KR20190084945A - 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

약제학적 조성물이 기재된다. 이러한 조성물은 (i) 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제를 포함하는 약물 구성성분; (ii) 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분; 및 (iii) 글리세롤을 포함한다.

Description

약제학적 조성물
본 발명은 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스를 사용하여 의료 장치, 예컨대 계량 용량 흡입기(metered dose inhaler: MDI)로부터 약물 제제를 전달하는 것에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 HFA-152a 압축 가스 및 상기 압축 가스 내에 용해되거나 현탁된 약물 제제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 조성물을 함유하는 의료 장치에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 계량 용량 흡입기(MDI)를 사용한 가압 에어로졸 용기로부터의 전달에 특히 적합하다.
MDI는 가장 유의한 유형의 흡입 약물 전달 시스템이고, 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이들 MDI는, 약물이 용해되거나, 현탁되거나 또는 분산된 액화된 압축 가스를 사용하여, 요구에 따라 약물을 별개의 정확한 양으로 환자의 기도에 전달하도록 디자인된다. MDI의 디자인 및 작동은 많은 표준 교재 및 특허 문헌에 기재되어 있다. 이들 MDI는 모두, 약물 제제를 담는 가압 용기, 노즐, 및 활성화되는 경우 조절된 양의 약물을 상기 노즐을 통해 분배할 수 있는 밸브 어셈블리를 포함한다. 노즐 및 밸브 어셈블리는 전형적으로, 마우쓰 피스(mouth piece)가 장착된 하우징에 위치해 있다. 약물 제제는 압축 가스를 포함할 것이며, 이러한 압축 가스 내에서 약물이 용해되거나, 현탁되거나 또는 분산되고, 극성 부형제, 계면활성제 및 보존제와 같은 다른 물질들을 함유할 수 있다.
압축 가스가 MDI 내에서 만족할만하게 작용하기 위해서는, 많은 특성을 가져야 할 필요가 있다. 이들 특성으로는 적절한 비점 및 증기압이 있으며, 따라서, 압축 가스는 실온에서 밀폐된 용기 내에서 액화될 수 있지만, MDI가 활성화될 때 심지어 낮은 주위 온도에서 약물을 분무된 제제로서 전달하기에 충분히 높은 압력을 발생시킨다. 나아가, 압축 가스는 낮은 급성 및 만성 독성을 갖고, 높은 심장 민감화 역치(cardiac sensitisation threshold)를 가져야 한다. 압축 가스는 약물, 용기 및 MDI 장치의 금속성 및 비-금속성 구성성분과 접촉 시 높은 화학적 안정도를 갖고, MDI 장치 내의 임의의 탄성중합체 물질로부터 저분자량 물질을 추출하는 경향이 낮아야 한다. 압축 가스는 또한, 사용 시 약물의 재현 가능한 전달을 허용하기에 충분한 시간 동안 상기 약물을 균질한 용액 내, 안정한 현탁액 내 또는 안정한 분산액 내에서 유지시킬 수 있어야 한다. 약물이 압축 가스 내 현탁액에 존재하는 경우, 액체 압축 가스의 밀도는 바람직하게는, 액체 내에서 약물 입자의 급속한 침강 또는 부유를 피하기 위해 고체 약물의 밀도와 유사하다. 마지막으로, 압축 가스는 사용 시 환자에게 유의한 가연성 위험성을 제시하지 않아야 한다. 특히, 압축 가스는 기도에서 공기와 혼합 시, 불연성 또는 저-가연성 혼합물을 형성해야 한다.
디클로로디플루오로메탄(R-12)은 특성들의 적합한 조합을 가지며, 오랫동안 가장 광범위하게 사용된 MDI 압축 가스였으며, 종종 트리클로로플루오로메탄(R-11)과 블렌딩되었다. 전체적으로 및 부분적으로 할로겐화된 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 디클로로디플루오로메탄 및 트리클로로플루오로메탄이 지구의 보호적 오존층에 손상을 주고 있었다는 국제적인 염려로 인해, 많은 국가들이 이들의 제조 및 사용이 심각하게 제약되고 결국에는 완전히 퇴출되어야 한다고 명시하는 몬트리올 의정서에 동의하였다. 디클로로디플루오로메탄 및 트리클로로플루오로메탄은 1990년대에 냉장 사용에서 퇴출되었지만, 몬트리올 의정서에서 필수 사용 면제의 결과 MDI 부문에서 여전히 소량으로 사용되고 있다.
1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134a)은 R-12에 대한 대체 냉매 및 MDI 압축 가스로서 도입되었다. 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA-227ea)이 또한, MDI 부문에서 디클로로테트라플루오로에탄(R-114)에 대한 대체 압축 가스로서 도입되었고, 이따금 이 출원에서 단독으로 사용되거나 또는 HFA-134a와 블렌딩된다.
HFA-134a 및 HFA-227ea가 낮은 오존 파괴 지수(ODP; ozone depletion potential)를 갖긴 하지만, 이들은 지구 온난화 지수(GWP; global warming potential)를 각각 1430 및 3220으로 가지며, 이는 현재 특히 이들이 대기중으로 방출되는 경우 분산 용도를 위해 일부 규제 기관에 의해 너무 높은 것으로 간주된다.
특정 관심을 받은 하나의 산업적 영역은, 유럽 모바일 에어 컨디셔닝 디렉티브(European Mobile Air Conditioning Directive)(2006/40/EC)의 결과, HFA-134a의 사용이 규제 조절 하에 있는 차량용 에어컨 부문이다. 산업은 차량용 에어컨 및 낮은 온실 온난화 지수(GWP; greenhouse warming potential)뿐만 아니라 낮은 오존 파괴 지수(ODP)를 갖는 다른 적용에서 많은 가능한, HFA-134a에 대한 대체물을 개발하고 있다. 이들 많은 대체물로는, 하이드로플루오로프로펜, 특히 테트라플루오로프로펜, 예컨대 2,3,3,3-테트라플루오로프로펜(HFO-1234yf) 및 1,3,3,3-테트라플루오로프로펜(HFO-1234ze)이 있다.
HFA-134a에 대한 제안된 대체물이 낮은 GWP를 갖고 있긴 하지만, 소정의 플루오로프로펜과 같은 많은 구성성분들의 독성학적 상태는 불분명하고, 이들 구성성분은 적어도 오랫동안 MDI 부문에 사용되도록 허용될 것 같지는 않다.
베클로메타손 및 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)는 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)을 포함한 많은 기도 및 관련된 장애의 치료에서 항염증제로서 광범위하게 사용되는 코티코스테로이드이다. 두 약물 모두, MDI를 사용하여 편리하게 전달된다. BDP는 또한, 천식 및 COPD의 치료 및 조절에서, 포르모테롤 및 포르모테롤 푸마레이트 이수화물(formoterol fumarate dehydrate: FFD)을 포함한 장기간 작용성 베타-2-효능제(long acting beta-2-agonist: LABA)와의 병용 요법에 사용되어 왔다.
BDP 및 FFD는 둘 다, MDI를 사용한 전달을 위해 제제화된 경우 유의하게 분해되어, 제제화된 생성물의 저장 수명을 종종 유의하게 단축시키는 상대적으로 불안정한 화학종인 것으로 공지되어 있다. 이러한 감소된 안정성이 냉장 보관을 통해 부분적으로 완화될 수 있긴 하지만, 이러한 냉장 보관이 항상 가능하거나 편리한 것은 아니다. FFD/BDP MDI 제제의 안정성을 개선하기 위한 다른 접근법은, 상대적으로 산성 제제를 초래하는 HCl과 같은 무기산 또는 시트르산과 같은 유기산의 혼입을 포함한다. 그러나, 이러한 산성 제제는, 상기 제제가 전형적으로 함유된 알루미늄 캔을 부식시키는 잠재성을 포함하여, MDI 장치의 구성 물질과의 비상용성에 대한 잠재성을 가진다. 불활성 중합체 코팅을 이용한 알루미늄 캔의 코팅을 통해, 또는 스테인리스강 캔의 사용을 통해 이러한 부식 문제점이 해결될 수 있긴 하지만, 2가지 접근법들 모두, MDI의 제작에 추가 비용 및/또는 복잡성을 부가한다.
베클로메타손 화합물, 예컨대 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 및 장기간 작용성, 베타-2-효능제(LABA), 예컨대 포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 포함하는 약제학적 조성물이 요망되고 있으며, 이러한 약제학적 조성물은 MDI를 사용하여 전달될 수 있고, HFA-134a 및 HFA-227ea와 비교하여 감소된 GWP를 갖는 압축 가스를 사용한다. 또한, 산 안정화제의 사용 없이, 만족할만한 안정성을 나타내는 약제학적 조성물이 요망되고 있다.
본 발명자들은, MDI에서 베클로메타손-기초 제제의 사용과 연관된 문제점이, 특히 제제가 낮은 양의 물을 함유하는 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스를 사용함으로써 극복될 수 있음을 확인하였다. 이들 제제는 개선된 화학적 안정성, 개선된 약물 전달을 위한 개선된 에어로졸화 성능, 양호한 현탁 안정성, 감소된 GWP, 표준 비코팅된 알루미늄 캔과의 양호한 상용성, 뿐만 아니라 표준 밸브 및 시일(seal)과의 양호한 상용성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 약제학적 조성물, 예를 들어 약제학적 현탁액 또는 약제학적 용액이 제공되며, 상기 조성물은
(i) 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 포함하는 약물 구성성분;
(ii) 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분; 및
(iii) 글리세롤을 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 500 ppm 미만의 물을 함유한다. 특히, 약제학적 조성물이 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 100 ppm 미만, 바람직하게는 50 ppm 미만, 보다 바람직하게는 10 ppm 미만, 특히 5 ppm 미만의 물을 함유할 때, 개선된 화학적 안정성이 관찰된다. 약제학적 조성물의 물 함량을 지칭할 때, 본 발명자들은 약물 구성성분의 일부로서 사용될 수 있는 임의의 수화된 약물 화합물에 존재하게 되는 임의의 물이 아니라, 조성물 내 유리수(free water)의 함량을 지칭한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 물-무함유이다. 대안적으로, 제1 양태의 약제학적 조성물은 0.5 ppm 초과, 예를 들어 1 ppm 초과이지만 상기 고찰된 양 미만의 물을 함유할 수 있는데, 조성물로부터 물을 모두 제거하여 상기 조성물을 이러한 물-무함유 상태로 유지하는 것이 사실상 어려울 수 있기 때문이다.
이에, 본 발명의 제1 양태의 바람직한 실시형태는 약제학적 조성물, 예를 들어 약제학적 현탁액 또는 약제학적 용액을 제공하며, 상기 조성물은
(i) 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 포함하는 약물 구성성분;
(ii) 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분; 및
(iii) 글리세롤을 포함하며,
여기서, 상기 조성물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 100 ppm 미만, 바람직하게는 50 ppm 미만, 보다 바람직하게는 10 ppm 미만, 특히 5 ppm 미만의 물을 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 1000 ppm 미만, 바람직하게는 500 ppm 미만, 보다 바람직하게는 100 ppm 미만, 특히 50 ppm 미만의 용존 산소를 함유한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 산소-무함유이다. 대안적으로, 제1 양태의 약제학적 조성물은 0.5 ppm 초과, 예를 들어 1 ppm 초과이지만 상기 고찰된 양 미만의 산소를 함유할 수 있는데, 조성물을 산소-무함유 상태로 유지하는 것이 사실상 어려울 수 있기 때문이다. 낮은 산소 함량은, 이들이 약물 화합물의 분해를 감소시켜 더 높은 화학적 안정성을 갖는 조성물을 초래하는 경향이 있기 때문에 바람직하다.
이에, 본 발명의 제1 양태의 바람직한 실시형태는 약제학적 조성물, 예를 들어 약제학적 현탁액 또는 약제학적 용액을 제공하며, 상기 조성물은
(i) 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 포함하는 약물 구성성분;
(ii) 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분; 및
(iii) 글리세롤을 포함하며,
상기 조성물이 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 1000 ppm 미만, 바람직하게는 500 ppm 미만, 보다 바람직하게는 100 ppm 미만, 특히 50 ppm 미만의 산소를 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 계량 용량 흡입기(MDI)를 사용하여 기도에 전달되기에 적합하다.
본원에 개시된 모든 양태 및 실시형태에서 본 발명의 약제학적 조성물 내의 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제는 바람직하게는, 미분화된 형태로 존재한다. 나아가, 본원에 개시된 모든 양태 및 실시형태에서 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는, 천공된 미세구조가 없다.
본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물은 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물을 포함하는 약물 구성성분을 포함한다. 특히 바람직한 베클로메타손 화합물은 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)이다.
약물 구성성분은 또한, 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제(LABA)를 포함한다. 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위해 이제까지 사용되어 오고 MDI를 사용하여 전달될 수 있는 임의의 장기간 작용성 베타-2-효능제가 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 적합한 장기간 작용성 베타-2-효능제로는, 포르모테롤(formoterol), 아르포르모테롤(arformoterol), 밤부테롤(bambuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 살메테롤(salmeterol), 인다카테롤(indacaterol), 올로다테롤(olodaterol) 및 빌란테롤(vilanterol) 뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 예컨대 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
바람직한 장기간 작용성 베타-2-효능제는 포르모테롤, 포르모테롤의 약제학적으로 허용 가능한 염, 포르모테롤의 수화물 및 포르모테롤의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물로부터 선택된다. 포르모테롤의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염으로는, 유기산 및 무기산으로부터 유래된 산 부가염, 예컨대 하이드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 클로로벤조에이트, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 아세테이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 글루코네이트 및 올레에이트가 있다. 포르모테롤의 푸마레이트 염이 바람직하고, 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 약제학적 조성물은, 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물로 필수적으로 구성된 것들이다. "~로 필수적으로 구성된다"라는 용어는, 본 발명자들은, 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 98 중량%, 특히 적어도 99 중량%의 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물임을 의미한다. 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제가 전체적으로 포르모테롤 푸마레이트 이수화물인 약제학적 조성물이 가장 바람직하다.
적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및/또는 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제는 압축 가스에서 분산되거나 현탁될 수 있다. 이러한 현탁액 내 약물 입자는 바람직하게는 100 미크론 미만, 예를 들어 50 미크론 미만의 직경을 가진다. 그러나, 대안적인 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 극성 부형제, 예컨대 에탄올의 도움으로, 압축 가스 내에 용해된 적어도 하나의 베클로메타손 화합물(BDP) 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제를 갖는 용액이다.
본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물 내 약물 구성성분의 양은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 0.01 내지 2.5 중량%의 범위일 것이다. 바람직하게는, 약물 구성성분은 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 0.01 내지 2.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2.0 중량%, 특히 0.05 내지 1.5 중량%로 포함될 것이다. 약물 구성성분은 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물로 필수적으로 구성되거나 또는 전부 구성될 수 있다. "~로 필수적으로 구성된다"라는 용어는, 본 발명자들은, 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 특히 적어도 99.9 중량%의 약물 구성성분이 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제로 구성됨을 의미한다. 대안적으로, 약물 구성성분은 다른 약물, 예컨대 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제(long acting muscarinic antagonist: LAMA)를 함유할 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 약제학적 조성물, 보다 구체적으로 이의 약물 구성성분은 크로모글리식산(cromoglycic acid) 및 네도크로밀(nedocromil) 둘 다의 약제학적으로 허용 가능한 염들이 없다.
본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물 내 압축 가스 구성성분은 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함한다. 따라서, 본 발명자들은, 압축 가스 구성성분이 HFA-152a 외에도 다른 압축 가스 화합물을 포함할 수 있다는 가능성을 배제하지 않는다. 예를 들어, 압축 가스 구성성분은 예를 들어 HFA-227ea, HFA-134a, 디플루오로메탄(HFA-32), 프로판, 부탄, 이소부탄 및 디메틸 에테르로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 하이드로플루오로카본 또는 탄화수소 압축 가스 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 추가의 압축 가스는 HFA-227ea 및 HFA-134a이다.
추가의 압축 가스 화합물, 예컨대 HFA-134a 또는 HFA-227ea가 포함되는 경우, 적어도 5 중량%, 바람직하게는 적어도 10 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 50 중량%의 압축 가스 구성성분이 HFA-152a이어야 한다. 전형적으로, HFA-152a가 적어도 90 중량%, 예를 들어 90 내지 99 중량%의 압축 가스 구성성분을 구성할 것이다. 바람직하게는, HFA-152a가 적어도 95 중량%, 예를 들어 95 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 압축 가스 구성성분을 구성할 것이다.
바람직한 실시형태에서, 압축 가스 구성성분은 250 미만, 보다 바람직하게는 200 미만, 보다 더 바람직하게는 150 미만의 지구 온난화 지수(GWP)를 가진다.
특히 바람직한 실시형태에서, 압축 가스 구성성분은 HFA-152a로 전부 구성되어, 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 HFA-152a를 단독 압축 가스로서 포함한다. "~로 전체적으로 구성된다"라는 용어는, 본 발명자들은 당연히, 미량의, 예를 들어 수백 백만분율(parts per million) 이하의 불순물이 의료 적용에서 압축 가스의 적합성에 영향을 미치지 않는다면, HFA-152a의 제조에 사용되는 공정 후 존재할 수 있는 상기 불순물의 존재를 배제하지 않는다. 바람직하게는, HFA-152a 압축 가스는 10 ppm 이하, 예를 들어 0.5 내지 10 ppm, 보다 바람직하게는 5 ppm 이하, 예를 들어 1 내지 5 ppm의 불포화된 불순물, 예컨대 비닐 플루오라이드, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 플루오라이드 및 클로로-플루오로 에틸렌 화합물을 함유할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물 내 압축 가스 구성성분의 양은 상기 약제학적 조성물 내 약물 및 다른 구성성분의 양에 따라 다를 것이다. 전형적으로, 압축 가스 구성성분은 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 80.0 내지 99.99 중량%를 포함할 것이다. 바람직하게는, 압축 가스 구성성분은 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 90.0 내지 99.99 중량%, 보다 바람직하게는 96.5 내지 99.99 중량%, 특히 97.5 내지 99.95 중량%를 포함할 것이다.
본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물 내 글리세롤의 양은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 0.05 내지 5.0 중량%의 범위일 것이다. 바람직하게는, 글리세롤은 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 0.1 내지 3.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2.5 중량%, 특히 0.5 내지 2.5 중량%로 포함될 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물은 상기 열거된 3개의 구성성분 (i) 내지 (iii)으로 필수적으로 구성되고, 보다 바람직하게는 전부 구성된다. "~로 필수적으로 구성된다"라는 용어는, 본 발명자들은, 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 특히 적어도 99.9 중량%의 약제학적 조성물이 3개의 열거된 구성성분들로 구성됨을 의미한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물은 극성 부형제, 예컨대 에탄올을 추가로 포함한다. 극성 부형제는 계량 용량 흡입기(MDI)를 사용하여 전달되는, 호흡기 장애 치료용 약제학적 조성물에서 이미 사용되어 왔다. 이들 부형제는 또한, 용매, 공용매, 담체 용매 및 보조제로 지칭된다. 이들의 포함은 계면활성제 또는 약물을 압축 가스 내에서 가용화시키고/거나, 이것이 저장되는 용기로부터 노즐 출구로 통과함에 따라 약제학적 조성물에 의해 접촉되는 계량 용량 흡입기의 표면 상에서 약물 입자의 침착을 저해하는 역할을 할 수 있다. 이들 부형제는 또한, 약물이 적합한 극성 부형제와 혼합되는 2-단계 충전 과정에서 벌킹제(bulking agent)로서 사용된다. 가장 보편적으로 사용되는 극성 부형제는 에탄올이다. 극성 부형제가 사용되는 경우, 이러한 부형제는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 0.5 내지 15 중량%의 양, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 양, 보다 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 존재할 것이다.
심지어 정의된 약물 구성성분, 정의된 압축 가스 구성성분 및 글리세롤, 예컨대 극성 부형제 외에도 추가 구성성분을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 계면활성제-무함유이어야 한다.
이에, 본 발명의 제1 양태의 바람직한 실시형태는 약제학적 조성물, 예를 들어 약제학적 현탁액 또는 약제학적 용액을 제공하며, 상기 조성물은
(i) 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 포함하는 약물 구성성분;
(ii) 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분; 및
(iii) 글리세롤을 포함하며,
여기서, 상기 조성물은 계면활성제-무함유이고, 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 100 ppm 미만, 보다 바람직하게는 50 ppm 미만, 특히 10 ppm 미만, 특히 5 ppm 미만의 물을 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물은 산 안정화제, 예컨대 유기산 및 무기산이 없다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 장기간 작용성 무스카린성 길항제(LAMA)를 포함할 수 있다. 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위해 이제까지 사용되어 오고 MDI를 사용하여 전달될 수 있는 임의의 장기간 작용성 무스카린성 길항제가 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 적합한 장기간 작용성 무스카린성 길항제로는, 유메클리디늄(umeclidinium), 이프라트로퓸(ipratropium), 티오트로퓸(tiotropium), 아클리디늄(aclidinium) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 특히 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 바람직한 화합물로는, 글리코피롤레이트의 약제학적으로 허용 가능한 염(글리코피로늄으로도 공지됨)이 있다. 글리코피롤레이트는 4차 암모늄염이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온으로는 예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-하이드록시벤조에이트, p-하이드록시벤조에이트, 1-하이드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-하이드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트가 있다. 바람직한 화합물은 글리코피로늄 브로마이드로도 공지된 브로마이드 글리코피롤레이트의 염이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 약제학적 조성물, 예를 들어 약제학적 현탁액 또는 약제학적 용액이 제공되며, 상기 조성물은
(i) 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물, 및 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제, 특히 글리코피롤레이트의 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물 구성성분;
(ii) 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분; 및
(iii) 글리세롤을 포함한다.
본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 500 ppm 미만의 물을 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 100 ppm 미만, 보다 바람직하게는 50 ppm 미만, 특히 10 ppm 미만, 특히 5 ppm 미만의 물을 함유한다. 압축 가스로서 HFA-152a의 사용과 함께 소량의 물은 개선된 화학적 안정성을 갖는 약제학적 조성물을 초래할 수 있는 것으로 확인되었다. 약제학적 조성물의 물 함량을 지칭할 때, 본 발명자들은 약물 구성성분의 일부로서 사용될 수 있는 임의의 수화된 약물 화합물에 존재하게 되는 임의의 물이 아니라, 조성물 내 유리수의 함량을 지칭한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물은 물-무함유이다. 대안적으로, 제2 양태의 약제학적 조성물은 0.5 ppm 초과, 예를 들어 1 ppm 초과이지만 상기 고찰된 양 미만의 물을 함유할 수 있는데, 조성물로부터 물을 모두 제거하여 상기 조성물을 이러한 물-무함유 상태로 유지하는 것이 사실상 어려울 수 있기 때문이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 1000 ppm 미만, 바람직하게는 500 ppm 미만, 보다 바람직하게는 100 ppm 미만, 특히 50 ppm 미만의 용존 산소를 함유한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 산소-무함유이다. 대안적으로, 제2 양태의 약제학적 조성물은 0.5 ppm 초과, 예를 들어 1 ppm 이상이지만 상기 고찰된 양 미만의 산소를 함유할 수 있는데, 조성물을 산소-무함유 상태로 유지하는 것이 사실상 어려울 수 있기 때문이다. 낮은 산소 함량은, 이들이 약물 화합물의 분해를 감소시켜 더 높은 화학적 안정성을 갖는 조성물을 초래하는 경향이 있기 때문에 바람직하다.
적합하고 바람직한 장기간 작용성 베타-2-효능제는 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물에 대해 상기에 고찰된 바와 같다.
본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물 내의 약물 구성성분 및 압축 가스 구성성분의 전형적이고 바람직한 양 및 압축 가스 구성성분에 적합하며 전형적이고 바람직한 조성물은 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물에 대해 상기에 고찰된 바와 같다. 약물 구성성분은 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 및 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제로 필수적으로 구성되거나 또는 전부 구성될 수 있다. ."~로 필수적으로 구성된다"라는 용어는, 본 발명자들은, 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 특히 적어도 99.9 중량%의 약물 구성성분이 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제 및 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제로 구성됨을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물은 상기 열거된 3개의 구성성분 (i) 내지 (iii)으로 필수적으로 구성되고, 보다 바람직하게는 전부 구성된다. "~로 필수적으로 구성된다"라는 용어는, 본 발명자들은, 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 특히 적어도 99.9 중량%의 약제학적 조성물이 3개의 열거된 구성성분들로 구성됨을 의미한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물은 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물에 대해 상기 고찰된 바와 같은 극성 부형제를 함유할 수 있다. 적합하고 바람직한 극성 부형제는 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물에 대해 상기 고찰된 바와 같다. 극성 부형제의 전형적이고 바람직한 양은 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물에 대해 상기 고찰된 바와 같다.
본 발명의 제2 양태의 특히 바람직한 실시형태에서, 약물 구성성분은 베클로메타손 디프로피오네이트, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 글리코피롤레이트 염, 특히 글리코피로늄 브로마이드를 포함한다. 바람직하게는, 베클로메타손 디프로피오네이트, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 글리코피롤레이트 염은 본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물 내의 유일한 약제학적 활성물질이다.
본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물과 같이, 본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물은 계면활성제-무함유이어야 한다. 더욱이 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제2 양태의 약제학적 조성물은 산 안정화제, 예컨대 유기산 및 무기산이 없다.
베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 글리세롤, 에탄올 및 압축 가스를 함유하는 약제학적 조성물에서 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스의 사용은, HFA-134a 또는 HFA-227ea를 압축 가스로서 함유하는 제제에서 나타내는 안정성과 비교하여, 베클로메타손 화합물의 화학적 안정성을 예상외로 개선할 수 있는 것으로 확인되었다.
이에, 본 발명의 제3 양태에서, 압축 가스 구성성분, 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)를 포함하는 약물 구성성분, 글리세롤 및 에탄올을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분을 사용하는 단계를 포함한다.
적어도 하나의 베클로메타손 화합물은 약제학적 조성물에 용해되거나 현탁될 수 있다.
개선된 화학적 안정성은, 약제학적 조성물이 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 500 ppm 미만, 바람직하게는 100 ppm 미만, 보다 바람직하게는 50 ppm 미만, 보다 더 바람직하게는 10 ppm 미만, 특히 5 ppm 미만의 물을 함유하는 경우, 초래될 수 있다. 약제학적 조성물의 물 함량을 지칭할 때, 본 발명자들은 약물 구성성분의 일부로서 사용될 수 있는 임의의 수화된 약물 화합물에 존재하게 되는 임의의 물이 아니라, 조성물 내 자유수의 함량을 지칭한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 물-무함유이다. 대안적으로, 본 발명의 제3 양태에서 언급된 약제학적 조성물은 0.5 ppm 초과, 예를 들어 1 ppm 초과이지만 상기 고찰된 양 미만의 물을 함유할 수 있는데, 조성물로부터 물을 모두 제거하여 상기 조성물을 이러한 물-무함유 상태로 유지하는 것이 사실상 어려울 수 있기 때문이다.
이에, 본 발명의 제3 양태의 바람직한 실시형태에서, 압축 가스 구성성분, 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)를 포함하는 약물 구성성분, 글리세롤 및 에탄올을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분을 사용하는 단계, 및 약제학적 조성물의 물 함량을 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 100 ppm 미만, 바람직하게는 50 ppm 미만, 보다 바람직하게는 10 ppm 미만, 특히 5 ppm 미만으로 유지시키기 위해 약제학적 조성물의 제조를 위한 구성성분 및 조건을 선택하는 단계를 포함한다.
사실상, 상기 언급된 낮은 물 수준을 갖는 약제학적 조성물의 제조는, 적합하게 낮은 물 함량을 갖는 압축 가스 구성성분을 사용하는 단계, 및 그 후에 약제학적 조성물을 적합하게 건조한 조건 하에, 예를 들어 건조 질소 분위기에서 제조하는 단계를 수반하는데, 상기 압축 가스 구성성분이 통상, 완성된 장치에서 가장 큰 질량의 물품(item)이기 때문이다. 건조 조건 하에 약제학적 조성물의 제조는 잘 공지되어 있고, 수반되는 기술은 당업자에 의해 잘 이해된다. 완성된 장치에서 낮은 물 함량을 수득하기 위한 다른 단계는, 장치 어셈블리 이전 및 도중에, 캔 및 밸브 컴포넌트를 수분-조절된 분위기, 예를 들어 건조 질소 또는 공기 내에서 건조하고 저장하는 단계를 포함한다. 약제학적 조성물이 유의한 양의 에탄올을 함유한다면, 에탄올뿐만 아니라 압축 가스의 물 함량을 예를 들어, 건조에 의해 상기 물 함량을 적합하게 낮은 수준까지 감소시킴으로써 조절하는 것이 또한 중요할 수 있다. 적합한 건조 기술은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 분자체 또는 다른 무기 건조제 및 막 건조 공정의 사용을 포함한다.
본 발명의 제3 양태의 안정화 방법에서, 적합하고 바람직한 베클로메타손 화합물은 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물에 대해 상기 기재된 바와 같다. 또한, 본 발명의 제3 양태의 안정화 방법에서 약물 구성성분, 압축 가스 구성성분, 글리세롤 및 에탄올의 전형적이고 바람직한 양, 및 상기 압축 가스 구성성분에 적합하며 전형적이고 바람직한 조성물은 본 발명의 제1 양태의 약제학적 조성물에 대해 상기 고찰된 바와 같다.
본 발명의 제3 양태의 안정화 방법에서 약물 구성성분은 적어도 하나의 베클로메타손 화합물로 필수적으로 구성되거나 또는 전부 구성될 수 있다. "~로 필수적으로 구성된다"라는 용어는, 본 발명자들은, 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 특히 적어도 99.9 중량%의 약물 구성성분이 적어도 하나의 베클로메타손 화합물로 구성됨을 의미한다. 대안적으로, 약물 구성성분은 본 발명의 제1 및 제2 양태의 약제학적 조성물에 대해 고찰된 바와 같이 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 또는 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제와 함께 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제를 추가로 포함할 수 있다. 장기간 작용성 베타-2-효능제가 단독으로 또는 장기간 작용성 무스카린성 길항제와 함께 포함될 때, 적합하고 바람직한 장기간 작용성 베타-2-효능제 및 적합하고 바람직한 장기간 작용성 무스카린성 길항제는 본 발명의 제1 및 제2 양태의 약제학적 조성물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제3 양태의 안정화 방법에서 약제학적 조성물은 상기 정의된 바와 같은 약물 구성성분, 압축 가스 구성성분, 글리세롤 및 에탄올로 필수적으로 구성되고, 보다 바람직하게는 전부 구성된다. "~로 필수적으로 구성된다"라는 용어는, 본 발명자들은, 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 특히 적어도 99.9 중량%의 약제학적 조성물이 4개의 구성성분으로 구성됨을 의미한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제3 양태의 안정화 방법에서 제공되는 약제학적 조성물은 계면활성제가 없다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제3 양태의 안정화 방법에서 제공되는 약제학적 조성물은 산 안정화제, 예컨대 유기산 및 무기산이 없다.
본 발명의 제3 양태의 하나의 바람직한 안정화 방법에서, 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량% 이하의 에탄올을 함유하는 약제학적 조성물은, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 저장 후, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 불순물의 총 중량을 기준으로, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물의 분해로부터 2.0 중량% 미만, 바람직하게는 1.5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.0 중량% 미만의 불순물을 생성할 것이다.
본 발명의 제3 양태의 또 다른 바람직한 안정화 방법에서, 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량% 이하의 에탄올을 함유하는 약제학적 조성물은, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 저장 후, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 불순물의 총 중량을 기준으로, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물의 분해로부터 2.5 중량% 미만, 바람직하게는 2.0 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.5 중량% 미만의 불순물을 생성할 것이다.
약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량% 이하의 에탄올을 함유하는 본 발명의 제1 및 제2 양태의 하나의 바람직한 약제학적 조성물은, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 저장 후, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물의 분해로부터 2.0 중량% 미만, 바람직하게는 1.5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.0 중량% 미만의 총 불순물을 생성할 것이다.
약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량% 이하의 에탄올을 함유하는 본 발명의 제1 및 제2 양태의 또 다른 바람직한 약제학적 조성물은, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 저장 후, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물의 분해로부터 2.5 중량% 미만, 바람직하게는 2.0 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.5 중량% 미만의 총 불순물을 생성할 것이다.
상기 지시된 불순물의 중량%는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 불순물의 총 중량을 기준으로 한다.
상기 기재된 안정화 방법에서 약제학적 조성물의 저장을 지칭하는 데 있어서, 본 발명자들은 특히, 비코팅된 알루미늄 용기에서 이들 조성물의 저장을 지칭하고 있다. 유사하게는, 상기 기재된 약제학적 조성물의 저장을 지칭하는 데 있어서, 본 발명자들은 특히, 비코팅된 알루미늄 용기에서의 이들 조성물의 저장을 지칭하고 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 계량 용량 흡입기(MDI)를 사용하여 가압 에어로졸 용기로부터의 약물 구성성분의 전달에 특히 이용된다. 이러한 적용을 위해, 약제학적 조성물은 가압 에어로졸 용기에 함유되고, HFA-152a 압축 가스는 약물 구성성분을 미세 에어로졸 스프레이로서 전달하는 작용을 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 가압 MDI용 약물 제제에 통상적으로 사용되는 유형의 하나 이상의 다른 첨가제, 예컨대 밸브 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 첨가제가 약제학적 조성물에 포함되는 경우, 이들 첨가제는 보통, 당업계에 통상적인 양으로 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상, 약제 전달 장치와 함께 사용되는 가압 용기 또는 통에 저장된다. 이렇게 저장될 때, 약제학적 조성물은 통상적으로 액체이다. 바람직한 실시형태에서, 가압 용기는 계량 용량 흡입기(MDI)에 사용되도록 디자인된다. 특히 바람직한 실시형태에서, 가압 용기는 코팅된 알루미늄 캔 또는 비코팅된 알루미늄 캔이며, 특히 비코팅된 알루미늄 캔이다.
이에, 본 발명의 제4 양태는 본 발명의 제1 또는 제2 양태의 약제학적 조성물을 담는 가압 용기를 제공한다. 제5 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 또는 제2 양태의 약제학적 조성물을 담는 가압 용기를 갖는, 약제 전달 장치, 특히 계량 용량 흡입기를 제공한다.
계량 용량 흡입기는 전형적으로, 분배되는 약제학적 조성물을 담는 용기에 크림프되는(crimped) 노즐 및 밸브 어셈블리를 포함한다. 탄성중합체 개스킷(gasket)은 용기와 노즐/밸브 어셈블리 사이에 시일을 제공하는 데 사용된다. 바람직한 탄성중합체 개스킷 물질은 EPDM, 클로로부틸, 브로모부틸 및 사이클로올레핀 공중합체 고무인데, 이들이 HFA-152a와 양호한 상용성을 나타내고 HFA-152a가 상기 용기로부터 스며드는 것을 방지하거나 제한하기 위한 양호한 장벽을 제공할 수 있기 때문이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 호흡기 장애, 특히 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있거나 또는 앓을 가능성이 있는 환자의 치료용 의약에 사용하기 위한 것이다.
이에, 본 발명은 또한, 호흡기 장애, 특히 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있거나 또는 앓을 가능성이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 상기 고찰된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 MDI를 사용하여 환자에게 전달된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제조될 수 있고, MDI 장치는 당업계에서 표준인 기술, 예컨대 가압 충전 및 저온 충전을 사용하여 충전될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2 효능제, 글리세롤, 선택적으로 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제, 선택적으로 극성 부형제, 및 HFA-152a-함유 압축 가스가 적합한 혼합 용기 내에서 필요한 비율로 함께 혼합되는 단순 블렌딩 작업에 의해 제조될 수 있다. 혼합은 당업계에 보편적인 바와 같이 교반에 의해 촉진될 수 있다. 편리하게는, HFA-152a-함유 압축 가스는 액화되어, 혼합을 돕는다. 약제학적 조성물이 개별 혼합 용기 내에서 제조된다면, 이러한 조성물은 저장용 가압 용기, 예컨대 약제 전달 장치, 특히 MDI의 일부로서 사용되는 가압 용기에 옮겨질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 가압 용기, 예컨대 에어로졸 통 또는 바이얼의 테두리(confine) 내에서 제조될 수 있으며, 상기 가압 용기로부터 상기 조성물은 궁극적으로 약제 전달 장치, 예컨대 MDI를 사용하여 에어로졸 스프레이로서 방출된다. 이러한 방법에서, 칭량된 양의 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2 효능제, 글리세롤, 선택적으로 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제 및 선택적으로 극성 부형제가 개방형 용기 내에 도입된다. 그 후에, 밸브가 상기 용기에 크림프되고, 선택적으로 우선 밸브를 통해 용기를 비운 후, 액체 형태의 HFA-152a-함유 압축 가스 구성성분이 압력 하에 상기 밸브를 통해 상기 용기 내에 도입된다. 다른 구성성분이 포함된다면, 이는 약물 구성성분과 함께 혼합되거나, 또는 대안적으로, 밸브가 구비된(fitted) 후, 상기 용기 내에 단독으로 또는 압축 가스 구성성분과의 예비혼합물로서 도입될 수 있다. 그 후에, 약물을 압축 가스 구성성분에 분산시키기 위해 전체 혼합물이 예를 들어 격렬한 쉐이킹에 의해 또는 초음파 배쓰를 사용하여 처리될 수 있다. 적합한 용기는 플라스틱, 금속, 예를 들어 알루미늄, 또는 유리로 제작될 수 있다. 바람직한 용기는 금속, 특히 코팅되거나 비코팅될 수 있는 알루미늄으로 제작된다. 비코팅된 알루미늄 용기가 특히 바람직하다.
용기는, 복수의 투여량을 제공하기에 충분한 약제학적 조성물로 충전될 수 있다. MDI에 사용되는 가압 에어로졸 통은 전형적으로, 50 내지 150개의 개별 투여량을 함유한다.
본 발명은 또한, 약제학적 조성물의 지구 온난화 지수(GWP)를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 (i) 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 포함하는 약물 구성성분; (ii) 압축 가스 구성성분; 및 (iii) 글리세롤을 포함하며, 상기 방법은 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분을 사용하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 이들의 모든 양태 및 실시형태에서 본원에 개시된 모든 약제학적 조성물들의 제조에 적용 가능하다.
바람직하게는, 사용되는 압축 가스 구성성분의 적어도 90 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99 중량%는 HFA-152a이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 사용되는 압축 가스 구성성분은 전부 HFA-152a이다.
사용되는 압축 가스 구성성분은 바람직하게는 250 미만, 보다 바람직하게는 200 미만, 보다 더 바람직하게는 150 미만의 지구 온난화 지수(GWP)를 가질 것이다.
이제, 본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
HFA-134a 또는 HFA-152a를 압축 가스로서 사용하는 계량 용량 흡입기(MDI)에서 베클로메타손 디프로피오네이트와 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 조합 약물 제제의 시험관내 에어로졸화 성능을 조사하기 위해 많은 실험을 수행하였다.
베클로메타손 디프로피오네이트 및 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 약제학적 제제를 HFA-134a 또는 HFA-152a(Mexichem, UK)에서 제조하였다. 약물들을 표준 비코팅된 14 ml 알루미늄 통(canister)(C128, Presspart, Blackburn, UK) 내로 직접적으로 칭량하고, 그 후에, 10 중량%(제제의 총 중량을 기준으로 함)의 무수 에탄올을 첨가하여, 상기 약물들을 완전히 가용화시켰다. 그 후에, 상기 통에 50 mL 밸브(Bespak, Kings Lynn, UK)를 크림프하고, 이후, 압축 가스를 수동 Pamasol 크림퍼/필러(Pamasol, Switzerland)를 사용하여 밸브를 통해 상기 통에 충전하였다. 베클로메타손 이수화물의 공칭 용량은 250 mg이고, 포르모테롤 푸마레이트 디하이드레이트의 공칭 용량은 6 mg이었다.
주위 조건에서 1개월 동안 저장 후 제제의 시험관내 에어로졸화 성능을 진공 펌프(GE Motors, NJ, USA)에 연결된 차세대 임팩터(NGI, Copley Scientific, Nottingham UK)를 사용하여 연구하였다. 시험 전에, NGI 시스템의 컵을 헥산 중 1% v/v 실리콘 오일로 코팅시켜, 입자 바운스(bounce)를 없앴다. 각각의 실험을 위해, 밸브의 3개 액추에이션(actuation)을 약전 지침에 따라 30 L.min-1에서 NGI 내로 배출하였다. 에어로졸화 후, NGI 장비를 해체하고, 액추에이터 및 NGI의 각각의 파트를 공지된 부피의 HPLC 이동상 내로 씻어 내렸다(하기 참조). NGI의 각각의 파트 상에 침착된 약물의 질량을 HPLC에 의해 결정하였다(하기 참조). 이 프로토콜을 각각의 통에 대해 3회 반복하였으며, 이후, 미세 입자 용량(FPD) 및 방출된 용량의 미세 입자 분획(FPFED)을 결정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여, 에어로졸화 연구 후의 약물 함량을 결정하였다. 2.6 μm 입자 크기를 갖는 50 mm x 3 mm Accucore C18 컬럼을 분석에 사용하였다. 어떤 약물을 분석하는지에 따라 212 nm 및 240 nm의 파장에서 작동하는 UV 검출기에 컬럼을 결합시켰다. 자동시료기를 주위 온도에서 작동시키고, 100 μl의 시료를 분석용 컬럼 내에 주입하였다. 크로마토그래피 조건은 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00001
이동상의 조성을 하기 표 2에서 제시된 바와 같이 다르게 하였다.
Figure pct00002
결과를 하기 표 3 및 4에 제시한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 2
HFA-152a를 압축 가스로서 사용하여 계량 용량 흡입기(MDI)로부터 전달된 베클로메타손 디프로피오네이트의 약물 제제의 시험관내 에어로졸화 성능에 미치는 글리세롤의 효과를 조사하기 위해 많은 실험들을 수행하였다. 처음 제조 후, 및 응력 저장(stress storage) 조건 하에 저장 후, 조합 약물 제제의 에어로졸화 성능을 조사하였다.
베클로메타손 디프로피오네이트의 약제학적 제제를 HFA-152a(Mexichem, UK)에서 제조하였다. 약물을 표준 비코팅된 14 ml 알루미늄 통(C128, Presspart, Blackburn, UK)에 직접적으로 칭량하였다. 그 후에, 제제의 총 중량을 기준으로 5, 10 또는 15 중량% 양의 무수 에탄올, 및 마찬가지로 제제의 총 중량을 기준으로 0, 1 또는 2 중량% 양의 글리세롤을 통에 첨가하였다. 후속하여, 상기 통에 50 mL 밸브(Bespak, Kings Lynn, UK)를 크림프하고, 이후, 압축 가스를 수동 Pamasol 크림퍼/필러(Pamasol, Switzerland)를 사용하여 밸브를 통해 상기 통에 충전하였다. 베클로메타손 디프로피오네이트의 공칭 용량은 250 mg이었다.
제제의 시험관내 에어로졸화 성능을 제조 직후, 상기 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 차세대 임팩터를 이용해 시험하였다. 결과를 하기 표 5에 제시한다.
Figure pct00005
글리세롤의 첨가는 제제의 MMAD를 증가시키는 작용을 하며, 따라서, 폐의 다양한 부분에서 약물의 침착을 최적화시킬 수 있다.
실시예 3
비코팅된 알루미늄 캔에서 제로 시간(T=0), 및 40℃ 및 75% 상대 습도(RH) 및 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)에서 1개월(T=1M) 및 3개월(T=3M) 동안 밸브 다운상태에서 저장한 후, HFA-134a 및 HFA-152a 압축 가스 내에서 베클로메타손 디프로피오네이트와 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 조합 약물 제제의 안정성을 조사하였다.
약물 제제를 상기 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조하고, 상기 실시예 1에서 기재된 HPLC 기술을 사용하여 분석하였다.
비코팅된 알루미늄 캔에서 HFA-152a 및 HFA-134a 내 베클로메타손 디프로피오네이트와 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 조합 약물 제제의 화학적 안정성을 조사한 결과를 각각 하기 표 6 내지 9에 제시한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 표 6 내지 9의 데이터로부터, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 약제학적 제제가 에어로졸화 압축 가스로서 HFA-134a보다는 HFA-152a와 함께 블렌딩된 경우, 우수한 화학적 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
결과는 또한, 제제가 허용 가능한 화학적 안정성을 나타내도록 하기 위해, 코팅된 또는 스테인리스강 캔이 HFA-152a-기초 제제와 함께 있을 필요는 없음을 제안한다. 유사하게는, HFA-152a 제제에 무기산 또는 유기산을 첨가하지 않고도 적당한 안정성이 달성될 수 있다.
실시예 4
HFA-134a 및 HFA-152a 내 베클로메타손 디프로피오네이트의 안정성을 조사하기 위해 많은 실험을 수행하였다.
베클로메타손 디프로피오네이트의 약제학적 제제를 HFA-134a 또는 HFA-152a(Mexichem, UK)에서 제조하였다. 약물을 표준 비코팅된 14 ml 알루미늄 통(C128, Presspart, Blackburn, UK)에 직접적으로 칭량하였다. 그 후에, 제제의 총 중량을 기준으로 5, 10 또는 15 중량% 양의 무수 에탄올, 및 마찬가지로 제제의 총 중량을 기준으로 0, 1 또는 2 중량% 양의 글리세롤을 통에 첨가하였다. 후속하여, 상기 통에 50 mL 밸브(Bespak, Kings Lynn, UK)를 크림프하고, 이후, 압축 가스를 수동 Pamasol 크림퍼/필러(Pamasol, Switzerland)를 사용하여 밸브를 통해 상기 통에 충전하였다. 베클로메타손 디프로피오네이트의 공칭 용량은 250 mg이었다.
비코팅된 알루미늄 캔에서 제로 시간(T=0), 및 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)에서 1개월(T=1M) 및 3개월(T=3M) 동안 밸브 다운상태에서 저장한 후, 다양한 베클로메타손 디프로피오네이트 약물 제제의 안정성을 조사하였다.
비코팅된 알루미늄 캔에서 HFA-152a 및 HFA-134a 내 베클로메타손 디프로피오네이트 제제의 화학적 안정성을 조사한 결과를 각각 하기 표 10 및 11에 제시한다.
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 표 10 및 11의 데이터로부터, HFA-134a보다는 HFA-152a가 압축 가스로서 사용될 때, 모든 조사된 수준의 에탄올 및 글리세롤에서 베클로메타손 디프로피오네이트의 안정성이 유의하게 더 높다는 것이 명백하다.

Claims (78)

  1. 약제학적 조성물로서,
    (i) 베클로메타손(beclomethasone) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제를 포함하는 약물 구성성분;
    (ii) 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분; 및
    (iii) 글리세롤을 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 500 ppm 미만, 바람직하게는 100 ppm 미만, 보다 바람직하게는 50 ppm 미만, 보다 더 바람직하게는 10 ppm 미만, 특히 5 ppm 미만의 물을 함유하는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.5 ppm 초과, 예를 들어 1 ppm 초과의 물을 함유하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 1000 ppm 미만, 바람직하게는 500 ppm 미만, 보다 바람직하게는 100 ppm 미만, 특히 50 ppm 미만의 산소를 함유하는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 조성물이 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.5 ppm 초과, 예를 들어 1 ppm 초과의 산소를 함유하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 베클로메타손 화합물이 베클로메타손 디프로피오네이트인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제(long acting beta-2-agonist: LABA)가 포르모테롤(formoterol), 아르포르모테롤(arformoterol), 밤부테롤(bambuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 살메테롤(salmeterol), 인다카테롤(indacaterol), 올로다테롤(olodaterol), 빌란테롤(vilanterol) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제(LABA)가 포르모테롤, 포르모테롤의 약제학적으로 허용 가능한 염, 포르모테롤의 수화물 및 포르모테롤의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제(LABA)가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제가 각각, 미분화된 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 구성성분이 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제가 유메클리디늄(umeclidinium), 이프라트로퓸(ipratropium), 티오트로퓸(tiotropium), 아클리디늄(aclidinium) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제가 글리코피롤레이트의 약제학적으로 허용 가능한 염, 특히 글리코피로늄 브로마이드인, 약제학적 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제가 미분화된 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 구성성분이 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 0.01 내지 2.5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2.0 중량%, 특히 0.05 내지 1.5 중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    압축 가스 구성성분이 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 80.0 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 90.0 내지 99.99 중량%, 보다 바람직하게는 96.5 내지 99.99 중량%, 특히 97.5 내지 99.95 중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 압축 가스 구성성분이 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)인, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    압축 가스 구성성분이 전부 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)인, 약제학적 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    압축 가스 구성성분이 0.5 내지 10 ppm, 예를 들어 1 내지 5 ppm의 불포화된 불순물을 함유하는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 조성물이 3개의 구성성분 (i), (ii) 및 (iii)으로 구성되는, 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    극성 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    극성 부형제가 에탄올인, 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    3개의 구성성분 (i), (ii) 및 (iii)으로 전부 구성되는, 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    계면활성제-무함유인, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제22항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    산 안정화제가 없는, 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 15 중량% 이하의 에탄올 양에 대해, 비코팅된 알루미늄 용기에서 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 저장 후, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물의 분해로부터 2.0 중량% 미만, 바람직하게는 1.5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.0 중량% 미만의 총 불순물을 생성하는, 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 15 중량% 이하의 에탄올 양에 대해, 비코팅된 알루미늄 용기에서 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 저장 후, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물의 분해로부터 2.5 중량% 미만, 바람직하게는 2.0 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.5 중량% 미만의 총 불순물을 생성하는, 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    현탁액의 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액의 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    천공된 미세구조가 없는, 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    크로모글리식산(cromoglycic acid) 및 네도크로밀(nedocromil) 둘 다의 약제학적으로 허용 가능한 염들이 없는, 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    아미드 및/또는 카르복실산 에스테르 반복 구조 단위를 갖는 중합체가 없는, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    압축 가스 구성성분이 250 미만, 바람직하게는 200 미만, 보다 바람직하게는 150 미만의 지구 온난화 지수(global warming potential: GWP)를 갖는, 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 밀봉된 용기.
  35. 제34항에 있어서, 비코팅된 알루미늄 캔인, 밀봉된 용기.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    계량 용량 흡입기(metered dose inhaler: MDI)와 함께 사용하기 위한 가압 에어로졸 용기인, 밀봉된 용기.
  37. 제36항에 따른 밀봉된 용기가 구비된 계량 용량 흡입기(MDI).
  38. 제37항에 있어서,
    가압 에어로졸 용기에 부착된 노즐 및 밸브 어셈블리, 및 상기 용기와 노즐/밸브 어셈블리 사이에 시일(seal)을 제공하기 위해 EPDM, 클로로부틸, 브로모부틸 및 사이클로올레핀 공중합체 고무로부터 선택되는 탄성중합체 물질로부터 제조된 개스킷(gasket)을 포함하는, 계량 용량 흡입기.
  39. 호흡기 장애를 앓고 있거나 또는 앓을 가능성이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    호흡기 장애가 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서,
    약제학적 조성물이 계량 용량 흡입기(MDI)를 사용하여 환자에게 전달되는, 방법.
  42. 압축 가스 구성성분, 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물을 포함하는 약물 구성성분, 글리세롤 및 에탄올을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분을 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    약제학적 조성물의 물 함량을 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 500 ppm 미만, 바람직하게는 100 ppm 미만, 보다 바람직하게는 50 ppm 미만, 보다 더 바람직하게는 10 ppm 미만, 특히 5 ppm 미만으로 유지시키기 위해 약제학적 조성물의 제조를 위한 구성성분 및 조건을 선택하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    생성된 약제학적 조성물의 산소 함량이 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로, 1000 ppm 미만, 바람직하게는 500 ppm 미만, 보다 바람직하게는 100 ppm 미만, 특히 50 ppm 미만인, 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 베클로메타손 화합물이 베클로메타손 디프로피오네이트인, 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 베클로메타손 화합물이 미분화된 형태로 존재하는, 방법.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 구성성분이 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제(LABA)를 추가로 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제(LABA)가 포르모테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  49. 제47항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제(LABA)가 포르모테롤, 포르모테롤의 약제학적으로 허용 가능한 염, 포르모테롤의 수화물 및 포르모테롤의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  50. 제47항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제(LABA)가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물인, 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제가 미분화된 형태로 존재하는, 방법.
  52. 제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 구성성분이 적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제를 추가로 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제가 유메클리디늄, 이프라트로퓸, 티오트로퓸, 아클리디늄 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  54. 제52항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제가 글리코피롤레이트의 약제학적으로 허용 가능한 염, 특히 글리코피로늄 브로마이드인, 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 장기간 작용성 무스카린성 길항제가 미분화된 형태로 존재하는, 방법.
  56. 제42항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 구성성분이 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 0.01 내지 2.5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2.0 중량%, 특히 0.05 내지 1.5 중량%를 포함하는, 방법.
  57. 제42항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    압축 가스 구성성분이 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 80.0 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 90.0 내지 99.99 중량%, 보다 바람직하게는 96.5 내지 99.99 중량%, 특히 97.5 내지 99.95 중량%를 포함하는, 방법.
  58. 제42항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 압축 가스 구성성분이 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)인, 방법.
  59. 제42항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    압축 가스 구성성분이 전부 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)인, 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서,
    압축 가스 구성성분이 0.5 내지 10 ppm, 예를 들어 1 내지 5 ppm의 불포화된 불순물을 함유하는, 방법.
  61. 제42항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 약제학적 조성물이 약물 구성성분, 압축 가스 구성성분, 글리세롤 및 에탄올로 구성되는, 방법.
  62. 제42항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물은 계면활성제-무함유인, 방법.
  63. 제42항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물은 산 안정화제가 없는, 방법.
  64. 제42항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 약물 구성성분, 압축 가스 구성성분, 글리세롤 및 에탄올로 전부 구성되는, 방법.
  65. 제42항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    비코팅된 알루미늄 용기에서 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 저장 후 약제학적 조성물이, 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량% 이하의 에탄올 양에 대해, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 불순물의 총 중량을 기준으로 적어도 하나의 베클로메타손 화합물의 분해로부터 2.0 중량% 미만, 바람직하게는 1.5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.0 중량% 미만의 불순물을 생성하는, 방법.
  66. 제42항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    비코팅된 알루미늄 용기에서 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 저장 후 약제학적 조성물이, 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량% 이하의 에탄올 양에 대해, 적어도 하나의 베클로메타손 화합물 및 불순물의 총 중량을 기준으로 적어도 하나의 베클로메타손 화합물의 분해로부터 2.5 중량% 미만, 바람직하게는 2.0 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.5 중량% 미만의 불순물을 생성하는, 방법.
  67. 제42항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 현탁액의 형태로 존재하는, 방법.
  68. 제42항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 용액의 형태로 존재하는, 방법.
  69. 제42항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물은 천공된 미세구조가 없는, 방법.
  70. 제42항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물은 크로모글리식산 및 네도크로밀 둘 다의 약제학적으로 허용 가능한 염들이 없는, 방법.
  71. 제42항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물은 아미드 및/또는 카르복실산 에스테르 반복 구조 단위를 갖는 중합체가 없는, 방법.
  72. 제42항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    압축 가스 구성성분이 250 미만, 바람직하게는 200 미만, 보다 바람직하게는 150 미만의 지구 온난화 지수(GWP)를 갖는, 방법.
  73. 약제학적 조성물의 지구 온난화 지수(GWP)를 감소시키는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 (i) 베클로메타손 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 베클로메타손 화합물, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 및 적어도 하나의 장기간 작용성 베타-2-효능제, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 포함하는 약물 구성성분; (ii) 압축 가스 구성성분; 및 (iii) 글리세롤을 포함하며, 상기 방법은 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)을 포함하는 압축 가스 구성성분을 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
  74. 제73항에 있어서,
    사용되는 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 압축 가스 구성성분이 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)인, 방법.
  75. 제73항에 있어서,
    사용되는 압축 가스 구성성분이 전부 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a)인, 방법.
  76. 제73항에 있어서,
    약제학적 조성물이 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 것인, 방법.
  77. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    사용되는 압축 가스 구성성분이 250 미만, 바람직하게는 200 미만, 보다 바람직하게는 150 미만의 지구 온난화 지수(GWP)를 갖는, 방법.
  78. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 구성성분을 구성하는 화합물이 약제학적 조성물에서 존재하는 것과 대략 동일한 비율로 상기 화합물을 전달하도록 개조된(adapted), 약제학적 조성물.
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