CN1726038A - 含有噻托铵的hfc溶液剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合于气雾剂给药的含有噻托铵的稳定药物溶液剂。更具体地说，本发明涉及适合于气雾剂给药的含有噻托铵的稳定药物溶液剂，其中向该气雾溶液剂中加入无机酸或者有机酸，该气雾溶液剂在溶液中含有噻托铵盐优选噻托溴铵，所述气雾溶液剂同时含有对环境安全的氢氟烷(HFC)作为推进剂以及有机化合物作为共溶剂。所述酸可以提供防止药物降解或分解稳定性，所述药物降解或分解主要是由于药物与共溶剂和/或存在于该溶液剂中的水发生相互作用而引起的。

Description

含有噻托铵的HFC溶液剂
本发明涉及适合于气雾剂给药的含有噻托铵(tiotropium)的稳定药物溶液剂。更具体地说，本发明涉及适合于气雾剂给药的含有噻托铵的稳定药物溶夜剂，其中向该气雾溶液剂(aerosol solution formulation)中加入无机酸或者有机酸，该气雾溶液剂在溶液中含有噻托铵盐优选噻托溴铵，所述气雾溶液剂同时含有对环境安全的氢氟烷(HFC)作为推进剂以及有机化合物作为共溶剂。所述酸可以提供防止药物降解或分解稳定性，所述药物降解或分解主要是由于药物与共溶剂和/或存在于该溶液剂中的水发生相互作用而引起的。
发明背景
由欧洲专利申请EP 418 716 A1了解了噻托溴铵，其具有下述化学结构：
Figure A20038010636600031
噻托溴铵是具有持久活性的高度有效的抗胆碱能药，其可用于治疗呼吸疾病，具体是COPD(慢性梗阻性肺病)和哮喘。术语噻托铵是指游离的铵阳离子。
为了治疗上述疾病，通过吸入服用上述活性物质是有用的。除了服用含有该活性物质的可吸入粉末形式的支气管活性化合物之外，噻托溴铵还可以以含有氢氟烷的气雾溶液剂形式给药。
通过加压、计量吸入器(MDIs)的方式进行的药物气雾剂的给药被广泛用于治疗中，例如用于治疗阻滞性气道疾病和哮喘。与口服给药相比，吸入剂可以更迅速地启动作用，同时具最小化系统性副作用。气雾剂可以通过嘴吸入或者局部地施用至鼻粘膜进行给药。
通过MDIs给药的气雾剂可以是溶液剂或混悬剂。溶液剂所具有的优势在于其本质与药物均匀的，并且赋型剂可以充分溶解在推进介质中。溶液剂还克服了与混悬剂相关的物理稳定性问题，因而可以确保按照更加一致的剂型给药，同时溶液剂还避免了表面活性剂的使用。
通过MDIs的气雾溶液剂给药方式取决于在其制备过程中使用的推机体系的推进力。传统意义上的推进剂含有氯氟烃(CFCs)混合物以获得理想的溶解性、蒸汽压和制剂稳定性。然而最近几年来，人们开始认识到CFCs由于损耗地球臭氧层而对环境有害，因此希望有对环境安全的氢氟烷(HFC)推进剂或者其它非氯化推进剂来替代气雾吸入制剂中对环境有害的CFC推进剂。例如，美国专利号4,174,295公开了由HFCs混合物组成的推进体系的应用，该推进体系还含有饱和烃组分，它适合用于家庭产品例如发漆、抗排汗产品、香精、除臭剂、油漆、杀虫剂等中。本领域已知某些HFCs所具有的特性适合用作推进剂，以将药物进行气雾剂给药。例如已公开的欧洲专利申请号0372 777(EPO89312270.5)描述了联合有至少一种“辅剂”(具有比HFC-134(a)极性更强的化合物)和表面活性剂的1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))在制备适合通过气雾剂途径给药的药物混悬剂和溶液剂中的用途。另外，PCT公开申请号WO91/11496(PCT/EP91/00178)公开了任选混合有其它推进剂组分的1，1，1，2，3，3，3-六氟丙烷(HFC-227)在制备药物的混悬气雾剂中的用途。US-A-2868 641和US-A-3 282 781公开了含有药物(肾上腺素或异丙去甲肾上腺素HCl)、共溶剂、推进剂和作为抗氧剂的抗坏血酸的气雾剂组合物。欧洲专利EP 673 240 B1提出，向药物气雾剂中加入酸以保证药物的稳定性。
发明描述
术语“气雾溶液剂”是指适合通过气雾剂给药的药物制剂，其中药物和赋型剂被完全溶解。
术语“稳定的气雾溶液剂”是指在长时间内具有高度化学稳定性的气雾溶液剂。
本发明提供了含有噻托铵盐、HFC推进剂、共溶剂、和无机或有机酸的稳定气雾溶液剂，其特征在于，所述酸的浓度为与水溶液pH为2.5-4.5相对应的范围。
在根据本发明优选的气雾溶液剂中，所述酸的浓度为与水溶液pH为3.0-4.3，更优选为3.5-4.0相对应的范围。
推进剂/共溶剂体系中还可以存在少量的水(至多约5重量％，优选至多约3重量％)。
根据本发明的气雾溶液剂优选含有0.00008-0.4％，优选为0.0004-0.16％、更优选为0.0008-0.08％的噻托铵。这里的噻托铵是指游离的铵阳离子。在存在于本发明制剂中的噻托铵盐中，相反离子(阴离子)可以是氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。在这些阴离子中，优选溴离子。
如果使用优选的噻托铵盐噻托溴铵，上述含量相应为0.000096-0.48％噻托溴铵，优选为0.00048-0.192％、更优选为0.00096-0.096％噻托溴铵。
根据所选择的反应条件和溶剂，可以得到不同结晶形式的噻托溴铵。根据本发明最优选的是含有公开在WO 02/30928中的噻托溴铵一水合物形式的噻托铵制剂。所述噻托溴铵一水合物特征在于通过DSC测量在230±5℃处有一吸热峰。
因此，根据本发明的气雾溶液剂优选含有0.0001-0.5％的噻托溴铵一水合物，优选含有0.0005-0.2％，更优选0.001-0.1％的噻托溴铵一水合物。
适宜的HFC推进剂为，当其与共溶剂混和时形成均匀的推进剂体系，并且治疗有效量的药物能够溶解在该推进剂体系中。HFC推进剂必须是无毒性的，并且还必须具有适合将药物通过加压MDI进行给药的蒸汽压。另外，HFC推进剂还必须与用于给药的MDI装置的各部件(例如容器、阀门、和密封衬垫等)相匹配。优选的HFC推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))和1，1，1，2，3，3，3-六氟丙烷(HFC-227)。尤其优选HFC-134(a)。HFC推进剂的其它实例是HFC-32(二氟甲烷)、HFC-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)、HFC-134(1，1，2，2-四氟乙烷)和HFC-152a(1，1-二氟乙烷)。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，非卤代烃推进剂可以替代HFC推进剂用于本发明中。非卤代烃推进剂的实例是饱和烃，包括丙烷、正丁烷和异丁烷，以及醚类，包括二乙醚。
对于本领域技术人员而言同样显而易见的是，尽管优选使用单一的HFC推进剂，但是在本发明的气雾溶液剂中也可以使用含有两种或更多种HFC推进剂的混合物、或者含有至少一种HFC推进剂和一种或多种非CFC推进剂的混合物。
优选基本上无水的HFC推进剂/共溶剂体系。水可以作为杂质少量存在于HFC推进剂/共溶剂体系中，它可以在制备过程中引入或者通过阀门或阀门/容器密封衬垫渗入体系中。如果需要，例如为了有助于制备，可以向HFC/推进剂体系中加入少量的水(至多约5重量％，优选至多约2重量％)。
本发明制剂中的酸可以是任意一种无机或矿酸，例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸等。在前面所提及的酸中，盐酸是特别优选的。所述酸还可以选自那些被本领域技术人员所知晓的有机酸，相对于无机酸而言它们在大部分情形下被认为是弱酸。这类有机酸的代表并且优选用于本发明中的酸是抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、苯甲酸和酒石酸。根据本发明，柠檬酸和抗坏血酸是最优选的有机酸。
根据本发明的制剂可以按照类似于本领域已知的方法进行制备。
如果需要，本发明的气雾溶液剂中可以包括可药用赋型剂。例如，为了改善用于将制剂进行气雾给药的MDI装置中所使用的阀门体系性能，可以加入可溶性的表面活性剂。优选的表面活性剂实例是脱水山梨糖醇三油酸酯、卵磷脂和肉豆蔻酸异丙酯。其它适宜的润滑剂是本领域众所周知的(参见例如已公开的欧洲专利申请号0372777(EPO 893122705))。其它的赋型剂有：(a)抗氧剂，例如抗坏血酸和生育酚；(b)味觉掩蔽剂，例如薄荷醇、甜味剂和人造或天然香料；以及(c)压力调节剂，例如正戊烷、异戊烷、新戊烷、和正己烷。
可用于本发明制剂中的共溶剂实例有：醇类，例如乙醇、异丙醇、和苄醇；二醇类，例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，乙二醇醚类以及氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物；以及其它物质，例如甘油、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯脂肪酸酯和glycofurol类(例如glycofurol 75)。
与药物之间的反应呈惰性的共溶剂实例有烃类，例如正丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷和正己烷；和醚类，例如二乙醚。
本据本发明优选的共溶剂是乙醇(乙醇)。
共溶剂的用量优选为总组成的5-50％(w/w)。更优选的是，共溶剂在本发明制剂中的用量为10-40％(w/w)，优选为15-30％。
如上所述，根据本发明的制剂可以含有少量的水。在本发明一优选实施方案中，该制剂含有含量至多为5％(w/w)、优选至多3％(w/w)的水。本发明另一优选实施方案涉及不含任何水的制剂。在这些无水制剂中，共溶剂含量优选为约20-50％(w/w)，更优选为约30-40％(w/w)。
尤其在这些无水制剂中，可以使用由前述噻托溴铵一水合物获得的噻托溴铵无水形式。
由公开在WO 02/30928中的噻托溴铵一水合物晶体通过在超过50℃、优选60-100℃、最优选70-100℃下小心减压干燥，优选高真空干燥，15分钟至24小时，优选20分钟至12小时，最优选30分钟至6小时，得到噻托溴铵的无水形式。术语“减压”最优选是指压力至多为5×10-2巴，优选1×10-2巴，最优选5×10-3巴。
最优选地，上述脱水形成无水形式在约为1×10-3巴或更低的压力下进行。
作为上述在高温减压下进行干燥步骤的替代方法，制备所述无水形式也可以通过将噻托溴铵一水合物晶体在环境温度下与干燥剂优选干燥硅胶上保存12-96小时、优选18-72小时、最优选至少24小时。通过这种方法得到的无水形式为了保持无水状态应当根据其颗粒大小储存在或多或少干燥的条件下。对于无水噻托溴铵的粗晶体，储存在＜75％r.h.(相对湿度)的条件下足以维持其无水状态，其中所述无水噻托溴铵的粗晶体可以按照例如上述的方法制备。在微粉状态中，也就是当物质具有较大表面积的时候，在较低湿度水平下甚至都可能吸收水分。因此为了维持微粉状态的无水形式，建议将噻托溴铵的无水形式用干燥硅胶进行保存。
该噻托溴铵无水形式经X射线分析显示，该无水噻托溴铵晶体的特征在于，单位晶格a＝10.4336(2)、b＝11.3297(3)、c＝17.6332(4)并且α＝90°、β＝105.158(2)°和γ＝90°(晶格体积＝2011.89(8)3)。噻托溴铵无水形式的晶体结构可以描述为层状结构。溴离子位于噻托铵各层之间。关于测定所述无水形式的晶体结构的其它细节概述在本专利申请的试验部分。
因此，本发明另一优选实施方案涉及含有具有上述参数特征的无水噻托溴铵、HFC推进剂、共溶剂和无机或有机酸的稳定气雾溶液剂，其特征在于，所述酸的浓度为与水溶液pH为2.5-4.5相对应的范围，并且其进一步的特征在于该制剂不含水。
根据本发明的制剂可以利用本领域已知的吸入器给药(计量剂量吸入器＝MDIs)。
本发明另一方面涉及上文所述的气雾溶液剂在制备用于治疗呼吸疾病、具体是COPD(慢性阻滞性肺病)和哮喘的药物中的用途。
本发明再一方面涉及治疗呼吸疾病、例如具体是COPD(慢性阻滞性肺病)或哮喘的方法，其特征在于，所述方法通过使用上文所述的气雾溶液剂。
下面的实施例是对本发明的举例说明，并不是将本发明范围限制于后文所例举的实施方案。
I.制剂实施例
A)
  组分   浓度[％w/w]
  噻托溴铵一水合物   0.02
  绝对乙醇(USP)   25.0
  水(纯化，USP)   1.0
  柠檬酸(USP)   0.003
  HFC-134a   73.977
B)
  组分   浓度[％w/w]
  噻托溴铵一水合物   0.02
  绝对乙醇(USP)   20.0
  HCl水溶液0.01mol/l(USP)   2.0
  HFC-134a   77.98
C)
  组分   浓度[％w/w]
  噻托溴铵一水合物   0.01
  绝对乙醇(USP)   15.0
  水(纯化，USP)   2.0
  柠檬酸(USP)   0.004
  HFC-227   82.986
D)
  组分   浓度[％w/w]
  噻托溴铵一水合物   0.01
  绝对乙醇(USP)   30.0
  水(纯化，USP)   1.0
  抗坏血酸(USP)   0.005
  HFC-134a   68.985
E)
  组分   浓度[％w/w]
  噻托溴铵(无水)   0.01
  绝对乙醇(USP)   40.0
  柠檬酸(USP)   0.004
  HFC-227   59.986
上述制剂可以通过本领域已知的常规方法制备得到。
II.无水噻托溴铵晶体的制备：
由噻托溴铵一水合物晶体(可按照描述在WO 02/30928中的方法得到)通过在80-100℃、减压优选高真空(在约1×10-3巴或更低的压力下)下小心干燥至少30分钟，制备得到该无水形式。或者作为在80-100℃下进行真空干燥步骤的替代方法，该无水形式也可以通过在环境温度下与干燥硅胶上保存至少24小时得到。
III.无水噻托溴铵的晶体特征
如上所述，由噻托溴铵一水合物晶体可以得到根据本发明的无水噻托溴铵晶体。
根据利用所谓模拟退火法的有效空间接近(real space approach)测得的高分辨率X-射线粉末数据(同步辐射)来确定无水噻托溴铵的晶体结构。最后进行Rietveld分析提炼出结构参数。表1中含有由无水噻托溴铵晶体获得的试验数据。
表1：与噻托溴铵(无水)的晶体结构分析相关的试验数据
             分子式                C19H22NO4S2Br
             温度[℃]              25
             分子量[g/mol]         472.4
             空间群                P21/c
             a[]                 10.4336(2)
             b[]                 11.3297(3)
             c[]                 17.6332(4)
             β[°]                105.158(2)
             V[3]               2011.89(8)
             Z                     4
             计算密度[g cm-3]     1.56
             2Θ(范围)[°]         2.0-20
             间隔[°2Θ]           0.003
             计数时间/步[秒]       3
             波长[]              0.7000
可以将噻托溴铵无水形式的晶体结构描述为层状结构。溴离子位于噻托铵各层之间。
为了阐明无水噻托溴铵的晶体结构，室温下在National SvnchrotronSource(Brookhaven National Laboratory，USA)、测量位置X3B1(λ＝0.700)处获得高分辨率的X-射线粉末图谱。为了完成上述试验，将噻托溴铵一水合物的晶体试样置于直径为0.7mm的石英玻璃毛细管中。通过在烤箱中减压加热至80℃除去水。
通过所谓的模拟退火法获得结构分辨率。为了完成上述步骤，采用了由Cambridge Crystallographic Data Center(CCDC，Cambridge，United Kingdom)开发的DASH程序包。
表2示出了所得到的无水噻托溴铵晶体的原子座标。
表2：座标
  原子   x   y   z   Uiso
  S1S1OO1O2O3NCC1C2C3C4C5C6C7C8C9C10C11C12C13C14C15C16C17C18BR   1.0951(8)0.9143(9)0.6852(13)0.7389(15)0.8211(10)0.4975(17)0.4025(10)0.7509(8)0.8593(7)0.9924(9)0.8884(9)0.5848(12)0.4544(13)0.6156(13)0.5493(11)0.5869(12)0.4947(13)0.4004(10)0.3220(13)0.3450(19)0.9184(16)1.0313(16)0.9515(17)0.9756(18)1.1483(22)1.1860(16)0.4597(4)   0.3648(8)0.1374(8)0.2339(6)0.0898(9)0.3897(17)0.4816(9)0.2781(8)0.1885(6)0.2788(5)0.2533(6)0.2664(7)0.1596(8)0.1929(14)0.1810(13)0.2881(11)0.3832(11)0.3902(10)0.2998(11)0.3670(13)0.1643(26)0.3808(9)0.1552(15)0.3374(10)0.2190(11)0.1762(18)0.2800(15)0.8200(15)   0.8189(5)0.9856(5)0.7369(6)0.8234(6)0.8277(7)0.6011(7)0.5511(5)0.8038(5)0.8495(4)0.8225(6)0.9382(4)0.6753(8)0.6809(8)0.5973(9)0.5578(6)0.6092(7)0.6575(6)0.6332(6)0.4935(6)0.5211(11)0.9920(6)0.8011(15)0.0501(6)1.0742(5)0.7718(24)0.7768(19)0.61902(25)   0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.075(9)0.042(9)
在上表中，“Uiso”值表示各向同性温度因子。例如，在单晶X-射线结构分析中它与u(eq)值相对应。
表3示出了从无水噻托溴铵晶体得到的粉末图谱的反射现象(h、k、l标记)
表3：与无水噻托溴铵的晶体结构分析相关的试验数据
  序号   h   k   l   2Θobs.   2Θcalc.  2Θobs.-2Θcalc
  123456789101112131415161718   10-10-110012-11-2-102-20   010110021022100112   012222312011244133   8.7629.36811.73012.99714.08515.27115.62016.47517.16517.58818.00919.33619.59620.41720.86521.15021.75922.167   8.7699.36911.72513.00414.09415.27515.61616.47517.17017.59118.03519.32819.60020.42220.87221.14521.75422.160  -0.007-0.0010.005-0.007-0.009-0.0040.0040.0-0.005-0.003-0.0260.008-0.004-0.005-0.0070.0050.0050.007
  1920212223242526272829303132333435363738394041424344454647   -12-2-221-11010-1-1-33-33-33-1-30102-2131   20201032312311110012221011400   32142413244252031415155646136   22.28922.73523.16323.56724.08124.74625.22025.35925.79025.97826.18326.38326.55527.02427.68828.22128.37729.24629.45929.90630.17130.62630.87131.50431.82632.88833.60534.37935.021   22.28822.72423.15923.57524.05824.73925.22125.36525.78325.97526.17926.36526.54127.02127.68028.21528.37629.24329.47l29.90030.16530.62630.85631.53231.84732.88833.61534.37735.018   0.0010.0110.004-0.0080.0230.007-0.001-0.0060.0070.0030.0040.0180.0140.0030.0080.0060.00l0.003-0.0120.0060.0060.00.015-0.028-0.0210.0-0.0100.0020.003
  484950515253   -41-1-4-44   111121   167421   35.51335.93436.54437.25737.93338.258   35.50335.93036.54337.25537.95238.264   0.010.0040.0010.002-0.019-0.006

Claims (11)

1.含有噻托铵盐、HFC推进剂、共溶剂和无机或有机酸的气雾溶液剂，其特征在于，所述酸的浓度为与水溶液pH为2.5-4.5相对应的范围。
2.根据权利要求1的气雾溶液剂，其特征在于，它含有0.00008-0.4％的噻托铵。
3.根据权利要求1或2的气雾溶液剂，其特征在于，与噻托铵形成噻托铵盐的相反离子(阴离子)可以是氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。
4.根据权利要求1、2或3的气雾溶液剂，其特征在于，所述HFC推进剂选自HFC-134(a)、HFC-227、HFC-32、HFC-143(a)、HFC-134、HFC-152a及其混合物。
5.根据权利要求1、2、3或4的气雾溶液剂，其特征在于，所述酸选自无机酸盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。
6.根据权利要求1、2、3或4的气雾溶液剂，其特征在于，所述酸选自有机酸抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、苯甲酸和酒石酸。
7.根据权利要求1-6中任一项的气雾溶液剂，其特征在于，它含有含量至多为约5％的水。
8.根据权利要求1-7中任一项的气雾溶液剂，其特征在于，它含有醇类、二醇类、二醇醚类、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、甘油、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯脂肪酸酯或glycofurol类作为共溶剂。
9.根据权利要求1-8中任一项的气雾溶液剂，其特征在于，所述共溶剂以5-50％(w/w)的量存在。
10.根据权利要求1-6、8或9中任一项的气雾溶液剂，其特征在于，它不含水。
11.根据权利要求1-10中任一项的气雾溶液剂在制备用于治疗呼吸疾病的药物中的用途。
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