CN1054282C - 稳定的药物气雾剂溶液制剂 - Google Patents

Abstract

本发明描述了稳定药物气雾剂，包括与溶剂或水相互反应而降解或分解的药物、一种HFC推进剂、一种共溶剂和一种酸。另外，描述了特定的药物气雾剂溶液制剂，包括溴化异丙托品或酚丙喘宁、乙醇、1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-三氟丙烷以及一种无机或有机酸。酸含量要足以降低药物的降解至可接受水平。

Description

稳定的药物气雾剂溶液制剂

本发明涉及适于气雾剂给药的稳定药物溶液制剂。更具体地说，本发明涉及用于气雾剂给药的稳定药物溶液制剂，其中将无机酸或有机酸加到气雾剂溶液制剂中，该制剂含有一种溶液形式的药剂并有一种环境上安全的氢氟碳(HFC)作为推进剂，和一种有机化合物作为共溶剂。酸对药剂的降解或分解提供了稳定性，该降解或分解主要是由于药剂与共溶剂和/或存在于制剂溶液中的水相互反应而造成的。

药剂的气雾剂通过加压、计量的剂量吸入器(MDI)而给药在治疗中广泛应用，例如，用于治疗呼吸道堵塞疾病和哮喘。与口服给药相比，将系统的副作用降至最小的同时，吸入给药可更快地产生作用。气雾剂制剂可通过口的吸入或施用于鼻粘膜的表面而给药。

用于通过MDIs的气雾剂给药的制剂可以是溶液或悬浮液。溶液制剂具有药剂和赋形剂完全溶解在推进剂助剂中且溶解均匀的优点。溶液制剂也没有悬浮剂的有关物理稳定性问题，因而保证了药剂能更为一致和均匀的给药，同时也排除了使用表面活性剂的必要性。

通过MDIs的气雾剂溶液制剂的给药决定于在其制造中所用推进剂系统的推进力。传统上，推进剂包括氯氟碳(CFCs)混合物以提供所要求的溶解度、蒸汽压力和制剂的稳定性。但是，由于近年来认为CFCs因其可造成地球臭氧层的减损而有害环境，要求在气雾剂吸入制剂中以环境安全的氢氟碳(HFC)推进剂或其它非氯化推进剂代替环境有害的CFC推进剂。例如，美国专利4,174,295公开了所用的推进剂系统，包括HFCs组合物，它也可以含有一种饱和烃组分，适用于家用产品范围，如发胶，抗出汗产品，香水、除臭剂、涂料、杀虫剂等等。

在现有技术中已知某些HFCs具有在药剂的气雾剂给药中适于用作推进剂的性质。例如，已公开的欧洲专利申请0372777(EPO89312270.5)描述了使用1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))与至少一种“助剂”(一种具有比HFC-134(a)更高极性的化合物)和一种表面活性剂相结合而制备适于通过气雾剂方式给药的药剂的悬浮液和溶液制剂。还有，PCT已公开的申请No.WO91/11496(PCT/EP91/00178)描述了1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)的使用，任选地与其它推进剂成分混合，以用于制备药剂的悬浮性气雾剂制剂。

现在发现，在气雾剂溶液制剂中使用含有HFC和共溶剂的推进剂存在化学稳定性的问题，这方面在现有技术中，以前没有认识到也没有解决。这由于在这样的HFC推进剂/共溶剂体系中，药剂可以与共溶剂和/或存在于体系中的水互相反应而产生分解或降解产物。现在还发现，在HFC推进剂/共溶剂体系中加入一种酸，无机酸或有机酸，可对药物提供必要的化学稳定性。

术语“气雾剂悬浮制剂”是指一种适于气雾给药的一种药物制剂，其中药物悬浮在赋形剂中，呈细微的、分散颗粒状。

术语“气雾剂溶液制剂”是指一种适于气雾给药的一种药物制剂，其中药物和赋形剂是完全溶解的。

术语“稳定气雾剂溶液制剂”是指一种气雾剂溶液制剂，它在时间过程中具有基本化学稳定性。

溴化异丙托品是一种抗胆碱能的支气管扩张药，商品名为“ATROVENT”。这种药剂是以气雾剂悬浮制剂给药，它含有作为推进剂的CFCs混合物(二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷)和大豆卵磷脂。

研究表明，溴化异丙托品的稳定气雾剂溶液制剂可以通过将溴化异丙托品溶于含有HFC-134(a)、乙醇和无机酸或有机酸的均匀体系中而制得。特定的类型和加到体系中的酸量将限定酸性的程度，该酸度在制得稳定溶液制剂中是关键的。

因而，本发明提供了稳定气雾剂溶液制剂，它含有一种药物、一种HFC推进剂、一种共溶剂和一种无机酸或有机酸。在推进剂/共共溶剂体系中也可以有少量的水(至多约5％(重量))。

适宜的HFC推进剂是：当与共溶剂混合时形成一种均匀的推进剂体系，其中治疗有效量的药物能够溶解。HFC推进剂必须是毒物学上安全的并且必须具有能使药剂通过加压的MDI给药的蒸汽压。此处，HFC推进剂必须与用于给药的MDI装置(例如，容器、阀门和密封垫圈等)相容。优选的HFC推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))和1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFC-227)。(HFC-134(a))特别优选。HFC推进剂的其它实例是HFC-32(二氟甲烷)，HFC-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)，HFC-134(1，1，2，2-四氟乙烷)和HFC-152a(1，1，-二氟乙烷)。

本领域技术人员很清楚，在本发明中非卤化的烃推进剂也可用以代替HFC推进剂。非卤化烃的实例是饱和烃，包括丙烷、正丁烷和异丁烷及包括乙醚的醚类。

本领域技术人员也很清楚，虽然优选使用一种HFC推进剂，但二种或更多种HFC推进剂的混合物，或至少一种HFC推进剂和一种或多种非-CFC推进剂的混合物也都可用于本发明的气雾剂溶液制剂中。

一种基本上非水HFC推进剂/共溶剂体系是优选的。在HFC推进剂/共溶剂体系中，可能存在少量的水，它是作为杂质在制造过程引入或者可能通过阀门或阀门/容器密封层或垫圈而渗入体系中。

如有必要在HFC/推进剂体系中可以加入少量水(至多约5％(重量))，例如，以有助于制备。

如有必要，在本发明的气雾剂溶液制剂中也可以有药物上可用的赋形剂。例如，可以加入可溶性的表面活性剂以改善用于气雾剂给药的MDI装置中所用阀门系统的性能。优选的表面活性剂实例是油酸，山梨聚糖三油酸酯、卵磷酯和异丙基内豆蔻酸酯。其它适宜的润滑剂在现有技术中是熟知的(如参见公布的欧洲专利申请No.0372777(EPO893122705))。其它的赋形剂有：(a)抗氧剂，如抗坏血酸和生育酚：(b)矫味剂，如，薄荷醇、甜味剂和人造或天然的香料；(c)压力改性剂，如正戊烷、异戊烷、新戊烷和正己烷。

在本发明中所用的药剂可以是适用于由MDI或类似装置气雾给药的任何物质。药物必须是溶于HFC推进剂/共溶剂体系中而且在HFC推进剂/共溶剂体系中具有明显降解或分解的特征。药物的降解或分解必须是酸敏感的，以致使降解或分解的速度可通过酸的加入而有效地降低。

药剂的分解和降解可通过各种化学机理而产生，最重要的是药剂与共溶剂可与存在于体系的水分相互作用而形成水解、酯化和/或醚产物。

在本发明气雾剂溶液制剂中所用药剂的量要足以产生期望的治疗效果，即一个或多个计量体积制剂将给出有效量的药物。本领域技术人员是清楚的，在气雾剂溶液制剂中所用的特定药剂的能力将决定在制剂中药物的含量。通常为制剂总重量的0.001-10％。优选的含量是制剂总重量的0.01-1.0％。

用于本发明气雾剂的优选药物是支气管扩张药(特别是抗胆碱能和拟交感神经药)。本领域技术人员应当认识到其它类的药物通常也能使用。如抗组胺药、抗过敏药、抗炎症药、PAF-拮抗物、镇咳药、抗生素、乳腺细胞稳定剂、粘液溶解药、抗肿瘤药、抗感染药、菌苗、麻醉药、诊断剂、止痛剂、抗心绞痛药、白三烯(leuko triene)拮抗物和5-脂氧合酶拮抗物。药物也可以是各种类型的有机分子，包括但不限于，激素，酶、蛋白质、肽、类甾醇、生物碱或其组合。

用于本发明气雾剂溶液制剂的最佳药物的实例是溴化异丙托品。其它的优选实例有：溴乙东莨菪碱(BA253)、舒喘宁、硫酸异丙喘宁(metapraterenol sulfate)、溴化消托品(tiotropiumbromide)(BA-679)、8-氮鎓双环[3，2，1]辛-6-烯，3-[羟基二-2-噻嗯基乙酰基)氧]-8，8-二甲基氯化物，内-[BEA 2108 CL]，和酚丙喘宁氢溴化物。

其它的药物实例有：

拟交感神经支气管扩张药：

(a)α-肾上腺素能拮抗药：麻黄碱、肾上腺素、去甲苯福林、苯福林和苯基丙醇胺。

(b)β-肾上腺素能拮抗药：间羟舒喘灵酯(bambuterol)、双甲苯喘定、脲喘宁、双氯醇胺、伪麻黄碱、福莫特罗(formoterol)、己双肾上腺素、异丙肾上腺素、马布特罗(mabuterol)、吡丁醇、茶丙喘宁、哌喘定、叔丁喘宁和叔丁氯喘通。

抗胆碱能支气管扩张药：替伦折平(telenzepine)、托文特(troventol)和氟伯恩(flubron)。

生物碱：阿托品、东莨菪碱、和溴麦角环肽。

用于本发明药物可以按游离碱或其药物上可接受的，非毒性的盐的形式，适宜的盐在药物的药剂中都是熟知的。适用的盐的选择取决于该盐中碱的化学性质和在制剂中盐的化学稳定性及溶解度。可以使用的盐的实例有：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳氢酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、乙碘酸盐、富马酸盐、氟塞特(fluceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇阿散酸盐、己基间二苯酸盐、溴化氢、氯化氢、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙碘酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲碘酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、2-苯碘酸盐(napsylsate)、硝酸盐、双羟萘酸盐(双萘水杨酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐和三乙碘化物。也可以用阳离子盐。阳离子盐的实例包括碱金属，如钠、钾和铵盐以及已知药物上可接受的胺的盐，如甘氮酸、乙二胺、胆碱、二乙醇胺、三乙醇胺、十八烷基胺、二乙胺、三乙胺、1-氨基-2-丙醇-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇和1-3(3，4-二羟基苯基)-2-异丙基氨基乙醇。

药物的化学性质限定了共溶剂的性质，它可以是毒理学上安全的并适于MDI溶液制剂的许多有机溶剂中的任一种。“共溶剂”的含意是指在制剂中按所要求量都可混溶的任何溶剂，而且当加入时，它提供一种制剂，药物可按治疗有效量溶解。共溶剂的实例是，含有在制剂中可与药剂相互作用的羟基官能团(或其它官能团)，有醇，例如乙醇和异丙醇，二元醇，例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚和氧乙烯及氧丙烯的嵌段共聚物；和其它物质，如丙三醇、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。

可以对与药剂相互作用呈惰性的共溶剂实例是烃，如，正丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷和正己烷及醚如二乙醚。本发明的优选共溶剂是乙醇。

共溶剂的功能是增加药剂和赋形剂在制剂中的溶解度。因此，在制剂中存在的共溶剂量限定了在特定温度下可以溶解的药剂和赋形剂的最大量。

在本发明的气雾剂制剂中酸的选择取决于所用的药物和用以实施可接受速率的药物降解所必要的酸浓度。理想的优选酸是与含在药剂中的阴离子(如果有的话)具有相同的阴离子。但是，在某些情况下，这可以有溶解度的局限性。酸可以是任何的无机或矿物酸，如，盐酸、硫酸、硝酸或磷酸等等。酸也可选自本技术领域熟知的有机酸，它在大多情况下认为与无机酸相比是弱酸。这类酸的代表在本发明中优选的是抗坏血酸和柠檬酸，虽然其它的有机酸也是适用的。但按照本发明，因为MDI组成的相容性，柠檬酸是最优选的。按照本发明，含有特定药剂的气雾剂溶液制剂可以用选自上述任何的酸进行配制。

将酸引入制剂的所用方法可以包括：(1)直接加入无机或有机酸；(2)药物是以酸性盐加入从而就地产生适当的酸度，(3)将(1)和(2)组合。将药物引入制剂的适宜的盐对本领域技术人员是清楚的。

实验室试验表明，溴化异丙托品在HFC-134(a)和约35％乙醇中的气雾剂溶液，在50℃贮存时溴化异丙托品将明显的分解。分解可能起因于氧化、化学脱水作用、水解和酯化作用。但是莨菪酸乙酯是主要的降解产物。这种酯可以通过乙醇与溴化异丙托品直接反应或通过溴化异丙品水解、接着莨菪酸与乙醇酯化而形成的。加入1％水可以降低因脱水引起的分解。在氮气下进行反应可降低氧化产物。

在水溶液中，水解的速率和酯化作用一般取决于pH值。在水溶液中，溴化异丙托品的降解作用在pH3.5时具有pH速率最低值。这相当于在25℃时氢离子浓度为3.2×10^-4M。虽然pH概念在非水体系中很难限定，制剂的评估研究是使用这种浓度的盐酸在含有溴化异丙托品的HFC-134(a)/乙醇体系中进行的。样品贮存在50℃5个月和1.5个月，溴化异丙托品的损失少于5.5％。这些结果的综述示于图1(溴化异丙托品气雾剂溶液稳定性曲线)。

有溴化异丙托品HFC-134(a)和一种无机酸，如盐酸、硝酸、磷酸或硫酸的气雾剂溶液的化学组成范围示于表1。在制剂中存在的醇量限定了能在特定温度下溶解的溴化异丙托品的最大量。溴化化异丙托品的浓度范围示于表1，它以在给定的醇浓度，在室温下能安全溶解而不沉淀的最大量而表示。酸含量是以当量浓度单位表示，它限定的pH范围相当于水溶液体系2.0-4.7。

                    表1

         溴化异丙托品气雾剂溶液制剂

        用于无机酸制剂的化学组成范围组成                                 含量/MDI容器溴化异丙托品，(一水合物)             0.001-2.5％重量/重量无水乙醇(USP)                        1.0-50.0％重量/重量1，1，1，2-四氟乙烷，(HFC-134(a))    50.0-99.0％重量/重量(Dupont药物毒性级)无机酸(USP/NF)                       0.01-0.00002 N(盐酸)水(纯，USP)                          0.0-5.0％  重量/重量

用于含有溴化异丙托品-HFC-134(a)和有机酸，抗坏血酸的气雾剂溶液的化学组成范围示于表2。表2的抗坏血酸浓度范围是基于其酸的分解常数、pKa(s)和在水溶液体系中用于稳定的溴化异丙托品制剂的适宜pH范围(2.0-4.7)。对于抗坏血酸，需要0.0045-275mg/ml，这相当于水溶液pH为2.0-4.7范围。但是也必须考虑在制剂中的溶解度局限性，因为抗坏血酸在无水乙醇中仅溶解约20mg/ml，并且预料在无水乙醇/HFC-134(a)体系中其溶解度将更小。在表2所列出的数据涉及抗坏血酸并给出了乙醇含量范围，该范围是基于所要求室温下溴化异丙托品(一水合物)的溶解度。预料在这种制剂中最适宜量约0.3mg/ml的抗坏血酸是必要的，它相当于在水溶液体系中对溴化异丙托品pH-降解速率最低值在pH3.5。

在表2所列的抗坏血酸浓度将不同于另一个取决于其酸分解常数的有机酸。例如，约0.0039-27.7mg/ml柠檬酸在制剂中是必要的，它相当于对溴化异丙托品的最佳水溶液pH范围2.0-4.7。

为实施药物在基本上非水溶液气雾剂制剂中达到可接受速率的分解而需要的酸浓度范围，将基本上取决于制剂的化学组成(如共溶剂的选择和所存在药剂的化学性质)。这范围对无机酸预计约0.10-0.0000001N，它相当于约1.0-7.0的水溶液pH范围而对有机酸必须按其pKa值进行计算。

                      表2

         溴化异丙托品气雾剂溶液MDI制剂

         用于有机酸制剂的化学组成范围。组成                               含量/容器溴化异丙托品，(一水合物)           0.001-2.5％重量/重量无水乙醇，USP                      1.0-50.0％重量/重量1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))    50.0-99.0％重量/重量(Dupont药物毒性级)抗坏血酸，USP                      0.00015-5.0mg/ml水(纯化)，USP                      0.0-5.0％重量/重量

含有溴化异丙托品、HFC-134(a)和柠檬酸的气雾剂溶液制剂的化学组成的优选实例示于表3。在MDI中溴化异丙托品的标准含量，对提供有效剂量是按“正常浓度”表示，但是半浓度和双浓度也是优选的。示于表3的柠檬酸浓度的范围是基于其酸的分解常数、pKa(s)、和用于在水溶液体系中稳定的溴化异丙托品制剂的适宜pH范围(2.0-4.7)。

                       表3

            溴化异丙托品气雾剂溶液制剂

                    含柠檬酸组分                                      含量/MDI容器

                             半浓度     正常浓度   双浓度溴化异丙托品，(一水合物)         0.0187％   0.0374％   0.0748％

                             重量/重量  重量/重量  重量/重量无水乙醇，USP                    15.0000％  15.0000％  15.0000％

                             重量/重量  重量/重量  重量/重量1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))  84.4773％  84.4586％  84.4212％(Dupont药物毒性级)               重量/重量  重量/重量  重量/重量柠檬酸，USP                      0.0040％   0.0040％   0.0040％

                             重量/重量  重量/重量  重量/重量水(纯水)，USP                    0.5000％   0.5000％   0.5000％

                             重量/重量  重量/重量  重量/重量总量                             100.0000％ 100.0000％ 1000.0000％

作为另外的优选实例，表4列出了含有酚丙喘宁溴化氢、HFC-134(a)和柠檬酸的气雾剂的化学组成。

                表4

     酚丙喘宁溴化氢气雾剂溶液制剂组成                         含量/MDI容器酚丙喘宁溴化氢               0.192％重量/重量无水乙醇，USP                30.000％重量/重量1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))    67.806％   重量/重量(Dupont药物毒性级)柠檬酸，USP                        0.002％    重量/重量水(纯化)，USP                      2.000％    重量/重量总量                               100.000％

在可以通过MDI阀门而输送的气雾剂溶液制剂中的药物含量取决于在制剂中的有效成分浓度(mg/ml)和阀门的计量体积(ul)。通常所用阀门大小为25、50、63和100ul。

含有药物的气雾剂溶液制剂的计量剂量吸入器可用许多通常处理方法制造。用于实验室规模的小批量生产的一种方法是DualStage Pressure Fill(二步法加压装罐)，这方法示于表5和表6，它用于使用一个50ul阀门制备两个特定的溴化异丙托品溶液制剂。大规模的制备方法是Single-Stage cold Fill(一步法冷装罐)和Single-Stage Pressure Fill(一步法加压装罐)。

                     表5

       通过阀门(12ml)输送0.021mg药物

         的溴化异丙托品吸入气雾剂I、组合物：组分                                 含量/容器溴化异丙托品(一水合物)               0.00505g无水乙醇，USP                        2.02500g1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))      11.40209g(Dupont药物毒性级)硝酸，USP/NF                         0.00036g水(纯化)，USP                   0.06750g总量                            13.50000II、装置组成

适于气雾剂的容器

50ul气雾剂计量阀III、制备方法简述

通过将溴化异丙托品(一水合物)，硝酸和水溶解在乙醇中而制备活性组分浓缩液。将浓缩液加入适宜的填充装置。将活性组成浓缩液装入气雾剂容器中。容器的上部空间用氮气或HFC-134(a)蒸汽清洗(清洗成份并不含有高于1ppm的氧气)并用阀门密封。然后将HFC-134(a)推进剂加压充填入密封的容器内。

                        表6

       通过阀门(12ml)输送0.021mg药物的溴化

                异丙托品吸入气雾剂I、组合物：组分                                    含量/容器溴化异丙托品，(一水合物)                0.00505g无水乙醇，USP                           2.02500g1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))         11.26745g(Dupont药物毒性级)抗坏血酸，USP                           0.13500g水(纯化)，USP                           0.06750g

总量                                13.50000II、装置组成

适宜的气雾剂容器

50ul气雾剂计量阀III、制备方法简述

通过将溴化异丙托品(一水合物)、抗坏血酸和水溶于乙醇中而制备活性组分浓缩液。将浓缩液加到适宜的充填装置中。将活性组分浓缩液送入气雾剂容器，容器上部空间用氮或HFC-134(a)蒸汽清洗(清洗组成应不含高于1ppm氧)，并用阀门密封。然后将HFC-134(a)推进剂加压充入密封容器。

Claims (21)

1、一种气雾剂溶液制剂，它包括一种选自溴化异丙托品、溴乙东莨菪碱、舒喘宁、溴化消托品和酚内喘宁的药剂、一种HFC推进剂、一种有机共溶剂和一种无机或有机酸，其中该药剂由于与共溶剂或水相互作用或其它机理而化学降解或分解，这种化学降解通过加入无机酸或有机酸能降低到可接受量，其中酸的存在量足以降低化学降解到可接受量。

2、按照权利要求1的气雾剂溶液制剂，其中HFC推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷。

3、按照权利要求1或2的气雾剂溶液制剂，其中有机共溶剂是乙醇。

4、按照权利要求3的气雾剂溶液制剂，其中乙醇的含量在1.0-50.0％重量/重量制剂的范围内。

5、按照权利要求4的气雾剂溶液制剂，其中无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸和磷酸。

6、按照权利要求3的气雾剂溶液制剂，其中有机酸选自抗坏血酸和柠檬酸。

7、按照权利要求4的气雾剂溶液制剂，其中包含至多5.0％重量/重量的水。

8、按照权利要求1的气雾剂溶液制剂，它包括溴化异丙托品、HFC推进剂、乙醇和一种无机酸或有机酸，其中溴化异丙托品通过与有机共溶剂或水相互作用而化学降解，这种化学降解通过向气雾剂溶液制剂中加入无机酸或有机酸而降低到可接受量。

9、按照权利要求8的气雾剂溶液制剂，其中HFC推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷。

10、按照权利要求8或9的气雾剂溶液制剂，其中有机共溶剂是乙醇。

11、按照权利要求10的气雾剂溶液制剂，其中乙醇的含量在1.0-50.0％重量/重量范围内。

12、按照权利要求8或9的气雾剂溶液制剂，其中无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸和磷酸。

13、按照权利要求12的气雾剂溶液制剂，其中无机酸的量在0.00002-0.01N的范围内。

14、按照权利要求8或9的气雾剂溶液制剂，其中有机酸选自抗坏血酸和柠檬酸。

15、按照权利要求14的气雾剂溶液制剂，其中有机酸是抗坏血酸，其含量在0.045-5.0mg/ml范围内，或者是柠檬酸，其含量在0.0039-27.7mg/ml范围内。

16、足量的无机酸或有机酸在包含HFC推进剂的气雾剂溶液制剂中的应用，用以降低溶解在共溶剂中的药剂的化学降解到可接受量，其中溶解的药剂选自溴化异丙托品、溴乙东莨菪碱、舒喘宁、溴化消托品和酚内喘宁。

17、按照权利要求16所述的足量的无机酸或有机酸在降低药剂的化学降解中的应用，其中HFC推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷。

18、按照权利要求16或17所述的足量的无机酸或有机酸在降低药剂的化学降解中的应用，其中有机共溶剂是乙醇。

19、按照权利要求16-18任一项所述的足量的无机酸或有机酸在降低药剂的化学降解中的应用，其中无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸和磷酸。

20、按照权利要求16-19任一项所述的足量的无机酸或有机酸在降低药剂的化学降解中的应用，其中有机酸选自抗坏血酸和柠檬酸。

21、按照权利要求16-20任一项所述的足量的无机酸或有机酸在降低药剂的化学降解中的应用，其中药剂是溴化异丙托品。

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