KR100312357B1

KR100312357B1 - 안정화된약제의에어로졸용액제제

Info

Publication number: KR100312357B1
Application number: KR1019950702333A
Authority: KR
Inventors: 폴디.재거; 마크제이.콘트니; 위르겐하.나겔
Original assignee: 데이비드 이. 프랭크하우저; 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-06
Publication date: 2002-04-24
Also published as: CA2151383C; FI114283B; DE69324161T2; PL177078B1; FI952842A; LV10911B; SG52459A1; AU680227B2; NO311487B1; RO117414B1; UA27143C2; GB9511669D0; KR950703932A; JPH08509459A; HU221163B1; ATE177941T1; CZ149095A3; BG62382B1; GB2288978B; AU6048694A

Abstract

본 발명은 용매 또는 물과의 상호작용에 의해 분해되는 약제, HFC 추진제, 조용매 및 산을 포함하는 안정화된 의학용 에어로졸 용액 제제에 관한 것이다. 또한, 이프라트로퓸 브로마이드 또는 페노테롤, 에틸 알콜, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 및 무기산 또는 유기산을 포함하는 특정 의학용 에어로졸 용액 제제에 관한 것이다. 산은 약제의 분해를 허용가능한 수준으로 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다.

Description

안정화된 약제의 에어로졸 용액 제제

본원은 1992년 12월 9일자로 출원된 특허원 제07/987,852호의 부분연속출원이다.

본 발명은 에어로졸 투여에 적합한 안정한 약제학적 용액 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 추진제로서의 환경적으로 안전한 하이드로플루오로카본(HFC)과 함께 용액을 이루는 약제를 조용매로서의 유기 화합물과 함께 함유하는 에어로졸 용액 제제에 무기산 또는 유기산이 첨가되는, 에어로졸 투여에 적합한 안정한 약제학적 용액 제제에 관한 것이다. 이러한 산은, 용액 제제내에 존재하는 조용매 및/또는 물과 약제와의 상호작용에 의해 주로 발생되는 약제의 분해(degradation or decomposition)를 막는 안정성을 제공한다.

발명의 배경

가압된, 계량 투여 흡입기(metered-dose inhaler: MDI)에 의해 약제의 에어로졸 제제를 투여하는 방법은 기도 폐쇄성 질환 및 천식의 치료와 같은 요법에 있어서 광범위하게 사용된다. 경구 투여에 비해, 흡입법은 전신적 부작용을 최소화하면서 작용개시가 보다 신속하게 이루어진다. 에어로졸 제제는 경구 흡입시키거나 비점막에 국부 적용함으로써 투여할 수 있다.

MDI를 통한 에어로졸 투여용 제제는 용액 또는 현탁액일 수 있다. 용액 제제는 추진제 비히클에 완전히 용해되는 약제 및 부형제가 본질상 균질하다는 이점을제공한다. 용액 제제는 또한 현탁액 제제와 관련된 물리적 안정성 문제를 방지하기 때문에, 또한 계면활성제를 사용할 필요없이 보다 일정하고 균일한 투여량으로 투여할 수 있다.

MDI를 통한 에어로졸 용액 제제의 투여는 이의 제조시 사용되는 추천제 시스템의 추진력에 따라 좌우된다. 통상적으로, 추진제는 목적하는 가용성, 증기압 및 제형 안정성을 제공하기 위해 클로로플루오로카본(CFC)의 혼합물을 포함한다. 그러나, CFC가 지구의 오존층 파괴의 원인이 되어 환경적으로 유해하다는 이론이 최근에 수립되었기 때문에, 에어로졸 흡입 제제 중에서 환경적으로 유해한 CFC 추진제 대신 환경적으로 안전한 하이드로플루오로카본(HFC) 추진제 또는 기타 비-염소화 추진제를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 미합중국 특허 제4,174,295호에는, 모발용 랙커, 발한방지 제품, 향료, 탈취제, 페인트 및 살충제와 같은 가정용품에 적합한, HFC의 배합물로 이루어지고 추가로 포화 탄화수소를 함유할 수 있는 추진제 시스템의 용도가 기재되어 있다.

미합중국 특허 제2,868,691호 및 제3,282,781호에는 이러한 CFC 제제가 예시되어 있다. 그러나, CFC 추진제와 관련하여 이들 특허에서 제기되는 화학적 문제들에는 HFC 추진제/조용매 에어로졸 조성물로의 변동과 관련된 문제 및 이의 해결방안이 전혀 언급되지 않았음이 분명하다.

반대로, WO 제90/07333호는 HFC 에어로졸 추진제를 다루고 있다. 그러나, 이 공보는 이러한 기체의 사용과 관련하여 완전히 상이한 문제를 제시한다. HFC 추진제에 혼입된 약제의 응집이 주요한 문제로 대두되며, 바람직하지 않게 큰 액적이형성되는 것을 방지하기 위해 에어로졸 조성물을 물리적으로 안정화시키는 것등이 목적이다.

특정 HFC가 약제의 에어로졸 투여용 추진제로서 사용하기에 적합한 특성을 갖는다는 사실이 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 공개된 유럽 특허원 제0 372 777호(EP 제0893l2270.5호)에는, 에어로졸 경로에 의한 투여에 적합한 약제의 현탁액 및 용액 제제를 제조하기 위해 하나 이상의 "보조제'(HFC-134(a)보다 극성이 높은 화합물) 및 계면활성제와 배합되어 있는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134(a))의 용도가 기재되어 있다. 또한, PCT 공개된 특허원 제WO91/11496호(PCT/EP91/00178)에는, 약제의 현탁액 에어로졸 제제의 제조시 사용하기 위한, 기타 추진제 성분과 임의로 혼합된 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFC-227)의 용도가 기재되어 있다.

에어로졸 용액 제제에서 HFC 및 조용매를 함유하는 추진제 시스템을 사용하면 선행 기술에서 미리 인지 및 해결되지 않았었던 화학적 안정성 문제가 발생됨이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 이는, 이러한 HFC 추진제/조용매 시스템에서 약제가 시스템내의 조용매 및/또는 물과 상호작용하여 분해 생성물을 제공하기 때문이다. 추가로 본 발명에 의해, HFC 추진제/조용매 시스템에 산(무기산 또는 유기산)을 첨가하면 약제에 필수적인 화학적 안정성이 제공된다는 사실이 밝혀졌다.

발명의 개시

용어 "에어로졸 현탁액 제제"는, 약제가 부형제 중에 미립자 형태로 현탁된, 에어로졸 투여용으로 적합한 약제의 약제학적 제제를 의미한다.

용어 "에어로졸 용액 제제"는, 약제 및 부형제가 완전히 용해된, 에어로졸 투여용으로 적합한 약제의 약제학적 제제를 의미한다.

용어 "안정화된 에어로졸 용액 제제"는 시간 경과에 따른 화학적 안정성이 큰 에어로졸 용액 제제를 의미한다.

이프라트로퓸 브로마이드는 상표명 "아트로벤트(ATROVENT)" 하에 시판되는 항콜린성 기관지확장제이다. 이 약제는 추진제로서의 CFC의 혼합물(디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 트리클로로모노플루오로메탄), 및 콩레시틴을 함유하는 에어로졸 현탁액 제제로서 투여된다.

연구 결과, 이프라트로퓸 브로마이드의 안정한 에어로졸 용액 제제는 HFC-134(a), 에탄올, 및 무기산 또는 유기산을 포함하는 균질 시스템에 이프라트로퓸 브로마이드를 용해시킴으로써 수득할 수 있다. 시스템에 첨가된 산의 특정 형태와 함량은 안정한 용액 제제를 수득하기 위한 관건이 되는 산도를 규정지을 것이다.

따라서, 본 발명은 약제, HFC 추진제, 조용매, 및 무기산 또는 유기산을 포함하는 안정화 에어로졸 용액 제제를 제공한다. 소량의 물(약 5중량% 이하)이 추진제/조용매 시스템내에 존재할 수 있다.

적합한 HFC 추진제는, 조용매(들)와 혼합되는 경우, 치료학적으로 유효한 양의 약제가 용해될 수 있는 균질한 추진제 시스템을 형성하는 것들이다. HFC 추진제는 독물학적으로 안전하고 약제를 가압 MDI를 통해 투여시키기에 적합한 증기압을 가져야 한다. 추가로, HFC 추진제는 약제를 투여하는데 사용하는 MDI 장치의 부품(예: 콘테이너, 밸브 및 밀봉 개스켓 등)에 적합하여야 한다. 바람직한 HFC추진제는1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134(a)) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFC-227)이다. HFC-134(a)가 특히 바람직하다. HFC 추진제의 기타 예는 HFC-32(디플루오로메탄), HFC-143(a)(1,1,1-트리플루오로에탄), HFC-134(1,1,2,2-테트라플루오로에탄) 및 HFC-152a(1,1-디플루오로에탄)이다.

할로겐화되지 않은 탄화수소 추진제를 본 발명의 HFC 추진제 대신 사용할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 할로겐화되지 않은 탄화수소의 예는 프로판, n-부탄 및 이소부탄을 포함하는 포화 탄화수소와 디에틸 에테르를 포함하는 에테르이다.

단일 HFC 추진제를 사용하는 것이 바람직하기는 하지만, 둘 이상의 HFC 추진제의 혼합물, 또는 하나 이상의 HFC 추진제 및 하나 이상의 비-CFC 추진제의 혼합물을 본 발명의 에어로졸 용액 제제에 사용할 수 있다.

실질적으로 비수성 HFC 추진제/조용매 시스템이 바람직하다. 물은 HFC 추진제/조용매 시스템 중에 불순물로서 소량 존재할 수 있으며, 제조 공정 도중에 유입되거나 밸브 또는 밸브/콘테이너 밀폐부 또는 개스켓을 통해 시스템내에 침투될 수 있다. 필요한 경우, 소량의 물을 HFC/추진제 시스템에 (약 5중량% 이하로) 첨가시켜, 예를 들면, 제조 공정을 보조할 수 있다.

필요하다면, 약제학적으로 허용되는 부형제를 본 발명의 에어로졸 용액 제제에 포함시킬 수 있다. 예를 들면, 가용성 계면활성제는 제제의 에어로졸 투여에 사용되는 MDI 장치에 사용되는 밸브 시스템의 성능을 개선시키기 위해 첨가할 수 있다. 바람직한 계면활성제의 예는 올레산, 소르비탄 트리올리에이트, 레시틴 및 이소프로필미리스테이트이다. 기타 적합한 윤활제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다[참조: 공개된 유럽 특허원 제0372777호(EP 0 제893122705호)]. 기타 부형제는 (a) 산화방지제(예: 아스코르브산 및 토코페롤), (b) 미각 마스킹 제제(예: 메탄올, 감미제 및 인공 또는 천연 향미료) 및 (c) 압력 조절제(예: n-펜탄, 이소-펜탄, 네오-펜탄 및 n-헥산)이다.

본 발명에서 사용되는 약제는 MDI 또는 유사 장치로부터 에어로졸 투여에 적합한 임의의 물질일 수 있다. 약제는 HFC 추진제/조용매 시스템내에서 가용성이어야 하며, HFC 추진제/조용매 시스템 중에서 상당한 분해를 나타내는 특징이 있어야한다. 약제의 분해는, 분해 속도가 산의 첨가에 의해 효율적으로 감소될 수 있다는 점에서 산 민감성이어야 한다.

약제의 분해는 각종 화학적 메카니즘에 의해 발생될 수 있으며, 가장 중요한 사실은 약제가 시스템내에 존재하는 조용매 또는 물과 상호작용함으로써 가수분해, 에스테르화 및/또는 에테르화 생성물을 형성한다는 점이다.

본 발명의 에어로졸 용액 제제내에 사용되는 약제의 함량은 목적하는 치료학적 효과를 생성하기에 유효한 양, 즉 제제의 하나 이상의 계량 용적이 유효량의 약제를 운반할 수 있는 양이다. 당해 분야의 숙련가에게 에어로졸 용액 제제에 사용되는 특정 약제의 성능이 제제내의 약제량을 결정한다는 것이 공지되어 있다. 일반적으로, 약제는 제제의 총량의 약 0.001 내지 10중량%의 양으로 존재한다. 제제의 총량의 약 0.01 내지 1.0중량%의 양이 바람직하다.

기관지확장제(특히, 항콜린성 및 교감신경흥분성)는 본 발명의 에어로졸 용액 제제에 사용되는 약제의 바람직한 종류이다. 당해 분야의 숙련가는 기타 종류의 약제를 일반적으로 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 종류의 예는 항히스타민제, 항알레르기제, 소염제, PAF-길항제, 진해제, 항생제, 유선 세포 안정화제, 점액용해제, 항신생물제, 감염방지제, 백신, 마취제, 진단제, 진통제, 항앙기나제, 류코트리엔 길항제 및 5-리포옥시게나제 길항제이다. 이러한 약제는 또한 호르몬, 효소, 단백질, 펩티드, 스테로이드, 알칼로이드 또는 이의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 각종 유기 분자일 수 있다.

본 발명의 에어로졸 용액 제제에 사용하기 위한 약제의 가장 바람직한 예는 이프라트로퓸 브로마이드이다. 기타 바람직한 예는 옥시트로퓸 브로마이드(BA253), 알부테롤, 메타프로테레놀 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드(BA-679), 8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥트-6-엔 , 3-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-8,8-디메틸-, 클로라이드, 엔도-(BEA 2108 CL) 및 페노테롤 하이드로브로마이드이다.

기타 약제의 예는 다음과 같다:

교감신경흥분성 기관지확장제:

(a) α-아드레날린성 효능제: 에페드린, 에피네프린, 노르페네프린, 페닐에프린 및 페닐프로판올아민.

(b) β-아드레날린성 효능제: 밤부테롤, 비토테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 에페드린, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소프로테레놀, 마부테롤, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 테르부탈린 및 툴로부테롤이다.

항콜린성 기관지확장제: 텔렌제핀, 트로벤톨 및 플루브론.

알카로이드: 아트로핀, 스코폴아민 및 브로모크립틴.

본 발명에서 사용되는 약제는 유리 염기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 무독성 염의 형태일 수 있다. 적합한 염은 약제학 및 의학 분야에 익히 공지되어 있다. 특정 염의 선정은 제제에서 염기의 화학적 성질 및 염의 화학적 안정성 및 용해도에 따라 좌우된다. 사용할 수 있는 염의 예는 다음과 같다: 아세테이트, 벤젤설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에덴테이트, 캄실레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 플루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만달레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트 및 트리에티오다이드. 양이온성 염을 또한 사용할 수 있다. 양이온성 염의 예에는 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨), 및 약제학적으로 허용되는 것으로 공지된 암모늄 염 및 아민 염(예: 글리신, 에틸렌디아민, 콜린, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 옥타데실아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 1-아미노-2-프로판올-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 및 1-3(3,4-디하이드록시페닐)-2-이소프로필아미노에탄올)이 포함된다.

약제의 화학적 성질이 조용매의 성질을 한정하는데, 조용매는 독물학적으로 안전하고 MDI 용액 제제와 혼화성인 무수한 유기 용매 중의 하나이다. "조용매"는 목적하는 함량으로 제제에 혼화시킬 수 있고 첨가시 약제를 치료학적 유효량으로 용해시킬 수 있는 제제를 제공하는 임의의 용매를 의미한다. 제제내에서 약제와 상호작용할 수 있는 하이드록실 작용기(또는 기타 작용기)를 함유하는 조용매의 예는 알콜(예: 에틸알콜 및 이소프로필 알콜), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 및 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 블럭 공중합체), 및 기타 물질(예: 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜, 및 폴리옥소에틸렌 지방산 에스테르)이 있다.

약제와의 상호작용에 불활성일 수 있는 조용매의 예를 들면 n-프로판, n-부탄, 이소부탄, n-펜탄, 이소-펜탄, 네오-펜탄 및 n-헥산과 같은 탄화수소와 디에틸에테르와 같은 에테르가 있다.

본 발명에 따른 바람직한 조용매는 에틸 알콜(에탄올)이다.

조용매의 기능은 제제 중에서 약제와 부형제의 용해도를 증가시키는 것이다. 따라서, 제제에 존재하는 조용매의 양은 특정 온도에서 용해될 수 있는 약제 및 부형제의 최대량을 한정한다.

본 발명의 에어로졸 용액 제제에서 산의 선정은 사용되는 약제 및 약제의 분해율이 허용될 수 있는 수치가 되도록 하는데 요구되는 산 농도에 따라 좌우된다. 이상적으로, 바람직한 산은, 존재하는 경우, 약제 중에 함유된 것과 동일한 음이온을 가진다. 그러나, 어떤 경우에는, 이로써 용해도가 제한받는다. 산은 무기산 또는 광산이며, 예를 들면, 염산, 황산, 질산 또는 인산 등이다. 산은 또한 유기산으로서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 산 그룹 중에서 선택할 수 있으며, 이들은 대부분의 경우 무기산에 비해 약산으로 간주된다. 이러한 그룹을 대표하는 본 발명에서 바람직한 산은 아스코르브산 또는 시트르산이지만, 기타 유기산도 적합하다. 그러나, 본 발명에 따르면, 시트르산이 MDI 성분 혼화성으로 인해 가장 바람직한 산이다.

본 발명에 따라, 특정 약제를 포함하는 에어로졸 용액 제제는 상기 그룹 중의 하나로부터 선택된 산을 사용하여 제형화할 수 있다.

산을 제제에 도입하는데 사용하는 방법은, (1) 무기산 또는 유기산의 직접 첨가; (2) 산성 염으로서 약제의 첨가 및 이로 인한 동일계내에서 바람직한 산도 설정; 및 (3) 단계(1)과 단계(2)의 조합을 포함한다. 약제를 제제에 도입하기 위한 적절한 염은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.

실험실 실험 결과, HFC-134(a) 및 약 35% 에탄올 중의 이프라트로퓸 브로마이드의 에어로졸 용액 제제는 50℃에서 보관하는 경우 상당량의 이프라트로퓸 브로마이드가 분해되는 것으로 밝혀졌다. 분해 원인은 산화, 화학적 탈수, 가수분해 및 에스테르화를 들 수 있다. 그러나, 트로프산 에틸 에스테르는 주요 분해 생성물이다. 이러한 에스테르는 에탄올과 이프라트로퓸 브로마이드의 직접 반응에 의해 형성되거나, 이프라트로퓸 브로마이드가 가수분해된 다음, 트로프산이 에탄올로 에스테르화됨으로써 형성될 수 있다. 1% 물을 첨가할 경우, 탈수로 인해 분해가 감소된다. 질소 대기하에 반응을 수행할 경우, 산화 생성물이 감소된다.

수용액에서, 가수분해 및 에스테르화 속도는 전형적으로 pH 의존적이다. 수용액에서, 이프라트로퓸 브로마이드의 최소 분해율을 pH 3.5에서 나타난다. 이는, 25℃에서 3.2×10^-4M의 수소 이온 농도에 상응한다. pH 개념이 비수성 시스템에서는 제대로 정의되지 않지만, 제제 평가 연구는 이프라트로퓸 브로마이드를 함유하는 HFC-134(a)/에탄올 시스템 중의 상기 농도의 염산을 사용하여 수행한다. 5개월 반 동안 50℃에서 보관한 샘플의 경우 이프라트로퓸 브로마이드 손실이 5.5% 미만이다. 이러한 결과의 요약을 제1도에 나타내었다.

이프라트로퓸 브로마이드, HFC-134(a) 및 무기산(예: 염산, 질산, 인산 또는 황산)을 함유하는 에어로졸 용액 제제의 화학적 조성의 범위가 표1에 제시되어 있다. 제제에 존재하는 알콜의 양은 특정 온도에서 용해될 수 있는 이프라트로퓸 브로마이드의 최대량을 한정한다. 표1에 제시된 이프라트로퓸 브로마이드 농도의 범위는 실온하에 소정의 알콜 농도에서 침전없이 안전하게 용해될 수 있는 최대량을 기준으로 한다. 산 함량이, 수성 시스템에서 pH 범위가 2.0 내지 4.7이 되도록 하는 노르말 농도 단위로 제시되어 있다.

[표 1]

이프라트로퓸 브로마이드, HFC-134(a) 및 유기산(예: 아스코르브산)을 함유하는 에어로졸 용액 제제에 대한 화학 조성물의 범위가 표2에 제시되어 있다. 표2에 제시된 아스코르브산 농도의 범위는 이의 산 해리 상수, Pka, 및 수성 시스템에서 안정한 이프라트로퓸 브로마이드 제제를 위한 최적 pH 범위(2.0 내지 4.7)를 기준으로 한다. 아스코르브산의 경우, 수성 pH 범위를 2.0 내지 4.7이 되도록 유지시키려면 0.0045 내지 275mg/ml가 필요하다. 그러나, 제제에서 용해도 한계는, 아스코르브산이 무수 에탄올 중에서 약 2mg/ml만이 가용성이고 무수 에탄올/HFC-134(a) 시스템 중에서의 가용성은 더 감소되는 것으로 예상된다. 표2에 제시된 정보는 아스코르브산에 대한 것이고, 이프라트로퓸 브로마이드의 실온 용해도 예측치(1수화물로서의 용해도)를 기준으로 하는 에탄을 함량 범위를 제공한다. 이상적으로는, 수성 시스템 중의 이프라트로퓸 브로마이드에 대한 분해율이 최소인경우의 pH가 3.5가 되도록 하기 위해서는 이러한 제제 중에 약 0.30mg/ml의 아스코르브산이 필요한 것으로 예측된다.

아스코르브산에 대해 표2에서 제시한 농도 범위는 이의 산 해리 상수에 따라 다른 유기산과는 상이하다. 예를 들면, 제제에서 이프라트로퓸 브로마이드에 대해 최적 수성 pH 범위를 2.0 내지 4.7로 유지시키는데 필요한 시트르산은 약 0.0039 내지 27.7mg/ml이다.

근본적으로 비수성 용액 에어로졸 제제에서 약제에 대한 분해율이 허용되는 수치를 갖도록 하는데 필요한 산 농도는 조용매(들)의 선정 및 존재하는 약제(들)의 화학적 성질과 같은 제제의 화학적 조성에 주로 좌우된다. 수성 pH 범위를 약 1.0 내지 7.0으로 유지시키기 위한 무기산의 농도 범위는 약 0.10 내지 0.0000001 노르말로 예측되며, 이는 유기산의 경우 유기산의 pKa 값에 따라 계산되어야 한다.

[표 2]

이프라트로퓸 브로마이드, HFC-134(a) 및 시트르산을 함유하는 에어로졸 용액 제제의 화학적 조성물의 바람직한 예는 표3에 제시되어 있다. 유효 투여량을 제공하는 것으로 간주되는 MDI내의 이프라트로퓸 브롬마이드의 표준량을 "표준 농도"로서 지칭한다. 그러나, 이농도의 1/2배 내지 2배가 또한 바람직하다. 표3에 제시된 시트르산 농도의 범위는 이의 산 해리 상수, pKa, 및 수성 시스템에서 안정한 이프라트로퓸 브로마이드 제제의 최적 pH 범위(2.0 내지 4.7)를 기준으로 한다.

[표 3]

기타 바람직한 예로서, 표4는 페노테롤 하이드로브로마이드, HFC-134(a) 및 시트르산을 함유하는 에어로졸 제제의 화학적 조성을 제공한다.

[표 4]

MDI의 밸브를 통해 이동시킬 수 있는 에어로졸 용액 제제에서 약물의 양은 제제 내의 활성 성분 농도(mg/ml) 및 밸브의 계량 용적(μl)에 따라 좌우된다. 통상적으로 사용되는 밸브 크기는 25, 50, 63 및 100μl이다.

약제의 에어로졸 용액 제제를 함유하는 계량 투여용 흡입기는 다수의 통상적인 가공 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 소형 실험실 규모 로트의 제조를 위해 실험실에서 유용한 한 방법은 2단계 가압 충전법이다. 이 방법은 50μl 밸브를 사용하여 2개의 특정한 이프라트로퓸 브로마이드 용액에 대해 표5 및 6에 제시하였다. 대규모 제조를 위한 2가지 방법은 1단계 냉각 충전법 및 1단계 가압 충전법이다.

[표 5]

이프라트로퓸 브로마이드 흡입 에어로졸, 0.021mg

밸브를 통해 이동시킨 약물, l2ml

Ⅰ. 조성

Ⅱ. 장치 부품

적합한 에어로졸 콘테이너;

50μl 에어로졸 계량 밸브

Ⅲ. 공정수행 방법의 간단한 설명

활성 성분 농축물은 에틸 알콜중에 이프라트로퓸 브로마이드 1수화물, 질산 및 물을 용해시킴으로써 제조한다. 농축물을 적합한 충전 장치에 가한다. 활성 성분 농축물을 에어로졸 콘테이너내로 분산시킨다. 콘테이너의 헤드 스페이스를 질소 또는 HFC-134(a)로 퍼징시키고(이때, 퍼징 성분이 산소를 1ppm 이상 함유하면 안된다), 밸브로 밀폐시킨다. 이어서, HFC-134(2) 추긴제를 밀폐된 콘테이너 내에 가압 충전시킨다.

[표 6]

이프라트로퓸 브로마이드 흡입 에어로졸, 0.021mg

밸브를 통해 이동시킨 약물, 12ml

Ⅰ. 조성

Ⅱ. 장치 부품

적합한 에어로졸 콘테이너;

50μl 에어로졸 계량 밸브

Ⅲ. 공정수행 방법의 간단한 설명

활성 성분 농축물은 에틸 알콜에 이프라트로퓸 브로마이드 1수화물, 아스코르브산 및 물을 용해시킴으로써 제조한다. 농축물을 적합한 충전 장치에 가한다. 활성 성분 농축물을 에어로졸 콘테이너내로 분산시킨다. 콘테이너의 헤드 스페이스를 질소 또는 HFC-134(a)로 퍼징시키고(이때, 퍼징 성분이 산소를 1ppm 이상 함유하면 안된다), 밸브로 밀폐시킨다. 이어서, HFC-134(a) 추진제를 밀폐된 콘테이너 내에 가압 충전시킨다.

Claims

이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 알부테롤, 티오트로퓸 브로마이드 및 페노테롤로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제, HFC 추진제, 유기 조용매, 및 무기산 또는 유기산을 포함하며, 여기서, 약제는 조용매 또는 물과의 상호작용 또는 기타 메카니즘에 의해 화학적으로 분해되며 이러한 화학적 분해는 무기산 또는 유기산의 첨가에 의해 허용가능한 수준으로 감소될 수 있으며 무기산 또는 유기산은 화학적 분해를 허용가능한 수준으로 감소시키기에 충분한 양으로 존재하는 에어로졸 용액 제제.
제1항에 있어서, HFC 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 에어로졸 용액 제제.
제1항에 있어서, HFC 추진제가 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판인 에어로졸 용액 제제.
제2항 또는 제3항에 있어서, 유기 조용매가 에틸 알콜인 에어로졸 용액 제제.
제4항에 있어서, 에틸 알콜이 제제 중량의 약 1.0 내지 50.0중량%의 범위인에어로졸 용액 제제.
제5항에 있어서, 무기산이 황산, 염산, 질산 및 인산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 에어로졸 용액 제제.
제5항에 있어서, 유기산이 아스코르브산 및 시트르산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 에어로졸 용액 제제.
제5항에 있어서, 물을 제제 중량의 약 5.0중량% 이하의 양으로 함유하는 에어로졸 용액 제제.
이프라트로퓸 브로마이드, HFC 추진제, 에틸 알콜 및 무기산 또는 유기산을 포함하며, 여기서, 조용매 또는 물과의 상호작용에 의한 이프라트로퓸 브로마이드의 화학적 분해가 에어로졸 용액 제제에 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 허용가능한 수준으로 감소되는 에어로졸 용액 제제.
제9항에 있어서, HFC 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 에어로졸 용액 제제.
제9항에 있어서, HFC 추진제가 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판인 에어로졸 용액 제제.
제10항 또는 제11항에 있어서, 에틸 알콜이 제제 중량의 약 1.0 내지 50.0중량%의 범위인 에어로졸 용액 제제.
제10항 또는 제11에 있어서, 무기산이 염산, 황산, 질산 및 인산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 에어로졸 용액 제제.
제13항에 있어서, 무기산이 약 0.00002 내지 0.01 N의 범위인 에어로졸 용액 제제.
제10항 또는 제11항에 있어서, 유기산이 아스코르브산 및 시트르산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 에어로졸 용액 제제.
제15항에 있어서, 유기산이 약 0.0045 내지 5.0mg/ml 범위의 아스크르브산이거나, 약 0.0039 내지 27.7mg/ml 범위의 시트르산인 에어로졸 용액 제제.