CZ296966B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents

Abstract

Resení se týká farmaceutických prostredku ve forme vodných roztoku pro pouzití k inhalacním úcelum bez hnacích plynu. Resení spocívá v tom, ze farmacuetický prostredek obsahuje komplexotvornou látku,s výhodou ze skupiny kyselina nitrilotrioctová, kyselina citronová, askorbová nebo ethylendiamintetraoctová nebo soli techto kyselin a poprípade az 70 % objemových ethanolu.

Description

Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě vodného roztoku pro výrobu aerosolů k inhalačním účelům, prostých hnacích plynů.

Dosavadní stav techniky

Podávání aerosolů v přesných dávkách tvoří posledních 20 let pevnou součást léčení obstruktivních plicních onemocnění, zvláště astmatu. Pro tyto prostředky se obvykle užívají jako hnací plyny fluorované uhlovodíky. Bylo však prokázáno, že tyto hnací plyny poškozují ozonovou vrstvu a že by bylo vhodné jejich použití omezit nebo zcela vyloučit. Byly tedy vyvíjeny snahy najít jiný způsob aplikace aerosolů. Jednou z možností jsou rozprašovače, při jejichž použití se vodné roztoky farmakologicky účinných látek rozprašují při vysokém tlaku a vzniklý aerosol se inhaluje. Výhodou rozprašovačů je skutečnost, že ke své činnosti nepotřebují hnací plyny.

Rozprašovače byly popsány například v mezinárodní přihlášce WO 91/14 468. Popsaný rozprašovač rozprašuje roztok účinné látky v přesném objemu pod vysokým tlakem při použití malých trysek, takže vzniká aerosol se střední velikostí částic v rozmezí 3 až 10 mikrometrů. Další zdokonalené provedení podobného rozprašovače bylo popsáno v patentové přihlášce WO 97/12 687. Rozprašovač, znázorněný na obr. 6 této přihlášky je podáván pod obchodním názvem Respimat.

K inhalačním účelům se účinné látky rozpouštějí ve vodném nebo ethanolovém roztoku, přičemž velmi vhodné jsou směsi vody a ethanolu, rozpouštědlo se volí podle rozpustnosti účinných látek.

Rozpouštědlo může kromě vody a/nebo ethanolu obsahovat ještě další pomocné rozpouštědlo nebo může farmaceutický prostředek obsahovat látky pro úpravu chuti a další pomocné látky, běžně užívané pro tyto účely. Příkladem pomocných rozpouštědel mohou být taková rozpouštědla, která obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny. Může jít například o alkoholy, zvláště o izopropylalkohol, glykoly, jako propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glykolether, glycerol, polyethylenalkoholy a estery polyoxyethylenu s mastnými kyselinami. Tato pomocná rozpouštědla slouží ke zvýšení rozpustnosti účinné látky i pomocných látek.

Podíl rozpuštěné účinné látky ve farmaceutickém prostředkuje obvykle 0,001 až 30, s výhodou 0,05 až 3 a zvláště 0,01 až 2 g/100 ml. Maximální koncentrace účinné látky bude záviset na její rozpustnosti v rozpouštědle a na požadované dávce k docílení žádoucího léčebného účinku.

Z účinných látek je možno v nových prostředcích užít všechny sloučeniny, vhodné pro podání inhalací a rozpustné v použitém rozpouštědle. Zvláště vhodné jsou účinné látky, užívané pro léčení chorob dýchacích cest. Jde tedy zejména o beta-mimetika, anticholinemí látky, antialergika, antihistaminika, steroidy a jejich kombinace.

Při sériových vyšetřeních bylo nyní zjištěno, že v případě použití svrchu popsaných rozprašovačů spolu s vodnými roztoky účinných látek, obvykle v bidestilované nebo demineralizované vodě při použití jontoměničů může docházet při rozprašování k anomáliím. Tyto nežádoucí jevy se projevují tak, že v extrémním případě dojde ke změnám středního průměru kapiček, tzn. také ke změnám podílu aerosolu, který se může dostat až do plic, takže již není možno zaručit podání přesné předem určené dávky. K těmto nežádoucím jevům dochází zejména v těch případech, kdy je rozprašovač užíván s přestávkami, například 3 nebo více dnu. V některých případech může dojít až k selhání rozprašovače. Tyto nežádoucí jevy jsou obvykle způsobeny mikroskopickými usazeninami ve výstupní části malých trysek.

-1 CZ 296966 B6

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně jištěno, že výskyt uvedených anomálií je možno odstranit tím způsobem, že se k vodným prostředkům, určeným k rozprašování přidá určité účinné množství komplexotvomé látky, zejména kyseliny ethylendiamintetraoctové EDTA nebo jejích solí.

Podstatu vynálezu tvoří použití vodných roztoků s obsahem léčiva pro výrobu aerosolů k inhalačním účelům, prostých hnacího plynu, přičemž prostředek s obsahem léčiva obsahuje komplexotvornou látku a popřípadě až 70 % objemových ethanolu.

Prostředky podle vynálezu tedy obsahují jako rozpouštědlo vodu a popřípadě ke zvýšení rozpustnosti účinných látek až 70, s výhodou 30 až 60 % objemových ethanolu.

Prostředky mohou obsahovat další farmakologické pomocné látky, například konzervační prostředky, zvláště benzalkoniumchlorid. Výhodné množství konzervačního prostředku, zvláště benzalkoniumchloridu je 8 až 12 mg/100 ml roztoku. Vhodnými komplexotvomými látkami jsou látky, přijatelné z farmaceutického hlediska, zvláště takové, které se již běžně užívají. Zvláště vhodnými látkami jsou EDTA, kyselina nitrilotrioctová, citrónová a askorbová a soli těchto kyselin. Zvláště vhodná je disodná sůl kyseliny ethandiamintetraoctové.

V případě sodné soli této kyseliny je její účinné množství 10 až 1000 mg/100 ml roztoku, zvláště 10 až 100 mg/100 ml roztoku. Výhodné rozmezí množství komplexotvomých látek je 25 až 75 a zvláště 25 až 50 mg/100 ml roztoku.

Jako účinné látky nebo kombinace účinných látek je možno použít například dále uvedené sloučeniny ve formě vodných prostředků. V jednotlivých případech může být pro zlepšení rozpustnosti zapotřebí použít vyšší obsah ethanolu nebo pomocné rozpouštědlo.

Tiotropiumbromid, 3-/(hydroxydi-2-trienylacetyl)oxy/-8,8-dimethyl-8-azoniabicyklo/3.2.1/okt-6-en bromid.

Betamimetika

Bambuterol Bitolterol Carbuterol Formoterol Clenbuterol Fenoterol Hexoprenalin Precaterol Ibuterol Pirbuterol Salmeterol Tulobuterol Reproterol Salbutamol Sulfonterol Terbutalin l-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-2-/4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl--2-butylammo/ethanol, erythro-5'-hydroxy-8'-(l-hydroxy-2-izopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on, l-(4-amino-3-chlor-5-trifluourmethylphenyl)-2-terc-butyl-amino)ethanol, l-(4-ethoxykarbonylamino-3-kyan-5-fluorphenyl)-2-(terc-butylamino)ethanol.

Anticholinergika:

Iprotropiumbromid

Oxitropiumbromid Trospiumchlorid

N-beta-fluorethylnortropinestermethobromid kyseliny benzilové.

-2CZ 296966 B6

Steroidy:

Budesonid

Beclometason, popř. jeho 17,21-dipropionát,

Dexamethason-21-izonikotinát

Flunisolid.

Antialergika:

Dinatriumcromoglicat

Nedocromil

Epinastin

Jako příklady steroidů, které je možno použít jako účinné látky v prostředcích podle vynálezu lze uvést:

Seratrodast

Pranlukast

Butixocort

Deflazacort

Fluticason

Furoát mometasonu Beclomethasone, Douglas Ciclometason

Fluocortin butyl Deflazacort

Ciclometason Prednicarbat

Pivalát tixocortolu

Lotrisol

Deprodon

Aceponát methylprednisolu Mometason

Aceponát hydrocortisonu Propionát ulobetasolu Triamcinolon

Meprednison Dexamethason

Medryson acetonid Acetát paramethasonu Diacetát aristocortu Mezipredon Betamethason valerát Beclomethasondipropionát Formocorton

Cloprednol

Clobetason

Flunisolide

Fluazacort

Hydrocortison-17-Butyrát Fluocortin

Betamethasondipropionát Betamethasonadamantoát Trilostan

Clobetason

Mofetil mycophenolatu Zileuton

Budesonid

Promedrol

Tipredan

Enbutát icomethasonu Cloprednol

Halometason Alclometason

Alisactid

Butyratpropionát hydrocortison Dipropionát alclometasonu Canesten-HC

Propionát fluoticasonu

Acetát halopredonu Furoát mometasonu Mometason

Aminoglutethimid Hydrocortison Fluorometholon Betamethason

Acetonid fluocinolonu Propionát deprodonu Fluocinonid

Difluprednat Dexamethasonisonicotinát Fluocortolonkapronát Hexacetonid triamcinolonu Formebolon

Endrisone

Halcinonide

Clobetasol Diflorasone

Amcinonide Cortivazol Fludexan

Budesonid

Benetonid triamcinolonu

-3CZ 296966 B6 methylester-17-propionát kyseliny 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-l lbeta,17alfa-dihydroxy-16alfamethyl-3-oxo-l ,4-androstadien-l 7beta-karboxylové

Další velmi účinné látky, zvláště vhodné pro výrobu vodných prostředků pro inhalační podání jsou:

beta-sympatikomimetika:

například Fenoterol, Salbutamol, Formoterol, Terbutalin.

Anticholinergika: například Iprotropium, Oxitropim, Thiotropium.

Steroidy: například Beclomethason dipropionát, Budesonid nebo Flunisolid.

Peptidy: například Insulin.

Prostředky proti bolestem: například Fentanyl.

Je samozřejmé, že v prostředích podle vynálezu je nutno použít farmaceuticky přijatelné soli, rozpustné v použitém rozpouštědle.

Dále budou podrobněji vysvětleny výhody, kterých je možno dosáhnout při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu. Uvedené příklady však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Jako roztok účinné látky byl použit roztok Inpratropiumbromidu v koncentraci 333 mg/lOOml při pH 3,4, jako konzervační prostředek byl použit Benzalkoniumchlorid v množství lOmg/lOOml. Zkoumané roztoky z jedné skupiny neobsahovaly EDTA, další roztoky obsahovaly EDTA ve formě disodné soli v množství 0,1 mg, 1 mg, 50 mg a 75 mg/100 ml.

K provádění zkoušek byly použity vždy ještě nepoužité přístroje Respimat. Objem aplikovaného prostředku byl přibližně 15 mikrolitrů, tlak 30 MPa, bylo použito dvou otvorů trysek velikosti 5x8 mikrometrů. Přístroje byly uváděny do činnosti celkem 5x, po přestávce 3 dny znovu 5x a v tomto intervalu byly prováděny další zkoušky. V každé sérii bylo použito 15 přístrojů. Získané výsledky včetně případného výskytu anomálií jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Pokus č.	Koncentrace EDTA mg/100 ml	Počet přístrojů s anomáliemi	Doba skladování ve dnech
1	0 mg/100 ml	2	20
2	0 mg/100 ml	5	9
3	0,1 mg/100 ml	5	6
4	1 mg/100 ml	6	6
5	50 mg/100 ml	0	200
6	50 mg/100 ml	0	200
7	75 mg/100 ml	0	200
8	75 mg/100 ml	0	200

-4CZ 296966 B6

Dále bude uvedeno možné složení farmaceutických prostředků pro Fenoterol a Ipratropiumbromid

Složka	mg/100 ml
Fenoterol Benzalkoniumchlorid Disodná sůl EDTA HC1 (IN)	833,3 10,0 50,0 do pH 3,2

Složka	mg/100 ml
Ipratropimbromid Benzalkoniumchlorid Disodná sůl EDTA HC1 (IN)	333,3 10,0 50,0 do pH 3,4

Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech byly připraveny také roztoky s následujícím složením:

Účinná složka	Koncentrace mg/100 ml	Balzalkonium chlorid	Disodná sůl EDTA	Rozpouštědlo
Berotec	104-1664	10 mg	50 mg	voda
Atrovent	83-1333	10 mg	50 mg	voda
Berodual
(Atrovent)	42-667	10 mg	50 mg	voda
(Berotec)	104-1667	10 mg	50 mg	voda
Salbutamol	104-1667	10 mg	50 mg	voda
Combivent
(Atrovent)	167-667	10 mg	50 mg	voda
(Salbutamol)	833-1667	10 mg	50 mg	voda
Ba 679 Br	4-667	10 mg	50 mg	voda

(T iotropioj mbromid)

BEA2108 Br 17-833	10 mg	50 mg	voda
Oxivent 416-1667	10 mg	50 mg	voda

Pro účinné látky je možno v závislosti na jejich rozpustnosti a na dávce při jedné aktivaci ventilu uvažovat o koncentraci v rozmezí 10 až 20 000 mg/100 ml. Uváděné dávky se vztahují na účinnou jednotlivou dávku, která se aplikuje obvykle v objemu přibližně 12 mikrolitrů při jedné aktivaci ventilu. Podané dávky je tedy možno měnit zejména změnou objemu jednotlivé dávky a koncentrací účinné látky ve farmaceutickém prostředku.

V případě komplexotvorné látky, například disodné soli EDTA se pohybuje rozmezí použité koncentrace mezi 10 až 1000 mg/100 ml, v tomto případě je tato koncentrace závislá také na pH roztoku. Výhodné rozmezí koncentrace je v tomto případě 25 až 100 mg/100 ml.

Množství benzalkoniumchloridu by se mělo pohybovat v rozmezí 8 až 12 mg/100 ml roztoku.

Roztoky se upraví při použití 0,1 až IN HC1 na hodnotu pH v rozmezí 3,2 až 3,4. Veškeré údaje o koncentraci jsou vztaženy na 100 ml výsledného roztoku účinné látky.

Claims (7)

1. Použití vodných prostředků s obsahem léčiva pro výrobu aerosolů k inhalačním účelům, prostých hnacího plynu, vyznačující se tím, že prostředek s obsahem léčiva obsahuje komplexotvornou látku a popřípadě až 70 % objemových ethanolu.

2. Použití podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že se účinná látka volí ze skupiny beta-mimetik, anticholinergních látek, antialergik a/nebo antihistaminik.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se účinná látka volí ze skupiny Fenotrol, Intrapropiumbromid, Berotec, Atrovent, Berodual, Salbutamol, Combivent, Salbutamol, Ba 679 Br, BEA 2108 Br, Oxifent.

4. Použití podle nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že se komplexotvorná látka volí ze skupiny kyselina citrónová, kyselina askorbová nebo soli těchto kyselin.

5. Použití podle nároků 1 až 3, vy zn ačuj ící se tím, že komplexotvornou látkou je kyselina ethylendiamintetraoctová nebo její soli.

6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že se užije 25 až 75 mg komplexotvomé látky na 100 ml.

7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje účinnou látku v koncentraci 0,001 až 2 g/100 ml roztoku.