CN104010640A - 包含含有噻托铵的组合物的吸入器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含罐的加压式定量吸入器，其中所述罐含有包含噻托铵盐和HFA推进剂的配制剂，其中所述吸入器是吸入启动的吸入器。

Description

包含含有噻托铵的组合物的吸入器
发明领域
本发明涉及吸入器和更特别地涉及用于噻托铵肺给药的吸入器。
发明背景
噻托铵(tiotropium)是抗胆碱能试剂并且被指为一种维持性支气管扩张药治疗，用以缓解患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者的症状。噻托铵作为市售，是吸入粉末或用于吸入的溶液形式。
噻托铵含有季铵阳离子并且一般用作具有下述结构的溴化物盐：
抗胆碱能试剂是降低乙酰胆碱的支气管收缩效果的活性药剂。抗胆碱能药一般是两类乙酰胆碱受体之一的可逆竞争性抑制剂：所述两种乙酰胆碱受体是作用于毒蕈碱乙酰胆碱受体的抗毒蕈碱剂，和作用于烟碱乙酰胆碱受体的抗烟碱剂。噻托铵是抗毒蕈碱药的实例。它在支气管平滑肌肉系统中阻断毒蕈碱受体的M1-M3亚型。虽然M1和M3受体介导支气管收缩，M2受体则抑制乙酰胆碱的释放并因此提供反馈抑制。因此，用非选择性抗毒蕈碱药阻断M2受体能够导致乙酰胆碱释放的增加，这可以克服其它毒蕈碱受体的阻断。与从M1和M3受体解离相比，噻托铵更快速地从M2受体解离并因此选择性地拮抗介导支气管收缩的受体(也即其显示动力学选择性)。
从而，噻托铵是长效的、特异性的毒蕈碱受体拮抗剂。噻托铵的高效能和缓慢受体解离与患COPD的患者中显著且长效的支气管扩张相关。从受体的这种极度缓慢的解离提供大于36小时的半衰期。与之相对，先前可获得的抗胆碱能拮抗剂比如阿托品和异丙托铵是阻断M1-M3受体的非选择性毒蕈碱拮抗剂。噻托铵的更长活性具有的效果使得噻托溴铵可以1次/日给药，而比如异丙托铵需要4次/日给药(参见M.C.Durham"Tiotropium(Spiriva):a once-daily inhaledanticholinergic medication for chronic obstructive pulmonary disease"BUMC Proceedings,2004,17,366-373and S.I.Rennard,The Lancet,2004,364,791-802)。
虽然作用的高效能和长效持续时间使得噻托铵成为极度有效的支气管扩张药，但如果噻托铵无意地递送至眼，则其带来不希望副作用的显著风险。噻托铵带来特别风险的原因是，毒蕈碱受体调节眼中的许多重要生理学过程。尤其是，向眼的局部递送可以引起瞳孔放大(瞳孔散大)，和在某些情况下的调节麻痹(睫状肌麻痹)。
该缺点已有广泛报告。S.I.Rennard,The Lancet,2004,364,791-802讨论噻托铵的长半衰期(大于36小时)并在第796页警告"如果直接喷雾入眼中能够发生局部效果。"The Nurse’s Drug Handbook,TenthEdition,Ed.A.Sibley,Jones&Bartlett Learning,2011指出如果无意地将噻托铵给予至眼导致的瞳孔散大和睫状肌麻痹的风险。目前市售商品的产品特征概要(SmPC)中警告"患者应小心避免药粉进入眼中。应告知患者这能够引起狭角性青光眼的突发或恶化、眼疼痛或不适、视觉的暂时模糊、视力晕轮或与结膜充血和角膜水肿引起的红眼有关的彩色图像。"软雾产品也提供相似警告。
无意给药至眼的最显著风险来自加压式定量吸入器(pMDI)的使用。pMDI是急诊室外进行肺给予药物的最优选途径。一般地，患者对pMDI的顺从更高，因为其倾向于更容易地使用。此外，DPI和软雾吸入剂的缺点是，实际上仅小部分粉化活性成分被吸入肺中。然而，pMDI是导致偶然递送药物至眼的最可能类型的递送装置。
值得注意的是市场上的两种产品是，因为吸入器并未加压而不易偶然递送至眼的干粉吸入器和产生较pMDI更不可能无意喷雾入眼的低压雾的软雾吸入器
此外，Anticholinergic Agents in the Upper and Lower Airway,Ed.S.L.Spector,Marcel Dekker,Inc.,2005第37页在讨论噻托铵时解释到"尽管防范眼接触是重要的，但在临床上有用的剂量副作用不显得是问题；干粉吸入器形式而不是定量吸入器可以是最适当的。"
因此，存在充分的技术原因不使用pMDIs来递送噻托铵盐。因此，本领域一直需要将噻托铵盐给予至肺而不导致无意递送至眼的风险的有效途径。
发明内容
相应地，本发明提供包含罐的加压式定量吸入器，其中该罐含有包含噻托铵盐和HFA推进剂的配制剂，其中所述吸入器是吸入启动的吸入器。
从而，通过使用吸入启动的吸入器(也称为呼吸启动式吸入器)，人们能够获得用加压推进剂系统给药的益处而不带来无意给药至眼的显著风险。
现参照附图来描述本发明，其中：
图1显示根据本发明的吸入启动的吸入器的剖视图；
图2显示用于图1所示的吸入器中的膈膜的放大图；和
图3显示处于(a)预启动和(b)启动状态的膈膜的放大图。
吸入器
标准pMDIs是本领域熟知的(参见例如Drug Delivery to theRespiratory Tract,Eds.D.Ganderton and T.Jones,VCH Publishers,1987,pages87-88,or Pharmaceutics-The Science of Dosage FormDesign,Second Edition,Ed.M.E.Aulton,Churchill Livingstone,2002,page476et seq.)。pMDIs一般具有定位在具有管嘴的启动器外壳中的含药物的罐。该罐通常形成自铝杯，其具有携带计量阀组件的带卷边的盖。计量阀组件具有突出的阀杆其作为按钮推入配合启动器外壳中的杆块(stem block)。
为了启动，使用者施加压缩力至罐的封闭端。弹簧加载计量阀组件的内部组分，使得一般需要15至30N(通常约20N)的压缩力来激活该装置。响应该压缩力，罐以约2至4mm的量相对阀杆轴向移动。该轴向移动程度足以启动计量阀并导致计量量的配制剂通过阀杆排出。然后，这经由杆块的分配喷嘴中的孔隙释放入管嘴。从而，在该点通过装置的管嘴吸入的使用者会接受一定剂量的活性成分。
吸入启动的吸入器以相似原理工作，但是吸入动作启动吸入器，而无需使用者手工向罐施加压缩力。适宜的呼吸启动式吸入器是本领域已知的。参见例如WO92/09323，GB2264238和WO01/93933。
图1显示吸入器，其具有截面一般是圆柱形的主体400，在一端具有管嘴部分405而在另一端具有容纳空气入口420的顶盖407。已知类型的一般圆柱状的气雾剂分配罐25封装在吸入器主体中。气雾剂分配罐具有包括气雾剂分配阀(未显示)的杆40。孔15使其在气雾剂分配罐25的杆40上形成气密密封。肩部45限定并定位杆40的位置，后者又在主体400中定位气雾剂分配罐25。通道50从孔15延伸，继续从肩部45延伸以与分配喷嘴55相互连接。
分配罐的相对端包括在与主体400相似截面的套筒420中。套筒420和主体400的纵轴一般是共轴的。套筒与主体内壁松散滑动接触并且可以在其壁中包括数个槽口沟槽430以允许空气在主体中经套筒自由通过。套筒420可以通过与膈膜440连接而保持就位，而膈膜440保持与主体400顶部连接，如现在的描述。从而，套筒420有效地从主体顶部挂起。
例如模塑的柔性膈膜440(如图2单独显示)的一端包括刚性盘式部分441，柔性的一般圆柱形的壁部分445和更刚性的连接物部分447，装配在套筒中的特制沟槽450周围，例如通过卡扣装接。膈膜上的另一模塑唇470为压缩弹簧460的一端提供滑动配合。从而，压缩弹簧得以定位并且自由地作用于套筒。压缩弹簧的另一端通过环形肩部481定位于封装在主体400顶部中的主要圆柱形的凸缘插入件480中。该插入件包括柔性膈膜440的盘式部分441卡扣装接于其中的沟槽490。
膈膜连接物部分447和内套筒沟槽450之间的接合部安排为气密的，并且套筒422顶部表面的形状符合膈膜的内部形状，从而使得在吸入器的休息位置，两个表面密切邻近并且它们之间的密闭空间很小。
圆柱形插入件480通过装接入吸入器主体的顶盖407保持就位。这形成空气入口槽420和膈膜的刚性部分441之间的腔室590。腔室提供一个或多个空气通道580，从而使得空气可以从空气入口槽420通至管嘴405。膈膜的刚性盘式部分441也包括通常被阀封(活盖)540覆盖的小阀口495，所述阀封封装在枢纽连接至插入件480的叶片550中。
在其休息位置的叶片550将空气入口420和连接至管嘴的空气通道580之间的腔室590分开，从而使其可以通过在空气入口与管嘴之间的压力降从休息位置移动。在叶片移动至启动位置时，阀封(活盖)540充分移动以打开阀口495。(叶片550可以通过轻度弹簧弯曲被偏向封闭，未显示配量或磁铁。)
如图1所示，具有枢纽500的主体的一端具有凹槽，所述凹槽适应接受凸轮520，所述凸轮集成有操作在枢纽上的防尘盖510。凹槽还包括通道，其与模塑在主体400内壁中的相似通道相通。内套筒420下缘延伸的凸轮随动件530作用于凸轮，从而使得在防尘盖为封闭位置时内套筒被凸轮随动件迫至其最高位置。
在防尘盖旋转至其打开位置时，凸轮轮廓使得凸轮随动件以足以允许吸入器启动的量自由地向下移动。
防尘盖510在休息位置是封闭的，凸轮随动件530遏制内套筒420在其最高位置，从而膈膜440和内套筒顶部表面422之间捕集的密闭空间最小，而弹簧460是压缩的。阀口495被阀封(活盖)540封闭，而套筒420不接触气雾剂罐25顶部从而可使其卸载。
防尘盖打开，旋转集成的凸轮520，允许凸轮随动件530降低AA的量。内套筒在弹簧460的作用下受迫向下。随内套筒朝下移动，膈膜440和内套筒之间的封闭体积以线性相当的小于或等于AA的量A'A'增加。由于阀口495封闭，这在空间600中构成低压体积或近真空(图2)。封闭体积600和大气压之间的压力差别的效果使得内套筒倾向于抵抗弹簧的作用。随内套筒朝下移动，其接触气雾剂罐25并开始压缩气雾剂阀(未显示)。
内套筒的向下运动将继续直至弹簧460中的压缩力与压力差和气雾剂阀压缩构成的抵抗力之间达成力平衡。吸入器的几何形状经安排使得该平衡在气雾剂阀已充分压缩以将其启动之前达成。
典型的气雾剂需要约20N的力来启动。相应地，弹簧460应提供更大的力，优选高10％至50％。
还可能进行安排使得力的平衡发生在内套筒已接触气雾剂罐之前，从而弹簧力通过由于压力差在内套筒上产生的抵抗力得以平衡。
在通过管嘴405被患者吸入时，跨枢纽式朝向一端的叶片550形成小压力差。该压力差导致叶片从休息位置移动至启动位置。叶片和腔室590中的空气通道580的设计使得在启动位置空气能够从空气入口420自由流动至患者。
叶片550的运动导致阀封(活盖)540从阀口495的密封位置移动开。打开阀口允许空气进入在膈膜与内套筒之间的空间600，从而密闭空间达到大气压。这导致作用于套筒420和罐25上的力失去平衡。从而，在患者吸气的同时，套筒和罐受弹簧460压迫朝下运动，引起测量剂量的药物通过分配喷嘴55释放并进入管嘴。从而，患者吸入含定量药物的空气。
在患者吸入剂量之后，防尘盖510返回其封闭位置。这旋转凸轮520并导致凸轮随动件530受迫向上。这又作用于内套筒420，将其向上移动以压缩弹簧460并且封闭在膈膜与内套筒顶部表面422之间的空间600。这迫使空气离开密闭空间600，通过阀口495抬起阀封(活盖)540逸出。由于阀封(活盖)仅轻微偏向其封闭位置，其几乎不抵抗离开密闭空间的空气流。在其自身的气雾剂阀弹簧作用下，气雾剂罐自由地返回休息位置。
在使用中，患者将气雾剂分配罐加载至主体中。气雾剂罐可以通过在主体400中提供粗螺纹口而加载，例如围绕线I-I。在主体400的一部分已被旋开的情况下，插入气雾剂罐。然后，主体400能够被替换，从而将内套筒定位在罐顶端，从而吸入器准备好使用。如前文描述，吸入器能制备为密封装置。
吸入器可以配备提供调节流向使用者或吸入器的空气流的装置。从而，可以提供发声装置例如簧片，其在吸入空气流大于预设水平时例如高于30至50升/分的情况下发声。发声装置可以定位在管嘴95中或在空气入口420之下。所发出的声音警告患者使其以较低速率呼吸。
吸入器还可以配备这样的装置，从而其在某些预设空气流速例如10至30升/分以下不操作。在一种实施方式中，叶片550或110通过弹簧偏向，从而必需预先确定的最小空气流来让其移动至其启动位置并且使得阀封可以打开。
相应地在优选的实施方式中，本发明的吸入器包括可回弹变形的部件460，其用于施加能够启动罐的内部阀以从罐释放定量的配制剂的预负荷；机制440、495、540，其用于施加能够防止气雾剂阀40启动的抵抗气压力；和吸入启动的释放装置540，其能够释放抵抗气压力以允许预负荷启动气雾剂阀40从而允许定量的配制剂得以分配。
吸入器的主体优选制备自塑料比如聚丙烯、缩醛或模塑聚苯乙烯。然而，其可以制备自金属或其它适宜材料。
配制剂
本发明的配制剂可以是悬浮液配制剂或溶液配制剂。
由于噻托铵盐一般不溶于HFA推进剂，在不加任意其它赋形剂的情况下，噻托铵盐将形成悬浮液配制剂。用于本发明中的适宜的悬浮液配制剂描述于US2004/018153。该文献公开噻托溴铵一水合物，在HFA134a或227配制为悬浮液。配制剂可以任选地含有其它赋形剂以稳定化悬浮液，比如表面活性剂。适宜的表面活性剂是聚山梨酯20，聚山梨酯80，Myvacet9-45，Myvacet9-08，肉豆蔻异丙酯，油酸，丙二醇，聚乙二醇，Brij，油酸乙酯，甘油基三油酸酯，甘油基单月桂酸酯，甘油基一油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油基单蓖麻油酸酯，鲸蜡醇，硬脂醇，西吡氯铵或其组合。
与之相对，溶液配制剂是单一均质的相。从而，噻托铵盐溶于推进剂并一般存在共溶剂以溶剂化活性成分。由于活性成分溶于推进剂系统，该途径避免各种问题比如pMDI分配喷嘴口的可能阻塞，悬浮颗粒的物理不稳定性和使用助悬剂比如表面活性剂的要求。溶液配制剂也更容易制备。
溶液配制剂不需要表面活性剂(用来在悬浮液配制剂中稳定化活性成分的悬浮颗粒)的存在。相应地，不是必需将表面活性剂添加至配制剂，于是本发明的溶液配制剂优选基本上不含表面活性剂(例如溶液配制剂含有小于0.0001％重量的表面活性剂，基于配制剂总重量)。
本发明的溶液配制剂优选还包含第一共溶剂，更优选乙醇。乙醇优选是根据USP的无水乙醇。乙醇优选以12-20％，更优选12-15％重量被包括，基于配制剂总重量。
溶液配制剂还可以含有水，优选纯水，根据USP。水优选以小于1.00％，更优选0.15-0.75％，最优选0.30-0.60％重量存在，基于配制剂总重量。
溶液配制剂优选还包含无机酸或有机酸。酸有助于预防在共溶剂存在下噻托铵盐的化学降解。最优选的酸是柠檬酸，优选根据USP的无水柠檬酸。酸的量可能小于0.5％，更优选0.05-0.10％，最优选0.05-0.08％重量，基于配制剂总重量。
两种适宜的配制剂如下：
它们从50μL阀递送作为6.3μg噻托溴铵的5.25μg噻托铵(离阀)每启动。
如前文的描述，在吸入器启动时，定量的配制剂从吸入器释放。定量的配制剂通过阀杆和杆块，其中其经由杆块的分配喷嘴中的孔隙进入管嘴和于是送至患者。在释放时，推进剂快速蒸发，剩余溶于乙醇和水小微滴中的活性成分，其又发生某种程度的蒸发。微滴的颗粒尺寸取决于许多因素，包括所用乙醇和水的精确量，分配喷嘴中的孔隙的尺寸，喷雾力，烟柱几何等。然而，微滴的直径一般小于5微米。对于某些施用，对于最佳肺沉积来说微滴尺寸过小。在这种情况下，可以使用具有比第一共溶剂更高沸点的第二共溶剂。例如，第一共溶剂可以是乙醇而第二共溶剂可以是甘油。甘油比乙醇挥发性更低，于是在启动时发生更少的蒸发，由此提供较大微滴(较大是指它们具有通过NGI测量的较高的空气动力学质量中位数)。相应地，在优选的实施方式中，本发明的溶液配制剂还包含甘油。
本发明一般可用于噻托铵盐，但是优选本发明配制剂含有噻托溴铵，其是最一般使用的盐和目前市售的盐。上文描述的配制剂特别但不排它地设计用于作为噻托铵盐的噻托溴铵。
噻托铵盐的存在量取决于特定产品需要的噻托铵的剂量而变化。一般地，噻托铵盐(优选溴化物)以提供2-10微克噻托铵碱(离阀)/启动的量存在。也即，与其离开阀时测量的计量量相当的游离碱的量。这相应于0.00422-0.02110重量％的噻托铵的优选量。
配制剂也含有氢氟烷(HFA)推进剂。所述推进剂是本领域熟知的。本发明的优选HFAs是HFA134a和/或HFA227。优选使用HFA134a。

Claims (10)

1.包含罐的加压式定量吸入器，其中所述罐含有包含噻托铵盐和HFA推进剂的配制剂，其中所述吸入器是吸入启动的吸入器。
2.如权利要求1所要求保护的吸入器，其中所述噻托铵盐是噻托溴铵。
3.权利要求1或2所要求保护的吸入器，其中所述HFA推进剂是HFA134a和/或HFA227。
4.前述权利要求中任一项所要求保护的吸入器，其中所述配制剂是悬浮液配制剂。
5.权利要求1至3中任一项所要求保护的吸入器，其中所述配制剂是溶液配制剂。
6.权利要求5所要求保护的吸入器，其中溶液配制剂还包含第一共溶剂。
7.权利要求6所要求保护的吸入器，其中所述溶液配制剂还包含具有比第一共溶剂更高的沸点的第二共溶剂。
8.权利要求5至7中任一项所要求保护的吸入器，其中所述溶液配制剂还包含无机酸或有机酸。
9.权利要求5至8中任一项所要求保护的吸入器，其中所述溶液配制剂包含噻托铵盐、乙醇、水、柠檬酸、HFA134a和任选地甘油。
10.前述权利要求中任一项所要求保护的吸入器，其中所述吸入器包括可回弹变形的部件、该部件用于施用能够启动罐的内部阀以从罐释放定量的配制剂的预负荷，用于施加能够防止气雾剂阀启动的抵抗气压力的机制，和吸入启动的释放装置，该释放装置能够释放抵抗气压力以允许预负荷启动气雾剂阀并且允许定量的配制剂得以分配。
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