TWI524905B - 吸入器 - Google Patents

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TWI524905B
TWI524905B TW101148517A TW101148517A TWI524905B TW I524905 B TWI524905 B TW I524905B TW 101148517 A TW101148517 A TW 101148517A TW 101148517 A TW101148517 A TW 101148517A TW I524905 B TWI524905 B TW I524905B
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新明 江
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泰瓦製藥研發有限公司
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Description

吸入器
本發明係關於吸入器，且更特定而言係關於用於肺部投與噻托銨(tiotropium)之吸入器。
噻托銨係抗膽鹼藥且指示為緩解慢性阻塞性肺病(COPD)患者之症狀之維持支氣管擴張劑治療。噻托銨係以Spiriva®呈用於吸入之吸入粉末或溶液之形式出售。
噻托銨含有四級銨陽離子且通常作為具有以下結構之溴鹽來使用：
抗膽鹼藥係減小乙醯膽鹼之支氣管收縮效應之醫藥活性劑。抗膽鹼藥通常係兩種類型之乙醯膽鹼受體中之一者之可逆競爭性抑制劑：作用於毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之抗毒蕈鹼劑及作用於菸鹼乙醯膽鹼受體之抗菸鹼劑。噻托銨係抗毒蕈鹼劑之實例。其阻塞支氣管平滑肌系中之毒蕈鹼受體之M1-M3亞型。M1及M3受體介導支氣管收縮，而M2受體抑制乙醯膽鹼之釋放且因此提供反饋抑制。因此，用非選擇性抗毒蕈鹼劑阻塞M2受體可引起乙醯膽鹼釋放增加，此可克服其他 毒蕈鹼受體之阻塞。噻托銨自M2受體解離快於自M1及M3受體解離，且因此選擇性拮抗介導支氣管收縮之受體(即其顯示動態選擇性)。
因此，噻托銨係長效特異性毒蕈鹼受體拮抗劑。噻托銨之高度效力且緩慢之受體解離與COPD患者之顯著且長效之支氣管擴張相關聯。此自受體之極緩慢解離提供長於36 h之半衰期。相反，先前所用抗膽鹼拮抗劑(例如阿托品(atropine)及異丙托銨(ipratropium))係非選擇性毒蕈鹼拮抗劑，其阻斷M1-M3受體。噻托銨之較長活性具有使噻托溴銨可每日一次給藥之效應，而據說異丙托銨(Atrovent®)需要一天四次給藥(參見M.C.Durham「Tiotropium(Spiriva)：a once-daily inhaled anticholinergic medication for chronic obstructive pulmonary disease」BUMC Proceedings,2004,17,366-373及S.I.Rennard,The Lancet,2004,364,791-802)。
雖然作用之高效能及長效持續時間使得噻托銨成為極有效支氣管擴張劑，但噻托銨具有若不慎入眼則產生不期望副作用之重大風險。噻托銨呈現特殊風險之原因在於毒蕈鹼受體在眼中調節眾多重要生理過程。具體而言，局部遞送至眼可引起瞳孔擴張(散瞳)，且在一些情況中引起調視麻痺(睫狀肌麻痺)。
此缺點已經廣泛報導。S.I.Rennard,The Lancet,2004,364,791-802論述了噻托銨之長半衰期(長於36 h)且在第796頁警告「若直接噴霧於眼中則可發生局部效應」。The Nurse's Drug Handbook，第10版，A.Sibley編輯，Jones & Bartlett Learning,2011係關於若噻托銨不慎入眼引起之散瞳及睫狀肌麻痺之風險。對於目前市售商品Spiriva® HandiHaler®之產品特徵之概述(SmPC)警告，「應警示患者不要讓藥物粉末進入其眼中。應告知患者，此可導致沈澱或窄角型青光眼惡化、眼痛或不適、暫時視力模糊、視力暈輪或與因結膜充血及角膜水腫造成之紅眼相關之有色影像」。軟霧Spiriva® Respimat®產品亦提供 類似警告。
不慎入眼之最重大風險通常在使用加壓計量劑量吸入器(pMDI)時出現。pMDI係在急診室外肺部投與藥劑之最佳方式。因pMDI往往較易於使用，患者對其順從性通常較高。此外，DPI及軟霧吸入器之缺點在於，實際上僅有小部分活性成份粉末吸入肺中。然而，pMDI係最有可能使藥劑意外入眼之遞送裝置類型。
值得注意的是，兩種市售產品係乾粉吸入器(HandiHaler®)，該吸入器因並不加壓而不易意外遞送至眼中；及軟霧吸入器(Respimat®)，該吸入器產生低壓軟霧，其不慎噴霧至眼中之可能性小於pMDI。
此外，Anticholinergic Agents in Upper and Lower Airway,S.L.Spector編輯，Marcel Dekker公司，2005在第37頁關於噻托銨之論述中解釋，「在臨床可用劑量下，副作用似乎不成問題，但重要的是防止其接觸眼睛；乾粉吸入器形式而非計量劑量吸入器可最適合」。
因此反對使用pMDI遞送噻托銨鹽係有合理技術原因的。因此，業內仍需要將噻托銨鹽投與肺而無不慎入眼之風險之有效方式。
因此，本發明提供包括藥罐之加壓計量劑量吸入器，其中該藥罐含有包括噻托銨鹽及HFA推進劑之調配物，其中該吸入器係吸入致動式吸入器。
因此，藉由使用吸入致動式吸入器(亦稱為呼吸致動式吸入器)可獲得使用加壓推進劑系統投與之益處而無不慎入眼之重大風險。
15‧‧‧孔
25‧‧‧氣溶膠分配藥罐
40‧‧‧桿/氣溶膠閥
45‧‧‧肩
50‧‧‧通道
55‧‧‧分配噴嘴
400‧‧‧主體
405‧‧‧吸入口
407‧‧‧端帽
420‧‧‧套筒/空氣入口槽
422‧‧‧套筒頂部表面
430‧‧‧榫接凹槽
440‧‧‧隔膜
441‧‧‧剛性盤狀部分
445‧‧‧一般為圓柱形之撓性壁部分
447‧‧‧隔膜連接件部分
450‧‧‧內部套筒凹槽
460‧‧‧彈簧
470‧‧‧模製端緣
480‧‧‧凸緣插入件
481‧‧‧環形肩
490‧‧‧凹槽
495‧‧‧閥口
500‧‧‧樞軸
510‧‧‧防塵帽
520‧‧‧凸輪
530‧‧‧凸輪從動件
540‧‧‧閥密封件(封蓋)/吸入致動式釋放裝置
550‧‧‧葉片
580‧‧‧空氣通道
590‧‧‧室
600‧‧‧封閉體積/間隙
AA‧‧‧量
A'A'‧‧‧量
I-I‧‧‧線
現將參照附圖來闡述本發明，其中：圖1顯示本發明之吸入致動式吸入器之剖面視圖；圖2顯示用於圖1中所顯示之吸入器中之隔膜之放大視圖；圖3顯示處於(a)致動前及(b)致動狀態中之位置之隔膜之放大視 圖。
吸入器
標準pMDI已為業內所熟知(例如，參見Drug Delivery to the Respiratory Tract,D.Ganderton及T.Jones編輯，VCH出版社，1987，第87-88頁，或Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design，第2版，M.E.Aulton編輯，Churchill Livingstone,2002，第476頁以及以下)。pMDI通常具有位於具有吸入口之致動器殼體中之含藥劑之藥罐。藥罐通常自攜載計量閥總成且具有扣蓋(crimped lid)之鋁杯形成。計量閥總成提供有突出閥桿，該閥桿作為推入配合件插入致動器殼體中之桿座中。
為了要致動，使用者向藥罐之閉合端施加壓縮力。計量閥總成之內部組件經彈簧加載，以使得通常需要15至30 N(通常約20 N)之壓縮力來激活該裝置。對此壓縮力之反應，藥罐相對於閥桿軸向移動在約2 mm與4 mm之間變化之量。此軸向移動之程度將足以致動計量閥且使計量量之調配物被排出通過閥桿。然後經由桿座之分配噴嘴中之孔口將此調配物釋放至吸入口中。在這個位置處經由該裝置之吸入口吸入的使用者由此接收一定劑量之活性成份。
吸入致動式吸入器係基於相似原理操作，但使用者無需對藥罐手動施加壓縮力，吸入動作即可致動吸入器。適宜呼吸致動式吸入器已為業內所知。例如，參見WO 92/09323、GB 2 264 238及WO 01/93933。
圖1顯示具有主體400之吸入器，該主體之剖面通常係圓柱形，且在一端具有吸入口部分405，且在另一端具有容納空氣入口420之端帽407。通常呈圓柱形狀之已知類型之氣溶膠分配藥罐25容納於吸入器主體內。氣溶膠分配藥罐具有含有氣溶膠分配閥(未顯示)之桿40。孔15應使其在氣溶膠分配藥罐25之桿40上形成氣密密封。肩45限制且 定位桿40之位置，此繼而將氣溶膠分配藥罐25定位在主體400中之適當位置。通道50自孔15延伸，自肩45繼續延伸以與分配噴嘴55相互連接。
分配藥罐之相對端係含於剖面與主體400相似之套筒420中。套筒420與主體400二者之縱向軸通常係同軸。套筒與主體內壁寬鬆滑動接觸且可在其壁中包含若干榫接凹槽430以允許主體中之空氣自由經過套筒。如現將闡述，可藉由與保持與主體400之頂部連接之隔膜440連接來將套筒420保持在適當位置。因此，套筒420實際上懸掛於主體頂部。
將包括剛性盤狀部分441、一般為圓柱形之撓性壁部分445及較硬連接件部分447之(例如)模製撓性隔膜440(單獨顯示於圖2中)之一端藉由(例如)卡扣配合配合於套筒中之特製凹槽450周圍。隔膜上之另一模製端緣470為壓縮彈簧460之一端提供適貼配合。從而定位壓縮彈簧且其可自由作用於套筒。壓縮彈簧之另一端係藉由容納於主體400之頂部部分中之主要為圓柱形之凸緣插入件480中之環形肩481來定位。此插入件包含凹槽490，撓性隔膜440之盤狀部分441卡扣配合至該凹槽490中。
將隔膜連接件部分447與內部套筒凹槽450之間之接合配置成氣密性且套筒之頂部表面422之形狀經配置與隔膜之內部形狀一致，從而使得在吸入器處於止動位置時該兩個表面極為靠近且其之間封閉之空間極小。
藉由配合至吸入器主體中之端帽407來使圓柱形插入件480保持在適當位置。此在空氣入口槽420與隔膜之剛性部分441之間形成室590。該室提供有一或多個空氣路徑580以使得空氣可自空氣入口槽420通過至吸入口405。隔膜之剛性盤狀部分441亦包含小閥口495，其通常由容納於與插入件480樞軸連接之葉片550中之閥密封件(封蓋) 540覆蓋。
處於止動位置之葉片550將室590在空氣入口420與連接吸入口之空氣路徑580之間分開從而使得該葉片可藉助空氣入口與吸入口之間之壓力降自其止動位置移動。在葉片移動至致動位置時，閥密封件(封蓋)540充分移動以打開閥口495(葉片550可因輕度彈簧撓曲，重物或磁體(未顯示)而偏置閉合)。
如圖1中所顯示，主體具有樞軸500之一端具有適於接收與作用於樞軸上之防塵帽510整合之凸輪520之凹部。該凹部進一步包含與模製至主體400之內壁中之相似通道連通之通道。自內部套筒420之下邊緣延伸之凸輪從動件530作用於凸輪，從而使得當防塵帽處於閉合位置時藉由凸輪從動件迫使內部套筒到達其最高位置。
當將防塵帽旋轉至其開放位置時，凸輪外形應使凸輪從動件自由向下移動足以致動吸入器之量。
防塵帽510在其止動位置時閉合，凸輪從動件530將內部套筒420限制在其最高位置以使得捕獲於隔膜440與內部套筒之頂部表面422之間之封閉空間達到最小且壓縮彈簧460。閥密封件(封蓋)540閉合閥口495且套筒420脫離氣溶膠罐25之頂部，從而使得該氣溶膠罐空載。
打開防塵帽，旋轉整體凸輪520，從而允許凸輪從動件530下降量AA。在彈簧460作用下迫使內部套筒向下移動。當內部套筒向下移動，隔膜440與內部套筒之間之封閉體積增加小於或等於AA之線性等效量A'A'。由於閥口495閉合，此在空間600(圖2)中產生低壓體積或接近真空。封閉體積600與大氣壓力之間之壓差之效應使得內部套筒傾向於反抗彈簧作用。當內部套筒向下移動，其接觸氣溶膠罐25且開啟氣溶膠閥(未顯示)之壓縮作用。
內部套筒將繼續向下移動直至彈簧460中之壓縮力與壓差及氣溶膠閥壓縮產生之阻力之間達到力平衡。吸入器之幾何構造經配置以使 得此平衡在已充分壓縮氣溶膠閥來將其致動之前發生。
典型氣溶膠需要約20 N力來致動。因此，彈簧460應提供更大的力，較佳增大10%至50%。
亦可配置為使力平衡在內部套筒接觸氣溶膠罐之前發生，從而使得藉助壓差在內部套筒上產生之阻力平衡彈簧力。
患者通過吸入口405吸入時，在葉片550兩側產生小壓差而使其朝向一端繞樞軸旋轉。壓差使葉片自止動位置移動至致動位置。室590中之葉片及空氣通道580之設計應使得在致動位置時空氣可自空氣入口420自由流動至患者。
葉片550之移動使閥密封件(封蓋)540移動離開對閥口495之密封位置。打開閥口允許空氣進入隔膜與內部套筒之間之間隙600中，從而使得封閉空間達到大氣壓力。此使得作用於套筒420與藥罐25上之力失衡。彈簧460由此迫使套筒及藥罐向下移動，從而在患者吸入之同時經由分配噴嘴55釋放所量測劑量之藥劑且進入吸入口中。患者由此將空氣與計量劑量之藥劑一起吸入。
患者吸入劑量後，防塵帽510返回其閉合位置。此旋轉凸輪520且迫使凸輪從動件530向上。此繼而作用於內部套筒420上，從而使其向上移動以壓縮彈簧460並閉合隔膜與內部套筒頂部表面422之間之間隙600。此迫使空氣離開封閉空間600中並經由閥口495逸出，從而提起閥密封件(封蓋)540。由於閥密封件(封蓋)僅輕微偏向其閉合位置，因此其呈現幾乎不反抗自封閉空間流出之空氣。氣溶膠罐在其自身氣溶膠閥彈簧之作用下自由返回止動位置。
在使用中患者將氣溶膠分配藥罐裝載至主體中。可藉由在主體400中(例如圍繞線I-I)提供粗螺紋螺絲來裝載氣溶膠藥罐。當已旋松主體400之一部分時可插入氣溶膠。然後可使主體400回到原位，從而使內部套筒定位於罐頂端上方，且吸入器備好待用。如先前所闡述， 吸入器可製造成密封單元。
吸入器可提供有向使用者或吸入器提供經調節空氣流量之構件。因此，可提供聲學裝置(例如簧片)，其在吸入之空氣流量大於預設量(例如大於30至50公升/分鐘)時發聲。可將聲學裝置定位於吸入口405中或空氣入口420下方。所產生之聲音警告患者以較低速率呼吸。
吸入器亦可提供有一構件以使其在低於某一預定空氣流速(例如10至30公升/分鐘)下不起作用。在一實施例中，葉片550或110將藉由彈簧偏置，從而使得需要預定最小空氣流量才可使其移動至其致動位置且該流量能夠打開閥密封件。
因此，在較佳實施例中，本發明之吸入器包括可彈性變形部件460，其用於施加能夠致動藥罐之內部閥以自藥罐釋放計量劑量之調配物之預負載；機構440、495、540，其用於施加能夠阻止氣溶膠閥40致動之氣動阻力；及吸入致動式釋放裝置540，其能夠釋放氣動阻力以允許預負載致動氣溶膠閥40且允許分配計量劑量之調配物。
吸入器之主體較佳係自諸如聚丙烯、縮醛或模製聚苯乙烯等塑膠製造。然而，其亦可自金屬或另一適宜材料製造。
調配物
本發明之調配物可係懸浮液調配物或溶液調配物。
由於噻托銨鹽通常在HFA推進劑中不可溶，因此在沒有任何其他賦形劑的情況下，噻托銨鹽將形成懸浮液調配物。本發明中所用之適宜懸浮液調配物展示於US 2004/018153中。此文件揭示調配成懸浮液之存於HFA 134a或227中之單水合噻托溴銨。調配物視情況含有其他賦形劑(例如表面活性劑)來穩定懸浮液。適宜表面活性劑係聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、純化乙醯化單甘油酯(Myvacet)9-45、純化乙醯化單甘油酯9-08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯(Brij)、油酸乙酯、甘油三油酸酯、甘油單月桂酸 酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單蓖麻油酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶鎓或組合。
相反，溶液調配物係單一均勻相。因此，將噻托銨鹽溶解於推進劑中且通常存在共溶劑以溶解活性成份。由於活性成份溶解於推進劑系統中，因此此方式避免諸如以下之問題：可能堵塞pMDI分配噴嘴孔口、懸浮粒子之物理不穩定性及需要使用諸如表面活性劑等懸浮劑。溶液調配物亦更易於製造。
溶液調配物不需要存在表面活性劑(其用於穩定懸浮液調配物中活性成份之懸浮粒子)。因此，不需要將表面活性劑添加至調配物且因此本發明之溶液調配物較佳實質上不含表面活性劑(例如溶液調配物含有基於調配物總重量小於0.0001重量%之表面活性劑)。
本發明之溶液調配物較佳進一步包括第一共溶劑，更佳乙醇。根據USP，乙醇較佳係脫水乙醇。較佳包含基於調配物總重量12-20重量%、更佳12-15重量%之乙醇。
根據USP，溶液調配物亦可含有水，較佳純化水。水較佳係以基於調配物總重量小於1.00重量%、更佳0.15-0.75重量%、最佳0.30-0.60重量%存在。
溶液調配物較佳進一步包括礦物酸或有機酸。酸有助於防止噻托銨鹽在共溶劑存在下化學降解。根據USP，最佳酸係檸檬酸，較佳無水檸檬酸。酸之量可為基於調配物總重量小於0.5重量%、更佳0.05-0.10重量%、最佳0.05-0.08重量%。
兩種適宜調配物如下：
其每次致動自50 μL閥遞送5.25 μg噻托銨(呈6.3 μg噻托溴銨形式，離開閥)。
如上文所闡述，在致動吸入器時，自吸入器釋放計量劑量之調配物。計量劑量之調配物通過閥桿及桿座，其中該調配物經由桿座分配噴嘴中之孔口排放至吸入口中，且由此排放至患者。釋放時，推進劑快速蒸發，從而留下溶解於乙醇及水之小液滴中之活性成份，該等小液滴繼而將在一定程度上蒸發。液滴之粒徑將取決於眾多因素，包含所使用乙醇及水之精確量、分配噴嘴中孔口之尺寸、噴射力、噴霧幾何學等。然而，液滴直徑通常將小於5微米。對於一些應用而言，液滴尺寸過小而無法獲得最佳肺沈積。在該等情形中，可使用沸點高於第一共溶劑之第二共溶劑。例如，第一共溶劑可係乙醇且第二共溶劑可係甘油。甘油揮發性低於乙醇，且因此在致動時經歷更少蒸發，由此提供更大液滴(更大意指其具有如藉由NGI所量測更高之質量中值空氣動力學)。因此，在較佳實施例中，本發明之溶液調配物進一步包括甘油。
本發明通常適用於噻托銨鹽，但本發明調配物較佳含有噻托溴銨，其係最常用鹽且係目前銷售之鹽。上述調配物係經特定但非唯一地設計以使用噻托溴銨作為噻托銨鹽。
存在之噻托銨鹽之量將根據具體產品所需要之噻托銨之劑量而變化。通常，噻托銨鹽(較佳為溴)係以每次致動提供2-10微克噻托銨鹼(離開閥)之量存在。即，如在其離開閥時所量測之計量劑量中等效之游離鹼之量。此對應於0.00422-0.02110 wt%之噻托溴銨之較佳量。
調配物亦含有氫氟烷烴(HFA)推進劑。該等推進劑已為業內所熟知。本發明之較佳HFA係HFA 134a及/或HFA 227。較佳使用HFA 134a。
15‧‧‧孔
25‧‧‧氣溶膠分配藥罐
40‧‧‧桿/氣溶膠閥
45‧‧‧肩
50‧‧‧通道
55‧‧‧分配噴嘴
400‧‧‧主體
405‧‧‧吸入口
407‧‧‧端帽
420‧‧‧套筒/空氣入口槽
422‧‧‧套筒頂部表面
430‧‧‧榫接凹槽
440‧‧‧隔膜
441‧‧‧剛性盤狀部分
450‧‧‧內部套筒凹槽
460‧‧‧彈簧
470‧‧‧模製端緣
480‧‧‧凸緣插入件
481‧‧‧環形肩
490‧‧‧凹槽
495‧‧‧閥口
500‧‧‧樞軸
510‧‧‧防塵帽
520‧‧‧凸輪
530‧‧‧凸輪從動件
540‧‧‧閥密封件(封蓋)/吸入致動式釋放裝置
550‧‧‧葉片
580‧‧‧空氣通道
590‧‧‧室
AA‧‧‧量
A'A'‧‧‧量
I-I‧‧‧線

Claims (9)

  1. 一種包括藥罐之加壓計量劑量吸入器，其中該藥罐含有包括噻托銨(tiotropium)鹽及HFA推進劑之調配物，其中該吸入器係吸入致動式吸入器，且其中該吸入器包括可彈性變形部件，其用於施加能夠致動該藥罐之內部閥以自該藥罐釋放計量劑量之該調配物之預負載；機構，其用於施加能夠阻止氣溶膠閥致動之氣動阻力；及吸入致動式釋放裝置，其能夠釋放該氣動阻力以允許該預負載致動該氣溶膠閥且允許分配該計量劑量之該調配物。
  2. 如請求項1之吸入器，其中該噻托銨鹽係噻托溴銨(tiotropium bromide)。
  3. 如請求項1或2之吸入器，其中該HFA推進劑係HFA 134a及/或HFA 227。
  4. 如請求項1或2之吸入器，其中該調配物係懸浮液調配物。
  5. 如請求項1之吸入器，其中該調配物係溶液調配物。
  6. 如請求項5之吸入器，其中該溶液調配物進一步包括第一共溶劑。
  7. 如請求項6之吸入器，其中該溶液調配物進一步包括沸點高於該第一共溶劑之第二共溶劑。
  8. 如請求項5至7中任一項之吸入器，其中該溶液調配物進一步包括礦物酸或有機酸。
  9. 如請求項5至7中任一項之吸入器，其中該溶液調配物包括噻托銨鹽、乙醇、水、檸檬酸、HFA 134a及視情況甘油。
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