MX2014007358A - Inhalador que comprende una composicion que contiene tiotropio. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a un inhalador dosificador, presurizado, que comprende un recipiente, en donde el recipiente contiene una formulación que comprende una sal de tiotropio y un propelente de HFA, en donde el inhalador es un inhalador accionado por la inhalación.

Description

INHALADOR QUE COMPRENDE UNA COMPOSICIÓN QUE CONTIENE TIOTROPIO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un inhalador y más específicamente a un inhalador para la administración pulmonar de tiotropio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tiotropio es un agente anticolinérgico y está indicado como un tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de los pacientes con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . El tiotropio se comercializa como Spiriva®, el forma de un polvo de inhalación o una solución para inhalación.

El tiotropio contiene un catión de amonio cuaternario y se usa típicamente como la sal de bromuro, la cual tiene la siguiente estructura: Los agentes anticolinérgicos son agentes farmacéuticos activos los cuales reducen los efectos broncoconstrictivos de la acetilcolina . Los anticolinérgicos típicamente son inhibidores reversibles, competitivos, de uno de los dos tipos de receptores de acetilcolina: los agentes antimuscarínicos los cuales operan sobre los receptores muscarínicos de la acetilcolina y los agentes antinicotínicos los cuales operan sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina. El tiotropio es un ejemplo de un agente antimuscarínico . Este bloquea los subtipos M1-M3 de los receptores muscarínicos en la musculatura lisa bronquial. Aunque los receptores Mi y M3 median la broncoconstricción, los receptores M2 inhiben la liberación de la acetilcolina y por lo tanto proporcionan inhibición de retroalimentación . El bloqueo del recetor M2 con un agente antimuscarínico no selectivo, puede llevar por lo tanto a un aumento en la liberación de la acetilcolina, la cual puede superar el bloqueo de otros receptores muscarínicos. El tiotropio se disocia más rápidamente del receptor M2 que de los receptores Mi y M3 y por lo tanto es antagonistico selectivamente para los receptores que median la broncoconstricción (es decir, este muestra selectividad cinética) .

El tiotropio es por lo tanto un antagonista del receptor muscarínicos específico, de acción larga. La disociación alta y lenta del receptor del tiotropio se correlaciona con la broncodilatación de acción duradera en pacientes con COPD.

Esta disociación extremadamente lenta proporciona una vida media superior a 36 h. En contraste, los antagonistas disponibles previamente, tales como la atropina y el ipratropio, son receptores muscarinicos no selectivos del bloque ??-?3. La actividad más duradera del tiotropio tiene el efecto de que el tiotropio puede ser dosificado una vez al dia, en tanto que, digamos el ipratropio (Atrovent®) requiere una dosificación cuatro veces al dia (véase M.C. Durham "Tiotropium (Spiriva) : a once-daily inhaled anticholinergic for chronic obstructive pulmonary disease" BUMC Proceedings, 2004, 17, 366-373 y Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802) .

En tanto que la potencia alta y la duración prolongada de la acción resultan en que el tiotropio es un broncodilatador extremadamente efectivo, esto conlleva el riesgo significativo de efectos secundarios indeseables si el tiotropio se administra de forma inadvertida a los ojos. La razón de que el tiotropio presente un riesgo particular es que los receptores muscarinicos regulan varios procesos fisiológicos en los ojos. En particular, la administración tópica a los ojos puede resultar en la dilatación de la pupila (midriasis) y, en algunos casos, parálisis de acomodación (cicloplej ia) .

Esta desventaja ha sido reportada ampliamente. S. I. Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802 discute la vida prolongada del tiotropio (mayor a 36 h) y advierte, en la página 796 que "Pueden ocurrir efectos locales si se rocía directamente sobre los ojos". The Nurse' s Drug Handbook, Tenth Edition, Ed. A. Sibley, Jones y Bartlett Learning, 2011 hace referencia al riesgo de la midriasis y la cicloplejia y el tiotropio se administra de forma inadvertida en los ojos. El compendio de características del producto (SmPC) para el producto comercial actualmente en el mercado, Spiriva® HandiHaler® advierte que los "Pacientes deben ser cuidados para evitar introducir el polvo del fármaco en sus ojos. Se debe advertir que esto puede resultar en la precipitación o el empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, dolor o incomodidad ocular, desenfoque temporal de la visión, halos visuales o imágenes de colores en asociación con ojos rojos por congestión de la conjuntiva y edema corneal". Se proporcionan advertencias similares para el producto Spiriva® Respimat® de niebla suave.

El riesgo más significativo de la administración inadvertida a los ojos resulta del uso de un inhalador dosificador, presurizado (pMDI) . El pMDI es la técnica más preferida para la administración pulmonar de medicamentos fuera de las salas de emergencia. Típicamente, la aceptación de los pacientes es mayor con un pMDI ya que estos tienden a ser más fáciles de usar. Además los inhaladores de DPI y de niebla suave sufren de la desventaja de que solo una pequeña porción del ingrediente activo pulverizado se inhala realmente hacia los pulmones. Sin embargo, los pMDI son el tipo de administración que más probablemente llevará a la administración accidental del medicamento a los ojos.

Es notable que los dos productos en el mercado sean un inhalador de polvo seco (HandiHaler®) el cual no es propenso a la administración accidental a los ojos debido a que el inhalador no está presurizado, y el inhalador de niebla suave (Respimat®) el cual produce una niebla de baja presión, la cual es menos probable que un pMDI sea rociado de forma inadvertida en los ojos.

Además, Anticholinergic Agents in the Upper and Lower Airway, Ed. S. L. Spector Marcel Dekker, Inc., 2005 explica en la discusión del tiotropio, en la página 37 que "los efectos secundarios no parecen ser un problema a las dosis clínicamente útiles, aunque sería importante protegerse contra el contacto con los ojos; una configuración de inhalador de polvo en lugar de un inhalador dosificador puede ser más apropiada" .

Por lo tanto existen razones técnicas convincentes contra el uso de los pMDIs para la administración de las sales de tiotropio. Prevalece por lo tanto una necesidad en la técnica para una técnica de administración efectiva, para administrar sales de tiotropio a los pulmones sin arriesgarse a la administración inadvertida a los ojos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención proporciona un inhalador dosificador, presurizado, que comprende un envase, el donde el envase contiene una formulación que comprende una sal de tiotropio y un propelente de HFA, en donde el inhalador es un inhalador accionado por la inhalación.

Por lo tanto, al usar un inhalador accionado por la inhalación (conocido también como inhalador accionado por la respiración) , se puede obtener del beneficio de la administración usando un sistema de propelente presurizado sin los riesgos significativos de la administración inadvertida a los ojos.

La presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos anexos, en los cuales: La Fig. 1 muestra una vista seccionada de un inhalador accionado por la inhalación, de acuerdo con la presente invención; La Fig. 2 muestra una vista agrandada del diafragma para ser usado en el inhalador mostrado en la Fig. 1; y La Fig. 3 muestra una vista agrandada del diafragma en la posición (a) un estado preaccionado y (b) un estado accionado.

El inhalador Los pMDIs estándar son bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo, Drug Delivery to the Respiratory Tract, Eds . D. Ganderton y T. Jones, VCH Publisher, 1987, páginas 87-88, o Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Segunda Edición, ed. M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2002, página 476 et seq.). Los p DIs típicamente tienen un recipiente que contiene el medicamento, ubicado en el alojamiento del accionador, que tiene una boquilla. El recipiente usualmente se forma de una copa de aluminio que tiene una tapa ondulada la cual incluye un montaje de válvula de dosificación. El montaje de válvula de dosificación se proporciona con un vástago de válvula sobresaliente, el cual se inserta como un accesorio de ajusta a presión en el bloque del vástago en el alojamiento del accionador.

Para accionarla, el usuario aplica una fuerza de compresión al extremo cerrado del recipiente. Los componentes internos del montaje de válvula de dosificación son accionados por resortes de modo tal que, se requiera una fuerza de compresión de 15 a 30 N (usualmente alrededor de 20 N) para activar la respuesta a esta fuerza de compresión, el recipiente se mueva axialmente con respecto a una cantidad que varía entre aproximadamente 2 y 4 mm. Este grado de movimiento axial debe accionar la válvula dosificadora y hace que una cantidad dosificada de la formulación sea a través del vástago de la válvula. Esta se libera entonces hacia la boquilla, a través de un orificio en la boquilla de suministro del bloque del vástago. El usuario que inhala a través de la boquilla en este punto, recibirá una dosis del ingrediente activo.

Los inhaladores accionados por la inhalación operan sobre un principio similar, pero la acción de la inhalación acciona el inhalador sin que el usuario tenga que aplicar la fuerza de compresión al recipiente de forma manual. Los inhaladores accionados por la respiración adecuados se conocen en la técnica. Véase por ejemplo, WO 92/09323, GB 2 264 238 y O 01/93933.

La Fig. 1 muestra un inhalador que tiene un cuerpo 400 principal, el cual por lo general es cilindrico en su sección transversal, con una sección de boquilla 405 en un extremo y una tapa 407 trasera que contiene admisiones 420 de aire en el otro extremo. Un tipo conocido de recipiente 25 de suministro de aerosol de forma cilindrica en términos generales, se aloja dentro del cuerpo principal del recipiente. El recipiente de suministro de aerosol tiene un vástago 40, el cual contiene una válvula de suministro de aerosol (no se muestra) . El orificio 15 es tal que este forma un sello hermético sobre el vástago 40 del recipiente 25 de suministro de aerosol. Un hombro 45 limita y ubica la posición del vástago 40, el cual a su vez ubica el recipiente 25 de suministro de aerosol en la posición del cuerpo 400 principal. Un pasaje 50 se extiende desde el orificio 15, continuando desde el hombro 45 para interconectarse con una boquilla 55 de suministro.

El extremo opuesto del recipiente de suministro está contenido dentro de una manga 420 de sección transversal similar al cuerpo 400 principal. El eje longitudinal tanto de la manga 420 y el cuerpo 400 principal son coaxiales en términos generales. La manga está en contacto de deslizamiento holgado con la pared interna del cuerpo principal y puede incluir varias ranuras 430 rebajadas en sus paredes, para permitir el paso libre del aire dentro del cuerpo principal, más allá de la manga. La manga 420 puede ser mantenida en su lugar mediante la conexión con un diafragma 440, sujetado en conexión con la parte superior del cuerpo 400 principal, como se describirá ahora. Por lo tanto, la manga 420 efectivamente cuelga de la parte superior del cuerpo principal.

Un extremo de, por ejemplo, un diafragma 440 flexible, moldeado (como se muestra individualmente en la Fig. 2) que comprende una sección 441 rígida similar a un disco, una sección 445 de pared flexible, cilindrica en términos generales y una sección 447 de conector, más rígida, se fijan alrededor de una ranura 450 hecha a propósito en la manga, por ejemplo, mediante encaje a presión. Un labio 470 moldeado adicional sobre el diafragma, proporciona un ajuste ceñido para un extremo de un muelle 460 de compresión. El muelle de compresión se ubica por lo tanto y está libre para actuar sobre la manga. El otro extremo del muelle de compresión se ubica por medio de un hombro 481 circular en un inserto 480 predominantemente cilindrico con reborde, alojado en la sección superior del cuerpo 400 principal. Este inserto incluye una ranura 490 en la cual se encaja a presión la sección 441 similar a un disco del diafragma 440 flexible.

La unión entre la sección 447 del conector del diafragma y la ranura 450 de la manga interna se dispone para ser hermética y la forma de la superficie superior de la maga 422 para conformarse a la forma interna del diafragma, de modo tal que, en la posición de descanso del inhalador, las dos superficies están muy cercanas, y el espacio entre estas es muy pequeño.

El inserto 480 cilindrico se retiene en su lugar por medio de la etapa 407 trasera fijada en el cuerpo principal del inhalador. Esto forma una cámara 590 entre las ranuras 420 de admisión de aire y la parte 441 rígida del diafragma. La cámara se proporciona con uno o más pasajes de aire desde las ranuras 420 de admisión de aire a la boquilla 405. La sección 441 rígida, similar a un disco, del diafragma, incluye un orificio 495 de válvula pequeño, el cual se cubre normalmente por un sello de válvula (lengüeta) alojado en un álabe conectado al inserto 480.

El álabe 550, en su posición de descanso, divide la cámara 590 entre las admisiones 420 de aire y los pasajes 580 de aire que se conectan a la boquilla de modo tal que esta se pueda mover de su posición de descanso por medio de la caída de presión entre las admisiones de aire y la boquilla. Por el movimiento del álabe a la posición accionada, el sello 540 de la válvula (lengüeta) se mueve de forma suficiente para abrir el orificio 495 de la válvula. (El álabe 550 puede ser cerrado por una flexión ligera del muelle, un peso o un imán, no de muestran) .

Como se muestra en la Fig. 1, el extremo del cuerpo principal que tiene un pivote 500, tiene un hueco adaptado para recibir una leva 520 hecha de una sola pieza con un sombrerete 510 de válvula que opera sobre el pivote. El hueco incluye además un pasaje que se comunica con un pasaje similar moldeado en la pared interna del cuerpo 400 principal. Un seguidor 530 de eleva que se extiende desde el borde inferior de la manga 420 interna actúa sobre la leva, de modo tal que cuando el sombrerete de la válvula está en la posición cerrada, la manga interna es forzada por el seguidor de eleva a su posición más alta.

Cuando el sombrerete de la válvula es girado a su posición abierta, el perfil de la leva es tal que el seguidor la leva puede moverse libremente hacia abajo, una cantidad suficiente para permitir el accionamiento del inhalador.

En su posición de descanso, el sombrerete 510 de la válvula se cierra, el seguidor 530 de leva contiene la manga 420 interna en su posición más alta, de modo tal que el espacio confinado, atrapado entre el diafragma 440 y la superficie 422 superior de la manga interna, está en su mínimo y el muelle 460 está comprimido. El orificio 495 de la válvula se cierra por el sello (lengüeta) 540 de la válvula y la manga 420 está separada de la parte superior de la lata 25 de aerosol, la cual se descarga por lo tanto.

El sombrerete de la válvula se abre girando la leva 520 integrada, permitiendo que el seguidor 530 de leva la cantidad AA. La manga interna es forzada hacia abajo, por la acción del muelle 460, la manga interna se mueve hacia abajo el volumen confinado entre el diafragma 440 y la manga se incrementa una cantidad lineal equivalente A'A' , menor o igual a AA. Puesto que el orificio 495 de la válvula se cierra, esto crea un volumen de baja presión o casi el vacio en la (Fig. 2) . El efecto el diferencial de presión entre el volumen 600 confinado y la presión atmosférica es tal que la manga interna tiende a resistir la acción de la manga interna que se mueve hacia abajo y entra en contacto con la lata 25 de aerosol e inicia la válvula del aerosol (no se muestra) .

El movimiento hacia abajo de la manga interna continuará hasta que haya un balance de fuerzas entre la fuerza de compresión en el muelle 460 y las fuerzas de resistencia creadas por el diferencial de presión y la compresión de la válvula de aerosol. La geometría del inhalador se arregla de modo tal que este balance ocurre antes de que la válvula de aerosol haya sido comprimida lo suficiente para accionarla.

Un aerosol típico requiere aproximadamente 20N de fuerza para accionarlo. El muelle 460 debe proporcionar por consiguiente una fuerza mayor, preferiblemente 10% a 50% mayor.

También puede ser posible disponer que el balance de fuerzas tenga lugar antes de que la manga interna haya entrado en contacto con la lata de aerosol, de modo tal que la fuerza del muelle este balanceada por la fuerza de resistencia producida sobre la manga interna en virtud del diferencial de presión .

Por la inhalación del paciente a través de la boquilla 405, se crea un pequeño diferencial de presión a través del álabe 550, el cual gira hacia un extremo. El diferencial de presión hace que el álabe se mueva desde la posición de descanso a la posición accionada. El álabe y el diseño del pasaje 580 de aire en la cámara 590 son tales que, en la posición accionada, el aire puede fluir desde las admisiones 420 de aire al paciente.

El movimiento del álabe 550 hace que el sello (lengüeta) 540 de la válvula se mueva fuera de la posición de sellado con el orificio 495 de la válvula. Abrir el orificio de la válvula permite el aire hacia el espacio 600 entre el diafragma y la manga interior, de modo tal que el espacio confinado alcance la presión atmosférica. Esto produce el desequilibrio de fuerzas que actúa sobre la manga 420 y el recipiente 25. La manga y el recipiente son forzados por lo tanto haca abajo por el muelle 460, resultando en la liberación de una dosis medida de medicamento a través de la boquilla 55 de suministro y hacia la boquilla, al mismo tiempo que el paciente aspira. Por lo tanto, el paciente inhala aire con una dosis medida de medicamento .

Después de la inhalación de la dosis por el paciente, el sombrerete 510 de la válvula se regresa a su posición cerrada. Esto gira la leva 520 y hace que el seguidor 530 de la leva sea forzado. Esto a su vez actúa sobre la manga 420 interna moviéndola., hacia arriba y comprime el muelle 460 cerca del espacio 600 entre el diafragma y la superficie 422 superior de la manga interna. Esto expulsa el aire del espacio 600 confinado, el cual escapa a través del orificio 495 de la válvula, elevando la (lengüeta) 540. Ya que el sello (lengüeta) de la válvula está desviado solo ligeramente a su posición cerrada esta produce solo poca resistencia al flujo del aire fuera del espacio confinado. La lata de aerosol está libre para regresar a la posición de descanso bajo la acción de su propio muelle de la válvula del aerosol.

Durante el uso, el paciente carga el recipiente de suministro de aerosol en el cuerpo principal. El recipiente de aerosol puede ser cargado al proporcionar una especie de tornillo en el cuerpo 400 principal, por ejemplo, alrededor de la linea I-I. Cuando parte del cuerpo 400 principal ha sido destornillado, el aerosol puede ser insertado. El cuerpo 400 principal puede ser remplazado entonces colocando la manga interna sobre el extremo superior de la lata, y el inhalador está listo para usarse. Como se ha descrito previamente, el inhalador podría ser fabricado como una unidad sellada.

El inhalador puede estar provisto con medios para proporcionar un flujo regulado de aire al usuario del inhalador. Por lo tanto, se puede proporcionar un dispositivo sónico, por ejemplo una cañuela, la cual suena cuando el flujo de aire inalado es mayor que un nivel preestablecido, por ejemplo más de 30 a 50 litros por minuto. El dispositivo sónico puede estar ubicado en la boquilla 95 o debajo de la admisión 420 de aire. El sonido producido advierte al paciente que aspire a un menor ritmo.

El inhalador también puede ser provisto con un medio tal que este no operará por debajo de una cierta velocidad del flujo de aire predeterminada, por ejemplo, 10 a 30 litros por minutos. En una modalidad, el álabe 550 o 110 será desviado por un muelle, de modo tal que el flujo mínimo predeterminado es necesario para que este se mueva a su posición accionada y permita que el sello de la válvula de abra.

Por consiguiente, en una modalidad preferida el inhalador de la presente invención comprende un miembro 460 elástico deformable, para aplicar una precarga capaz de accionar la válvula interna del recipiente para liberar una dosis medida de la formulación desde el recipiente, un mecanismo 440, 495,540 para aplicar una fuerza neumática de resistencia capaz de evitar el accionamiento de la válvula 40 de aerosol y un dispositivo 540 de liberación accionado por la inhalación, capaz de liberar la fuerza neumática de resistencia, para permitir que la precarga accione la válvula 40 de aerosol y permita que se suministre una dosis medida de la formulación.

El cuerpo principal del inhalador se produce principalmente de un material plástico, tal como polipropileno, acetal o poliestireno moldeado. Este puede ser producido, sin embargo, de un metal u otros materiales adecuados .

La formulación La formulación de la presente invención puede ser una formulación en suspensión o una formulación en solución.

Ya que las sales de tiotropio son insolubles por lo general en los propelentes de HFA, sin más, una sal de tiotropio formará una formulación en suspensión. Una formulación en suspensión adecuada en la presente invención se explica en US 2004/018153. Este documento describe el monohidrato de bromuro en HFA 134a o 227 formulado como una suspensión. Este contiene opcionalmente otros excipientes para estabilizar la suspensión, tales como un surfactante. Los surfactantes son Polysorbate 20, Polysorbate 80, yvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico, propilenglicol, polietilenglicol, Brij , oleato de etilo, trioleato, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinileato de glicerilo, alcohol cetilico, alcohol estearilico, cloruro de cetilpiridinio o combinaciones de los mismos.

En contraste, la formulación en solución es una fase homogénea única. La sal de tiotropio se disuelve asi en el propelente y típicamente está presente un co-solvente para solubilizar el ingrediente. Como el ingrediente activo se disuelve en el sistema de propelente, esta técnica evita los problemas tales como el bloqueo potencial del orificio de la boquilla de suministro del pMDI, la inestabilidad física de las partículas suspendidas y el requerimiento del uso de agentes de suspensión tales como surfactantes . Las formulaciones en solución también son más fáciles de producir.

Una formulación en solución no requiere la presencia de surfactantes (los cuales se usan para estabilizar las partículas suspendidas del ingrediente activo en una formulación en suspensión) . Por consiguiente, no es necesario agregar surfactantes a la formulación y por lo tanto, la formulación en solución de la presente invención preferiblemente no contiene sustancialmente surfactante (por ejemplo, la formulación en solución contiene menos de 0.0001% en peso de surfactante, con base en el peso total de la formulación) .

La formulación en solución de la presente invención preferiblemente comprende además un primer co-solvente, más preferiblemente etanol. El etanol es preferiblemente etanol deshidratado de acuerdo con la USP. El etanol se incluye preferiblemente a 12-20%, más preferiblemente 12-15% en peso, con base en el peso total de la formulación.

La formulación en solución también puede contener agua, preferiblemente agua purificada, de acuerdo con la USP. El agua preferiblemente está presente a menos de 1.00%, más preferiblemente 0.015-0.75%, más preferiblemente 0.30-0.60% en peso, con base en el peso total de la formulación.

La formulación en solución preferiblemente comprende además un ácido mineral o un ácido orgánico. El ácido ayuda a evitar la degradación de la sal de tiotropio en presencia de los co-solventes . El ácido más preferido es ácido cítrico, preferiblemente, ácido cítrico anhidro, de acuerdo con la USP. La cantidad de ácido es probablemente menor a 0.5%, más preferiblemente 0.05-0.10%, más preferiblemente 0.05%-0.08% en peso, con base en el peso total de la formulación.

Dos formulaciones adecuadas son las siguientes: Estas proporcionan 5.25 µg de tiotropio como 6.3 µg de bromuro de tiotropio (ex valve) por accionamiento desde una válvula de 50 µL.

Como se describe a anteriormente en este documento, por el accionamiento del inhalador, una dosis medida de la formulación se libera desde el inhalador. La dosis medida de la formulación pasa a través del vástago de la válvula y el bloque de la válvula cuando está se descarga a través del orificio en la boquilla de suministro del bloque del vástago hacia la boquilla y por lo tanto al paciente. Tras la liberación, el propelente se evapora rápidamente, dejando el ingrediente activo disuelto en pequeñas gotas de etanol y agua, los cuales se evaporaran a su vez en cierto grado. El tamaño de partícula de las gotitas dependerá de varios factores, incluyendo las cantidades precisa de etanol y agua usadas, el tamaño del orificio en la boquilla de suministro, la fuerza de rociado, la geometría del penacho, etc. Típicamente, las gotitas tendrán menos de 5 mieras de diámetro. Para algunas aplicaciones, el tamaño de las gotas será demasiado pequeño para la deposición óptima en los pulmones. En tales casos, puede ser usado un segundo co-solvente que tenga un punto de ebullición mayor que el primer co-solvente. Por ejemplo, el primer co-solvente puede ser etanol y el segundo co-solvente puede ser glicerol. El glicerol es menor volátil que el etanol, y por lo tanto experimenta menos evaporación por el accionamiento, proporcionando por ello gotas más grandes (por más grandes se quiere decir que estos tienen mayor aerodinámica de la mediana másica cuando se mide por NGI) . Por consiguiente, en una modalidad preferida, la formulación en solución de la presente invención comprende glicerol. La presente invención puede ser aplicada a sales de tiotropio en general, pero preferiblemente, la presente formulación contiene bromuro de tiotropio el cual es la sal más comúnmente usada y la sal actualmente en el mercado. Las formulaciones explicadas anteriormente se diseñan particularmente, pero no exclusivamente, para ser usadas con bromuro de tiotropio como la sal de tiotropio.

La cantidad de la al de tiotropio presente, variará dependiendo de la dosis de tiotropio requerida para el producto particular. Típicamente, la sal de tiotropio (preferiblemente la presente en una cantidad para proporcionar 2-10 microgramos de base de tiotropio, ex valve. Es decir, la cantidad de base libre equivalente en la dosis medida, cuando se mide como esta la válvula. Esto corresponde a una cantidad preferida de bromuro de tiotropio de 0.00422 % en peso.

La formulación también contiene un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) . Tales propelentes también se conocen en la técnica. Los HFAs preferidos de la presente invención son HFA 134a y/o HFA 227. Preferiblemente se usa HFA 134a.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un inhalador dosificador, presurizado, que comprende un recipiente, caracterizado porque el recipiente contiene una formulación que comprende una sal de tiotropio y un propelente de HFA, en donde, el inhalador es un inhalador accionado por la inhalación.

2. Un inhalador como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque, la sal de tiotropio es bromuro de tiotropio .

3. Un inhalador como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque, el propelente de HFA es HFA 134a y HFA 227.

4. Un inhalador como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la formulación es una formulación en suspensión.

5. Un inhalador como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la formulación es una formulación en solución.

6. Un inhalador como se reivindica en la reivindicación 5, caracterizado porque la formulación en solución comprende además un primer co-solvente.

7. Un inhalador como se reivindica en la reivindicación 6, caracterizado porque la formulación en solución comprende además un segundo co-solvente que tiene un punto de ebullición más alto que el primer co-solvente.

8. Un inhalador como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la formulación en solución comprende además un ácido mineral o un ácido orgánico .

9. Un inhalador como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la formulación en solución comprende una sal de tiotropio, etanol, agua, ácido cítrico, HFA 134a y opcionalmente glicerol.

10. Un inhalador como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el inhalador comprende un miembro deformable elásticamente, para aplicar una precarga capaz de accionar la válvula interna del recipiente para liberar una dosis medida de la formulación desde el recipiente, un mecanismo para aplicar una fuerza neumática de resistencia, capaz de evitar el accionamiento de la válvula de aerosol y un dispositivo de liberación accionado por la inhalación, capaz de liberar la fuerza neumática de resistencia para permitir que la precarga accione la válvula de aerosol y permita que la dosis medida de la formulación sea suministrada. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un inhalador dosificador, presurizado, que comprende un recipiente, en donde el recipiente contiene una formulación que comprende una sal de tiotropio y un propelente de HFA, en donde el inhalador es un inhalador accionado por la inhalación.