MXPA03004340A - Agentes terapeuticos en polvo de aerogel. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a farmacos en la forma de particulas de aerogel altamente porosas, muy finas, que se suministran a un paciente por inhalacion. Las particulas de aerogel se encuentran en una forma de un producto farmaceutico en aerogel o se encuentran depositadas sobre particulas de aerogel producidas a partir de un material de matriz portadora de oxido no inorganico, por ejemplo un azucar o carbohidrato. Las particulas de aerogel se disuelven facilmente con el agente tensioactivo pulmonar presente en los pulmones de un mamifero.

Description

AGENTES TERAPÉUTICOS EN POLVO DE AEROGEL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se enfoca a un método mejorado de suministro de agentes farmacoterapéuticos , en el que el tiempo requerido para el suministro del fármaco al torrente sanguíneo de un paciente, se reduce substancialmente . El suministro es directo al torrente sanguíneo, pero no invasivo, no disruptivo, y sin dolor. Ejemplos de las clases de agentes farmacoterapéuticos que pueden ser suministrados de conformidad con la presente invención incluyen agentes tales como: agonistas/antagonistas de receptores opiodes, agonistas/antagonistas de receptores de la dopamina, agonistas/antagonistas de receptores de la aerotonina, agonistas de los transportadores de monoamina, agentes antimaníacos, agentes para dejar de fumar y terapias inmunogénicas (productos de anticuerpos para reducir los niveles periféricos de fármacos), vacunas, antibióticos, fármacos para la presión sanguínea alta, medicamentos para el corazón, medicamentos contra el asma, medicamentos para la disfunción sexual, analgésicos, fármacos anestésicos, insulina, y similares. Existen cuatro tipos generales de suministro de fármacos, disponibles actualmente: oral, inyección ya sea REF.: 147192 intravenosa, subcutánea o transdérmica, implantes, e inhalación. Cada uno de los métodos tiene ventajas y desventa as . 1. La administración oral es aceptable en la mayoría de los casos, sólo que la velocidad de suministro del fármaco es a menudo demasiado lenta y pueda causar molestias en el tracto digestivo. 2. La inyección intravenosa es efectiva, pero es intrusiva, dolorosa, tiene el peligro de causar reacciones adversas al cuerpo, debidas a una alta concentración del fármaco que fluye a través de una ruta pequeña, y presenta un peligro de infección, tanto para el paciente como para el que proporciona la atención médica. También, si las inyecciones tienen que aplicarse muy frecuentemente, tal como una o dos veces al día, como por ejemplo para el caso de la insulina, existe el problema de que se agoten los sitios para inyección y causen dolor, magulladuras y peligro de infecciones. La inyección transdérmica puede ser una respuesta a muchos problemas, pero no se ha utilizado ampliamente. La tecnología se encuentra todavía en las etapas tempranas de desarrollo. 3. Los implantes se usan para evitar múltiples inyecciones y para mantener una dosificación constante a través de un periodo largo, pero requieren de cirugía invasiva . 4. La inhalación es un método ideal para el suministro de fármacos. Puede realizarse en forma amplia y conveniente porque es muy rápida y no intrusiva. Los inhaladores, tales como los usados para el asma, han demostrado ser muy prometedores pero todavía no son completamente satisfactorios. Pueden causar efecto muy rápidamente, a veces inclusive más rápido que la inyección intravenosa, pero el método de inhalación se encuentra actualmente limitado a unos cuantos medicamentos, debido a las dificultades de formar dispersiones apropiadas para el suministro a los pulmones. También, la mayoría de los inhalantes usan hoy en día un clorofluorocarburo (CFC) como un dispersante, y existe la tendencia a abandonar los CFC por razones ambientales así como por efectos dañinos sospechosos que podrían tener los CFC en el interior del cuerpo. El desarrollo del primer inhalador de dosis medida (MDI, por sus siglas en Inglés) presurizado, a mediado de los años 50 fue un principal avance en la administración de fármacos localmente al pulmón, especialmente para el tratamiento de asmáticos. Más recientemente, la investigación se ha enfocado en el uso del pulmón como un conducto para suministrar biomoléculas tales como péptidos y proteínas a la circulación sistémica. Inhaladores de polvo seco (DPI , por sus siglas en Inglés) y dispositivos de soluciones dosificadas, sofisticados, han sido también diseñados, tanto para mejorar el suministro en lo profundo del pulmón como para abordar el asunto de la coordinación entre el accionamiento del MDI y la respiración, el cual es problemático para ciertos pacientes. Se ha realizado un esfuerzo de desarrollo relativamente pequeño para mejorar el suministro de fármaco pulmonar mediante nuevas estrategias de formulación . Un intento es producir un sistema mejorado de suministro de fármaco de inhalación, es el de Alliance Pharmaceutical , el cual se basa en "PulmoSpheres" que se preparan mezclando un fármaco y un agente tensioactivo para formar una emulsión y secando por aspersión la emulsión para causar que el fármaco sea encerrado en las envolturas de esferas del agente tensioactivo huecas, porosas y microscópicas . El polvo resultante se suspende después en un producto fluoroquímico u otro propulsor o portador, para el suministro de los medicamentos en los pulmones o conductos nasales de un paciente. La morfología hueca/porosa de las microesferas permite que los propulsores líquidos no acuosos, tales como los fluoroquímicos , permeen dentro de las partículas, mejorando la estabilidad de la suspensión y la aerodinámica del flujo, a la vez que impiden la agregación de las partículas. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,123,936 utiliza esta tecnología para producir una formulación en polvo seco para interferones . El uso del proceso de secado por aspersión impide la preparación de productos de cualesquiera de los productos farmacéuticos termosensibles , dado que el secado debe llevarse a cabo a temperatura elevada, es decir desde aproximadamente 50 °C hasta 200 °C. Además, las densidades de las partículas porosas que pueden producirse mediante el proceso de secado por aspersión, aunque mucho menores que muchas de las partículas de inhalantes sólidos o líquidos disponibles actualmente, son todavía demasiado altas para muchos usos, dando por resultado que gran parte del fármaco que se suministre no alcance las superficies de los pulmones. La porosidad y el área superficial de los productos de aerogel de esta invención son mucho mayores que las de las partículas secadas por aspersión. La densidad de los productos de aerogel, que puede ser tan baja como aproximadamente 0.003 g/cc, es mucho menor que la de las PulmoSpheres (aproximadamente 0.1 g/cc) así como que la de los polvos cristalinos (aproximadamente 1 g/cc) . Como un resultado, los inhalantes de aerogel de esta invención flotan por mucho más tiempo, dando por resultado que más material farmacéutico llegue al a parte interior de los pulmones. De esta manera se mejora la eficiencia del suministro. Aunque el uso principal previsto para los aerogeles ha sido hasta ahora en el campo del aislamiento, algunos aerogeles de óxidos inorgánicos se han usado como portadores para el suministro medicinas agrícola y veterinaria, y productos farmacéuticos. Por ejemplo, la Patente Australiana 711,078 describe el uso de aerogeles preparados a partir de óxidos inorgánicos tales como sílice, modificando la superficie de los mismos para proporcionarles hidrofobicidad, y usarlos después como portadores en medicina agrícola y veterinaria, es decir para portar un material activo tal como insecticidas, nematicidas, etc., así como virus, bacterias, y otros microorganismos. La Patente Australiana 9965549 describe el uso de aerogeles inorgánicos como portadores para compuestos farmacéuticamente activos y preparaciones tales como preparaciones orales sólidas, semisólidas y/o líquidas. Ninguno de los aerogeles previos y usos de los mismos, están relacionados con partículas de aerogel que sean solubles en un agente tensioactivo pulmonar, o con el uso de esas partículas como una forma de dosificación para el suministro de producto farmacéutico por inhalación, como en la presente invención. Un objeto de esta invención es incrementar substancialmente la aplicabilidad del suministro de fármaco por inhalación, a una clase más extensa de fármacos, produciéndolos en la forma de polvos de aerogel. Un objeto adicional de esta invención es formular una forma de polvo de aerogel, de un fármaco, que sea capaz de llegar a una mayor cantidad del área disponible de la mucosa, dentro de los pulmones. Un objeto adicional de esta invención es formular una forma de polvo de aerogel, de un fármaco, para la disolución e introducción rápida al torrente sanguíneo de mamíferos y para la liberación rápida del fármaco. Un objeto adicional de esta invención es formular una forma de polvo de aerogel, de un fármaco, para la introducción rápida al torrente sanguíneo de mamíferos, y para la liberación controlada del fármaco posteriormente. Un objeto adicional de esta invención es formular una forma de polvo de aerogel, de un fármaco, para obtener una vida en anaquel larga, haciéndola fisicoquímicamente estable en su composición y empaque. Un objeto adicional de esta invención es producir dispositivos y equipo apropiados para el suministro de una forma de polvo de aerogel, de un f rmaco. Un objeto adicional de esta invención es producir un ambiente controlado para la administración del fármaco, por ejemplo un cuarto en el que pueda hacerse el suministro del fármaco pasivamente, sin coerción, manipulación del individuo, o medidas intrusivas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se enfoca a una forma de polvo de aerogel, de un agente f rmacoterapéutico, para el uso como un inhalador para mamíferos, incluyendo humanos. Más específicamente, en una modalidad la invención involucra preparar partículas de aerogel altamente porosas, de baja densidad, con un tamaño desde submicrones hasta micrones, directamente a partir de una substancia terapéutica de interés, como un inhalante. En una segunda modalidad, se preparan geles porosos, ultrafinos, húmedos, a partir de un material que es soluble en el agente tensioactico pulmonar, y sí es necesario el solvente usado para preparar los geles húmedos se intercambia por un solvente en el que se disuelva el agente terapéutico, después, una solución del agente terapéutico en un solvente, se hace penetrar en los poros del gel húmedo, por remojado, hasta que ocurra la deposición deseada, y los aerogeles se forman mediante secado supercrítico. En ambas modalidades los aerogeles resultantes se muelen después hasta el tamaño de partícula final deseado. Las partículas de aerogel de la presente invención exhiben una baja densidad (por debajo de aproximadamente 0.003 g/cc), una porosidad ext emadamente alta (hasta de aproximadamente 95 %) , un área superficial alta (hasta de aproximadamente 1000 m2/g) y un tamaño de partícula pequeño (de micrones y menor) . Como un resultado de estas propiedades, un producto farmacéutico en la forma de un polvo de aerogel da por resultado un sistema de suministro de fármaco de alta velocidad, no invasivo. Los polvos de aerogel se encuentran en la forma de partículas ultrafinas, extremadamente ligeras, que serán fácilmente portadas por el aire por un tiempo prolongado durante la inhalación, antes de sedimentarse por gravedad. Esto les permite llegar a los alvéolos más internos de los pulmones y suministrar el fármaco al torrente sanguíneo muy rápidamente.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS El método de suministro del fármaco en partículas de aerogel, inhalable, de la presente invención, puede aplicarse a la preparación y al uso de formas inhalables de fármacos terapéuticos comunes tales como la insulina, aspirina, Viagra , medicamento para el asma, medicamento para el resfriado, antibióticos, etc. Los fármacos se suministran al torrente sanguíneo de un paciente con una velocidad de suministro que excede la velocidad de suministro del fármaco en forma de inyección intravenosa, y sin el piquete de una aguja. El método de partículas de aerogel evita problemas potenciales en el sistema digestivo y permite que el medicamento surta efecto a una velocidad mucho mayor de la que es posible hoy en día. Ejemplos de substancias que pueden producirse en forma de aerogel, de la presente invención, incluyen, aunque no están limitadas a: metadona, Orlaam , Buprenorphine*, nicotina, otros agonistas/antagonistas de receptores opiodes, agonistas/antagonistas de receptores de la dopamina, agonistas/antagonistas de receptores de la serotonina, agonistas de transportadores de monoamina, agentes antimaníacos, agentes para dejar de fumar, y terapias inmunogénicas (productos de anticuerpos para reducir los niveles periféricos de fármacos, vacunas, antibióticos, fármacos para la presión sanguínea alta, medicamentos para el corazón, medicamentos contra el asma, medicamentos para la disfunción sexual, analgésicos, fármacos anestésicos, medicamentos para la diabetes, y similares. Substancias particularmente apropiadas son aquéllas útiles en programas para el tratamiento de adicción a drogas. La metadona, un narcótico sintético que ha sido usado por más de 30 años para tratar la adicción a la heroína, suprimiendo los síntomas por abstinencia, y conteniendo las ansias de consumo de heroína, es particularmente apropiada. Es moderadamente soluble en agua (12 g/100 mL) , el vehículo de dosificación preferido, dado que la membrana de la mucosa transfiere agua a la partícula al hacer contacto. El Orlaam®, otro narcótico sintético conocido genéricamente como acetato de levometadilo, fue aprobado en 1993, pero no ha sido usado todavía ampliamente.

El Buprenorphine® , también un narcótico sintético, está esperando la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de Norteamérica, para el uso como un fármaco contra adicciones. Este causa menores efectos narcóticos. No se reportan efectos secundarios serios para ninguno de los tres narcóticos sintéticos anteriores, excepto por la constipación ocasional, náuseas y boca seca, para algunos pacientes. También, se encontró que dos ficaciones altas para todos los tres eran mucho menos efectivas para controlar la adicción a la heroína, que dosificaciones bajas. La naltrexona se usa para reducir las ansias de consumo de alcohol y causa que el tomar sea menos agradable (induciendo un efecto secundario desagradable, tal como náuseas, cuando ocurre el consumo de etanol) . La naltrexona es un antagonista narcótico que se usó originalmente para la dependencia narcótica. El etanol supuestamente estimula los opiatos naturales del cuerpo, y la naltrexona (o evia) bloquea esta estimulación reduciendo los deseos de consumo y el placer. La naltrexona es efectiva únicamente durante 24 horas, de tal manera que se requiere de una dosis diaria. La eficacia farmacocinética del fármaco está limitada a la absorción relativamente lenta, haciendo que una dosificación alternativa en forma de pildora sólida, para suministrar el fármaco rápidamente al torrente sanguíneo, tenga ventajas. La metadona y la naltrexona se usarán como ejemplos en la siguiente descripción, con referencia a cómo preparar productos de aerogel de esta invención. Las formas de aerogel de ambos fármacos son lo suficientemente estables desde el punto de vista fisicoquímico, para asegurar una vida en anaquel adecuada. En general, la producción de aerogeles involucra un proceso de sol-gel durante el cual un gel húmedo que contiene la substancia de interés se forma con un solvente y catalizador apropiados. Después de que se ha formado el gel húmedo con poros de tamaño nanométrico y una estructura reticular, se usa un proceso de extracción supercrítica para secar en forma supercrítica el gel, evitando a la vez la ruptura potencial del delicado poro y estructuras reticulares, debido a la falta de tensión superficial del fluido supercrítico . En la forma más común, el fluido supercrítico será el dióxido de carbono (C02) . El gel seco resultante exhibe poros de tamaño nanométrico (generalmente desde aproximadamente 1 hasta 100 nm, pref rentemente desde aproximadamente 5 hasta 50 nm, en forma más preferente de aproximadamente 10 nm) , un área superficial elevada (generalmente desde aproximadamente 100 hasta 1500 m/g, preferentemente desde aproximadamente 100 hasta 1200 m2/g, en forma más preferente desde aproximadamente 500 hasta 1,000 m2/g) , densidad baja (generalmente desde aproximadamente 0.1 hasta 0.0001 g/cc, preferentemente desde aproximadamente 0.01 hasta 0.001, en forma más preferente de aproximadamente 0.003 g/cc) , y un tamaño de partícula pequeño (generalmente en el intervalo desde submicrones hasta aproximadamente 2 micrones) . El clorhidrato de metadona es un analgésico narcótico sintético usado comúnmente para tratar a los adictos a la heroína, quienes de otra manera sufrirían de los síntomas de abstinencia del narcótico. El tratamiento consiste de dosificaciones orales de la sal clorhidrato soluble, que pueden someterse al autoclave en forma segura para su esterilización. La metadona como "base libre" tiene la estructura química mostrada abajo a la derecha. Probablemente es el agente terapéutico pero no es soluble en agua. Sin embargo, es muy soluble en solventes orgánicos no polares y en grasas, y deberá tener una solubilidad apreciable en dióxido de carbono líquido o supercritico, Clorhidrato de Matadoni Metadona La basicidad de la molécula le permite ser protonada fácilmente por ácidos fuertes, para formar una sal de amonio. La forma preferida para la manipulación es en la forma de la sal de amonio, típicamente como el clorhidrato mostrado a la izquierda, o como el sulfato (no dibujado) . Las sales no tienen una solubilidad apreciable en solventes orgánicos no polares, pero tienen una solubilidad excelente en agua y alcoholes (un gramo de la sal clorhidrato se disuelve en 0.4 mi de agua, 3.2 mi de agua fría, 2 mi de etanol caliente ó 12 mi de cloroformo) . El polvo de aerogel de metadona puede formarse gelificando conjuntamente la base libre con glucosa (la cual se forma preferentemente in situ a partir del precursor de glucosa diisopropilideno, y 1,2-dioles de sacrificio, a través de una reacción de trans-acetalización) en un solvente, mediante la adición de una cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno anhidro o ácido clorhídrico. La variación de la proporción de metadona con respecto a glucosa en el solvente, permitirá el control del comportamiento de la gelificación de las sales clorhidrato, para producir las características físicas deseadas, evitando a la vez la formación de una densa cristalización del clorhidrato de metadona. Si se desea, el anión puede cambiarse y/u pueden usarse otros ácidos para modificar la formación del gel húmedo cuando se haga reaccionar con la combinación de metadona/precursor de glucosa/solvente. Ejemplos de ácidos apropiados incluyen los ácidos minerales (clorhídrico, sulfúrico, nítrico) y ácidos orgánicos (glucónico, málico, fumárico, cítrico) . Las variables que pueden usarse para controlar la reacción de gelificación son la identidad del solvente, la identidad del 1,2-diol (por ejemplo 1,2-feniletanodiol , 1 , 2 -propanodiol , glicerol) , la concentración de metadona, la identidad del ácido, la temperatura, el porcentaje de agua presente, etc. El secado supercrítico de los geles, con dióxido de carbono, proporciona a los polvos de aerogel el mayor área superficial posible. El proceso de secado supercrítico puede llevarse a cabo en cualquier manera convencional bien conocida. De esta manera, detalles adicionales del proceso de secado supercrítico no se proporcionan en la presente. El secado supercrítico se lleva a cabo a una temperatura por debajo de aproximadamente 40 °C. El polvo de aerogel de naltrexona, de conformidad con la presente invención, puede producirse en la siguiente manera. Generalmente la naltrexona se proporciona en la forma de una sal clorhidrato para mejorar la solubilidad en agua y de aquí la biodisponibilidad . La formación de una naltrexona con área superficial elevada, que contenga polvo de aerogel, se conseguirá mediante la gelificación conjunta del clorhidrato u otra sal apropiada de la base libre de naltrexona, con glucosa, en una manera similar a la que se describió anteriormente para la metadona. El gel de glucosa se formará preferentemente in si tu a partir de una solución de 1,2:5,6 di-O-isopropilideno a-gluco-furanosa y un exceso de 1,2 -dioles de sacrificio, a través de la trans-acetalización catalizada con ácido, en un solvente apropiado. El producto resultante tendrá naltrexona suspendida en una matriz de gel de glucosa/solvente. El secado subsecuente con dióxido de carbono supercrítico proporcionará los polvos de aerogel con área superficial elevada. La variación de la proporción de naltrexona a glucosa, en un solvente particular, permite el control del comportamiento de la gelificación de las sales clorhidrato, para evitar la cristalización densa del clorhidrato de naltrexona. El anión puede cambiarse como tal, y pueden investigarse una variedad de ácidos que puedan mejorar la formación del gel húmedo cuando se haga reaccionar con la combinación de naltrexona/precursor de glucosa/solvente . Se pueden usar ácidos minerales (clorhídrico, sulfúrico, nítrico) y un modesto grupo de ácidos orgánicos (glucónico, málico, fumárico, cítrico) . Las variables del sistema que pueden usarse para controlar el comportamiento de la gelificación, incluyen la identidad del solvente, la identidad del 1,2-diol (por ejemplo 1 , 2 -feniletanodiol , 1,2-propanodiol, glicerol), la concentración de naltrexona, la identidad del ácido, la temperatura, el porcentaje de agua presente y los aditivos para el control reológico. El secado supercrítico de los geles, con dióxido de carbono, proporcionará a los polvos de aerogel las propiedades deseables especificadas anteriormente. La base libre es muy soluble en dióxido de carbono supercrítico, pero no tan soluble como en agua. En caso de que se desee una liberación del fármaco con duración más lenta y más duradera, los aerogeles se pueden preparar entonces usando la base libre de naltrexona. En ese caso, la base libre de naltrexona formada en aerogel puede prepararse adsorbiéndola sobre un aergoel apropiado, preformado, por ejemplo glucosa, a la vez que en el C02 supercrítico u otro gas para secado. Esto se realizará despresurizando el sistema estratégicamente para reducir la solubilidad del soluto y depositar el soluto de naltrexona sobre los poros de los geles. Al contacto con el agente tensioactivo pulmonar presente sobre el tejido del pulmón de un paciente, el polvo de aerogel de glucosa dopado con la base libre de naltrexona, se disolverá rápidamente, dejando atrás diminutos paquetes de la base libre de naltrexona, directamente sobre los pulmones. Los paquetes de estos agentes insolubles son tan pequeños que simplemente se pueden difundir a través de la membrana y hacia el torrente sanguíneo, a una velocidad lenta deseada. Además, aún después de llegar al torrente sanguíneo, la naltrexona deberá metabol izarse mucho más lentamente que el clorhidrato de naltrexona convencional. Esto produce un vehículo de dosificación que tiene una biodisponibilidad de larga duración dentro del cuerpo humano, después de una breve inhalación . Alternativamente, en una segunda modalidad mostrada con mayor detalle en los ejemplos posteriores, un polvo de aerogel terapéutico se puede preparar formando primero geles porosos a partir de un material portador que sea soluble en un agente tensioactivo pulmonar, por ejemplo un azúcar o un carbohidrato. La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente. Si el solvente se disuelve también en el agente terapéutico, entonces se deja que una solución del agente terapéutico penetre en los poros del gel húmedo, por remojado hasta que haya ocurrido la deposición deseada. Si el solvente de reacción no disuelve el agente terapéutico, entonces el solvente en los geles resultantes se remueve primero mediante el intercambio repetido de los geles húmedos con el solvente del agente terapéutico (o un homólogo cercano del mismo) , generalmente a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y 50 °C, por un periodo de aproximadamente 3-10 horas, y después se deja que la solución del agente terapéutico penetre a los poros. Después los aerogeles se forman por secado supercrítico a baja temperatura. En forma adicionalmente alternativa, en una tercera modalidad, cuando el agente terapéutico es soluble en el solvente de reacción, se puede adicionar una solución del mismo antes de la formación inicial del gel, para evitar el paso de intercambio del solvente. Ese proceso proporciona probablemente menos control de uniformidad de la deposición del agente terapéutico y es menos preferido. Dado que el tamaño de partícula pequeño y una porosidad muy abierta, son críticos para una solubilidad rápida y uniforme en el agente tensioactívo pulmonar, y para la absorción en la membrana de la mucosa, los cuerpos de aerogel iniciales, producidos por cualesquiera de las modalidades, se trituran en cualquier manera apropiada. Pequeños diámetros de partículas se pueden obtener y mantener a la vez la estructura del poro, utilizando métodos convencionales tales como la molienda por impacto, la molienda en molino de bolas, y la molienda por chorro. La molienda por chorro en un molino de chorro en espiral, ha resultado ser capaz de producir partículas tan pequeñas como de 0.5 micrones, sin destrucción de la retícula, o sin una reducción substancial en la porosidad abierta o incremento de la densidad. Por debajo de cierto tamaño no puede garantizarse reducción adicional dado que las propiedades de suspensión y de solución de las partículas de aerogel son excelentes . Las características de suspensión en aire, de las partículas de aerogel de tamaño micrométrico y submicrométrico, se determinan usando una pequeña cámara con un ventilador de paletas, en base al principio de que mientras menor es la velocidad mínima del aire, necesaria para mantener flotando las partículas en forma substancialmente indefinida, mayor es el espon amiento y viaje de las partículas dentro de las vías respiratorias de un paciente, hacia los pulmones. El mecanismo de flotación de las partículas en el aire puede explicarse como sigue: la elevación proporcionada por la fuerza de arrastre del fluido, que es proporcional al cuadrado de la velocidad, está equilibrando y superando la fuerza gravitacional , debido a la diferencia de densidades entre el fluido y las partículas que flotan. Mientras menor es la diferencia de densidades entre la partícula que flota y el fluido, mayores son las oportunidades de que la partícula permanezca flotando a cierto nivel de movimiento del fluido y de la dimensión de la partícula. Dado que las partículas de aerogel son muy porosas, hasta el 95 % rellenado con el mismo fluido, y por lo tanto mucho más ligeras que una partícula sólida, tienen muchas mejores oportunidades de permanecer flotando para alcanzar las partes más internas de los pulmones y sedimentarse sobre la superficie pulmonar, en vez que sobre las membranas mucosas a lo largo de las vías. Dado que los pulmones humanos tienen una área superficial equivalente a una cancha de tenis, es recomendable sacar ventaja, tanto como sea posible, de la superficie de los pulmones, para lograr un suministro del fármaco eficiente. En pruebas reales en animales, cuando un animal respira aire y el aire llega a los alvéolos, la velocidad del aire empieza a disminuir y de un momento a otro se hace cercana a cero. Por lo tanto, la velocidad mínima del aire, necesaria para mantener las partículas flotando en la cámara de prueba de partículas, es una buena medida de cuánto tiempo y qué tan lejos serán arrastradas las partículas en el flujo de aire, a medida que el aire viaje a través de las vías respiratorias y llegue a los alvéolos pulmonares. Se pueden usar aditivos para reducir la carga eléctrica estática sobre las partículas de aerogel . Los polvos de aerogel se disuelven muy rápido una vez que se encuentran expuestos al agente tensioactivo pulmonar y al agua que se encuentra sobre las membranas de la mucosa. Esto se debe a que los polvos de aerogel tienen poros que únicamente tienen unos cuantos nanómetros de diámetro. La presión capilar es proporcional a la tensión superficial del fluido e inversamente proporcional a la dimensión característica de los poros. La tensión superficial del agua es muy alta e igual, tanto para una partícula como para una partícula sólida de aerogel. Sin embargo, la dimensión característica para una partícula sólida es el diámetro de la partícula (por ejemplo 2.5 micrómet os) mientras que la dimensión característica para una partícula de aerogel es el diámetro del poro (por ejemplo 2.5 nanómetros) . Esto significa que la presión capilar que se pueda obtener en los poros interiores de una partícula de aerogel húmeda puede ser 1000 veces mayor que la fuerza de tensión superficial que tiende a mojar la superficie de las partículas sólidas. Combínese esto con el hecho de que una vez que los poros de la partícula de aerogel están llenos de líquido de agente tensioactivo/agua , las dimensiones o el espesor del material sólido que debe ser disuelto en el líquido, es únicamente de 1 a 2 nanómetros de espesor, es decir, la estructura reticulada del aerogel que forma los poros, en vez que un radio de 1 a 2 micrómetros de la partícula. De esta manera, la velocidad de disolución podría ser 1000 veces más rápida para el aerogel que para las partículas sólidas. Otra forma de visualizar la rápida disolución de las partículas de aerogel, se basa en el área superficial de la partícula, la cual está expuesta al líquido solubilizante . El área superficial de un bola sólida de 2.5 micrómetros es de 20 x 10"12 m2. Para la partícula de aerogel del mismo diámetro, con un área superficial de poro específica de 1000 m2/g y una densidad de 0.1 g/cc, el área superficial interior del poro es de 8.2 x 10"10 m2. En otras palabras, el área superficial de una partícula de aerogel es de aproximadamente 42 veces la de partículas sólidas regulares de tamaño similar. Dado que todos los poros de la partícula de aerogel se llenarán con el agente tensioactivo/agua; la disolución ocurre más rápidamente. Por lo tanto, la velocidad de disolución de las partículas de aerogel eg de al menos dos o tres órdenes de magnitud más rápida que las partículas sólidas regulares, lo cual significa que se presenta una absorción mucho más rápida del fármaco de aerogel, al torrente sanguíneo. Se conoce que la inhalación de ciertas substancias llega al torrente sanguíneo en 8 segundos, más rápido que el suministro de una inyección intravenosa. El suministro por inhalación, de un polvo de aerogel, con su profundo alcance inherentemente efectivo a los alvéolos y disolución y absorción extremadamente rápidas, es una forma de administración de fármacos efectiva, no invasiva y rápida. Se puede producir una gran cantidad de materiales en forma de aerogel : incluyendo la mayoría de las substancias orgánicas e inorgánicas, incluyendo alcaloides, sales orgánicas, monómeros, polímeros, proteínas y carbohidratos. Esto cubre una vasta variedad de medicamentos, fabricados tanto por el hombre como extraídos a partir de productos naturales. De esta manera, el método de inhalación de polvo de aerogel puede ser utilizado como un método de suministro de fármaco, alternativo, más efectivo y no invasivo, para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y síntomas.

Ejemplos adicionales de partículas de aerogel inhalables, incluyen una forma inhalable de insulina y otros medicamentos de administración diaria, que se inyectan generalmente con agujas hipodérmicas , tales como varias vacunas suministradas hoy en día mediante inyecciones hipodérmicas o transdérmicas , medicamentos para la presión alta y otras pildoras tomadas hoy en día oralmente, tales como el Viagra* que pueden causar reacciones estomacales indeseables o que surten efecto lentamente, inhalantes para el tratamiento del asma y medicina para resfríos, que penetrarían más profundamente en los alvéolos pulmonares más internos, y otros casos en donde se desee que el medicamento se introduzca al torrente sanguíneo en forma rápida y sin medidas invasivas o que causen dolor. En general, la inhalación de polvo de aerogel será una alternativa viable a la inyección con agujas, inyecciones transdérmicas que usen el choque de partículas de alta velocidad, potencial eléctrico, etc., e implantes de cápsulas de liberación lenta. Este método de suministro de fármacos produce formas inhalables de fármacos terapéuticos comunes tales como la insulina, aspirina, viagra*, medicamentos contra el asma, antibióticos y similares, siempre y cuando se pueda producir una forma en aerogel del fármaco. Al esquivar los sistemas digestivos, el medicamento surtirá efecto mucho más rápidamente y en forma más efectiva que lo que es posible hoy en día, tomado ya sea oralmente, por inhalación o por inyección intravenosa, con menos trauma y efectos secundarios . Una forma conveniente del uso del polvo de aerogel como inhalantes, es por medio de un dispositivo de inhalación portátil, similar a los dispositivos convencionales para administrar medicamento contra el asma, en los que la cantidad apropiada de una forma de polvo de aerogel de un producto farmacéutico, tiene que colocarse y luego agitarse o dispersarse electrostáticamente, en forma uniforme, antes de la inhalación. Otra forma conveniente para usar el método de suministro de fármaco, propuesto, para el tratamiento de adictos, será colocar al sujeto en un cuarto dentro del cual se inyecta la concentración correcta del polvo de aerogel, de la substancia seleccionada, por un periodo requerido para alcanzar la dosificación objetivo. El tamaño, porosidad, y área superficial de las partículas, determinan la velocidad de disolución de las partículas sobre la superficie de los pulmones y la velocidad de difusión al torrente sanguíneo. Una vez que se fijan las propiedades de la partícula, se puede determinar la velocidad de suministro del fármaco, mediante la concentración de partículas en el aire inhalado. Permaneciendo todo lo demás igual, la velocidad del suministro del fármaco dependerá de la concentración de partículas en el aire. La dosificación total dependerá de la concentración y de la duración de la exposición. La cámara de dosificación puede estar diseñada en una manera tal que una vez que se alcance la dosificación deseada, antes de abrir la cámara, las partículas que se encuentren en el aire puedan ser removidas por filtración a través de un filtro de manta de aerogel . Las substancias recolectadas por el filtro pueden ser recicladas.

En los casos en donde el producto de aerogel farmacéutico tenga que ser diluido por medios diferentes a la concentración del polvo portado por el aire y/o duración de la exposición, por razones médicas tales como la toxicidad de substancias altamente puras, puede doparse una matriz de aerogel portador, con un nivel apropiado del producto de aerogel farmacéutico. Cualesquiera de esos materiales portadores tendrá que ser completamente inocuo e inofensivo a los humanos y deberá poderse disolver también en agua. Detalles y explicación adicionales de la presente invención pueden encontrase en los siguientes ejemplos específicos, los cuales describen la fabricación del producto de aerogel de conformidad con la presente invención y los resultados de prueba generados a partir de los mismos. Todas las partes y porcentajes se encuentran en peso, al menos que se especifique de otra manera.

Ejemplo 1 Se preparó un aerogel de baja densidad, que contenía insulina, formando primero un polvo portador de aerogel mediante la transacetalación de un compuesto de manitol derivado, soluble, en un solvente que no disuelve el manitol desprotegido. La desprotección inicia la formación del gel . Estas reacciones se llevan a cabo combinando un derivado de diisopropilideno (1 , 2 , 5 , 6-diisopropilidenmanitol ) o dibencilideno ( 1 , 3 , 4 , 6-dibencilidenmanitol) con una cantidad en exceso de un compuesto de 1,2-diol soluble (es decir (±) -1 fenil-7 , 2 -etanodiol (PED) ) , catalizador de ácido p-toluensulfónico (0.5-2%), y un solvente aprótico no polar (tolueno o diclorometano) . El solvente en los geles resultantes se remueve mediante intercambio repetido de los geles húmedos con etanol, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 50 °C, por un periodo de 4 a 6 horas. Se hace penetrar insulina en los poros del gel húmedo mediante remojo del gel con una solución alcohólica de insulina a 37 °C, hasta que se alcance la deposición de insulina deseada. Los geles húmedos que han sido sometidos al intercambio con alcohol, se secan después mediante extracción con C02, a una presión y temperatura por arriba del punto crítico (aproximadamente 35 °C y B7.9 kg/cm2 (1250 psi) ) hasta que se haya removido todo el alcohol . Los aerogeles resultantes tienen un densidad de 0.02 a 0.05 g/cm3 dependiendo de las cantidades relativas del derivado de azúcar de partida y solventes utilizados. Los aerogeles secados se muelen después hasta un tamaño de partícula uniforme de 1 a 3 micrones, mediante molienda con energía de fluido, en molino de chorro en espiral Alpine 100 AS Spiral Jet Mili. Se usa gas N2 de alta pureza filtrado (obtenido de la vaporización de nitrógeno líquido) como fuerza motriz para el proceso de molienda y para enfriar el producto y las superficies del molino. El enfriamiento es importante para minimizar la destrucción de la estructura de la insulina. El proceso de molienda se lleva a cabo en una atmósfera inerte para minimizar la exposición a polvos de insulina potencialmente activos. La capacidad de suministro de fármaco pulmonar de estos polvos, se analiza mediante un sistema de réplica de vías respiratorias, estandarizado, de las regiones nasal, oral, faríngea, laríngea, traqueal y bronquial, de las vías respiratorias humanas. Se realizaron estudios de deposición y distribución, repetidos, bajo condiciones de flujo y volumen exactas y consistentes, sin variabilidad de sujetos. Se usaron análisis de escintilografía Gamma para medir la deposición total, regional y local, en las réplicas. Esto permite la comparación estandarizada precisa de formulaciones y las influencias del tamaño de partícula y del patrón de inhalación, en individuos de tamaños y edades diferentes. La concentración e integridad biológica de la insulina se determina mediante el ensayo con inmunosorbente enlazado encima (ELISA) , y electroforesis en gel de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida (SDS-PAGE) . El análisis ELISA determina la concentración de insulina que se ha mantenido en su estructura terciaria activa. El análisis SDS-PAGE muestra que no ocurre ruptura de la insulina durante el procesamiento del aerogel que contiene insulina. Para determinar la actividad biológica de la insulina en las preparaciones de aerogel, se usó un ensayo de enlazamiento competitivo para cuantificar el enlazamiento y activación del receptor de insulina. Fibroblastos NIH 3T3 transf ctados con el receptor de insulina, se incuban en la presencia de los polvos reconstituidos, con concentraciones variables de un anticuerpo del receptor de anti-insulina , el cual bloquea el enlazamiento de la insulina a su receptor. La velocidad de la autofosforilación del receptor de insulina se mide cualitativamente y cuantitativamente mediante autoradiografía de geles SDS-PAGE, y conteo de escint ilación del 32P incorporado, en cada una de las muestras . La velocidad de disolución para el polvo de aerogel que contiene insulina, se mide contra la del polvo de insulina regular, al disponer el polvo colocado sobre membranas mucosas simuladas y observando el proceso de disolución bajo un microscopio, y también mediante la medición del pH de la solución inmediatamente detrás de la membrana. La velocidad de disolución in situ se determina usando un electrodo de pH recubierto con hidrogel, el cual se encuentra expuesto a polvos de aerogel con insulina. El cambio de pH o el cambio del nivel de glucosa/ lactosa , en caso de que se use gel de glucosa/lactosa como un gel portador, como una función del tiempo, para dar la difusión de la insulina hacia la superficie del electrodo. La velocidad de disolución del polvo para formar la insulina solvatada, es proporcional al cambio de pH en la superficie del electrodo. Mientras mayor sea, más lentamente se disuelven los compuestos que tengan un menor cambio de pH . El polvo de aerogel - insulina se disuelve rápidamente en una manera más uniforme que la insulina convencional .

Ejemplo 2 Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, excepto que el polvo de aerogel de b ja densidad que contiene insulina se formó por la transacetalación de compuestos de trehelosa derivados, en lugar de compuestos de manitol derivados. Se obtuvieron resultados substancialmente similares. Ejemplo 3 Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, excepto que el polvo de aerogel de baja densidad se produce para que además contenga morfina. La concentración y actividad biológica de la morfina en las preparaciones de aerogel se determina mediante un ensayo de enlazamiento competitivo, que cuantifica el enlazamiento y activación del receptor opiode . Células neuronales cultivadas, que expresan el receptor opioide, se incuban en la presencia de los polvos reconstituidos, con concentraciones variables de un anticuerpo receptor anti -morf ina , el cual bloquea la morfina que se enlaza a su receptor. La velocidad de autofosforilación del receptor opiode se mide cualitativamente y cuantitativamente mediante autoradiograf í a de geles SDS-PAGE, y el conteo de escint ilación del 32P incorporado en cada muestra.

Ejemplo 4 Se repitió el procedimiento del ejemplo 3, excepto porque el polvo de aerogel de baja densidad, que contenia insulina, se formó por la transacetalación de compuestos de trehelosa derivados, en lugar que de los compuestos de manitol derivados. Ocurren resultados substancialmente similares.

Ejemplo 5 Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, excepto que el polvo de aerogel de baj densidad se produce para que contenga ViagraMR. El ViagraMR, nombre químico 5- [2-etoxi-5- ( -me t i 1 -piperaz in- 1 -ilsul fonil ) fenil] -l-metil-3 -propil - 1 , 6 -dihidro- 7H-pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin- 7 -ona , fórmula C22H30N6O4S, es un potente inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa-5 (PDE-5) , la cual destruye el monofosfato de guanosina cíclico (cG P) , permitiendo que persista el GMP cíclico, el mismo como un dilatador de los vasos sanguíneos. A fin de determinar la actividad biológica del ViagraM en las preparaciones de polvo de aerogel, ae usó un ensayo de enzimas compe itivas, para cuantificar la inactivación de la enzima fosfodiesterasa- 5. Homogenatos de citosol, de células incubadas en la presencia de 2P-ATP, se incuban en la presencia de concentraciones variables de los polvos reconstituidos. La velocidad de eliminación del GMP cíclico se mide cuantitativamente por el conteo de escint i lación del 3 P incorporado en cada muestra.

Ejemplo 6 Se repitió el ejemplo del procedimiento 5, excepto que el polvo de aerogel de baja densidad, que contenía el Viagra, se formó mediante la transacilación de compuestos de trialoza derivados, en lugar de los compuestos de manitol derivados . Ocurren resultados substancialmente similares.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un polvo seco dispersable, para la administración pulmonar, caracterizado porque contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico, en combinación con una partícula de aerogel que es soluble en un agente tensioactivo pulmonar humano. 2. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la partícula de aerogel se prepara mediante el secado supercrítico a una temperatura menor que 40 °C.
3. 3. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la partícula de aerogel contiene poros de aproximadamente 1 a 100 nm.
4. 4. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la partícula de aerogel tiene un área superficial desde aproximadamente 100 hasta 1200 m2/g.
5. 5. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la partícula de aerogel tiene una densidad de aproximadamente 0.01 a 0.001 g/cc.
6. 6. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la partícula de aerogel tiene un tamaño de partícula desde submicrones hasta 3 micrones.
7. 7. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la partícula de aerogel es un portador seleccionado del grupo que consiste de azúcares y carbohidratos.
8. 8. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se forma por la gelificacion conjunta del agente terapéutico con un material formador de gel, seleccionado del grupo que consiste de azúcares y carbohidratos .
9. 9. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por los pasos de (i) preparar geles porosos de un material portador que sea soluble en un agente tensioactivo pulmonar; (ii) remojar los geles porosos en una solución del agente terapéutico; (iii) remover el solvente y formar aerogeles mediante secado supercrítico; y (iv) triturar los aerogeles.
10. 10. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente terapéutico es insulina, metadona, o naltrexona.
11. 11. Uso de un polvo seco dispersable de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1