CN113398102A - 异丙托溴铵吸入气雾剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了异丙托溴铵吸入气雾剂及其制备工艺，所述气雾剂包括如下重量含量的组分：0.035～0.040％的异丙托溴铵、0.0030～0.0040％柠檬酸、0.5～0.7％水、12～17％乙醇和加至100％量的1,1,1,2‑四氟乙烷(其亦通常称为HFA‑134a或HFC‑134a等)。所述的气雾剂罐的罐体材质是不锈钢。所述的制备工艺为二步法灌装，具体为：一、药液配制；二、配制罐搅拌；三、药液灌装；四、真空封阀；五、充抛射剂。与现有技术相比，本发明提供的异丙托溴铵吸入气雾剂在所述的处方基础上，工艺过程中严格控制了封阀真空度，在所述处方范围内稳定性好、贮存时间长，制备工艺简单。

Description

异丙托溴铵吸入气雾剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种用于预防和治疗由慢性阻塞性肺疾病引起的支气管痉挛的气雾剂，特别是一种以异丙托溴铵为活性成分的吸入气雾剂，本发明还涉及该药物的制备工艺。
背景技术
吸入给药是目前临床上防治支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病的首选给药方法，也是儿童肺部疾病的主要治疗方法。吸入制剂可以气溶胶的形式将药物直接输送到肺部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量，同时减少全身暴露和副作用。并且肺部由于表面积大、血液供应丰富，有利于药物快速吸收。因此肺部吸入给药具有起效快、毒副作用降低、给药剂量小等优势。
异丙托溴铵为阿托品的第四代衍生物，强效高选择性抗胆碱药，有驰张支气管作用。作用于胆碱能节后神经节，5-10min起效。其脂溶性低，属水溶性季胺类，口服不易吸收，临床主要采用雾化/气雾吸入给药。与雾化溶液相比，气雾剂制剂用于治疗呼吸系统疾病的优点是更加便携和易用。国内上市的异丙托溴铵吸入气雾剂由德国勃林格殷格翰研制，商品名为爱全乐，通过在气雾剂容器上部空间用氮或HFA-134a蒸汽清洗来提高制剂的稳定性。由于异丙托溴铵吸入气雾剂的处方中存在酸，使用相对惰性的容器可以避免罐体由于酸的作用而导致的罐体金属离子浸出。传统铝罐中的金属离子，如Al3+，会反过来催化活性成分的自由基氧化或其他化学反应，并导致降解产物的生产。因此相较于铝罐，使用不锈钢罐制备的制剂性质更稳定。然而，在实际稳定性考察中发现，即使使用不锈钢罐及充氮工艺，仍然不能达到很好的稳定性效果，且充氮工艺还增加了工艺过程的复杂性。
综上所述，提供一种稳定性好、制备工艺简单的以不锈钢作为气雾剂罐装的异丙托溴铵吸入气雾剂是非常必要的。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种异丙托溴铵吸入气雾剂及其制备方法。研究人员意外地发现，抽真空这一制备工艺对异丙托溴铵吸入气雾剂的稳定性至关重要。在使用二步法灌装工艺时，封阀真空度过低会导致稳定性降低，封阀真空度过高会导致药液损失，影响含量，同时也会影响仪器寿命。因此，控制合理的真空度范围对制剂质量控制十分关键。与现有技术相比，本发明提供的异丙托溴铵吸入气雾剂在所述的处方基础上，采用二步法灌装工艺，且工艺过程中严格控制了封阀真空度，在处方范围内稳定性好、贮存时间长，制备工艺简单。
因此本发明的第一个目的是提供一种异丙托溴铵吸入气雾剂，所述气雾剂包括如下重量含量的组分：0.035～0.040％的异丙托溴铵、0.0030～0.0040％无水柠檬酸、0.5～0.7％水、12～17％无水乙醇和加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷。所述异丙托溴铵吸入气雾剂的真空度为0.5-0.7bar。
优选地，所述气雾剂包括0.036～0.037％重量的异丙托溴铵。
优选地，所述气雾剂包括0.0035～0.0040％重量的无水柠檬酸。
优选地，所述气雾剂包括0.55～0.65％重量的水。
优选地，所述气雾剂包括14～16％重量的无水乙醇。
优选地，所述气雾剂包括82.4～87.6％重量的1,1,1,2-四氟乙烷。
优选地，所述气雾剂的罐体材质是不锈钢。
优选地，所述的真空度为0.6-0.7bar。
本发明提供所述异丙托溴铵吸入气雾剂的制备方法包括：药液配制；配制罐搅拌；药液灌装；真空封阀，控制真空度为0.5-0.7bar；充抛射剂。
本发明还提供如前文所述的异丙托溴铵吸入气雾剂的制备工艺，包括如下步骤：(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，控制真空度为0.5-0.7bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
优选地，所述步骤(1)、(2)配制罐内温度控制在15-35℃。
优选地，所述步骤(4)抽真空时，设置真空度为0.6-0.7bar。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供的异丙托溴铵吸入气雾剂，稳定性高，贮存时间长。
2、本发明的制备方法与现有技术相比工艺中严格控制封阀真空度，稳定性更好。无需充氮气，制备方法更加简单，降低了生产成本，利于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1
处方量：
异丙托溴铵0.036％；
无水柠檬酸0.0035％；
纯水0.55％；
无水乙醇15％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：不锈钢罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为18℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，设置真空度为0.7bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
实施例2
处方量：
异丙托溴铵0.0365％；
无水柠檬酸0.004％；
纯水0.6％；
无水乙醇14％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：不锈钢罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为25℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，设置真空度为0.6bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
实施例3
处方量：
异丙托溴铵0.045％；
无水柠檬酸0.0035％；
纯水0.65％；
无水乙醇16％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：不锈钢罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为30℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机封阀并抽真空，设置真空度为0.5bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
对比例1
处方量：
异丙托溴铵0.036％；
无水柠檬酸0.0015％；
纯水0.55％；
无水乙醇12％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：不锈钢罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为18℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，真空度为0.7bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
对比例2
处方量：
异丙托溴铵0.036％；
无水柠檬酸0.0035％；
纯水0.3％；
无水乙醇12％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：不锈钢罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为18℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，设置真空度为0.7bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
对比例3
处方量：
异丙托溴铵0.036％；
无水柠檬酸0.0035％；
纯水0.55％；
无水乙醇12％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：不锈钢罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为18℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：在气雾剂罐上部空间吹氮气，再将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机封阀，不抽真空；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
对比例4
处方量：
异丙托溴铵0.036％；
无水柠檬酸0.0035％；
纯水0.55％；
无水乙醇12％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：不锈钢罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为18℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，真空度为0.3bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
对比例5
处方量：
异丙托溴铵0.036％；
无水柠檬酸0.0035％；
纯水0.55％；
无水乙醇12％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：不锈钢罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为18℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，真空度为0.8bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
对比例6
处方量：
异丙托溴铵0.036％；
无水柠檬酸0.0035％；
纯水0.5％；
无水乙醇12％；
加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；
气雾剂罐：铝罐。
制备工艺包括如下步骤：
(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀，配制罐内温度控制为18℃；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，真空度为0.7bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
为了进一步说明本发明的技术效果，提供以下具体实验例。
实验例
稳定性试验
将实施例1～3及对比例1～5所制得的制剂存放于40℃、相对湿度75％的加速稳定性试验箱中直立放置6个月，检测样品的有关物质及药液性状，测试结果如表1所示。
表1
组别 含量 总杂 药液性状 罐体性状
实施例1 99.44％ 0.39％ 无色澄清 正常
实施例2 99.51％ 0.38％ 无色澄清 正常
实施例3 99.58％ 0.33％ 无色澄清 正常
对比例1 99.14％ 0.45％ 无色澄清 内壁微黄
对比例2 98.78％ 0.54％ 微黄，浑浊 内壁微黄
对比例3 98.14％ 0.50％ 微黄，浑浊 内壁微黄
对比例4 98.86％ 0.48％ 微黄，浑浊 内壁微黄
对比例5 98.92％ 0.38％ 无色澄清 正常
对比例6 98.94％ 0.33％ 浑浊 正常
由表1可见，实施例1～3的异丙托溴铵吸入气雾剂稳定性和性状优异，而对比例1～6的异丙托溴铵吸入气雾剂加速试验6个月后有效物质含量均有所下降，杂质含量升高，且性状发生不同程度的变化。与实施例相比，对比例4由于真空度较低，药液容易发生氧化变质，导致性状改变。对比例5性状及杂质正常，但有效物质含量有所损失。故本发明提供的处方及工艺参数制备的异丙托溴铵气雾剂具有良好的稳定性和质量优势。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围不局限于此，本领域技术人员在本发明的基础上所做的任何显而易见的改动，均属于本发明权利保护的范围。

Claims (10)

1.一种异丙托溴铵吸入气雾剂，其特征在于，所述气雾剂包括如下重量含量的组分：0.035～0.040％的异丙托溴铵、0.0030～0.0040％无水柠檬酸、0.5～0.7％水、12～17％无水乙醇和加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷；所述异丙托溴铵吸入气雾剂的真空度为0.5-0.7bar。
2.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，包括0.036～0.037％重量的异丙托溴铵。
3.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，包括0.0035～0.0040％重量的无水柠檬酸。
4.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，包括0.55～0.65％重量的水。
5.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，包括14～16％重量的无水乙醇。
6.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，包括82.4～87.6％重量的1,1,1,2-四氟乙烷。
7.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于所述的气雾剂罐的罐体材质是不锈钢。
8.如权利要求1-7任一项所述的异丙托溴铵吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，包括：药液配制；配制罐搅拌；药液灌装；真空封阀，控制真空度为0.5-0.7bar；充抛射剂。
9.一种如权利要求1-7任一项所述异丙托溴铵吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，采用二步法灌装，具体步骤为：(1)药液配制：称取约二分之一处方量的无水乙醇置于配制容器中，边搅拌边加入处方量的异丙托溴铵、无水柠檬酸、纯化水，搅拌至完全溶解；(2)配制罐搅拌：将上一步骤中的浓配液转移至配制罐中，将剩余处方量的无水乙醇润洗至配制罐中然后封闭配制罐，继续搅拌均匀；(3)药液灌装：按照处方量将药液灌装至不锈钢罐中；(4)封阀：将阀门加盖在不锈钢罐上，用封阀机真空封阀，控制真空度为0.5-0.7bar；(5)充抛射剂：按照处方量将抛射剂充入罐中。
10.如权利要求9所述的气雾剂制备方法，其特征在于，所述步骤(1)、(2)配制罐内温度控制在15-35℃，优选所述步骤(4)抽真空时，设置真空度为0.6-0.7bar。
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