CN106038489A - 异丙托溴铵气雾剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及异丙托溴铵气雾剂。具体地说，本发明一方面涉及用于罐装气雾剂溶液的气雾剂罐，所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。本发明还涉及对异丙托溴铵气雾剂进行质量控制的方法、使用该气雾剂罐罐装的异丙托溴铵气雾剂和异丙托溴铵的气雾剂溶液。本发明呈现出如说明书所述优异技术效果。

Description

异丙托溴铵气雾剂
技术领域
本发明属于药物制造技术领域，涉及一种用于支气管舒张的气雾剂，特别是涉及一种以异丙托溴铵为活性成分的气雾剂，更特别地是涉及一种以异丙托溴铵为活性成分并用铝罐密封的气雾剂。
背景技术
异丙托溴铵气雾剂，由德国勃林格殷格翰制药公司研发，商品名：规格20ug/揿，200揿/瓶。主要用于缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状；慢性阻塞性气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘。尤适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。
异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)，以其一水合物使用，化学名：8-azoniabicyclo[3.2.1]octane,3-(3-hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-,bromide monohydrate，分子式：C20H30BrNO3·H2O，分子量430.4，其化学结构式为：
德国勃林格殷格翰制药公司销售的异丙托溴铵气雾剂爱全乐，使用不锈钢罐装密封，其典型处方已公开于中国专利申请号93120173.X(CN1054282C)说明书表3中的正常浓度配方，即，该异丙托溴铵气雾剂溶液配方为：异丙托溴铵一水物0.0374％、无水乙醇15.0000％、1,1,1,2-四氟乙烷(其亦通常称为HFA-134a或HFC-134a等)84.4586％、柠檬酸一水合物0.0040％、水0.5000％。由于溶液中存在少量的水异丙托溴铵会水解形成托品酸(通常亦称为杂质C)，化学结构式为：
及其对映体，其中R＝CH2-OH，R＝H，亦称为：(2RS)-3-羟基-2-苯基丙酸。该托品酸可以容易地通过紫外检测器结合液相色谱法在气雾剂溶液中检测到。在93120173.X(CN1054282C)还记载，该药剂由于与共溶剂例如乙醇或水相互作用或其它机理而化学降解或分解，这种化学降解通过加入无机酸或有机酸能降低到可接受量。
然而，已经发现，使用不锈钢作为气雾剂罐装的异丙托溴铵气雾剂仍然是有必要改进的，特别是例如其中的杂质特别是降解杂质仍然是需要控制的。因此，本领域技术人员仍然期待提供一种具有优异性能例如优异稳定性的异丙托溴铵气雾剂。
发明目的
本发明的目的在于提供一种具有优异性能例如优异稳定性的异丙托溴铵气雾剂，例如期待这种异丙托溴铵气雾剂的杂质特别是降解杂质能够得到有效的控制。本发明已经出人意料地发现，通过精细的选择，本发明异丙托溴铵气雾剂呈现一种或多种优异的性质。本发明基于上述发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种用于罐装气雾剂溶液的气雾剂罐，所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含实施例所述本发明规定的重量百分数的元素组成。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
在本发明中，如未特别说明，使用到的％均指重量/重量百分数。在本发明中，如未特别说明，使用到的异丙托溴铵试样均以是其一水合物投料，并且对其计量时均以一水合物计。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0300～0.0400％，
无水枸橼酸0.0020～0.0035％，
无水乙醇10.0000～11.5000％，
水0.4500～0.5500％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0350～0.0400％，
无水枸橼酸0.0025～0.0035％，
无水乙醇10.5000～11.0000％，
水0.4750～0.5250％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.035％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0375％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.5000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0400％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
由于异丙托溴铵气雾剂溶液中的杂质托品酸浓度可能较低，在检测方法性能不佳的情况下可能会检测不到，改进其检测方法仍是本领域技术人员迫切期待的。
进一步的，本发明第二方面提供了一种对异丙托溴铵气雾剂进行质量控制的方法，该方法包括测定异丙托溴铵气雾剂溶液中的杂质托品酸的步骤，具体包括如下操作：
(1)以乙腈为流动相A，0.25％庚烷磺酸钠溶液(用有机酸或无机酸调节pH至3.2)为流动相B，以流动相A-流动相B(15：85)作为稀释液；取异丙托溴铵气雾剂1瓶，置冰箱冷冻约10分钟，取出，在铝盖上插入一注射针头(控制适当的释放速度，以免药物随抛射剂溢出)，待抛射剂挥尽，除去铝盖阀门，用稀释液分次将内容物洗出，合并洗液至10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
(2)取与异丙托溴铵气雾剂相同的方法制备但未添加活性成分异丙托溴铵制得的空白气雾剂1瓶，同法配制得空白气雾剂溶液；
(3)精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
(4)分别取托品酸对照品、异丙托溴铵对照品、杂质B对照品适量，用稀释液制成每1ml中分别约含1.2μg、480μg、1.2μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；精密量取供试品溶液和系统适用性溶液各5ml，混合均匀，作为加样对照溶液；
(5)照中国药典2015年版四部通则0512所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(例如，在本发明中使用Lichrospher 60RP-select B柱，其规格为C8，4×125mm，5μm)，检测波长210nm，柱温：30℃，流速：1.5ml/min；按下表进行梯度洗脱，其中前60分钟用于检测样品，后25分钟用于平衡色谱柱；精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，异丙托溴铵峰与杂质B峰分离度不小于1.5；
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 15 85
60 30 70
62 15 85
85 15 85
(6)精密量取空白气雾剂溶液、供试品溶液、对照溶液、加样对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，异丙托溴铵峰保留时间约为22分钟，相对于异丙托溴铵峰，托品酸、杂质B的相对保留时间分别约为0.15、1.09；计算加样对照溶液色谱图中托品酸与其最近相邻杂质峰之间的分离度应符合要求例如大于1.2例如大于1.5(该最近相邻杂质峰紧邻托品酸之后出峰，该杂质峰在空白气雾剂溶液和供试品溶液的色谱峰中均出现，经比照可能是某种辅料峰；托品酸与其最近相邻杂质峰之间的分离度大于1.0时可以认为这样计算的托品酸峰面积是可靠的；本领域特别是药物分析领域技术人员公知，通常的分离度应大于1.5才认为色谱条件是优良的，在某些情况下可以适当地降低要求到分离度1.0，甚至再降低要求到0.8，但是这些降低要求是实在难以再通过HPLC手段再提高分离度)。
(7)读取供试品溶液色谱图中托品酸峰(如果存在)的峰面积，该峰面积乘以校正因子0.41后与对照溶液主峰面积比较，如果是主峰面积的0.5倍则托品酸的含量为0.25％，如果是主峰面积的1倍则托品酸的含量为0.5％，依此类推，即算得气雾剂中杂质托品酸的含量。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述用于调节流动相B的pH值的有机酸或无机酸是磷酸或枸橼酸。已经出人意料地发现，在上述使用枸橼酸调节流动相B的pH值的HPLC法测定本发明下文气雾剂罐例1铝罐罐装的药液例1-7的气雾剂中托品酸含量时，托品酸与其最近相邻杂质峰之间的分离度可达到大于1.6的程度，针对不同试样的全部试验中均可以达到1.6～1.8的程度，完全能够令人满意达到一般测定要求；而如果使用磷酸、硝酸、盐酸、乙酸、酒石酸等测定这些样品时分离度均勉强只能达到0.8～1.1的水平，其分离效果是不能令人满意的。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液被密封罐装在罐体材质是铝合金的气雾剂罐中，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液被密封罐装在罐体材质是铝合金的气雾剂罐中，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液被密封罐装在罐体材质是铝合金的气雾剂罐中，该铝合金罐体包含实施例所述本发明规定的重量百分数的元素组成。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0300～0.0400％，
无水枸橼酸0.0020～0.0035％，
无水乙醇10.0000～11.5000％，
水0.4500～0.5500％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0350～0.0400％，
无水枸橼酸0.0025～0.0035％，
无水乙醇10.5000～11.0000％，
水0.4750～0.5250％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.035％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0375％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.5000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0400％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
在本发明中，其中提到的杂质B，其是本领域技术人员公知的，并且可从相关检测机构购得，其化学名为(1R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoyl]oxy]-8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octane，其化学结构式为：
及其对映异构体。
进一步地，本发明第三方面提供了一种气雾剂，其包括气雾剂罐和密封分装于该气雾剂罐内的气雾剂溶液；所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0300～0.0400％，
无水枸橼酸0.0020～0.0035％，
无水乙醇10.0000～11.5000％，
水0.4500～0.5500％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0350～0.0400％，
无水枸橼酸0.0025～0.0035％，
无水乙醇10.5000～11.0000％，
水0.4750～0.5250％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.035％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0375％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.5000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述气雾剂溶液中包含：
异丙托溴铵0.0400％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含实施例所述本发明规定的重量百分数的元素组成。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的气雾剂，其中所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
进一步地，本发明第四方面提供了一种异丙托溴铵的气雾剂溶液，该气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含：
异丙托溴铵0.0300～0.0400％，
无水枸橼酸0.0020～0.0035％，
无水乙醇10.0000～11.5000％，
水0.4500～0.5500％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含：
异丙托溴铵0.0350～0.0400％，
无水枸橼酸0.0025～0.0035％，
无水乙醇10.5000～11.0000％，
水0.4750～0.5250％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含：
异丙托溴铵0.035％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含：
异丙托溴铵0.0375％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.5000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其中包含：
异丙托溴铵0.0400％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制异丙托溴铵气雾剂；所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制异丙托溴铵气雾剂；所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制备异丙托溴铵气雾剂；所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含实施例所述本发明规定的重量百分数的元素组成。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制异丙托溴铵气雾剂；所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制异丙托溴铵气雾剂；所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制异丙托溴铵气雾剂；所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制异丙托溴铵气雾剂；所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
根据本发明第四方面任一实施方案所述的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制异丙托溴铵气雾剂；所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，使用到的气雾剂罐是从市场购得的具有不同组成规格的铝合金罐或不锈钢罐，例如从英国Presspart公司购得。气雾剂溶液分装在气雾剂罐中，该气雾剂罐再用阀门密封，阀门也是从市场购得的，本发明下文所用阀门从英国Bespak公司购得，每喷均为50ul。
本发明异丙托溴铵气雾剂吸入给药，可用于预防和治疗与慢性阻塞性气道疾病相关的呼吸困难：慢性阻塞性支气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘。通常地讲，本发明异丙托溴铵气雾剂可用于缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状；防治哮喘、尤适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。
在药理作用方面，异丙托溴铵可以抑制迷走神经诱发的支气管收缩反射。异丙托溴铵通过减少肥大细胞中环磷酸鸟苷(肥大细胞稳定作用)而抑制介导支气管痉挛的介质的释放。吸入本品的支气管扩张作用是局部药物对支气管平滑肌的抗胆碱能作用而引起的，非全身性作用。与慢性阻塞性肺部疾病(慢性支气管炎和肺气肿)有关的支气管痉挛的患者进行90天的观察研究，治疗后15分钟即产生显著的肺部功能改善(FEV1和FEF25-75％增加15％或15％以上)，1-2小时后达到峰值，对大部分患者其持续作用可达6小时。
毒理研究表明，异丙托溴铵气雾剂重复给药后，无氟利昂异丙托溴铵气雾剂和传统含有CFC异丙托溴铵气雾剂两者毒性相当。对大鼠、狗和恒河猴均进行了长达6个月的吸入研究，未见不良反应的剂量(NOAEL)分别为0.38mg/kg/天，0.18mg/kg/天和0.8mg/kg/天。组织病理学检查未发现支气管-肺部系统出现与本品相关的病理损害。大鼠给药18个月后未见不良反应的剂量(NOAEL)为0.5mg/kg/天。新开发的剂型(类似于本发明的氢氟烷剂型和乳糖粉末吸入剂型)在大鼠和狗上进行了长达3个月的吸入给药长期毒性研究，得到的结果与异丙托溴铵的总体毒性一致。改变主要见于已知抗胆碱能药物过量后的药理学不良反应。异丙托溴铵体外细菌致突变试验(Ames试验)未发现致突变性。体内试验的结果(微核试验、小鼠显性致死试验、中国仓鼠骨髓细胞的细胞质基因试验)未显示用药后增加染色体的畸变率。异丙托溴铵在小鼠和大鼠的长期研究中未发现致瘤性。异丙托溴铵分别对小鼠，大鼠和家兔进行的试验显示该药无致畸作用。在大鼠试验中，给予导致母体毒性的剂量(50mg/kg体重)后可见死产率升高，且出现胚胎毒性。当在器官发生期分别给予异丙托溴铵大鼠吸入1.5mg/kg体重/天及家兔1.8mg/kg体重/天后，未见胚胎毒性。在大鼠围产期和哺乳期，口服异丙托溴铵导致母体毒性的剂量(50，500mg/kg体重/天)会导致死产率增高、子代体重减轻以及出生后死亡率升高。口服异丙托溴铵最高90mg/kg体重/天的剂量对雌雄大鼠的生育力无影响。在人体无孕期及哺乳期使用经验。
药代动力学方面，采用放射标记的异丙托溴铵制剂研究显示，根据吸入技术的不同，在人体中吸入该药后，到达支气管的药物比例大约在20和35％之间，而65到80％的药物被吞咽。大约10-30％被吞下的药物将通过胃肠道吸收。吸入后，药物血液中浓度与药效学时间反应曲线无关。静脉注射后血浆半衰期在第一个消除相中只有几分钟，消除相末期半衰期为2到4小时；最多20％的药物与血浆蛋白结合。药物在24小时内经胆汁和肾脏完全清除。大鼠静脉注射后通过14C-标记的活性成分放射自显影发现，该药不通过胎盘。
通常地讲，异丙托溴铵气雾剂需要在30℃以下保存。喷雾剂不应用力打开，或直接暴露于阳光下，或温度超过50℃以上，或冷冻。一般地，异丙托溴铵气雾剂密封罐装于金属罐中，每支10毫升/支是合适的。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
在下文检测例1中，用于调节流动相B的pH值的酸是枸橼酸。在以下制备气雾剂时，药液配方时以％(w/w)表示，每批投料量1000瓶配液，每瓶分装量为13g药液。
检测方法例1：
(1)以乙腈为流动相A，0.25％庚烷磺酸钠溶液(用酸调节pH至3.2)为流动相B，以流动相A-流动相B(15：85)作为稀释液；取异丙托溴铵气雾剂1瓶，置冰箱冷冻约10分钟，取出，在铝盖上插入一注射针头(控制适当的释放速度，以免药物随抛射剂溢出)，待抛射剂挥尽，除去铝盖阀门，用稀释液分次将内容物洗出，合并洗液至10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
(2)取与异丙托溴铵气雾剂相同的方法制备但未添加活性成分异丙托溴铵制得的空白气雾剂1瓶，同法配制得空白气雾剂溶液；
(3)精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
(4)分别取托品酸对照品、异丙托溴铵对照品、杂质B对照品适量，用稀释液制成每1ml中分别约含1.2μg、480μg、1.2μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；精密量取供试品溶液和系统适用性溶液各5ml，混合均匀，作为加样对照溶液；
(5)照中国药典2015年版四部通则0512所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(使用Lichrospher 60RP-select B柱，其规格为C8，4×125mm，5μm)，检测波长210nm，柱温：30℃，流速：1.5ml/min；按下表进行梯度洗脱，其中前60分钟用于检测样品，后25分钟用于平衡色谱柱；精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，异丙托溴铵峰与杂质B峰分离度不小于1.5(>2.2)；
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 15 85
60 30 70
62 15 85
85 15 85
(6)精密量取空白气雾剂溶液、供试品溶液、对照溶液、加样对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，异丙托溴铵峰保留时间约为22分钟，相对于异丙托溴铵峰，托品酸、杂质B的相对保留时间分别约为0.15、1.09；计算加样对照溶液色谱图中托品酸与其最近相邻杂质峰之间的分离度(其大于1.5时是优选的)。
(7)读取供试品溶液色谱图中托品酸峰(如果存在)的峰面积，该峰面积乘以校正因子0.41后与对照溶液主峰面积比较，如果是主峰面积的0.5倍则托品酸的含量为0.25％，如果是主峰面积的1倍则托品酸的含量为0.5％，依此类推，即算得气雾剂中杂质托品酸的含量。
使用上述方法还可以测定活性成分的含量，例如每瓶气雾剂中活性成分的含量。还可以测定每喷中活性成分的含量，据此亦可计算到每喷的药物均匀度，例如，取1瓶气雾剂，按压喷除5-10次，然后按照气雾剂递送剂量均一性测定方法连接递送剂量均一性取样装置(DUSA)、真空泵及流速计等，测定每喷中的活性药物含量，测定连续10次喷射时各次喷药中药物量的平均值以及10次的相对标准偏差。
气雾剂罐例1至气雾剂罐例5或者其它气雾剂罐各自分别去罐装药液例1至药液例7或者去罐装其它药液以制成气雾剂，再测定这些气雾剂连续10次喷射时各次喷药中药物量的平均值以及10次的相对标准偏差。已经发现，当使用本发明铝合金罐体(气雾剂罐例1至气雾剂罐例5：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝)罐装的药液，当其中无水枸橼酸用量大于0.04％特别是大于0.045％时，10次喷药的相对标准偏差明显地大于本发明无水枸橼酸用量小于0.035％的情形(无水枸橼酸用量大于0.04％时RSD均大于2.3％，而无水枸橼酸用量小于0.035％时RSD均小于0.83％)，例如将本发明药液例1气雾剂药液罐装于气雾剂罐例1的铝罐中时RSD为0.46％，而当将药液例1气雾剂药液中的无水枸橼酸量增加至0.05％所得气雾剂药液罐装于气雾剂罐例1的铝罐中时RSD为2.96％。但是，当使用不锈钢罐来罐装药液例1至药液例7或者去罐装其它药液以制成气雾剂时，这种枸橼酸用量差异造成的RSD差异却未在使用不锈钢罐中呈现；例如，药液例1～药液例7使用气雾剂罐例11不锈钢罐罐装所得气雾剂以及药液例1～药液例5中枸橼酸用量分别改为0.0400％、0.0450％、0.0500％、0.0600％、0.1000％的药液使用气雾剂罐例11不锈钢罐罐装所得气雾剂，这12种气雾剂所测得的RSD均在1.16～1.63％范围内，无明显差异。可见，如果使用铝罐来罐装本发明气雾剂，其中药液的枸橼酸量控制在0.035％以下是必要的。
稳定性试验例1：
将密封罐装于气雾剂罐中的异丙托溴铵气雾剂置于35℃恒温条件下直立放置6个月，对于每一批气雾剂，使用检测方法例1的方法分别测定其0月时和6月时托品酸，以下式计算在6月时托品酸增加率(％)：
托品酸增加率＝[(6月托品酸含量—0月托品酸含量)÷0月托品酸含量]×100％
本发明中使用同一批原料药来制备气雾剂，不同配方的气雾剂产品在0月时托品酸含量均基本相同。这表明可以托品酸增加率评价不同配方药液在不同气雾剂罐中的稳定性。
使用上述稳定性试验考察方法。本发明药液例1～药液例7各自分别使用气雾剂罐例1至气雾剂罐例5的铝罐罐装所得气雾剂，其托品酸增加率均在41～76％范围内。将本发明药液例1～药液例7使用的枸橼酸用量分别改为0.0005％、0.0010％、0.0015％、0.0010％、0.0015％、0.0010％、0.0010％所得7种药液各自分别使用气雾剂罐例1至气雾剂罐例5的铝罐罐装所得气雾剂，其托品酸增加率均在186～263％范围内，这表明药液中枸橼酸量低于0.002％时气雾剂稳定性显著变差，这表明使用铝罐罐装的气雾剂药液中枸橼酸用量大于0.002％是有必要的；总之气雾剂药液中枸橼酸量在0.0020％～0.0035％范围内是有益的。本发明药液例1～药液例7各自分别使用气雾剂罐例11的不锈钢罐罐装所得气雾剂，其托品酸增加率均在242～284％范围内，这表明使用不锈钢罐罐装异丙托溴铵气雾剂在控制托品酸增加方面是不足的。将本发明气雾剂罐例1～5的铝罐中的镁改为小于2.0％时(分别为0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.5％)罐的耐压强度不足，不能够满足罐装药液例1～药液例7成气雾剂的要求；但是当将这些铝罐中的镁改为大于3.0％时(分别为3.50％、4.00％、4.50％、5.00％、6.00％，用铝补齐合金元素)所得5种铝罐各自分别罐装药液例1～药液例7药液时，所得气雾剂其托品酸增加率均在217～303％范围内，这表明铝罐中的镁含量不宜小于2％但不宜大于3％；总之铝罐中的镁含量在2～3％范围内是合适的。将本发明气雾剂罐例1～5的铝罐中的锌改为小于0.05％时(分别为0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％)罐的耐压强度不足，不能够满足罐装药液例1～药液例7成气雾剂的要求；但是当将这些铝罐中的锌改为大于0.15％时(分别为0.175％、0.2％、0.30％、0.50％、1.00％，用铝补齐合金元素)所得5种铝罐各自分别罐装药液例1～药液例7药液时，所得气雾剂其托品酸增加率均在188～276％范围内，这表明铝罐中的锌含量不宜大于0.15％；总之铝罐中的锌含量在0.05～0.15％范围内是合适的。
制备例1：制备气雾剂工艺
本制备例提供本发明气雾剂的一般制备工艺，系两步罐装工艺。
异丙托溴铵气雾剂的工艺路线为：(1)药液配制：在配液容器中先后加入处方量的异丙托溴铵、无水枸橼酸、约1/5量的无水乙醇、纯化水，搅拌直至溶液中无白色粉末和晶体，补加余量的无水乙醇，搅拌均匀；(2)中间体含量测定：配制好的药液检测含量，以满足处方设计要求；(3)药液灌装：把药液灌装入气雾剂罐中即可；(4)加阀门、封口：将气雾剂阀门加盖在铝罐上，用抓封机抽真空并抓封；(5)抛射剂灌装：计算并调试抛射剂灌装机灌装量，给抓封后的铝罐灌装抛射剂；(6)检漏；(7)包装、入库。试验中使用Pamasol两步法灌装设备。
药液例1：气雾剂药液配方
异丙托溴铵0.0375％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.5000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
药液例2：气雾剂药液配方
异丙托溴铵0.035％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
药液例3：气雾剂药液配方
异丙托溴铵0.0400％
无水枸橼酸0.0030％
无水乙醇10.0000％
水0.5000％
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
药液例4：气雾剂药液配方
异丙托溴铵0.0300％，
无水枸橼酸0.0035％，
无水乙醇10.0000％，
水0.4500％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
药液例5：气雾剂药液配方
异丙托溴铵0.0400％，无水枸橼酸0.0020％，无水乙醇11.5000％，水0.5500％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
药液例6：气雾剂药液配方
异丙托溴铵0.0350％，无水枸橼酸0.0025％，无水乙醇11.0000％，水0.5250％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
药液例7：气雾剂药液配方
异丙托溴铵0.0350～0.0400％，
无水枸橼酸0.0025～0.0035％，
无水乙醇10.5000～11.0000％，
水0.4750～0.5250％，
1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。
气雾剂罐例1：铝罐
铝合金材质的气雾剂罐，罐体元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
气雾剂罐例11：不锈钢罐(U743)
不锈钢材质的气雾剂罐，罐体元素组成：铬19.87％、镍25.13％、钼5.18％、铜0.94％、锰1.24％、硅0.27％、碳0.01％、磷0.02％、硫0.02％、不含铝、和余量的铁。
气雾剂罐例2：铝罐
铝合金材质的气雾剂罐，罐体元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
气雾剂罐例3：铝罐
铝合金材质的气雾剂罐，罐体元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
气雾剂罐例4：铝罐
铝合金材质的气雾剂罐，罐体元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
气雾剂罐例5：铝罐
铝合金材质的气雾剂罐，罐体元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.用于罐装气雾剂溶液的气雾剂罐，所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
2.根据权利要求1的气雾剂罐，其特征在于，
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
3.根据权利要求1的气雾剂罐，其特征在于，
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％；
所述气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％；
所述气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％；
所述气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％；
所述气雾剂溶液中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，无水枸橼酸0.0020～0.0035％，无水乙醇10.0000～11.5000％，水0.4500～0.5500％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0350～0.0400％，无水枸橼酸0.0025～0.0035％，无水乙醇10.5000～11.0000％，水0.4750～0.5250％，
1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.035％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0375％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.5000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；或者
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0400％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％。
4.对异丙托溴铵气雾剂进行质量控制的方法，该方法包括测定异丙托溴铵气雾剂溶液中的杂质托品酸的步骤，具体包括如下操作：
(1)以乙腈为流动相A，0.25％庚烷磺酸钠溶液(用有机酸或无机酸调节pH至3.2)为流动相B，以流动相A-流动相B(15：85)作为稀释液；取异丙托溴铵气雾剂1瓶，置冰箱冷冻约10分钟，取出，在铝盖上插入一注射针头(控制适当的释放速度，以免药物随抛射剂溢出)，待抛射剂挥尽，除去铝盖阀门，用稀释液分次将内容物洗出，合并洗液至10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
(2)取与异丙托溴铵气雾剂相同的方法制备但未添加活性成分异丙托溴铵制得的空白气雾剂1瓶，同法配制得空白气雾剂溶液；
(3)精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
(4)分别取托品酸对照品、异丙托溴铵对照品、杂质B对照品适量，用稀释液制成每1ml中分别约含1.2μg、480μg、1.2μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；精密量取供试品溶液和系统适用性溶液各5ml，混合均匀，作为加样对照溶液；
(5)照中国药典2015年版四部通则0512所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(例如，在本发明中使用Lichrospher 60RP-select B柱，其规格为C8，4×125mm，5μm)，检测波长210nm，柱温：30℃，流速：1.5ml/min；按下表进行梯度洗脱，其中前60分钟用于检测样品，后25分钟用于平衡色谱柱；精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，异丙托溴铵峰与杂质B峰分离度不小于1.5；
(6)精密量取空白气雾剂溶液、供试品溶液、对照溶液、加样对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，异丙托溴铵峰保留时间约为22分钟，相对于异丙托溴铵峰，托品酸、杂质B的相对保留时间分别约为0.15、1.09；计算加样对照溶液色谱图中托品酸与其最近相邻杂质峰之间的分离度应符合要求例如大于1.2例如大于1.5；
(7)读取供试品溶液色谱图中托品酸峰(如果存在)的峰面积，该峰面积乘以校正因子0.41后与对照溶液主峰面积比较，如果是主峰面积的0.5倍则托品酸的含量为0.25％，如果是主峰面积的1倍则托品酸的含量为0.5％，依此类推，即算得气雾剂中杂质托品酸的含量。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，
所述异丙托溴铵气雾剂溶液被密封罐装在罐体材质是铝合金的气雾剂罐中，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液被密封罐装在罐体材质是铝合金的气雾剂罐中，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
6.根据权利要求4的方法，其特征在于，
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，无水枸橼酸0.0020～0.0035％，无水乙醇10.0000～11.5000％，水0.4500～0.5500％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0350～0.0400％，无水枸橼酸0.0025～0.0035％，无水乙醇10.5000～11.0000％，水0.4750～0.5250％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.035％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0375％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.5000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；或者
所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0400％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％。
7.一种气雾剂，其包括气雾剂罐和密封分装于该气雾剂罐内的气雾剂溶液；所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷；进一步地，
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％；
所述气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％；
所述气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％；
所述气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％；
所述气雾剂溶液中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，无水枸橼酸0.0020～0.0035％，无水乙醇10.0000～11.5000％，水0.4500～0.5500％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0350～0.0400％，无水枸橼酸0.0025～0.0035％，无水乙醇10.5000～11.0000％，水0.4750～0.5250％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.035％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0375％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.5000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；或者
所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0400％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％。
8.根据权利要求7的气雾剂，其特征在于：
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
9.一种异丙托溴铵的气雾剂溶液，该气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷；进一步的，
该气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，无水枸橼酸0.0020～0.0035％，无水乙醇10.0000～11.5000％，水0.4500～0.5500％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
该气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0350～0.0400％，无水枸橼酸0.0025～0.0035％，无水乙醇10.5000～11.0000％，水0.4750～0.5250％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
该气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.035％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；
该气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0375％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.5000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；或者
该气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0400％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％。
10.根据权利要求9的气雾剂溶液，其用于密封分装于气雾剂罐内以制异丙托溴铵气雾剂；其牲在于：
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；
所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。
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