alkane), 퍼플루오로알콕시 알킬렌(perfluoroalkoxy alkylene), 그리고 폴리-테트라플루오로에틸렌(테플론 Teflon)과 같은 퍼플루오로알킬렌과 같은 퍼플루오리네이티드 중합체(perfluorinated polymers)를 예로 들 수 있고, 또한 플로오리네이티드-에틸렌-프로필렌(fluorinated-ethylene-propylene),폴리에테르 설폰(polyether sulfone) 및 코폴리머플루오리네이티드-에틸렌-프로필렌 폴리에테르 설폰(copolymer fluorinated-ethylene-propylene polyether sulfone)을 들 수 있다. 다른 적절한 코팅은 폴리아마이드(polyamide), 폴리이미드(polyimide), 폴리아마이드이미드(polyamideimide), 폴리페닐렌 설파이드(polyphenylene sulfide) 또는 이들의 조합으로 된다.

안정성을 보다 향상시키기 위하여, 캔은 둥그런 가장자리를 두른 림(rim)을 가지며 특히 압연된 목부위(rolled-neck) 또는 압연된 가장자리, 일부 또는 전부 롤오버된 림은 같이 계류중인 WO 02/72448의 가르침에 따라 사용가능하다.

통은 계량밸브(metering valve)로 뚜껑이 닫히도록 되어 있다. 이 계량밸브는 액츄에이션마다 그리고 가스켓과 합하여 조성물의 계량된 량을 이송하도록 설계되어 있어 밸브를 통해 촉진제의 누설을 방지한다.

가스켓은 적절한 탄성재료(elastomeric material), 예컨데 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 흑백부타디엔-아크릴로니트릴 고무(butadiene-acrylonitrile rubbers), 부틸고무, 네오프렌(neoprene), EPDM(에틸렌프로필렌디엔 모노머의 중합체) 및 TPE(열가소성 엘라스토머)로 만들어지는데 EPDM과 TPE고무들은 바람직한 것들이다.

EPDM고무는 특히 선호되는 재료이다. 적합한 밸브는 상업적으로 잘 알려져 있는 에어로졸 산업계, 예컨데 발루이스(Valois), 프랑스(France)(예:DF10, DF30, DF60), 베스팍plc, 영국(UK)(예:BK300, BK356, BK357) 및 쓰리엠-네오테크닉 리미티드(3M-Neotechic Ltd.)제 등을 들 수 있다.

이중 UK(예:스프레이미서 Spraymiser), 발루이스의 DF31밸브, 프랑스가 또한 적합하다. 밸브씰(valve seal)은 특히 가스켓씰, 그리고 계량실(metering chamber) 주위의 씰 등은 불활성이고 조성물의 내용물 속으로 특히 그 내용물이 에타놀일 때 누출되지 않게 잘 빠지지 않게 제조하는 것이 좋다.

밸브재료는, 특히 계량실의 제조인 경우에는, 불활성(inert)이고 조성물의 내용물에 의한 비틀어짐(distortion)에 견디며, 특히 에타놀을 함유한 내용물인 경우 더욱 그러한 재료로 제조해야 한다. 특히 폴리에스테르, 폴리부틸렌에테르프탈레이트(polybutyleneterphthalate:PBT) 및 아세탈(acetals), 특히 PBT를 함유하는 재료가 계량챔버의 제조에 사용되는데 적합한 재료이다.

계량챔버 및/또는 밸브스템(valve stem)의 제조용 재료는 플루오르화 처리(fluorinated)되고, 부분적으로 플루오르화하거나 약물퇴적(drug deposition)에 견딜 수 있도록 하는 물질을 함유하는 플루오린(fluorine)으로 주입한다.

종래의 벌크제조방법(bulk manufacturing method)과 기계류는 약제에어로졸 제조업계에서 통상의 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 것으로, 채워진 통의 상업적 제조용 큰 규모의 뱃치(batches)의 제조에도 채용된다. 이와 같이, 예컨데, 하나의 개략적 제조방법으로는 계량밸브가 알루미늄캔에 크림핑되어 빈 통(empty canister)을 만드는 방법이 있다. 이 약물은 용기에 넣어지고 에타놀 혼합물에 넣어지는데, 선택적으로 되는 물과 액화촉진제가 채움용기를 통해 제조용기속으로 압력채움된다. 똑같이 등분화된 조성물이 계량밸브를 통하여 통속으로 들어간다.

또다른 방법으로는, 액화된 조성물의 등분화된 분량이 열린 통으로 주입되는데, 이 주입은 조성물이 휘발되지 않도록 충분히 찬 온도하에서 이루어지고, 다음 계량밸브를 통속으로 구부려 들어가게 한다.

또 다른 방법으로는, 용해제(solubilising agent)에 용해되는 약물의 등분량은 빈 통에 배분되고, 계량밸브는 통에 구부려 넣는다.

또 다른 방법으로는, 용해제에서 용해된 약물의 등분량이 빈 통속으로 들어가고, 계량밸브가 통에 구부려 넣어지며, 다음 촉진제가 밸브를 통해 통속으로 채워진다. 상기 공정들은 불활성분위기하에서 가급적 수행하도록 하는데, 예를 들면 질소를 불어 넣으므로써 공기로부터 습기를 빨아내는 것을 피하도록 한다.

채워진 각각의 통은 사용전에 편리하게 되도록 적절한 통로장치에 맞추어 놓아 환자의 폐속으로 약물을 주입하기 위해 계량된 도스흡입기(metered dose inhaler)를 형성한다. 적절한 통로장치는 예컨데 밸브액츄에이터와, 원통형 또는 원추형 통로로 구성되는데, 이들을 통해 약물이, 예컨데 환자입부리 액츄에이터(mouthpiece actuator)로 계량밸브를 거쳐 채워진 통으로부터 환자입으로 이송된다.

밸브좌(valve stem)의 대표적 기구로는 확장실로 안내되는 오리피스를 갖는 노즐블럭(nozzle block)에 밸브좌가 앉는 것이 있다. 이 확장실(expansion chamber)은 입부리속으로 뻗는 출구오리피스(exit orifice)를 가진다. 액츄에이터(출구) 오리피스 직경은 0.15~0.45mm범위, 특히 0.2~0.45mm범위가 일반적으로 적절한데, 예컨데 0.25, 0.30, 0.33 또는 0.42mm가 잘 채용된다. 0.22mm도 또한 적절하다. 어떤 조성물의 경우에는, 0.10~0.22mm 직경을 가진 래이저-드릴 가공된 액츄에이터 오리피스를 이용한다.

특히 이 경우 EP1130521.6호로 된 특허출원서에 기재된 바와 같이 0.12~0.18mm가 특히 적합하다.

미세오리피스(fine orifices)의 이용은 운무발생 체류를 증가시키고 그 속도를 낮추어 준다. 이들 변화는 환자의 느린 감촉과 운무발생의 조화를 촉진시켜준다.

조성물속으로 물을 주입하는 것은 피할 필요가 있으므로, 물의 침투에 견뎌내도록 패캐지에서 MDI제품을 가급적 유연하게 중첩시키는 것이 바람직하다. 또한 촉진제를 흡수하거나 통으로부터 누출되는 코솔벤트(예를 들어 분자체)를 흡수할 수 있는 패키지 내에서 재료를 복합적으로 하는 것이 필요하다.

본 발명의 각각 테스트를 거친 조성물의 에어로졸 입자크기분포는 다단계 카스케이드 충격기(Multistage Cascade Impactor)를 사용하므로써 특징지워지는데, 이는 유로피언 파르마코포이어(European Pharmacopoeia) 제 2집 1995, Ⅴ부 5.9.1, 15-17쪽에서 기재되어 있는 절차 또는 방법에 따라 수행된다. 이와 같이 특수한 경우에는, 안데르센 카스케이드 충격기(ACI)가 28.3ℓ/min.의 유속의 작업으로 수행되었다. 각 ACI판상에 약물을 퇴적하는 것은 고압의 액상크로마토그라피(liquid chromatography:HPLC)에 의해 결정되었다. 평균도달도스(mean delivered dose)는 ACI에서 퇴적된 총퇴적량으로부터 계산한다. 평균호흡가능한 도스(미세립자 도스)는 입자≤4.7마이크론에 대응되는 필터(AF)에 단계3(S3)상의 퇴적으로부터 얻어졌다. 이는 실험 단위당의 액츄에이션의 번호로 나뉘는데, 그 반면 평균 "미세"도스는 입자≤1.1마이크론에 대응하는 필터에 단계 6상의 퇴적으로부터 얻어졌다.

본 발명상의 조성물을 투여하는 것은 천식이나 만성적인 장해성 폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질환의 예방처리를 위해 또는 급성이나 만성적인 질병의 증상에 대한 치료를 하기 위함이다. 다른 호흡기질환은 만성장해성 기관지염과 만성적인 말초기관지염과 같은 염증과 그에 따른 점액으로 인해 주변 기도의 장해성에 의해 특징지워지는 질환으로서 이러한 종류의 조성물의 혜택을 입을 수 있는 질병들이다.

본 발명을 다음의 일실시예로 설명한다.

실시예 1 - 초미세 포모테롤 HFA 조성물

조성물을 다음의 화학성분으로 제조하였다.

이 조성물(120 액츄에이션/통, 평균 40 액츄에이션)은 표준알루미늄통에 채웠다.(2단계 압력충전) 이는 63㎕계량챔버를 가진 계량밸브로 맞추어지고 그 압력하에 이루어졌다. 두 액츄에이터를 오리피스 직경 0.30mm 및 0.42mm의 것으로 사용하였다. 그 결과 평균 2캔(can)이 얻어졌다.

에어로다이나믹 입자크기분포는 본원 영문명세서 17쪽 4~12줄에서 기재되어 있는 ACI에 따라 결정하였다.

조성물의 이송특성은 표 1과 같았다. 이는 시장에서 현재 시판(Foradil 브랜드로)되고 있는 CFC조성물 비교예와 비교한 것이다. 다음의 인자가 특히 보고되고 있다.

(ⅰ) 공칭도스(nominal dose):단일 액츄에이션 당 이론적 도스

(ⅱ) 도달도스(delivered dose):모든 ACI단계속으로 퇴적된 활성입자량

(ⅲ) 호흡가능한 도스(respirable dose):미세입자 도스로서 4.7마이크론(micron)(S3-AF)이하의 입자크기를 가진 활성입자량

(ⅳ) 호흡가능한 분설(미세입자 분설):호흡가능한 도스 및 도달도스량 사이의 비율

(ⅴ) "초미세" 도스:1.1마이크론(S6-AF) 이하의 활성입자량

(ⅵ) "초미세" 분설:"초미세" 도스와 "호흡가능한" 도스(respirable dose)와의 사이의 비율

표 1 - 실시예 1의 포모테롤 HFA 용액조성물의 도달 특성

그 결과는 액츄에이션에 근거한 비교조성물은 보다 높은 호흡가능한 분설을 나타내고, 그 반면 본 발명상의 조성물은 1.1마이크론 이하의 직경을 가진 극적으로 높은 퍼센테이지를 가진 입자를 제공하고 있으며, 이 입자들은 기관지의 말초기도(distal tract)에 보다 잘 이르는 것으로 생각되고 있다.

실시예 2 - 약물동태학(pharmacokinetics)

이 연구의 목적은 시판되고 있는 CFC조성물(브랜드 Foradil)과 비교하여 120㎍도스(10숏트shots × 12㎍/shot)에서 실시예 1의 포모테롤 조성물을 6인의 건강한 지원자들에게 단일투여(single administration) 후 포모테롤의 약물동태학을 평가하는 데 있었다. 실험상의 포모테롤은 다음과 같았다.

《처리(치료)》

* 포라딜 Foradil CFC 120㎍(10숏트shots × 12㎍/shot):비교조성물

* 포모테롤/HFA 오리피스 0.42mm 120㎍(10숏트shots × 12㎍/shot):테스트조성물

* 포모테롤/HFA 오리프시 0.30mm 120㎍(10숏트shots × 12㎍/shot):테스트조성물

이 연구는 단일 도스 크로스-오버 연구(single dose cross-over study)로서; 그 대상물은 오전 8시에 약물을 받았으며, 서로 다른 처리(치료) 중 세척한 것은 적어도 1주일 이상이었다. 환자들은 10도스를 취하도록 지시되었다. 각 도스당 시간(time)0은 MDI가 처음 액츄에이팅될 때의 시간으로 정하였다.

바이오분석(Bio analysis)

포모테롤의 효력검정(assay)은 2pg/ml의 LOQ로 검증된 방법인 HPLC/MS를 채용하여 수행하였다.

약물대사 인자는 표 2에 나타나 있고, 도 1에서는 첫번째 2시간 동안 플라즈마 농도가 나타나 있다.

표 2 약물동태학 인자(pharmacokinetics parameters)

AUC_0-20min은 0~20분(min.)간 플라즈마레벨의 커브하에 있는 면적을 가리킨다.

AUC₁은 0~최종측정가능한 데이터포인트까지의 사이의 플라즈마 레벨의 커브하에 있는 면적을 가리킨다.

그 결과는 실시예 1의 포모테롤 조성물이 1.1㎛이하의 높은 입자분설(high fraction of particles)로 특징지워지는 서로 다른 입자크기 분포임에도 불구하고, 비교예로 든 조성물에 비하여 폐로부터 흡수된 약물의 량을 반영하는 것을 나타낸다.

놀라운 것은, 총전신계 노출(total systemic exposure:도 1 참조)은, 폐를 통하여 흡수된 약물의 분설에 대응하여, 또한 여기에 장기(gut)를 통하여 삼켜지고 흡수된 량을 더하여, 본 발명상의 조성물보다 약간 낮다는 것이다. 이는 유익한 것으로 생각되는데, 그 이유는 폐 레벨에서 그 활동성에 작용하는 약물에 대해 감소된 전신계 노출은 원하지 않는 전신계 효과(systemic effect)와는 감소된 위험을알려줄 수 있기 때문이다.

예비 임삼실험에서도 또한 본 발명을 실시예 1, 실시예 2의 조성물이 CFC촉진제에서의 비교조성물에 비하여 우월한 기관지 확장제(bronchodilator)를 가지며 아울러 양호한 적응성을 가진다는 사실을 보여주었다.

실시예 3 - 포모테롤 효력 검정상의 잔류습기의 효과

표준알루미늄캔에 채워진 실시예 1의 조성물은 서로 다른 조건(25℃, 40℃)에서 저장되고 서로 다른 시간(0, 3, 6개월) 저장된 것들이다. 포모테롤의 효력검정은 칼 피셔법(Karl-Fischer method)으로 물의 량을 결정한 것과는 달리 HPLC로 결정하였다.

그 결과는 도 2에 나타나 있다. 여기에서 포모테롤의 효력검정과 잔류수량 사이의 역직선적인 상관관계가 나타나 있다.

여기에서 숫자는 시간과 온도조건에 관한 번호를 각각 나타낸 것이다. 1500ppm이하의 잔류습도에 대한 포모테롤 효력검정은 ICH 가이드라인 Q1A의 요구조건을 충족하는데 대하여, 잔류습도가 1500ppm보다 높은 경우에는 효력이 90%이하로 감소되는 것을 알 수 있다.

실시예 4 - 안정성 연구

실시예 1에 따라 제조된 조성물에 관한 안정성 연구는 캔의 저장성을 수직으로 올려주고 5℃에서 역으로 한다.

포모테롤의 효력검정과 그 주요 관련물질(제품의 질저하)은 HPLC로 결정하였다. 12개월 포모테롤 효력검정이 95%보다 높았으므로 ICH 가이드라인 Q1A의 조건을 충족하였다. 이들 저장조건하에서, 물의 량은 1000ppm이하를 유지한다.

저장조건은 비교예 제품 Foradil^®의 것과 같았으며, 저장수명은 보다 향상되었으며 비교예 제품이 최대 9개월간 냉장온도를 유지한 데 비해 일층 향상되었다.

Claims (22)

1. 압축화 계량된 도스흡입기(pressurized metered dose inhalers)에 의해 투여되는 약제에어로졸 조성물은 액화 HFA 촉진제 및 코솔벤트의 용액에서, 포모테롤(formoterol) 또는 스테레오소머(stereoisomer)로부터 선택되는 활성제, 생리학적으로 수용가능한 염(physiologically acceptable salt) 및 이들의 용매화합물(solvate)로 구성되고, 그 잔류수(amount of residual water)가 조성물 총중량에서 1500ppm미만으로 되는 것을 특징으로 하는 약제에어로졸 조성물(A pharmaceutical aerosol formulation)
2. 제 1항에 있어서, 상기 잔류수의 량은 1000ppm미만인 것을 특징으로 하는 약제 조성물
3. 제 1항에 있어서, 상기 잔류수의 량은 500ppm미만인 것을 특징으로 하는 약제 조성물
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입자의 분설(fraction)은 흡입기의 액츄에이션(actuation)상에 이송되는 1.1㎛이하의 것으로 되고 본 명세서의 17쪽 4~12줄에 기재된 방법에 따라 S6-AF단계의 내용물에 비교할 때 안데르센 카스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor)의 S6-AF단계의 내용물에 의해 이루어지는 것보다 30%이상 높은 것을 특징으로 하는 약제 조성물
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 초미세분설(superfine fraction)은 50%이상인 약제 조성물
6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 0.003~0.192% w/v사이로 이루어지는 농도로 되는 (R,R)-(±)-포모테롤 후마르산염(formoterol fumarate)으로 되는 약제 조성물
7. 제 6항에 있어서, 상기 활성제는 0.006~0.048% w/v 사이로 이루어지는 농도로 되는 활성제인 약제 조성물
8. 전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 농도의 PH는 2.5~5.0 사이로 되는 약제 조성물
9. 제 8항에 있어서, 상기 PH는 3.5~4.0으로 되는 약제 조성물
10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 PH는 염산의 주입으로 조절되는 약제 조성물
11. 전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 촉진제는 HFA134a 및 HFA227로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 하이드로플루오로알캐인[HFAs]을 함유하는 약제 조성물
12. 전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트는 저급알킬(C₁-C₄)알콜, 폴리올, 폴리알킬렌글리콜, (폴리)알콕시 추출물 및 이들의 조합으로부터 선택되는 약제 조성물
13. 제 12항에 있어서, 상기 코솔벤트는 에타놀로 되는 약제 조성물
14. 제 13항에 있어서, 상기 에타놀은 무수타입(anhydrous form)으로 되는 약제 조성물
15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 에타놀의 농도는 10~20% w/w로 되는 약제 조성물
16. 전항중 어느 하나의 항에 있어서, 표준 알루미늄, 스테인레스강, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 유기코팅으로 도포한 금속재료의 내부표면의 일부 또는 전부를 가지는 통(canister)에 채워지도록 되는 약제 조성물
17. 제 15항에 있어서, 상기 약제 조성물은 0.012~0.048% w/v 포모테롤 후마르산염(formoterol fumarate), 12% w/w 무수에타놀, 0.037% w/w 염산 1M 및 HFA 134a로 구성되는 약제 조성물
18. 제 15항에 있어서, 상기 약제 조성물은 0.006~0.024% w/v 포모테롤 후마르산염, 12% w/w 무수에타놀, 0.023% w/w HCl 1M 및 HFA 134a로 구성되는 약제 조성물
19. 전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 추가적으로 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 시클레소나이드(ciclesonide), 부데소나이드(budesonide), 및 그 22알-에피머(R-epimer), 또는 콜린억제성의 아트로핀류의 추출물(anticholinergic atropine-like derivatives) 예컨데 이프라트로피움 브로마이드(itratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)와 같은 스테로이드(steroids)급으로부터 선택되는 활성제를 추가적으로 구성하도록 한 약제 조성물
20. 전항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 침수에 견딜 수 있는 팩키지(package)에서 중첩된 압축화 계량된 도스흡입기(pressurized metered dose inhaler)에 충전되도록 한 약제 조성물
21. 제 20항에 있어서, 상기 팩키지는 또한 어떠한 촉진제라도 그리고 분자 체(molecular sieve)와 같은 통(canister)로부터 누설되는 코솔벤트라도 흡수가능한 재료로 되고 또한 복합화되도록 한 약제 조성물
22. 제 1항 내지 제 19항중 어느 하나의 항에 기재된 약제 조성물의 제조방법은,

    (a) 하나 이상의 코솔벤트에서 하나 이상의 활성제의 용액을 제조하는 단계;

    (b) 이 용액의 PH를 선택적으로 조절하는 단계;

    (c) 이 용액을 장치에 채움(filling)하는 단계;

    (d) 밸브로 크림핑(crimping)하고 가싱(gassing)하는 단계;

    (c) 하이드로플루오로알캐인(HFA)을 함유하는 촉진제를 가하는 단계:

    로 이루어지는 약제 조성물의 제조방법(A method of preparing the pharmaceutical formulations)