CN104968328A - 可吸入药物 - Google Patents

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Abstract

相应地，本发明提供用于吸入的溶液配制剂包含：液相；溶于液相的具有易受水解和/或溶剂解影响的官能团的活性成分；和溶于液相的镁盐或钙盐。该配制剂特别适于pMDIs和雾化器。

Description

可吸入药物
与相关申请的交叉引用
本申请要求2013年11月22日提交的美国临时申请No.61/907,782的优先权，通过援引将其全部公开并入本文用于全部意图。
发明领域
本发明涉及可吸入药物，和更特别地涉及包含易于化学降解的活性成分的溶液配制剂。
背景技术
通常用于吸入治疗和尤其是用于维持支气管扩张治疗以缓解哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的症状的许多活性成分都易受水解和/或溶剂解的影响。
一类所述活性成分具有基于阿托品的季铵衍生物的结构。这些活性成分倾向于属于一类称为抗毒蕈碱药的化合物，其是作用于毒蕈碱乙酰胆碱受体的化合物。
阿托品具有下述结构：
阿托品基于羧酸酯，其中氧原子共价结合至含氮杂环。随后已开发的阿托品的季铵衍生物含有羧酸酯，其中氧原子共价结合至含季铵氮杂环。
所述活性成分的一般实例是噻托溴铵(1)，异丙托铵(2)，格隆铵(3)，氧托品(4)，阿地铵(aclidinium)(5)和曲司铵(6)。这些活性成分的结构描述如下，其中已加入X-来表示平衡离子。
各种途径已被用于制剂可吸入药物，包括干粉吸入器(DPI)配制剂，加压的定量吸入器(pMDI)配制剂和雾化器配制剂。可吸入配制剂的意图是提供气雾剂形式的配制剂，其颗粒具有适于肺沉积的颗粒尺寸(一般为1-5微米的质量中位数空气动力学直径(MMAD))。在液体配制剂的情况下，气溶胶化形成以微滴溶解或悬浮的药物微滴，随后完全或部分蒸发液相，获得具有适于肺沉积的颗粒尺寸(上述MMAD)。
一般地，使用干粉的途径具有的缺点是，实际上仅小部分粉化活性成分吸入肺中。
pMDIs和雾化器一般是更有效的。pMDI和雾化器配制剂可以作为悬浮液或溶液存在。在溶液配制剂中，活性成分溶于液相–对于pMDIs是氢氟烷烃(HFA)推进剂或对于雾化器是水相。
与悬浮液有关的缺点是pMDI分配喷嘴口的可能阻塞，悬浮颗粒的物理不稳定性和需要使用助悬剂比如表面活性剂。溶液配制剂更容易制备并且不受上述缺点影响。然而，与制剂活性成分为溶液配制剂有关的重要问题是，活性成分在溶液比在固相中化学上更具反应性。对易受水解和/或溶剂解影响的活性成分来说这是特别的问题，因为它们对化学降解特别敏感。
因此，本领域一直需要所述活性成分的溶液配制剂，其具有增加的化学稳定性。
发明概要
相应地，本发明提供用于吸入的溶液配制剂，包含：液相；溶于液相的具有易受水解和/或溶剂解影响的官能团的活性成分；和溶于液相的镁盐或钙盐。
也即，已出乎意料发现具有在溶液中可水解的/可溶剂解的基团的活性成分借助溶解的镁盐和钙盐而稳定化。
附图描述
图1显示使用噻托溴铵的降解研究的结果。
本发明某些实施方式的详述
现参照附图描述本发明，其中图1显示使用噻托溴铵的降解研究的结果。
本发明配制剂含有具有易受水解和/或溶剂解影响的官能团的活性成分。
易受水解和/或溶剂解影响的官能团是在溶液中经由水解或溶剂解反应而化学降解的基团。一般地，水解或溶剂解是酸水解。特别易于水解或溶剂解的一种官能团是羧酸酯。更易受影响的是含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共价结合至含季铵氮杂环。所述基团对酯的水解和/或溶剂解特别敏感，导致脱酯化和/或酯交换(与液相中存在的任何醇例如乙醇反应)。其它实例是酰胺或硫代酯。活性成分还可以在酯、硫代酯或酰胺的(硫)羰基碳原子的α-或β-位、更特别α-位具有羟基基团。
如前文解释，所述活性成分在概念上涉及阿托品，但含有季铵氮原子(也即季铵阳离子)。含季铵氮杂环一般是饱和的。其可以是一、二或三-环的。
优选，活性成分选自噻托溴铵，异丙托铵，格隆铵，氧托品，阿地铵和曲司铵。更优选，活性成分是这些活性成分的溴化物盐，例如噻托溴铵。
存在的活性成分的量取决于特定产品、医学指征和患者需要的活性成分剂量而变化。一般地，活性成分的量是0.001-0.4重量％，基于配制剂的总重量和更优选0.005-0.1重量％，基于配制剂的总重量。
本发明配制剂也含有镁盐或钙盐。该盐溶于液相并且由此是可溶的盐。配制剂提供尤其含有盐的均质相。优选，盐选自氯化镁、柠檬酸镁、氯化钙和柠檬酸钙(尽管柠檬酸镁对HFA配制剂更不优选，原因在于其更难溶于所述配制剂)，更优选选自氯化镁和氯化钙，和最优选盐是氯化镁。盐的量优选是0.0001至0.01重量％，基于配制剂的总重量。更优选，盐的量是0.001至0.005重量％，基于配制剂的总重量。在溶液中的情况下，盐向活性成分提供需要的稳定性。
活性成分(基于阳离子)与盐(基于镁或钙)的摩尔比优选是1:0.5至1:3。
相应地，本发明也提供镁盐或钙盐在用于吸入的溶液配制剂中的用途，用于使得具有易受水解和/或溶剂解影响的官能团的活性成分稳定化。
本发明配制剂是溶液配制剂，于是活性成分、盐和液相形成单一均质相。活性成分和盐溶于液相。因此，活性成分和盐必须可溶于液相中。优选，配制剂能够冷却至4℃，然后再加热至环境温度而无活性成分沉淀。本发明不排除配制剂中存在的其它组分，包括不在溶液中的组分，例如以悬浮形式存在的其它活性成分。
本文描述的本发明配制剂可以是pMDI或雾化器配制剂。也即，本发明配制剂能够用于pMDIs和/或雾化器中。
在根据本发明的配制剂用于pMDI的情况下，液相包含HFA推进剂。HFA推进剂是本领域熟知的。本发明的优选HFA是HFA 134a和/或HFA 227，最优选HFA 134a。
在根据本发明的配制剂用于pMDI的情况下，液相可以额外地包含共溶剂。共溶剂的适宜实例是水，具有1至3个碳原子的醇，具有3至6个碳原子的烷烃和具有2至4个碳原子的二烷基醚。适宜共溶剂的特定实例是水，乙醇，丙醇，异丙醇，乙二醇，丙二醇，甘油，丙烷，丁烷，异丁烷，戊烷，二甲基醚和二乙醚。
共溶剂优选包含乙醇、水和/或甘油。更优选，共溶剂包含乙醇。在特别优选的实施方式中，共溶剂包含乙醇和水。最优选，共溶剂包含乙醇、水和甘油。
在共溶剂包含乙醇的情况下，乙醇优选是无水乙醇。乙醇主要用于将活性成分溶剂化。在优选的实施方式中，乙醇的量是5至25重量％，更优选10至20重量％，基于配制剂总重量。
在共溶剂包含水的情况下，水优选是用于吸入的水。水优选于0.1至1.0重量％和更优选0.3至0.7重量％存在，基于配制剂总重量。
在共溶剂包含甘油的情况下，甘油于0.5至2.0重量％存在，基于配制剂总重量。对于一些应用，溶于液相的活性成分的微滴尺寸对于最佳肺沉积过小。在这种情况下，可以将甘油加入配制剂。与用于根据本发明的溶液配制剂中的大多数共溶剂(例如，乙醇)相比，甘油挥发性更低，因此在启动时更少地蒸发，由此提供较大的微滴(较大是指它们具有较高的MMAD)。
在优选的实施方式中，配制剂包含噻托溴铵，乙醇，甘油，水，柠檬酸，氯化镁和HFA推进剂。
在pMDI启动时，从吸入器释放定量的配制剂。定量的配制剂通过阀杆和杆滑块，在此其经由杆滑块的分配喷嘴口排入管嘴中，然后给予患者。在释放时，大部分液相快速蒸发。喷出颗粒的颗粒尺寸取决于许多因素，包括分配喷嘴口的尺寸，喷雾力，烟雾形状，所用共溶剂的精确量(如果存在)等。然而一般地，颗粒直径小于5微米(MMAD)。
应注意MMADs可以用下一代(next-generation)冲击器(NGI)测量。
pMDIs是本领域熟知的；详情可参见例如Drug Delivery to theRespiratory Tract,Eds.D.Ganderton and T.Jones,VCH Publishers,1987,第87-88页，或Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design,Second Edition,Ed.M.E.Aulton,Churchill Livingstone,2002,从476起之各页。
pMDIs一般具有含药物的罐和具有管嘴的启动器外壳。罐通常形成自铝杯，具有携带计量阀组件的螺旋盖。计量阀组件配有突出的阀杆，其作为推入配件插入在启动器外壳中的杆滑块。
为了启动，使用者向罐的封闭端施加压缩力。计量阀组件的内部组分是弹簧加载的，从一般需要15至35N压缩力来激活该装置。响应该压缩力，罐相对阀杆轴向移动约2至4mm的量。这种轴向运动程度足以启动计量阀和导致计量量的配制剂通过阀杆排出。然后，这经由杆滑块分配喷嘴口释放入管嘴。从而，此时通过装置管嘴吸入的使用者接受一定剂量的活性成分。
为了防止无意启动进入患者眼中，吸入-启动吸入器(也称为呼吸-启动吸入器)是特别优选的。适宜的吸入器公开于WO 92/09323，GB 2264 238和WO 01/93933。在本发明配制剂用于pMDI的情况下，本发明最优选采用按照WO 92/09323附图3-5描述的吸入器。
本发明还提供包含罐的pMDI，其中所述罐含有如本文描述的溶液配制剂。如本文讨论，罐位于启动器外壳中。罐优选含有100次启动或更少，优选约60次启动(也即1个月的供给，基于两次启动/给予)。这是相对低的量，于是罐的顶空倾向于大于常规pMDIs的顶空，这提供增加的活性成分化学降解倾向。然而，甚至在这种更具挑战的环境中，本发明配制剂仍能够提供需要水平的化学稳定性。例如，10mL全满容量的罐可以具有2.5至6.3mL的填充体积和7.5至3.7mL的相应顶部空间体积。阀优选是25至63微升阀，更优选25或50微升阀。
也已经发现的是，本发明配制剂不仅能够降低或预防活性成分化学降解，而且还不显著影响罐材料。这提供的显著优势是，可以使用未经包覆的铝罐，由此降低pMDI成本而并不不利地影响配制剂。从而，根据本发明的优选实施方式，pMDI包含下述构成的罐：未经包覆的铝、阳极化的铝(例如用氢氟酸或硝酸)或者内部表面包覆氟化聚合物(例如FEP或FCP)的铝，更优选未经包覆的铝。
在根据本发明的配制剂用于雾化器的情况下，液相包含水。如本文对pMDIs的描述，共溶剂还可以存在。
在雾化器中，雾化溶液以递送液相的活性成分微滴。雾化器是本领域熟知的，更多详细信息可以参见例如Pharmaceutics-The Science ofDosage form Design"Second Edition,Ed.M.E.Aulton,ChurchillLivingston,2002。雾化器包括软雾产生装置，比如
本发明配制剂可以额外地包含柠檬酸。已发现柠檬酸在盐存在下提供额外的稳定化。优选，柠檬酸以0.01至0.2重量％存在，基于配制剂的总重量。
本发明还提供包括储库的雾化器，其中所述储库含有如本文描述的配制剂。
由于配制剂是溶液，配制剂不需要表面活性剂的存在(其用来稳定化悬浮液配制剂中的活性成分的悬浮颗粒)。相应地，不是必需向配制剂添加表面活性剂，于是本发明配制剂优选基本上不含表面活性剂(例如配制剂含有小于0.0001％重量的表面活性剂)。
参照并非意在限制的下述实施例描述本发明。
实施例
溶液配制剂批次制备如下：将噻托溴铵、乙醇、水、甘油和氯化镁(本发明)或氯化锰(比较)组合，混合各组分直至形成溶液。全部配制剂含有0.015重量％噻托溴铵和HFA 134a至100重量％。将溶液充入罐(如表1中指定)，其然后用阀密封(如表1指定)和充入HFA 134a。赋形剂的量如表1所述。
表1、用于降解研究的配制剂
*阳极化的铝
**氟化的乙烯丙烯
于50℃进行的降解研究的结果示于图1。在各批次中从左至右的杂质是：已知杂质A；已知杂质B；已知杂质TB-iso；已知杂质E；已知乙基酯；总和的已知杂质；总和的未知杂质；和总和的已知+未知杂质。已知杂质是：A 2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸；B(1R,2R,4S,5S,7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-基2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸酯；C(1R,3s,5S)-3-[(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰基)氧基]-8,8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛-6-烯溴化物；D(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸酯；E 2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸甲酯；F二噻吩-2-基甲酮；G(1R,2R,4S,5S,7s)-7-羟基-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物；H(1s,3RS,4RS,5RS,7SR)-4-羟基-6,6-二甲基-2-氧杂-6-氮鎓三环[3.3.1.03,7]壬烷溴化物；I(1R,2R,4S,5S,7r)-7-[(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物；J(1R,3s,5S,8s)-8-(氯甲基)-3-[(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰基)氧基]-8-甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛-6-烯氯化物；和K(1R,2R,4S,5S,7s)-9-乙酰基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-基2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸酯。
结果显示在6周之后批次E具有可接受的低水平化学降解。

Claims (15)

1.用于吸入的溶液配制剂，包含：
液相；
溶于液相的具有易受水解和/或溶剂解影响的官能团的活性成分；和
溶于液相的镁盐或钙盐。
2.权利要求1所要求保护的配制剂，其中所述官能团是羧酸酯。
3.权利要求1或2所要求保护的配制剂，其中活性成分含有羧酸酯，其中氧原子共价结合至含季铵氮杂环。
4.前述权利要求中任一项所要求保护的配制剂，其中活性成分的量是0.001-0.4重量％，基于配制剂的总重量。
5.前述权利要求中任一项所要求保护的配制剂，其中盐选自氯化镁，柠檬酸镁，氯化钙和柠檬酸钙。
6.前述权利要求中任一项所要求保护的配制剂，其中盐的量是0.0001至0.01重量％，基于配制剂的总重量。
7.前述权利要求中任一项所要求保护的配制剂，其中所述配制剂用于加压的定量吸入器而液相包含HFA推进剂。
8.权利要求7所要求保护的配制剂，其中所述液相额外地包含共溶剂。
9.权利要求8所要求保护的配制剂，其中所述共溶剂包含乙醇。
10.权利要求9所要求保护的配制剂，其中所述配制剂包含噻托溴铵，乙醇，甘油，水，柠檬酸，氯化镁和HFA推进剂。
11.权利要求1至6中任一项所要求保护的配制剂，其中所述配制剂用于雾化器而液相包含水。
12.包括罐的定量吸入器，其中所述罐含有权利要求1至10中任一项所要求保护的配制剂。
13.权利要求12所要求保护的定量吸入器，其中所述罐由铝构成，其中内部表面是未经包覆的。
14.包括储库的雾化器，其中所述储库含有权利要求1至6或11中任一项所要求保护的配制剂。
15.镁盐或钙盐在用于吸入的溶液配制剂中的用途，其用于使得具有易受水解和/或溶剂解影响的官能团的活性成分稳定化。
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