JP2019529432A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

医薬組成物を記載する。該組成物は、（ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬と、を含む薬物成分と、（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、（ｉｉｉ）グリセロールと、を含む。

Description

本発明は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を使用する、定量噴霧式吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ）（ＭＤＩ）などの医療用デバイスからの薬物製剤の送達に関する。より具体的には、本発明は、ＨＦＡ−１５２ａ噴射剤及び噴射剤中に溶解又は懸濁された薬物製剤を含む医薬組成物、及びそれらの組成物を含有する医療用デバイスに関する。本発明の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用する加圧エアロゾル容器からの送達に特に適している。

ＭＤＩは、最も重要な種類の吸入薬物送達システムであり、当業者に周知である。ＭＤＩは、薬物が溶解、懸濁、又は分散された液化噴射剤を用いて、別個の正確な量の薬物を患者の気道に必要に応じて送達するように設計される。ＭＤＩの設計及び操作は、多くの標準的教科書及び特許文献に記載されている。ＭＤＩはいずれも、薬物製剤を収容する加圧容器、ノズル、及び作動したときに制御された量の薬物をノズルを通して分与することができるバルブアセンブリとを備える。ノズル及びバルブアセンブリは、典型的には、マウスピースを具備するハウジングの中に配置されている。薬物製剤は、薬物が溶解、懸濁、又は分散された噴射剤を含み、極性賦形剤、界面活性剤、及び防腐剤などの他の物質をまた含有し得る。

噴射剤をＭＤＩで充分に機能させるためには、噴射剤が多くの特性を有する必要がある。該特性には、適切な沸点及び蒸気圧が含まれ、これにより噴射剤は室温で密閉容器中において液化することができるが、低い周囲温度でも薬物を霧状の製剤として送達するためにＭＤＩを作動させた際に充分に高い圧力を生じることができる。さらに、噴射剤は、急性及び慢性毒性が低く、心臓感作に対する許容限界が高くなければならない。噴射剤は、薬物、容器、並びにＭＤＩデバイスの金属及び非金属構成要素との接触において化学的安定性が高く、ＭＤＩデバイス中の任意のエラストマー材料から低分子量物質を抽出する（ｅｘｔｒａｃｔ）傾向が低くなければならない。噴射剤はまた、使用時に薬物の再現性ある送達を可能にするように、均一な溶液、安定した懸濁液、又は安定した分散液中に充分な時間、薬物を維持することが可能でなければならない。薬物が噴射剤の懸濁液中にある場合、液体中の薬物粒子の急激な沈降又は浮揚を避けるために、液体噴射剤の密度は固体薬物の密度と同様であることが望ましい。最後に、噴射剤は、使用時に患者に重大な燃焼の危険性を与えてはならない。特に、気道中で空気と混ざったときに、不燃性であるか又は可燃性の低い混合物が形成されなければならない。

ジクロロジフルオロメタン（Ｒ−１２）は、特性の好適な組み合わせを有し、しばしばトリクロロフルオロメタン（Ｒ−１１）と混合されて、長年に渡って最も広く使用されたＭＤＩ噴射剤であった。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンなどの完全に及び部分的にハロゲン化されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が地球の保護オゾン層を破壊しているという国際的な懸念により、その製造及び使用を厳しく制限し、最終的には完全に廃止すると規定したモントリオール議定書の協定を多くの国が締結した。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンは、冷凍用途については１９９０年代に段階的に廃止されたが、モントリオール議定書におけるエッセンシャルユース（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ）の例外の結果として、ＭＤＩの分野では少ない程度で未だ使用されている。

１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）は、Ｒ−１２の代わりの冷媒及びＭＤＩ噴射剤として導入された。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ｅａ）はまた、ＭＤＩの分野においてジクロロテトラフルオロエタン（Ｒ−１１４）の代替の噴射剤として導入され、この用途のために、場合によっては単独で又はＨＦＡ−１３４ａと混合して使用される。

ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−２２７ｅａは低いオゾン破壊係数（ＯＤＰ）を有するが、それぞれ１４３０及び３２２０の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有し、これは、特にそれらが大気中に放出される場合の散布的な使用に関しては、現在では一部の規制団体によっては高すぎるとみなされている。

最近、特に注目を集めている１つの工業分野は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｏｂｉｌｅ Ａｉｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（２００６／４０／ＥＣ）の結果としてＨＦＡ−１３４ａの使用が規制管理下となっている、自動車用空調セクターである。産業界は、自動車用空調及び他の用途における、低い温室効果温暖化係数（ＧＷＰ）及びオゾン破壊係数（ＯＤＰ）を有するＨＦＡ−１３４ａの多くの可能性ある代替手段を開発している。これらの代替手段の多くは、ヒドロフルオロプロペン、特に、２，３，３，３−テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ−１２３４ｙｆ）及び１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ−１２３４ｚｅ）などのテトラフルオロプロペンを含む。

提案されているＨＦＡ−１３４ａに対する代替手段は低いＧＷＰを有するが、成分の多く（例えば、フルオロプロペンのうちのいくつか）の毒素学上の性状は不明であり、仮に使用されたとしてもＭＤＩの分野における使用について長年に渡って許容される可能性は低い。

ベクロメタゾン及びジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）は、特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、多くの気道及びその関連障害の治療において抗炎症剤として広く使用されているコルチコステロイドである。両方の薬物は、ＭＤＩを用いて好都合に送達される。ＢＤＰはまた、喘息及びＣＯＰＤの治療及び制御において、ホルモテロール及びフマル酸ホルモテロール二水和物（ＦＦＤ）を含む長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）との併用療法における使用が見出されている。

ＢＤＰ及びＦＦＤは両方とも、比較的不安定な種であり、ＭＤＩを使用して送達するために製剤化されたときに有意な分解を受け、しばしば製剤化製品の保存寿命の有意な低下をもたらすことが知られている。この安定性の低下は冷蔵保存によって一部改善することができるが、これは常に可能又は便利というわけではない。ＦＦＤ／ＢＤＰ ＭＤＩ製剤の安定性を改善するための他の手法には、ＨＣｌなどの鉱酸又はクエン酸などの有機酸を導入して、比較的酸性の製剤にすることが含まれる。しかしながら、そのような酸性の製剤は、ＭＤＩデバイスの構成材料と不適合である可能性を有し、典型的には製剤を含んでいるアルミニウム缶を腐食する可能性を含む。この腐食問題は、アルミニウム缶を不活性ポリマー被覆でコーティングすることにより、又はステンレス鋼缶を使用することにより対処することができるが、どちらの手法もＭＤＩの製造に追加の費用及び／又は複雑さを加える。

ＭＤＩを用いて送達することができ、ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−２２７ｅａと比較して低いＧＷＰを有する噴射剤を使用した、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）などのベクロメタゾン化合物及びフマル酸ホルモテロール二水和物などの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を含む医薬組成物が必要とされている。酸安定剤を使用せずに満足できる安定性を示す医薬組成物がまた必要とされている。

我々は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤を使用することによって、特に製剤が少量の水を含有する場合に、ＭＤＩにおけるベクロメタゾンベースの製剤の使用に関連する問題を克服できることを見出した。これらの製剤は、化学的安定性の改善、薬物送達の改善のためのエアロゾル化（ａｅｒｏｓｏｌｉｓａｔｉｏｎ）性能の改善、良好な懸濁安定性、ＧＷＰの低下、標準的なコーティングされていないアルミニウム缶との良好な適合性、並びに標準的なバルブ及び密封（ｓｅａｌ）との良好な適合性を示すことができる。

本発明の第１の態様によれば、
（ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、特にフマル酸ホルモテロール二水和物と、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、
（ｉｉｉ）グリセロールと、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液が提供される。

本発明の第１の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。特に、医薬組成物が、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する場合、化学的安定性の改善が見られる。医薬組成物の含水量について言及する場合、組成物中の自由水（ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水（ｈｙｄｒａｔｅｄ）薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は水を含まない。あるいは、第１の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記の量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。

したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、
（ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、特にフマル酸ホルモテロール二水和物と、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、
（ｉｉｉ）グリセロールと、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液であって、
医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する、医薬組成物が提供される。

好ましい実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は酸素を含まない。あるいは、第１の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記の量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量がより低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が減少する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物が得られるからである。

したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、
（ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、特にフマル酸ホルモテロール二水和物と、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、
（ｉｉｉ）グリセロールと、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液であって、
医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する、医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して気道に送達するのに好適である。

本明細書に開示される全ての態様及び実施形態における本発明の医薬組成物中の少なくとも１つのベクロメタゾン化合物及び少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬は、好ましくは、微粉化形態である。さらに、本明細書に開示される全ての態様及び実施形態における本発明の医薬組成物は、好ましくは、有孔微細構造体（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を含まない。

本発明の第１の態様の医薬組成物は、ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物を含む、薬物成分を含む。特に好ましいベクロメタゾン化合物は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）である。

薬物成分はまた、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を含む。喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療のためにこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達することができる長時間作用性β２刺激薬のいずれも、本発明の医薬組成物において使用することができる。好適な長時間作用性β２刺激薬には、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、サルメテロール、インダカテロール、オロダテロール及びビランテロール、並びにそれらの薬学的に許容される塩などのそれらの薬学的に許容される誘導体が含まれる。

好ましい長時間作用性β２刺激薬は、ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールの水和物、及びホルモテロールの薬学的に許容される塩の水和物から選択される。好適なホルモテロールの薬学的に許容される塩には、有機酸及び無機酸由来の酸付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ヒドロキ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、及びオレイン酸塩が含まれる。ホルモテロールのフマル酸塩が好ましく、特に好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物はフマル酸ホルモテロール二水和物を含む。本発明の特に好ましい医薬組成物は、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬がフマル酸ホルモテロール二水和物から本質的になる医薬組成物である。「から本質的になる」という用語は、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、フマル酸ホルモテロール二水和物であることを意味する。少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬が完全に（ｅｎｔｉｒｅｌｙ）フマル酸ホルモテロール二水和物である医薬組成物が、最も好ましい。

少なくとも１つのベクロメタゾン化合物及び／又は少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬は、噴射剤中に分散又は懸濁させることができる。そのような懸濁液中の薬物粒子は、好ましくは、直径１００ミクロン未満、例えば、５０ミクロン未満である。しかしながら、別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、例えばエタノールなどの極性賦形剤の補助により噴射剤に溶解された、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物（ＢＤＰ）と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬と、を含む溶液である。

本発明の第１の態様の医薬組成物中の薬物成分の量は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて０．０１〜２．５重量％の範囲である。好ましくは、薬物成分は、医薬組成物の総重量の０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％を構成する。薬物成分は、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾンと、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、特にフマル酸ホルモテロール二水和物とから本質的になるか、又はそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物及び少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬からなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）などの他の薬物を含んでもよい。

好ましい一実施形態において、医薬組成物、より特定的にはその薬物成分は、クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない。

本発明の第１の態様の医薬組成物中の噴射剤成分は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む。したがって、噴射剤成分がＨＦＡ−１５２ａに加えて他の噴射剤化合物を含み得る可能性を除外しない。例えば、噴射剤成分は、例えば、ＨＦＡ−２２７ｅａ、ＨＦＡ−１３４ａ、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、プロパン、ブタン、イソブタン、及びジメチルエーテルから選択される、１つの以上の追加のヒドロフルオロカーボン又は炭化水素噴射剤化合物をさらに含んでもよい。好ましい追加の噴射剤は、ＨＦＡ−２２７ｅａ及びＨＦＡ−１３４ａである。

ＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−２２７ｅａなどの追加の噴射剤化合物を含む場合、噴射剤成分の少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは５０重量％がＨＦＡ−１５２ａでなければならない。典型的には、ＨＦＡ−１５２ａは、噴射剤成分の少なくとも９０重量％、例えば９０〜９９重量％を構成する。好ましくは、ＨＦＡ−１５２ａは、噴射剤成分の少なくとも９５重量％、例えば９５〜９９重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を構成する。

好ましい実施形態において、噴射剤成分は、２５０未満、より好ましくは２００未満、さらにより好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。

特に好ましい実施形態において、噴射剤成分はＨＦＡ−１５２ａから完全になり、したがって本発明の医薬組成物は唯一の噴射剤としてＨＦＡ−１５２ａを含む。「から完全になる」という用語は、言うまでもなく、ＨＦＡ−１５２ａの製造に使用されるプロセスの後に存在し得る少量の、例えば、最大で数百ｐｐｍの不純物の存在を除外しないが、但し、それらが医療用途における噴射剤の安定性に影響しないことを条件とする。好ましくは、ＨＦＡ−１５２ａ噴射剤は、１０ｐｐｍ以下、例えば０．５〜１０ｐｐｍ、より好ましくは５ｐｐｍ以下、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物、例えば、フッ化ビニル、塩化ビニル、フッ化ビニリデン、及びクロロ−フルオロエチレン化合物を含有する。

本発明の医薬組成物中の噴射剤成分の量は、医薬組成物中の薬物及び他の成分の量に応じて変わる。典型的には、噴射剤成分は、医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％を構成する。好ましくは、噴射剤成分は、医薬組成物の総重量の９０．０〜９９．９９重量％、より好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％を構成する。

本発明の第１の態様の医薬組成物中のグリセロールの量は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて０．０５〜５．０重量％の範囲である。好ましくは、グリセロールは、医薬組成物の総重量の０．１〜３．０重量％、より好ましくは０．１〜２．５重量％、特に０．５〜２．５重量％を構成する。

一実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物は、上記で列挙した３つの成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）から本質的になり、好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した３つの成分からなることを意味する。

一実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物は、エタノールなどの極性賦形剤をさらに含む。極性賦形剤は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達される呼吸器障害を治療するための医薬組成物中で従前より使用されている。極性賦形剤は、溶媒、共溶媒、担体溶媒、及びアジュバントとも称される。極性賦形剤を含めることで、界面活性剤又は薬物が噴射剤に可溶化し、及び／又は医薬組成物が保存されている容器からノズル出口に該組成物が通過する際に該組成物が接触する定量噴霧式吸入器の表面における薬物粒子の沈着を抑制するように作用し得る。極性賦形剤はまた、薬物が好適な極性賦形剤と混合される２段階充填プロセスにおいて増量剤として使用される。最も一般的に使用される極性賦形剤は、エタノールである。極性賦形剤を使用する場合、該極性賦形剤は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、０．５〜１５重量％の量、好ましくは０．５〜１０重量％の量、より好ましくは１〜５重量％の量で存在する。

定義された薬物成分、定義された噴射剤成分、及びグリセロール、例えば極性賦形剤に加えて、さらなる成分を含む本発明のそれらの医薬組成物でさえ、界面活性剤を含んではならない。

したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、
（ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、特にフマル酸ホルモテロール二水和物と、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、
（ｉｉｉ）グリセロールと、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液であって、
界面活性剤を含まず、好ましくは、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する、医薬組成物を提供する。

好ましい実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物は、有機酸及び無機酸などの酸安定剤を含まない。

本発明の医薬組成物はまた、長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）を含んでもよい。慢性閉塞性肺疾患の治療のためにこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達することができる長時間作用性ムスカリン拮抗薬のいずれも、本発明の医薬組成物において使用することができる。好適な長時間作用性ムスカリン拮抗薬には、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びそれらの薬学的に許容される誘導体、特にそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。好ましい化合物には、グリコピロレート（グリコピロニウムとしても知られる）の薬学的に許容される塩が含まれる。グリコピロレートは四級アンモニウム塩である。好適な薬学的に許容される対イオンには、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩又はトリフェニル酢酸塩、ｏ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩が含まれる。好ましい化合物は、臭化グリコピロニウムとしても知られるグリコピロレートの臭化物塩である。

本発明の第２の態様によれば、
（ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、特にフマル酸ホルモテロール二水和物と、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、特に少なくとも１つのグリコピロレートの薬学的に許容される塩と、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、
（ｉｉｉ）グリセロールと、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液が提供される。

本発明の第２の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する。噴射剤としてのＨＦＡ−１５２ａの使用とともに少量の水があると、化学的安定性が改善された医薬組成物が得られることが見出された。医薬組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい態様において、本発明の第２の態様の医薬組成物は水を含まない。あるいは、第２の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記の量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。

好ましい実施形態において、本発明の第２の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は酸素を含まない。あるいは、第２の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記の量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量がより低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が減少する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物が得られるからである。

好適なかつ好ましい長時間作用性β２刺激薬は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。

本発明の第２の態様の医薬組成物中の薬物成分及び噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、並びに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。薬物成分は、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬と、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬とから本質的になるか、又はそれらから完全になることができる。「から本質的になる」との用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬と、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬と、からなることを意味する。

一実施形態において、本発明の第２の態様の医薬組成物は、上記に列挙した３つの成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した３つの成分からなることを意味する。

別の実施形態において、本発明の第２の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。極性賦形剤の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。

本発明の第２の態様の特に好ましい実施形態において、薬物成分は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フマル酸ホルモテロール二水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容されるグリコピロレート塩、特に臭化グリコピロニウムと、を含む。好ましくは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フマル酸ホルモテロール二水和物、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるグリコピロレート塩が、本発明の第２の態様の医薬組成物中の唯一の薬学的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ）である。

本発明の第１の態様の医薬組成物と同様に、本発明の２の態様の医薬組成物は界面活性剤を含んではならない。さらに、好ましい実施形態において、本発明の第２の態様の医薬組成物は、有機酸及び無機酸などの酸安定剤を含まない。

ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物と、グリセロールと、エタノールと、噴射剤と、を含む医薬組成物における１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤の使用は、噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−２２７ｅａのいずれかを含有する製剤で示す安定性と比較して、ベクロメタゾン化合物の安定性を予想外に改善することができることが見出された。

したがって、本発明の第３の態様において、噴射剤成分と、ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）を含む薬物成分と、グリセロールと、エタノールと、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む方法を提供する。

少なくとも１つのベクロメタゾン化合物は、医薬組成物に溶解又は懸濁されていてもよい。

特に、医薬組成物が、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する場合、化学的安定性の改善をもたらすことができる。医薬組成物の含水量について言及する場合、組成物中の自由水含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は水を含まない。あるいは、本発明の第３の態様で記述した医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記で論じた量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いで組成物をそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。

したがって、本発明の第３の態様の好ましい実施形態において、噴射剤成分と、ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）を含む薬物成分と、グリセロールと、エタノールと、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することと、医薬組成物の含水量を医薬組成物の総重量に基づいて１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、医薬組成物の調製のための成分及び条件を選択することと、含む方法が提供される。

実際には、上記で述べた低い水分レベルの医薬組成物の調製には、噴射剤成分が通常は最終デバイスにおいて最大の質量であるので、好適に低い含水量の噴射剤成分を使用し、次いで医薬組成物を好適に乾燥された条件下、例えば乾燥窒素雰囲気下で調製することを伴う。乾燥条件下での医薬組成物の調製は周知であり、関与する技術は当業者に充分に理解されている。最終デバイスにおいて低い含水量を得るための他の工程には、デバイスの組立て前及び組立て中に、缶及びバルブ構成部品を、湿度制御された雰囲気中、例えば乾燥窒素又は空気中で乾燥し、保存することが含まれる。医薬組成物が有意な量のエタノールを含有する場合、エタノール及び噴射剤の含水量を、例えば含水量を好適に低いレベルまで低下するように乾燥させることによって制御することが重要であり得る。好適な乾燥技術は当業者には周知であり、モレキュラーシーブ又は他の無機乾燥剤及び膜乾燥プロセスの使用を含む。

本発明の第３の態様の安定化方法において、好適かつ好ましいホルモテロール化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記の通りである。さらに、本発明の第３の態様の安定化方法における薬物成分、噴射剤成分、グリセロール、及びエタノールの典型的かつ好ましい量、並びに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。

本発明の第３の態様の安定化方法における薬物成分は、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物から本質的になるか、又はそれから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物からなることを意味する。あるいは、薬物成分は、第１及び第２の態様の医薬組成物について論じたように、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、又は少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬を少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬と一緒にさらに含んでもよい。長時間作用性β２刺激薬を単独で又は長時間作用性ムスカリン拮抗薬と一緒に含む場合、好適かつ好ましい長時間作用性β２刺激薬及び好適かつ好ましい長時間作用性ムスカリン拮抗薬は、本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物について上記で記載した通りである。

一実施形態において、本発明の第３の態様の安定化方法における医薬組成物は、上記で定義した薬物成分と、噴射剤成分と、グリセロールと、エタノールとから本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、該４つの成分からなることを意味する。

好ましい実施形態において、本発明の第３の態様の安定化方法において提供される医薬組成物は、界面活性剤を含まない。特に好ましい実施形態において、本発明の第３の態様の安定化方法において提供される医薬組成物は、有機酸及び無機酸などの酸安定剤を含まない。

本発明の第３の態様の１つの好ましい安定化方法において、医薬組成物の総重量に基づいて最大１５重量％のエタノールを含有する医薬組成物は、４０℃及び７５％の相対湿度で１ヶ月間保存した後に、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物及び不純物の総重量に基づいて、２．０重量％未満、好ましくは１．５重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満の少なくとも１つのベクロメタゾン化合物の分解に由来する不純物を生じる。

本発明の第３の態様別の好ましい安定化方法において、医薬組成物の総重量に基づいて最大１５重量％のエタノールを含有する医薬組成物は、４０℃及び７５％の相対湿度で３ヶ月間保存した後に、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物及び不純物の総重量に基づいて、２．５重量％未満、好ましくは２．０重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満の少なくとも１つのベクロメタゾン化合物の分解に由来する不純物を生じる。

医薬組成物の総重量に基づいて最大１５重量％のエタノールを含有する本発明の第１及び第２の態様の１つの好ましい医薬組成物は、４０℃及び７５％の相対湿度で１ヶ月間保存した後に、２．０重量％未満、好ましくは１．５重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満の少なくとも１つのベクロメタゾン化合物の分解に由来する総不純物を生じる。

医薬組成物の総重量に基づいて最大１５重量％のエタノールを含有する本発明の第１及び第２の態様の別の好ましい医薬組成物は、４０℃及び７５％の相対湿度で３ヶ月間保存した後に、２．５重量％未満、好ましくは２．０重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満の少なくとも１つのベクロメタゾン化合物の分解に由来する総不純物を生じる。

上記で示した不純物の重量％は、少なくとも１つのホルモテロール化合物、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、及び不純物の総重量に基づく。

上記の安定化方法における医薬組成物の保存について言及する場合、特に、コーティングされていないアルミニウム容器中でのそれらの組成物の保存を指す。同様に、上記の医薬組成物の保存について言及する場合、特に、コーティングされていないアルミニウム容器中でのそれらの保存を指す。

本発明の医薬組成物は、例えば定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用した加圧エアロゾル容器からの薬物成分の送達に特に有用である。この用途のために、医薬組成物を加圧エアロゾル容器中に含有し、ＨＦＡ−１５２ａ噴射剤は微細なエアロゾルスプレーとして薬物成分を送達する働きをする。

本発明の医薬組成物は、バルブ潤滑剤などの加圧ＭＤＩ用の薬物製剤中で従来使用される種類の１つの以上の他の添加物を含んでもよい。医薬組成物中に他の添加物を含む場合、該添加物は、通常、当該技術分野における慣例的な量で使用される。

本発明の医薬組成物は、通常、薬剤送達デバイスに関連して使用される加圧容器又はキャニスタ中で保存される。そのように保存されるとき、医薬組成物は、通常、液体である。好ましい実施形態において、加圧容器は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）での使用のために設計される。特に好ましい実施形態において、加圧容器は、コーティングされたアルミニウム缶又はコーティングされていないアルミニウム缶であり、特に後者である。

したがって、本発明の第４の態様は、本発明の第１又は第２の態様の医薬組成物を収容する加圧容器を提供する。第５の態様において、本発明は、本発明の第１又は第２の態様の医薬組成物を収容する加圧容器を有する薬剤送達デバイス、特に定量噴霧式吸入器を提供する。

定量噴霧式吸入器は、典型的には、分与される医薬組成物を収容する容器に固着される（ｃｒｉｍｐｅｄ）ノズル及びバルブアセンブリを備える。エラストマーガスケットを使用して、容器とノズル／バルブアセンブリとの間に密封を提供する。好ましいエラストマーガスケット材料は、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、及びシクロオレフィンコポリマーゴムであり、その理由は、これらがＨＦＡ−１５２ａと良好な適合性を示し、またＨＦＡ−１５２ａが容器から透過するのを防止又は制限する良好なバリアを提供し得るからである。

本発明の医薬組成物は、呼吸器障害、特に喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患を患っている又は患う可能性が高い患者を治療するための医薬品において使用される。

したがって、本発明はまた、呼吸器障害、特に喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患を患っている又は患う可能性のある患者を治療するための方法であって、患者に治療有効量又は予防有効量の上記で論じた医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。医薬組成物は、好ましくは、ＭＤＩを使用して患者に送達される。

本発明の医薬組成物を調製し、圧力充填及び冷却充填などの当該技術分野で標準的な技術を使用して、ＭＤＩデバイスを充填することができる。例えば、医薬組成物は、少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、グリセロール、任意選択により少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、任意選択により極性賦形剤、及びＨＦＡ−１５２ａ含有噴射剤を必要な割合で好適な混合容器中で一緒に混合するという簡単な混合操作により調製することができる。当該技術分野で一般的であるように、混合は撹拌によって促進することができる。好都合には、ＨＦＡ−１５２ａを含有する噴射剤を液化して、混合を助長する。医薬組成物を別々の混合容器中で作製する場合、該医薬組成物を、薬剤送達デバイス、特にＭＤＩの一部として使用される加圧容器などの保存用加圧容器に移すことができる。

本発明の医薬組成物はまた、エアロゾルキャニスタ又はバイアルなどの加圧容器の閉ざされた空間内で調製することができ、最終的にここから組成物がＭＤＩなどの薬剤送達デバイスを使用してエアロゾルスプレーとして放出される。この方法では、秤量した量の少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、グリセロール、任意選択により少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、及び任意選択により極性賦形剤を蓋のない容器に入れる。次いで、バルブを容器に固着し、任意選択によりまずバルブを通して容器を排気した後、液体形態のＨＦＡ−１５２ａ含有噴射剤成分をバルブを通して圧力下で容器に入れる。他の成分は、含める場合には薬物成分と混合してもよく、あるいは単独で又は噴射剤成分との予備混合物（ｐｒｅｍｉｘ）としてのいずれかでバルブを装着した後に容器に導入することができる。次いで、混合物全体を例えば激しい撹拌又は超音波槽を使用することによって処理し、薬物を噴射剤成分中に分散させることができる。好適な容器は、プラスチック製、金属製、例えば、アルミニウム製又はガラス製であってもよい。好ましい容器は、金属製、特に、コーティングされていても又はコーティングされていなくてもよいアルミニウム製である。コーティングされていないアルミニウム容器が特に好ましい。

容器には、複数回の用量を提供するのに充分な医薬組成物を充填してもよい。ＭＤＩ中で使用される加圧エアロゾルキャニスタは、典型的には、５０〜１５０回の個別用量を含有する。

本発明はまた、（ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、特にフマル酸ホルモテロールニ水和物と、を含む薬物成分と、（ｉｉ）噴射剤成分と、（ｉｉｉ）グリセロールと、を含む医薬組成物の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を低下させる方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む方法を提供する。この方法は、全ての態様及び実施形態における本明細書に開示される全ての医薬組成物の調製に適用可能である。

好ましくは、使用される噴射剤成分の少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９９重量％が、ＨＦＡ−１５２ａである。特に好ましい実施形態において、使用される噴射剤成分は完全にＨＦＡ−１５２ａである。

使用される噴射剤成分は、好ましくは２５０未満、より好ましくは２００未満、さらにより好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。

本発明をこれから以下の実施例によって例示するが、本発明は該実施例により限定されるものではない。

実施例１
噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−１５２ａのいずれかを使用して、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から送達されるジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の併用薬物製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を調べるために、多くの実験を行った。

ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の医薬製剤をＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−１５２ａ（Ｍｅｘｉｃｈｅｍ、ＵＫ）中で調製した。薬物を標準的なコーティングされていない１４ｍｌのアルミニウムキャニスタ（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）へ直接秤量し、次いで（製剤の総重量に基づいて）１０重量％の無水エタノールを添加して、薬物を完全に可溶化した。次いで、キャニスタに５０μＬのバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を固着し、続いて、手動Ｐａｍａｓｏｌクリンパ （ｃｒｉｍｐｅｒ）／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、噴射剤をバルブを通してキャニスタに充填した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンの名目量（ｎｏｍｉｎａｌ ｄｏｓｅ）は２５０μｇであり、フマル酸ホルモテロール二水和物の名目量は６μｇであった。

周囲温度で１ヶ月間保存した後の製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を、真空ポンプ（ＧＥ Ｍｏｔｏｒｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）に接続したＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ、Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ ＵＫ）を使用して研究した。試験前にＮＧＩシステムのカップをヘキサン中の１％ｖ／ｖシリコーン油でコーティングし、粒子の反発をなくした。各実験について、バルブを３回作動させて、薬局方ガイドラインに従い、３０Ｌ．分^−１ でＮＧＩに放出した。エアロゾル化後にＮＧＩ装置を取り除き、アクチュエータ及びＮＧＩの各部を体積が既知であるＨＰＬＣ移動相に洗い流した（以下を参照のこと）。ＮＧＩの各部に沈着した薬物の質量を、ＨＰＬＣによって決定した（以下を参照のこと）。このプロトコルを各キャニスタについて３回繰り返し、続いて、微粒子量（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｏｓｅ）（ＦＰＤ）及び放出量の微粒子フラクション（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＦＰＦ_ＥＤ）を決定した。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、エアロゾル化研究後の薬物含有量を決定した。粒径２．６μｍの５０ｍｍ×３ｍｍ Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ_１８カラムを分析に使用した。カラムを、どの薬物を分析するかに応じて２１２ｎｍ及び２４０ｎｍの波長で操作されるＵＶ検出器に連結した。周囲温度でオートサンプラーを操作し、分析のために１００μｌの試料をカラムに注入した。クロマトグラフィー条件を以下の表１に示す。

移動相の組成物を以下の表２に示されるように変化させた。

結果を表３及び表４に示す。

実施例２
噴射剤としてＨＦＡ−１５２ａを使用し、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から送達されるジプロピオン酸ベクロメタゾンの薬物製剤のインビトロでのエアロゾル化性能に対するグリセロールの効果を検査するために、多くの実験を行った。併用薬物製剤のエアロゾル化性能を、初期調製後及びストレス保存条件下での保存後に調べた。

ジプロピオン酸ベクロメタゾンの医薬製剤をＨＦＡ−１５２ａ（Ｍｅｘｉｃｈｅｍ、ＵＫ）中に調製した。薬物を標準的なコーティングされていない１４ｍｌアルミニウムキャニスタ（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）へ直接秤量した。次いで、製剤の総重量に基づいて５、１０又は１５重量％の量の無水エタノール、及び同様に製剤の総重量に基づいて０、１又は２重量％の量のグリセロールをキャニスタに添加した。次いで、キャニスタに５０μＬのバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を固着し、続いて、手動Ｐａｍａｓｏｌクリンパ／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、噴射剤をバルブを通してキャニスタに充填した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンの名目量は２５０μｇであった。

製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒを使用して、上記実施例１に記載の方法を用いて調製直後（時間ｔ＝０）に試験した。結果を表５に示す。

グリセロールの添加は製剤のＭＭＡＤを増大するように作用し、したがって肺の様々な部分における薬物の沈着を最適化することが可能になる。

実施例３
ＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−１５２ａ噴射剤中のジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の併用薬物製剤の安定性を、ゼロ時（Ｔ＝０）と、コーティングされていないアルミニウム缶中、バルブを下げた状態で（ｖａｌｖｅ ｄｏｗｎ）、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）で並びに２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）で１ヶ月間（Ｔ＝１Ｍ）及び３ヶ月間（Ｔ＝３Ｍ）保存した後とで調べた。

薬物製剤を上記の実施例１に記載した通りに調製し、上記の実施例１に記載したＨＰＬＣ技術を使用して分析した。

コーティングされていないアルミニウム缶中のＨＦＡ−１５２ａ及びＨＦＡ−１３４ａ中のジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の併用薬物製剤の化学的安定性を調べた結果をそれぞれ、以下の表６及び表９に示す。

上記の表６〜９のデータから、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びのフマル酸ホルモテロール二水和物の医薬製剤が、エアロゾル化噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａではなくＨＦＡ−１５２ａと混合されたときに優れた化学的安定性を示すことが分かる。

該結果はまた、製剤が許容可能な化学的安定性を示すには、コーティングされた缶又はステンレス鋼缶はＨＦＡ−１５２ａベースの製剤には必要ないことを示唆している。同様に、鉱酸又は有機酸をＨＦＡ−１５２ａ製剤に添加しなくても充分な安定性を達成することができる。

実施例４
ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−１５２ａ中のジプロピオン酸ベクロメタゾンの安定性を調べるために、多くの実験を行った。

ジプロピオン酸ベクロメタゾンの医薬製剤をＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−１５２ａ（Ｍｅｘｉｃｈｅｍ、ＵＫ）中で調製した。薬物を標準的なコーティングされていない１４ｍｌのアルミニウムキャニスタ（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）へ直接秤量した。次いで、製剤の総重量に基づいて５、１０又は１５重量％の量の無水エタノール、及び同様に製剤の総重量に基づいて０、１又は２重量％の量のグリセロールをキャニスタに添加した。次いで、キャニスタに５０μＬのバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を固着し、続いて、手動Ｐａｍａｓｏｌクリンパ／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、噴射剤をバルブを通してキャニスタに充填した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンの名目量は２５０μｇであった。

様々なジプロピオン酸ベクロメタゾン薬物製剤の安定性を、ゼロ時（Ｔ＝０）と、コーティングされていないアルミニウム缶中で、バルブを下げた状態で、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）で１ヶ月間（Ｔ＝１Ｍ）及び３ヶ月間（Ｔ＝３Ｍ）保存した後とで調べた。

コーティングされていないアルミニウム缶の中のＨＦＡ−１５２ａ及びＨＦＡ−１３４ａ中のジプロピオン酸ベクロメタゾン製剤の化学的安定性を調べた結果をそれぞれ、以下の表１０及び表１１に示す。

上記の表１０及び１１のデータから、噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａではなくＨＦＡ−１５２ａを使用した場合、ジプロピオン酸ベクロメタゾンの安定性は全ての調べたエタノール及びグリセロールレベルで有意に高いことが明らかである。

Claims (78)

1. （ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬と、を含む薬物成分と、
   （ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、
   （ｉｉｉ）グリセロールと、を含む医薬組成物。
2. 前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ超の水を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ超の酸素を含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物が、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）が、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、サルメテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）が、ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールの水和物、及びホルモテロールの薬学的に許容される塩の水和物からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）が、フマル酸ホルモテロール二水和物である、請求項７に記載の医薬組成物。
10. 前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物及び前記少なくとも1つの長時間作用性β２刺激薬がそれぞれ、微粉化形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、グリコピロレートの薬学的に許容される塩、特に臭化グリコピロニウムである、請求項１１に記載の医薬組成物。
14. 前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、微粉化形態である、請求項１１〜１３に記載の医薬組成物。
15. 前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. 前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、さらに好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. 前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
20. 前記組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記３つの成分（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）からなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 極性賦形剤をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 前記極性賦形剤がエタノールである、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 完全に前記３つの成分（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）からなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. 界面活性剤を含まない、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
25. 酸安定剤を含まない、請求項１〜２２及び２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
26. コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵した後に、前記医薬組成物の総重量に基づいて最大１５重量％までのエタノール量に対して、２．０重量％未満、好ましくは１．５重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満の前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物の分解に由来する総不純物を生ずる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
27. コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で３ヶ月間貯蔵した後に、前記医薬組成物の総重量に基づいて最大１５重量％までのエタノール量に対して、２．５重量％未満、好ましくは２．０重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満の前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物の分解に由来する総不純物を生ずる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28. 懸濁液の形態である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. 溶液の形態である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
30. 有孔微細構造体を含まない、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
31. クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
32. アミド及び／又はカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
33. 前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
34. 請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、密封容器。
35. コーティングされていないアルミニウム缶である、請求項３４に記載の密封容器。
36. 定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）と共に使用するための加圧エアロゾル容器である、請求項３４又は３５に記載の密封容器。
37. 請求項３６に記載の密封容器を備える、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。
38. 前記加圧エアロゾル容器に取り付けられたノズル及びバルブアセンブリと、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、及びシクロオレフィンコポリマーゴムから選択されるエラストマー材料製の、前記容器と前記ノズル／バルブアセンブリとの間に密封を提供するためのガスケットと、を備える、請求項３７に記載の定量噴霧式吸入器。
39. 呼吸器障害を患っている又は患う可能性が高い患者の治療方法であって、前記患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
40. 前記呼吸器障害が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記医薬組成物が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して前記患者に送達される、請求項３９又は４０に記載の方法。
42. 噴射剤成分と、ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物を含む薬物成分と、グリセロールと、エタノールと、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
43. 前記医薬組成物の含水量を、前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、前記医薬組成物の調製のための成分及び条件を選択することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
44. 前記得られた医薬組成物の酸素含有量が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満である、請求項４２又は４３に記載の方法。
45. 前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物が、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物が、微粉化形態である、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）をさらに含む、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）が、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、サルメテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
49. 前記少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）が、ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールの水和物、及びホルモテロールの薬学的に許容される塩の水和物からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
50. 前記少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）が、フマル酸ホルモテロール二水和物である、請求項４７に記載の方法。
51. 前記少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬が、微粉化形態である、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬をさらに含む、請求項４２〜５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
54. 前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、グリコピロレートの薬学的に許容される塩、特に臭化グリコピロニウムである、請求項５２に記載の方法。
55. 前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、微粉化形態である、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、請求項４２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、より好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、請求項４２〜５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは９５重量％、より好ましくは９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項４２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項４２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項５８又は５９に記載の方法。
61. 前記医薬組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記薬物成分、前記噴射剤成分、グリセロール、及びエタノールからなる、請求項４２〜６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記医薬組成物が、界面活性剤を含まない、請求項４２〜６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記医薬組成物が、酸安定剤を含まない、請求項４２〜６２のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記医薬組成物が、完全に前記薬物成分と、前記噴射剤成分と、グリセロールと、エタノールとからなる、請求項４２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
65. コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵した後の医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて最大１５重量％までのエタノール量に対して、前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物及び前記不純物の総重量に基づいて、２．０重量％未満、好ましくは１．５重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満の前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物の分解に由来する不純物を生ずる、４２〜６４のいずれか一項に記載の方法。
66. コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で３ヶ月間貯蔵した後の医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて最大１５重量％までのエタノール量に対して、前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物及び前記不純物の総重量に基づいて、２．５重量％未満、好ましくは２．０重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満の前記少なくとも１つのベクロメタゾン化合物の分解に由来する不純物を生ずる、４２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記医薬組成物が、懸濁液の形態である、請求項４２〜６６のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記医薬組成物が、溶液の形態である、請求項４２〜６６のいずれか一項に記載の方法。
69. 前記医薬組成物が、有孔微細構造体を含まない、請求項４２〜６８のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記医薬組成物が、クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項４２〜６９のいずれか一項に記載の方法。
71. 前記医薬組成物が、アミド及び／又はカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項４２〜７０のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項４２〜７１のいずれか一項に記載の方法。
73. （ｉ）ベクロメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのベクロメタゾン化合物、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と、少なくとも１つの長時間作用性β２刺激薬、特にフマル酸ホルモテロール二水和物と、を含む薬物成分と、（ｉｉ）噴射剤成分と、（ｉｉｉ）グリセロールと、を含む医薬組成物の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を低下させる方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
74. 前記使用される噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項７３に記載の方法。
75. 前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項７３に記載の方法。
76. 前記医薬組成物が、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の通りである、請求項７３に記載の方法。
77. 前記使用される噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
78. 前記薬物成分を構成する化合物を、該化合物が前記医薬組成物中に存在する割合とほぼ同じ割合で送達するように適合された、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。