JP3009924B2 - 安定化医用エアーゾル溶液製剤 - Google Patents
安定化医用エアーゾル溶液製剤Info
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Description
【発明の詳細な説明】 本願は、出願番号第07/987,852（出願日1992年12月９
日）の一部継続出願である。
日）の一部継続出願である。
本発明はエアーゾル投与に好適な安定した医薬溶液製
剤に関する。特に、本発明は、噴射剤として環境に安全
なヒドロフルオロカーボン（HFC）を、補助溶剤として
の有機化合物と共に有する、溶液に薬剤を含むエアーゾ
ル溶液製剤に、無機酸又は有機酸を添加した、エアーゾ
ル投与に好適な安定した医薬溶液製剤に関する。この酸
は、薬剤と溶液製剤中に存在する補助溶剤及び／又は水
とが相互作用することから主として生じる薬剤の崩壊又
は分解に対して、酸は安定性をもたらす。
剤に関する。特に、本発明は、噴射剤として環境に安全
なヒドロフルオロカーボン（HFC）を、補助溶剤として
の有機化合物と共に有する、溶液に薬剤を含むエアーゾ
ル溶液製剤に、無機酸又は有機酸を添加した、エアーゾ
ル投与に好適な安定した医薬溶液製剤に関する。この酸
は、薬剤と溶液製剤中に存在する補助溶剤及び／又は水
とが相互作用することから主として生じる薬剤の崩壊又
は分解に対して、酸は安定性をもたらす。
発明の背景 圧縮化、計量服用吸入器（MDI）によって薬剤のエア
ーゾル製剤を投与することが、閉塞性気道症及び喘息の
ような治療法に広く用いられている。経口投与と比較す
ると、吸入では、全身性副作用を最小化しながら、作用
の始まりをより速くする。エアーゾル製剤は口からの吸
入によって、又は鼻の粘膜への塗布によって投与するこ
とができる。
ーゾル製剤を投与することが、閉塞性気道症及び喘息の
ような治療法に広く用いられている。経口投与と比較す
ると、吸入では、全身性副作用を最小化しながら、作用
の始まりをより速くする。エアーゾル製剤は口からの吸
入によって、又は鼻の粘膜への塗布によって投与するこ
とができる。
MDIによるエアーゾル投与のための製剤は溶液又は懸
濁液とすることができる。溶液製剤は、薬剤及び賦形剤
が噴出溶剤に完全に溶解する性質により、均一になると
いう利点をもたらす。また、溶液製剤は懸濁液製剤に伴
う物理的安定性の問題を未然に防いで、界面活性剤の必
要性を除去しつつ、より矛盾のない均一量での投与を保
証する。
濁液とすることができる。溶液製剤は、薬剤及び賦形剤
が噴出溶剤に完全に溶解する性質により、均一になると
いう利点をもたらす。また、溶液製剤は懸濁液製剤に伴
う物理的安定性の問題を未然に防いで、界面活性剤の必
要性を除去しつつ、より矛盾のない均一量での投与を保
証する。
MDIによるエアーゾル溶液製剤の投与は、その製造に
用いた噴射剤系の噴射力に依存する。従来、噴射剤は、
クロロフルオロカーボン（CFC）混合物を含有し、所望
の溶解度、気圧、及び製剤の安定性をもたらした。しか
し、最近、CFCは地球のオゾン層の枯渇に貢献するので
環境に害を及ぼすと確証されたため、エアーゾル吸入製
剤中、環境に害を及ぼすCFC噴射剤に代わって、環境に
安全なヒドロフルオロカーボン（HFC）噴射剤又は他の
非塩素化噴射剤に置き換えることが望ましい。例えば、
米国特許第4,174,295号には、ヘアーラッカー、耐汗性
製品、香料、消臭剤、塗料、殺虫剤などの家庭製品の分
野の応用に好適な、HFCの組合せ（これには飽和炭化水
素成分も含めることができる）からなる噴射剤系の使用
について開示されている。
用いた噴射剤系の噴射力に依存する。従来、噴射剤は、
クロロフルオロカーボン（CFC）混合物を含有し、所望
の溶解度、気圧、及び製剤の安定性をもたらした。しか
し、最近、CFCは地球のオゾン層の枯渇に貢献するので
環境に害を及ぼすと確証されたため、エアーゾル吸入製
剤中、環境に害を及ぼすCFC噴射剤に代わって、環境に
安全なヒドロフルオロカーボン（HFC）噴射剤又は他の
非塩素化噴射剤に置き換えることが望ましい。例えば、
米国特許第4,174,295号には、ヘアーラッカー、耐汗性
製品、香料、消臭剤、塗料、殺虫剤などの家庭製品の分
野の応用に好適な、HFCの組合せ（これには飽和炭化水
素成分も含めることができる）からなる噴射剤系の使用
について開示されている。
あるHFCが、薬剤のエアー投与の噴射剤として用いる
のに好適な特性を有することが当業界で知られている。
例えば、公開欧州特許出願第0 372 777号（EP08931227
0.5）には、1,1,1,2−テトラフルオロエタン（HFC−134
（ａ））を少なくとも１つの『補助剤』（HFC−134
（ａ）より極性が大きい化合物）及び界面活性剤と組合
わせて用いて、エアーゾル経路による投与に好適な、薬
剤の懸濁液及び溶液製剤を調製することが記載されてい
る。また、PCT国際公開出願WO91/11496号（PCT/EP91/00
178）には、薬剤の懸濁液エアーゾル製剤を調製するの
に有用な、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン（H
FC−227）の使用（任意に他の噴出剤と混合してもよ
い）について記載されている。
のに好適な特性を有することが当業界で知られている。
例えば、公開欧州特許出願第0 372 777号（EP08931227
0.5）には、1,1,1,2−テトラフルオロエタン（HFC−134
（ａ））を少なくとも１つの『補助剤』（HFC−134
（ａ）より極性が大きい化合物）及び界面活性剤と組合
わせて用いて、エアーゾル経路による投与に好適な、薬
剤の懸濁液及び溶液製剤を調製することが記載されてい
る。また、PCT国際公開出願WO91/11496号（PCT/EP91/00
178）には、薬剤の懸濁液エアーゾル製剤を調製するの
に有用な、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン（H
FC−227）の使用（任意に他の噴出剤と混合してもよ
い）について記載されている。
エアーゾル溶液製剤にHFC及び補助溶剤を含む噴出剤
系を用いると、前には確認されていなかったか、又は先
行技術では解決されなかった化学的安定性の問題が存在
するということが今や見出された。これは、そのような
HFC噴出剤／補助溶剤系において、薬剤がその系内に存
在する補助溶剤及び／又は水と相互作用して、生成物の
分解又は崩壊をもたらし得ることによるものである。無
機酸又は有機酸のいずれかの酸をHFC噴出剤／補助溶剤
系に添加することにより、薬剤に必須の化学的安定性を
もたらすということがさらに見出された。
系を用いると、前には確認されていなかったか、又は先
行技術では解決されなかった化学的安定性の問題が存在
するということが今や見出された。これは、そのような
HFC噴出剤／補助溶剤系において、薬剤がその系内に存
在する補助溶剤及び／又は水と相互作用して、生成物の
分解又は崩壊をもたらし得ることによるものである。無
機酸又は有機酸のいずれかの酸をHFC噴出剤／補助溶剤
系に添加することにより、薬剤に必須の化学的安定性を
もたらすということがさらに見出された。
本発明の説明 『エアーゾル懸濁液製剤』の語は、薬剤が微細粒子の
形態で賦形剤中に懸濁する、エアーゾル投与に好適な薬
剤の医薬製剤を意味する。
形態で賦形剤中に懸濁する、エアーゾル投与に好適な薬
剤の医薬製剤を意味する。
『エアーゾル溶液製剤』の語は、薬剤及び賦形剤が完
全に溶解した、エアーゾル投与に好適な薬剤の医薬製剤
を意味する。
全に溶解した、エアーゾル投与に好適な薬剤の医薬製剤
を意味する。
『安定化エアーゾル溶液製剤』の語は、時間により実
質的に化学的安定性を示すエアーゾル溶液製剤を意味す
る。
質的に化学的安定性を示すエアーゾル溶液製剤を意味す
る。
臭化イプラトロピウムは、商標『アトロベント（ATRO
VENT）』で市場に出ている抗コリン作用性気管支拡張薬
である。この薬剤は、噴出剤としてのCFC（ジクロロジ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及び
トリクロロモノフルオロメタン）と大豆レシチンとの混
合物を含む、エアーゾル懸濁液製剤として投与する。
VENT）』で市場に出ている抗コリン作用性気管支拡張薬
である。この薬剤は、噴出剤としてのCFC（ジクロロジ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及び
トリクロロモノフルオロメタン）と大豆レシチンとの混
合物を含む、エアーゾル懸濁液製剤として投与する。
HFC−134（ａ）、エタノール、及び無機酸又は有機酸
のいずれかを含む均一系に臭化イプラトロピウムを溶解
することにより、臭化イプラトロピウムの安定化エアー
ゾル溶液製剤を得ることができることが研究によって示
された。あるタイプで、かつある量の酸を系に添加する
ことにより、安定な溶液製剤を得るために重要である酸
性のレベルを明確にすることができるであろう。
のいずれかを含む均一系に臭化イプラトロピウムを溶解
することにより、臭化イプラトロピウムの安定化エアー
ゾル溶液製剤を得ることができることが研究によって示
された。あるタイプで、かつある量の酸を系に添加する
ことにより、安定な溶液製剤を得るために重要である酸
性のレベルを明確にすることができるであろう。
このように、本発明は、薬剤、HFC噴出剤、補助溶
剤、及び無機酸又は有機酸を含有する安定化エアーゾル
溶液製剤を提供する。少量の水（重量で約５％まで）が
噴出剤／補助溶剤系に存在していてもよい。
剤、及び無機酸又は有機酸を含有する安定化エアーゾル
溶液製剤を提供する。少量の水（重量で約５％まで）が
噴出剤／補助溶剤系に存在していてもよい。
好適なHFC噴出剤は、補助溶剤と混合したとき、治療
上有効量の薬剤が溶解することができる均一な噴出剤系
を形成するものである。HFC噴出剤は毒物学的に安全で
なければならず、かつ圧縮化MDIによって薬剤を投与で
きるように好適な気圧を有しなければならない。さら
に、HFC噴出剤は、薬剤を投与するのに用いるMDI装置の
成分（容器、バルブ、及びシーリング・ガスケットなど
のようなもの）に受け入れられるものでなければならな
い。好ましいHFC噴出剤として、1,1,1,2−テトラフルオ
ロエタン（HFC−134（ａ））及び1,1,1,2,3,3,3−ヘプ
タフルオロプロパン（HFC−227）がある。HFC−134
（ａ）が特に好ましい。HFC噴出剤の他の例として、HFC
−32（ジフルオロメタン）、HFC−143（ａ）（1,1,1−
トリフルオロエタン）、HFC−134（1,1,2,2−テトラフ
ルオロエタン）、及びHFC−152a（1,1−ジフルオロエタ
ン）が挙げられる。
上有効量の薬剤が溶解することができる均一な噴出剤系
を形成するものである。HFC噴出剤は毒物学的に安全で
なければならず、かつ圧縮化MDIによって薬剤を投与で
きるように好適な気圧を有しなければならない。さら
に、HFC噴出剤は、薬剤を投与するのに用いるMDI装置の
成分（容器、バルブ、及びシーリング・ガスケットなど
のようなもの）に受け入れられるものでなければならな
い。好ましいHFC噴出剤として、1,1,1,2−テトラフルオ
ロエタン（HFC−134（ａ））及び1,1,1,2,3,3,3−ヘプ
タフルオロプロパン（HFC−227）がある。HFC−134
（ａ）が特に好ましい。HFC噴出剤の他の例として、HFC
−32（ジフルオロメタン）、HFC−143（ａ）（1,1,1−
トリフルオロエタン）、HFC−134（1,1,2,2−テトラフ
ルオロエタン）、及びHFC−152a（1,1−ジフルオロエタ
ン）が挙げられる。
本発明において、HFC噴出剤の代わりに非ハロゲン化
炭化水素噴出剤を用いることができることは当業者にと
って明らかであろう。非ハロゲン化炭化水素の例とし
て、プロパン、ｎ−ブタン、及びイソブタンを含む飽和
炭化水素、並びにジエチルエーテルを含むエーテルが挙
げられる。
炭化水素噴出剤を用いることができることは当業者にと
って明らかであろう。非ハロゲン化炭化水素の例とし
て、プロパン、ｎ−ブタン、及びイソブタンを含む飽和
炭化水素、並びにジエチルエーテルを含むエーテルが挙
げられる。
HFC噴出剤を１つだけ用いることが好ましいが、２以
上のHFC噴出剤の混合物、又はHFC噴出剤を少なくとも１
つと１以上の非CFC噴出剤との混合物を本発明のエアー
ゾル溶液製剤に用いることができるということも当業者
にとって明らかであろう。
上のHFC噴出剤の混合物、又はHFC噴出剤を少なくとも１
つと１以上の非CFC噴出剤との混合物を本発明のエアー
ゾル溶液製剤に用いることができるということも当業者
にとって明らかであろう。
実質的に非水性HFC噴出剤／補助溶剤系が好ましい。
水は、HFC噴出剤／補助溶剤系の不純物として少量存在
してもよく、製造工程で導入されてもよく、又は、バル
ブ又はバルブ／容器シール又はガスケットから系中へ浸
透してもよい。所望により、少量の水を、例えば製造を
援助するために、HFC/噴出剤系に添加してもよい（重量
で約５％まで）。
水は、HFC噴出剤／補助溶剤系の不純物として少量存在
してもよく、製造工程で導入されてもよく、又は、バル
ブ又はバルブ／容器シール又はガスケットから系中へ浸
透してもよい。所望により、少量の水を、例えば製造を
援助するために、HFC/噴出剤系に添加してもよい（重量
で約５％まで）。
所望であれば、医薬として許容される賦形剤を、本発
明のエアーゾル溶液製剤に含んでいてもよい。例えば、
製剤のエアーゾル投与に用いるMDI装置に使用するバル
ブ系の性能を向上させるために、溶解性界面活性剤を添
加してもよい。好ましい界面活性剤の例として、オレイ
ン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン、及びミリ
スチン酸イソプロピルが挙げられる。他の好適な潤滑剤
は当業界で既知のものである（例えば、公開欧州特許出
願第0372777号（EP0893122705）を参照のこと）。他の
賦形剤として、（ａ）酸化防止剤、例えばアスコルビン
酸及びトコフェロール；（ｂ）味マスキング剤、例えば
メンソール、甘味料、及び人工又は天然調味料；及び
（ｃ）圧力調節剤、例えばｎ−ペンタン、イソペンタ
ン、ネオペンタン、及びｎ−ヘキサンが挙げられる。
明のエアーゾル溶液製剤に含んでいてもよい。例えば、
製剤のエアーゾル投与に用いるMDI装置に使用するバル
ブ系の性能を向上させるために、溶解性界面活性剤を添
加してもよい。好ましい界面活性剤の例として、オレイ
ン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン、及びミリ
スチン酸イソプロピルが挙げられる。他の好適な潤滑剤
は当業界で既知のものである（例えば、公開欧州特許出
願第0372777号（EP0893122705）を参照のこと）。他の
賦形剤として、（ａ）酸化防止剤、例えばアスコルビン
酸及びトコフェロール；（ｂ）味マスキング剤、例えば
メンソール、甘味料、及び人工又は天然調味料；及び
（ｃ）圧力調節剤、例えばｎ−ペンタン、イソペンタ
ン、ネオペンタン、及びｎ−ヘキサンが挙げられる。
本発明に用いる薬剤は、MDI又は同様の装置からのエ
アーゾル投与に好適な、いかなる物質であってもよい。
薬剤はHFC噴出剤／補助溶剤系に溶解しなければなら
ず、かつ、HFC噴出剤／補助溶剤系中で重要となる崩壊
又は分解を特徴的に示さなければならない。崩壊又は分
解の速度が酸を添加することによって有効に遅延させる
ことができるように、薬剤の崩壊又は分解が酸に敏感で
なければならない。
アーゾル投与に好適な、いかなる物質であってもよい。
薬剤はHFC噴出剤／補助溶剤系に溶解しなければなら
ず、かつ、HFC噴出剤／補助溶剤系中で重要となる崩壊
又は分解を特徴的に示さなければならない。崩壊又は分
解の速度が酸を添加することによって有効に遅延させる
ことができるように、薬剤の崩壊又は分解が酸に敏感で
なければならない。
薬剤の分解又は崩壊はさまざまな化学的機構によって
生じ、最も重要なのは薬剤と補助溶剤又は系中に存在す
る水との相互作用であり、加水分解、エステル化、及び
／又は他の生成物を形成する。
生じ、最も重要なのは薬剤と補助溶剤又は系中に存在す
る水との相互作用であり、加水分解、エステル化、及び
／又は他の生成物を形成する。
本発明のエアーゾル溶液製剤中の薬剤の量は、意図す
る治療効果をもたらすのに有効な量、即ち、製剤の１以
上の計量体積が薬剤の有効量となるであろう量である。
エアーゾル溶液製剤中に用いる特定の薬剤の有効性は製
剤中の薬剤の量で決まることは当業者にとって明らかで
あろう。一般に、薬剤は、製剤の全重量の約0.001〜10
重量パーセントの量で存在する。製剤の全重量の約0.01
〜1.0重量パーセントの量が好ましい。
る治療効果をもたらすのに有効な量、即ち、製剤の１以
上の計量体積が薬剤の有効量となるであろう量である。
エアーゾル溶液製剤中に用いる特定の薬剤の有効性は製
剤中の薬剤の量で決まることは当業者にとって明らかで
あろう。一般に、薬剤は、製剤の全重量の約0.001〜10
重量パーセントの量で存在する。製剤の全重量の約0.01
〜1.0重量パーセントの量が好ましい。
気管支拡張薬（特に抗コリン作用性及び交感神経作用
性）が、本発明のエアーゾル溶液製剤に用いるのに好ま
しい薬剤の分類である。当業者は、一般に他の分類の薬
剤も用いることができることを認識しているであろう。
そのような分類の例として、抗ヒスタミン薬、抗アレル
ギー剤、抗炎症薬、PAF拮抗薬、鎮咳薬、抗生物質、肥
満細胞安定剤、粘液溶解薬、抗腫瘍薬、抗感染症薬、ワ
クチン、麻酔薬、診断用薬、鎮痛剤、抗狭心症剤、ロイ
コトリエン拮抗薬、及び５−リポキシゲナーゼ拮抗薬が
挙げられる。薬剤には、ホルモン、酵素、タンパク質、
ペプチド、ステロイド、アルカロイド、又はこれらの組
合せを含み、それには限定されないさまざまなタイプの
有機分子も挙げることができる。
性）が、本発明のエアーゾル溶液製剤に用いるのに好ま
しい薬剤の分類である。当業者は、一般に他の分類の薬
剤も用いることができることを認識しているであろう。
そのような分類の例として、抗ヒスタミン薬、抗アレル
ギー剤、抗炎症薬、PAF拮抗薬、鎮咳薬、抗生物質、肥
満細胞安定剤、粘液溶解薬、抗腫瘍薬、抗感染症薬、ワ
クチン、麻酔薬、診断用薬、鎮痛剤、抗狭心症剤、ロイ
コトリエン拮抗薬、及び５−リポキシゲナーゼ拮抗薬が
挙げられる。薬剤には、ホルモン、酵素、タンパク質、
ペプチド、ステロイド、アルカロイド、又はこれらの組
合せを含み、それには限定されないさまざまなタイプの
有機分子も挙げることができる。
本発明のエアーゾル溶液製剤に用いる薬剤の最も好ま
しい例は、臭化イプラトロピウムである。他の好ましい
例には、臭化オキシトロピウム（oxitropiumbromide）
（BA253）、アルブテロール（albuterol）、硫酸メタプ
ラテレノール（metapraterenol sulfate）、臭化チオト
ロピウム（tiotropium bromide）（BA−679）、８−ア
ゾニアビシクロ［3.2.1］オクト−６−エン（８−azoni
abicyclo［3.2.1］oct−６−ene）、３−［（ヒドロキ
シジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−8,8−ジメチ
ル−（３−［（hydroxydi−２−thienylacetyl）oxy］
−8,8−dimethyl−）、クロリド（chloride）、エンド
−（BEA 2108 CL）（endo−（BEA 2108 CL））、及び臭
化水素酸フェノテロールが挙げられる。
しい例は、臭化イプラトロピウムである。他の好ましい
例には、臭化オキシトロピウム（oxitropiumbromide）
（BA253）、アルブテロール（albuterol）、硫酸メタプ
ラテレノール（metapraterenol sulfate）、臭化チオト
ロピウム（tiotropium bromide）（BA−679）、８−ア
ゾニアビシクロ［3.2.1］オクト−６−エン（８−azoni
abicyclo［3.2.1］oct−６−ene）、３−［（ヒドロキ
シジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−8,8−ジメチ
ル−（３−［（hydroxydi−２−thienylacetyl）oxy］
−8,8−dimethyl−）、クロリド（chloride）、エンド
−（BEA 2108 CL）（endo−（BEA 2108 CL））、及び臭
化水素酸フェノテロールが挙げられる。
薬剤の他の例として次のものが挙げられる。
交感神経作用性気管支拡張薬： （ａ）アルファ−アドレナリン作用薬：エフェドリン、
エピネフリン、ノルフェネフリン、フェニレフリン、及
びフェニルプロパノールアミン。
エピネフリン、ノルフェネフリン、フェニレフリン、及
びフェニルプロパノールアミン。
（ｂ）ベータ−アドレナリン作用薬：バムブテロール
（bambuterol）、ビトテロール（bitoterol）、カルブ
テロール（carbuterol）、クレンブテロール、エフェド
リン、フォルモテロール（formoterol）、ヘキソプレナ
リン、イソプロテレノール、マブテロール、ピルブテロ
ール、レプロテロール（reproterol）、リミテロール
（rimiterol）、テルブタリン、及びトロブテロール。
（bambuterol）、ビトテロール（bitoterol）、カルブ
テロール（carbuterol）、クレンブテロール、エフェド
リン、フォルモテロール（formoterol）、ヘキソプレナ
リン、イソプロテレノール、マブテロール、ピルブテロ
ール、レプロテロール（reproterol）、リミテロール
（rimiterol）、テルブタリン、及びトロブテロール。
抗コリン作用性気管支拡張薬：テレンゼピン（telenzep
ine）、トロベントール（troventol）、及びフルブロ
ン。
ine）、トロベントール（troventol）、及びフルブロ
ン。
アルカロイド：アトロピン、スコポラミン、及びブロモ
クリプチン。
クリプチン。
本発明に用いる薬剤は、フリー塩基、又は、医薬とし
て許容される、非毒性のそれらの塩の形態であるのがよ
い。好ましい塩として、薬学界又は医学界で既知のもの
で挙げられる。ある特定の塩の選択は、塩基の化学的性
質並びに製剤中の塩の化学的安定性及び溶解度に依存す
る。用いることができる塩の例として、酢酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、安息香酸塩、ビカルボン酸塩、ビ酒石
酸塩、臭化物、カルシウム・エデンテート（calcium ed
entate）、カムシレート（camsylate）、エシレート（e
sylate）、フマル酸塩、フルセプテート（fluceptat
e）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアー
サニレート（glycolarsanilate）、ヘキシルレゾルシナ
ート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒ
ドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化
物、イセチオナート（isethionate）、乳酸塩、ラクト
ビオナート（lactobionate）、リンゴ酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩（mandelate）、メシレート（mesylat
e）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩（met
hysulfate）、ムチン酸塩（mucate）、ナプシレート（n
apsylate）、硝酸塩、パモエート（pamoate）（エンボ
ネート（embonate））、パントテン酸塩（pantothenat
e）、リン酸／ジリン酸塩、ポリガラクトロネート（pol
ygalacturonate）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サ
ブアセテート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、タ
ンニン酸塩、酒石酸塩、及びトリエチオダイド（trieth
iodide）が挙げられる。陽イオン性塩も用いることがで
きる。陽イオン性塩の例として、アルカリ金属、例えば
ナトリウム及びカリウム、アンモニウム塩、並びに医薬
として許容されると知られているアミンの塩、例えばグ
リシン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、オクタデシルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、１−アミノ−２−プロ
パノール−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン
−1,3−ジオール、及び１−３（3,4−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−イソプロピルアミノエタノールが挙げられ
る。薬剤の化学的性質は補助溶剤の性質によって決ま
り、その補助溶剤は毒物学的に安全であり、かつMDI溶
液製剤に受け入れられる、多くの有機溶媒のうちのいか
なる１つであってもよい。『補助溶剤』によって、製剤
中で所望量で混和可能であって、それを添加すると、薬
剤を治療上有効量で溶解できる製剤を提供する、いかな
る溶媒をも意味する。製剤の薬剤と相互作用することが
可能なヒドロキシル機能基（又は他の機能基）を含む補
助溶剤の例として、アルコール、例えばエチルアルコー
ル及びイソプロピルアルコール；グリコール、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、グリコールエーテル、及びオキシ
エチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体；並
びに、他の物質、例えばグリセロール、ポリオキシエチ
レンアルコール、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ルが挙げられる。
て許容される、非毒性のそれらの塩の形態であるのがよ
い。好ましい塩として、薬学界又は医学界で既知のもの
で挙げられる。ある特定の塩の選択は、塩基の化学的性
質並びに製剤中の塩の化学的安定性及び溶解度に依存す
る。用いることができる塩の例として、酢酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、安息香酸塩、ビカルボン酸塩、ビ酒石
酸塩、臭化物、カルシウム・エデンテート（calcium ed
entate）、カムシレート（camsylate）、エシレート（e
sylate）、フマル酸塩、フルセプテート（fluceptat
e）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアー
サニレート（glycolarsanilate）、ヘキシルレゾルシナ
ート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒ
ドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化
物、イセチオナート（isethionate）、乳酸塩、ラクト
ビオナート（lactobionate）、リンゴ酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩（mandelate）、メシレート（mesylat
e）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩（met
hysulfate）、ムチン酸塩（mucate）、ナプシレート（n
apsylate）、硝酸塩、パモエート（pamoate）（エンボ
ネート（embonate））、パントテン酸塩（pantothenat
e）、リン酸／ジリン酸塩、ポリガラクトロネート（pol
ygalacturonate）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サ
ブアセテート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、タ
ンニン酸塩、酒石酸塩、及びトリエチオダイド（trieth
iodide）が挙げられる。陽イオン性塩も用いることがで
きる。陽イオン性塩の例として、アルカリ金属、例えば
ナトリウム及びカリウム、アンモニウム塩、並びに医薬
として許容されると知られているアミンの塩、例えばグ
リシン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、オクタデシルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、１−アミノ−２−プロ
パノール−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン
−1,3−ジオール、及び１−３（3,4−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−イソプロピルアミノエタノールが挙げられ
る。薬剤の化学的性質は補助溶剤の性質によって決ま
り、その補助溶剤は毒物学的に安全であり、かつMDI溶
液製剤に受け入れられる、多くの有機溶媒のうちのいか
なる１つであってもよい。『補助溶剤』によって、製剤
中で所望量で混和可能であって、それを添加すると、薬
剤を治療上有効量で溶解できる製剤を提供する、いかな
る溶媒をも意味する。製剤の薬剤と相互作用することが
可能なヒドロキシル機能基（又は他の機能基）を含む補
助溶剤の例として、アルコール、例えばエチルアルコー
ル及びイソプロピルアルコール；グリコール、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、グリコールエーテル、及びオキシ
エチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体；並
びに、他の物質、例えばグリセロール、ポリオキシエチ
レンアルコール、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ルが挙げられる。
薬剤との相互作用に不活性である補助溶剤の例とし
て、炭化水素、例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタン、イソ
ブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、
及びｎ−ヘキサン；並びに、エーテル、例えばジエチル
エーテルが挙げられる。
て、炭化水素、例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタン、イソ
ブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、
及びｎ−ヘキサン；並びに、エーテル、例えばジエチル
エーテルが挙げられる。
本発明の好ましい補助溶剤はエチルアルコール（エタ
ノール）である。
ノール）である。
補助溶剤の機能は、製剤中の薬剤及び賦形剤の溶解度
を高めることにある。よって、製剤中に存在する補助溶
剤の量は、ある特定の温度で溶解できる薬剤及び賦形剤
の最大量を決定する。
を高めることにある。よって、製剤中に存在する補助溶
剤の量は、ある特定の温度で溶解できる薬剤及び賦形剤
の最大量を決定する。
本発明のエアゾール溶液製剤中の酸の選択は、用いる
薬剤及び薬剤の崩壊の許容できる速度を達成するのに必
要な酸の濃度に依存する。理想的には、好ましい酸は、
もしあるならば、薬剤中に含まれるものと同じアニオン
を有するものがよいであろう。しかし、ある場合には、
これには溶解度の限界があるかもしれない。酸は、いか
なる無機酸又は鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、又はリ
ン酸などであってよい。また、酸を、有機酸として当業
者に既知の酸の群から選択してもよい。有機酸はほとん
どの場合において、無機酸と比較して弱酸であると考え
られる。この群の代表的なもので、かつ本発明で好まし
いものとして、アスコルビン酸及びクエン酸が挙げられ
る。但し、他の有機酸も好適である。しかし、本発明に
よると、MDI成分との適合性から、クエン酸が最も好ま
しい酸である。
薬剤及び薬剤の崩壊の許容できる速度を達成するのに必
要な酸の濃度に依存する。理想的には、好ましい酸は、
もしあるならば、薬剤中に含まれるものと同じアニオン
を有するものがよいであろう。しかし、ある場合には、
これには溶解度の限界があるかもしれない。酸は、いか
なる無機酸又は鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、又はリ
ン酸などであってよい。また、酸を、有機酸として当業
者に既知の酸の群から選択してもよい。有機酸はほとん
どの場合において、無機酸と比較して弱酸であると考え
られる。この群の代表的なもので、かつ本発明で好まし
いものとして、アスコルビン酸及びクエン酸が挙げられ
る。但し、他の有機酸も好適である。しかし、本発明に
よると、MDI成分との適合性から、クエン酸が最も好ま
しい酸である。
本発明によると、ある特定の薬剤を含有するエアーゾ
ル溶液製剤は、上記の群のいずれかから選択される酸を
用いて製剤されるのがよい。
ル溶液製剤は、上記の群のいずれかから選択される酸を
用いて製剤されるのがよい。
製剤を酸に導入するのに用いる方法には、（１）無機
酸又は有機酸を直接添加する；（２）酸性塩として薬剤
を添加し、それによってその場で（in situ）あるべき
酸性レベルにする；並びに、（３）（１）及び（２）の
組合せ；が挙げられる。薬剤を製剤に導入するのに適切
な塩は当業者にとって明らかであろう。
酸又は有機酸を直接添加する；（２）酸性塩として薬剤
を添加し、それによってその場で（in situ）あるべき
酸性レベルにする；並びに、（３）（１）及び（２）の
組合せ；が挙げられる。薬剤を製剤に導入するのに適切
な塩は当業者にとって明らかであろう。
実験室での研究により、HFC−134（ａ）及び約35％エ
タノール中の臭化イプラトロピウムのエアーゾル溶液製
剤が、50℃で貯蔵すると、臭化イプラトロピウムが著し
く分解することが例証された。分解は、酸化、化学的脱
水、加水分解、及びエステル化に帰するものである。し
かし、トロパ酸エチルエステルが主崩壊生成物である。
このエステルは、エタノールを臭化イプラトロピウムと
直接反応させることにより、又は、臭化イプラトロピウ
ムの加水分解の次にトロパ酸とエタノールとのエステル
化により、形成することができる。水を１％添加する
と、脱水による分解が減少した。窒素雰囲気下で反応を
行うと酸化生成物が減少した。
タノール中の臭化イプラトロピウムのエアーゾル溶液製
剤が、50℃で貯蔵すると、臭化イプラトロピウムが著し
く分解することが例証された。分解は、酸化、化学的脱
水、加水分解、及びエステル化に帰するものである。し
かし、トロパ酸エチルエステルが主崩壊生成物である。
このエステルは、エタノールを臭化イプラトロピウムと
直接反応させることにより、又は、臭化イプラトロピウ
ムの加水分解の次にトロパ酸とエタノールとのエステル
化により、形成することができる。水を１％添加する
と、脱水による分解が減少した。窒素雰囲気下で反応を
行うと酸化生成物が減少した。
水溶液中での加水分解及びエステル化の速度は典型的
にはpHに依存する。水溶液中、臭化イプラトロピウムの
崩壊はpH3.5で最小pH速度を示す。これは水素イオン濃
度3.2×10-4モル（Ｍ）に対応する。pHの概念は非水溶
液系にはほとんど定義できないが、臭化イプラトロピウ
ムを含むHFC−134（ａ）／エタノール系中の塩酸のこの
濃度を用いて製剤評価研究を行った。50℃で5.5カ月間
貯蔵したサンプルは、臭化イプラトロピウムを5.5％未
満欠失した。これらの結果を図１にまとめて示した。
にはpHに依存する。水溶液中、臭化イプラトロピウムの
崩壊はpH3.5で最小pH速度を示す。これは水素イオン濃
度3.2×10-4モル（Ｍ）に対応する。pHの概念は非水溶
液系にはほとんど定義できないが、臭化イプラトロピウ
ムを含むHFC−134（ａ）／エタノール系中の塩酸のこの
濃度を用いて製剤評価研究を行った。50℃で5.5カ月間
貯蔵したサンプルは、臭化イプラトロピウムを5.5％未
満欠失した。これらの結果を図１にまとめて示した。
臭化イプラトロピウム、HFC−134（ａ）、及び塩酸、
硝酸、リン酸、又は硫酸のような無機酸を含むエアーゾ
ル溶液製剤に対しての化学組成物の範囲を表１に示す。
製剤中に存在するアルコールの量は、ある特定の温度で
溶解できる臭化イプラトロピウムの最大量で定義する。
表１の臭化イプラトロピウムの濃度範囲は、あるアルコ
ール濃度に対して、室温で沈澱なく安全に溶解できる最
大量に基づく。酸含有量は、水溶液系で2.0−4.7に当た
るpH範囲である規定度で与えられている。
硝酸、リン酸、又は硫酸のような無機酸を含むエアーゾ
ル溶液製剤に対しての化学組成物の範囲を表１に示す。
製剤中に存在するアルコールの量は、ある特定の温度で
溶解できる臭化イプラトロピウムの最大量で定義する。
表１の臭化イプラトロピウムの濃度範囲は、あるアルコ
ール濃度に対して、室温で沈澱なく安全に溶解できる最
大量に基づく。酸含有量は、水溶液系で2.0−4.7に当た
るpH範囲である規定度で与えられている。
臭化イプラトロピウム、HFC−134（ａ）、及び有機
酸、即ちアスコルビン酸を含むエアーゾル溶液製剤に対
しての化学組成物の範囲を表２に示す。表２に示したア
スコルビン酸濃度の範囲はその酸解離定数pKa、及び水
溶液系中の安定した臭化イプラトロピウム製剤の最適な
pH範囲（2.0−4.7）に基づく。アスコルビン酸では、水
溶液pH範囲2.0−4.7に対して0.0045−275mg/mlが必要で
ある。しかし、アスコルビン酸は無水エタノールに約20
mg/mlしか溶解せず、無水エタノール/HFC−134（ａ）系
ではさらに溶解度が低いものと予想されるという事実に
よる、製剤の溶解度の限界も考慮に入れなければならな
い。表２に含まれる情報にはアスコルビン酸について
と、臭化イプラトロピウムの室温での溶解度と予想され
るものに基づくエタノール含量の範囲を示す。最適に
は、アスコルビン酸約0.30g/mlが、そのような製剤中に
必要であると予想され、この値は水溶液系での臭化イプ
ラトロピウムに対して最小pH崩壊速度であるpH3.5に対
応する。
酸、即ちアスコルビン酸を含むエアーゾル溶液製剤に対
しての化学組成物の範囲を表２に示す。表２に示したア
スコルビン酸濃度の範囲はその酸解離定数pKa、及び水
溶液系中の安定した臭化イプラトロピウム製剤の最適な
pH範囲（2.0−4.7）に基づく。アスコルビン酸では、水
溶液pH範囲2.0−4.7に対して0.0045−275mg/mlが必要で
ある。しかし、アスコルビン酸は無水エタノールに約20
mg/mlしか溶解せず、無水エタノール/HFC−134（ａ）系
ではさらに溶解度が低いものと予想されるという事実に
よる、製剤の溶解度の限界も考慮に入れなければならな
い。表２に含まれる情報にはアスコルビン酸について
と、臭化イプラトロピウムの室温での溶解度と予想され
るものに基づくエタノール含量の範囲を示す。最適に
は、アスコルビン酸約0.30g/mlが、そのような製剤中に
必要であると予想され、この値は水溶液系での臭化イプ
ラトロピウムに対して最小pH崩壊速度であるpH3.5に対
応する。
アスコルビン酸について表２に示された濃度範囲は、
有機酸の酸解離定数に依存するため、他の有機酸に対し
ては異なるものとなるであろう。例えば、クエン酸約0.
0039−27.7mg/mlが、臭化イプラトロピウムに対し最適
水溶性pH範囲である2.0−4.7に対応する、製剤中に必要
な値であろう。
有機酸の酸解離定数に依存するため、他の有機酸に対し
ては異なるものとなるであろう。例えば、クエン酸約0.
0039−27.7mg/mlが、臭化イプラトロピウムに対し最適
水溶性pH範囲である2.0−4.7に対応する、製剤中に必要
な値であろう。
主に非水溶液エアーゾル製剤中の薬剤の許容される分
解速度をもたらす酸濃度範囲は、主に製剤の化学組成物
（補助溶剤の選択や存在する薬剤の化学的性質）に依存
する。この範囲は、無機酸では約0.10−0.0000001規定
であると予想され、水溶性pH範囲約1.0−7.0に対応し、
有機酸ではそのpKa値に依存して計算しなければならな
い。
解速度をもたらす酸濃度範囲は、主に製剤の化学組成物
（補助溶剤の選択や存在する薬剤の化学的性質）に依存
する。この範囲は、無機酸では約0.10−0.0000001規定
であると予想され、水溶性pH範囲約1.0−7.0に対応し、
有機酸ではそのpKa値に依存して計算しなければならな
い。
臭化イプラトロピウム、HFC−134（ａ）、及びクエン
酸を含むエアーゾル溶液製剤についての化学組成物の好
ましい実施例を表３に示した。有効投与量を供給すると
考えられる、MDI中の臭化イプラトロピウムの標準量を
『標準強度』で示した。しかし、半分の強度及び２倍強
度の投与も好ましい。表３に示したクエン酸濃度の範囲
は、その酸解離定数pKa及び水溶液系の安定な臭化イプ
ラトロピウム製剤の最適pH範囲（2.0−4.7）に基づい
た。
酸を含むエアーゾル溶液製剤についての化学組成物の好
ましい実施例を表３に示した。有効投与量を供給すると
考えられる、MDI中の臭化イプラトロピウムの標準量を
『標準強度』で示した。しかし、半分の強度及び２倍強
度の投与も好ましい。表３に示したクエン酸濃度の範囲
は、その酸解離定数pKa及び水溶液系の安定な臭化イプ
ラトロピウム製剤の最適pH範囲（2.0−4.7）に基づい
た。
他の好ましい実施例として、表４に、臭化水素酸フェ
ノテロール、HFC−134（ａ）、及びクエン酸を含むエア
ゾール製剤についての化学組成物を示す。
ノテロール、HFC−134（ａ）、及びクエン酸を含むエア
ゾール製剤についての化学組成物を示す。
MDIバルブを通して導入できるエアーゾル溶液製剤中
の薬物の量は、製剤中の有効成分濃度（mg/ml）及びバ
ルブの計量体積（μｌ）に依存するであろう。一般に用
いられるバルブのサイズは25、50、63、100μｌであ
る。
の薬物の量は、製剤中の有効成分濃度（mg/ml）及びバ
ルブの計量体積（μｌ）に依存するであろう。一般に用
いられるバルブのサイズは25、50、63、100μｌであ
る。
薬剤のエアーゾル溶液製剤を含む計量服用吸入器は、
多くの従来の製造方法を用いて製造することができる。
１つの方法には、実験室での小規模実験ロットの製造に
有用なものであるが、デュアル・ステージ・プレッシャ
ー・フィル（Dual Stage Pressure Fill）がある。この
方法を、50μｌバルブを用いる、２つの特定の臭化イプ
ラトロピウム溶液製剤について、表３及び表４に示す。
大規模製造のための２つの方法は、シングル・ステージ
・コールド・フィル（Single−Stage Cold Fill）及び
シングル・ステージ・プレッシャー・フィル（Single−
Stage Pressure Fill）である。
多くの従来の製造方法を用いて製造することができる。
１つの方法には、実験室での小規模実験ロットの製造に
有用なものであるが、デュアル・ステージ・プレッシャ
ー・フィル（Dual Stage Pressure Fill）がある。この
方法を、50μｌバルブを用いる、２つの特定の臭化イプ
ラトロピウム溶液製剤について、表３及び表４に示す。
大規模製造のための２つの方法は、シングル・ステージ
・コールド・フィル（Single−Stage Cold Fill）及び
シングル・ステージ・プレッシャー・フィル（Single−
Stage Pressure Fill）である。
フロントページの続き (72)発明者 コントニー マーク ジェイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06776 ニュー ミルフォード コーン ウォール ドライヴ 19 (72)発明者 ナーゲル ユルゲン ハー ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲル ハイム アム ライン タルシュトラー セ 142 (56)参考文献 特開 平２−200627（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508149（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−511235（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／8446（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/12
Claims (16)
- 【請求項１】臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピ
ウム、アルブテロール、メタプロテレノール、臭化チオ
トロピウム、及びフェノテロールからなる群から選ばれ
る薬剤、HFC噴出剤、有機補助溶剤、及び無機又は有機
酸のいずれかを含有するエアーゾル溶液製剤であって、
前記薬剤が前記補助溶剤又は水との相互作用により又は
他の機構により化学的に崩壊するか又は分解し、前記無
機酸又は有機酸を添加することにより許容できる範囲ま
でそのような化学的崩壊を減少させ、前記酸が許容でき
るレベルまで前記崩壊を減少させるのに十分な量で存在
し、但し、薬剤がアルブテロールであるとき酸はオレイ
ン酸ではないエアーゾル溶液製剤。 - 【請求項２】前記HFC噴出剤が1,1,1,2−テトラフルオロ
エタンである請求項１記載のエアーゾル溶液製剤。 - 【請求項３】前記HFC噴出剤が1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフ
ルオロプロパンである請求項１記載のエアーゾル溶液製
剤。 - 【請求項４】前記有機補助溶剤がエチルアルコールであ
る請求項２又は３記載のエアーゾル溶液製剤。 - 【請求項５】前記エチルアルコールが前記製剤中の約1.
0〜50.0％重量／重量の範囲にある請求項４記載のエア
ーゾル溶液製剤。 - 【請求項６】前記無機酸が硫酸、塩酸、硝酸、及びリン
酸からなる群から選ばれる請求項５記載のエアーゾル溶
液製剤。 - 【請求項７】前記有機酸がアスコルビン酸及びクエン酸
からなる群から選ばれる請求項５記載のエアーゾル溶液
製剤。 - 【請求項８】約5.0％重量／重量までの量の水を含む請
求項５記載のエアーゾル溶液製剤。 - 【請求項９】臭化イプラトロピウム、HFC噴出剤、エチ
ルアルコール、及び無機酸又は有機酸を含有するエアー
ゾル溶液製剤であって、補助溶剤又は水との相互作用に
よる前記臭化イプラトロピウムの化学崩壊を、前記無機
酸又は有機酸を前記エアーゾル溶液製剤に添加すること
により許容できるレベルにまで減少させるエアーゾル溶
液製剤。 - 【請求項１０】前記HFC噴出剤が1,1,1,2−テトラフルオ
ロエタンである請求項９記載のエアーゾル溶液製剤。 - 【請求項１１】前記HFC噴出剤が1,1,1,2,3,3,3,−ヘプ
タフルオロプロパである請求項９記載のエアーゾル溶液
製剤。 - 【請求項１２】前記エチルアルコールが前記製剤中の約
1.0〜5.0％重量／重量の範囲にある請求項10又は11記載
のエアーゾル溶液製剤。 - 【請求項１３】前記無機酸が硫酸、塩酸、硝酸、及びリ
ン酸からなる群から選ばれる請求項10又は11記載のエア
ーゾル溶液製剤。 - 【請求項１４】前記無機酸が約0.00002〜0.01規定の範
囲内にある請求項13記載のエアーゾル溶液製剤。 - 【請求項１５】前記有機酸がアスコルビン酸及びクエン
酸からなる群から選ばれる請求項10又は11記載のエアー
ゾル溶液製剤。 - 【請求項１６】前記有機酸がアスコルビン酸であって、
約0.0045〜5.0mg/m1の範囲内にあるか、又は、前記有機
酸がクエン酸であって、約0.0039〜27.7mg/mlの範囲内
にある請求項15記載のエアーゾル溶液製剤。
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| US98785292A | 1992-12-09 | 1992-12-09 | |
| US07/987,852 | 1992-12-09 | ||
| US15354993A | 1993-11-22 | 1993-11-22 | |
| US987,852 | 1993-11-22 | ||
| US08/153,549 | 1993-11-22 | ||
| US153,549 | 1993-11-22 | ||
| PCT/US1993/011801 WO1994013262A1 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-06 | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
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Family
ID=26850651
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6514292A Expired - Fee Related JP3009924B2 (ja) | 1992-12-09 | 1993-12-06 | 安定化医用エアーゾル溶液製剤 |
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