CZ284203B6 - Tekutý aerosolový přípravek obsahující léčivo a způsob stabilisace tohoto prostředku - Google Patents

Tekutý aerosolový přípravek obsahující léčivo a způsob stabilisace tohoto prostředku Download PDF

Info

Publication number
CZ284203B6
CZ284203B6 CZ951490A CZ149095A CZ284203B6 CZ 284203 B6 CZ284203 B6 CZ 284203B6 CZ 951490 A CZ951490 A CZ 951490A CZ 149095 A CZ149095 A CZ 149095A CZ 284203 B6 CZ284203 B6 CZ 284203B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
acid
composition according
hfc
propellant
Prior art date
Application number
CZ951490A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ149095A3 (en
Inventor
Paul D. Jager
Mark J. Kontny
Jürgen H. Nagel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26850651&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ284203(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ149095A3 publication Critical patent/CZ149095A3/cs
Publication of CZ284203B6 publication Critical patent/CZ284203B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Řešení popisuje stabilní léčivé tekuté aerosolové prostředky obsahující léčiva, u nichž dochází k odbourávání nebo rozkladu při vzájemné reakci s rozpouštědly nebo s vodou, hnací látky typu HFC (fluorovaného uhlovodíku), druhé rozpouštědlo a kyselinu. Dále jsou popsány specifické léčivé tekuté aerosolové prostředky s obsahem bromidu ipratropia nebo fenoterolu, ethylalkoholu, 1, 1, 1,2-tetrafluoroethanu nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu a buď anorganické, nebo organické kyseliny. Kyseliny jsou přítomné v množství, které postačuje ke snížení odbourávání léčiv na přijatelnou úroveň.ŕ

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká farmaceutického prostředku s bronchodilatačním účinkem ve formě stabilního roztoku pro podání ve formě aerosolu, prostředek obsahuje léčivo ze skupiny ipratropiumbromid, oxitroplumbromid, albuterol, tiotropiumbromid nebo fenoterol v množství 0,001 až 10 % hmotnostních, hnací prostředek typu fluorovaného uhlovodíku HFC, ethylalkohol jako organické pomocné rozpouštědlo v množství 1,0 až 50 % hmotnostních a mimoto silnou anorganickou kyselinu v koncentračním rozmezí 0,00002 až 0,01 N nebo slabou organickou kyselinu v množství 0,0039 až 27,7 mg/ml.
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká stabilních farmaceutických tekutých přípravků, vhodných k aerosolové aplikaci. Konkrétněji se tento vynález týká stabilních farmaceutických tekutých přípravků, vhodných k aerosolové aplikaci, u kterých je buď anorganická, nebo organická kyselina přidána k tekutému aerosolovému přípravku, který obsahuje léčivo v roztoku spolu s fluorovaným uhlovodíkem (zkráceně HFC), nezatěžujícím životní prostředí a sloužícím jako hnací (propelentní) látka, a s organickou látkou, mající funkci druhého rozpouštědla. Kyselina zajišťuje stabilitu vůči odbourání nebo rozkladu léčiva, ke které by mohlo dojít vzájemným působením léčiva a druhého rozpouštědla a/nebo vody, přítomné v roztoku přípravku.
Dosavadní stav techniky
Podávání aerosolových přípravků s obsahem léčiv pomocí inhalátorů, uvolňujících pod tlakem odměřenou dávku (MDI, metered-dose inhalers), je široce užíváno v terapii, jako je léčba obstruktivních onemocnění dýchacích cest a astmatu. Ve srovnání s orálním podáním umožňuje inhalace mnohem rychlejší nástup působení při minimalizaci vedlejších systémových účinků. Aerosolové přípravky mohou být inhalačně podávány ústy anebo místně, nanesením na nosní sliznici.
Přípravky k aerosolovému podávání pomocí MDI mohou být ve formě roztoků nebo suspenzí. Výhodu přípravků ve formě roztoku představuje jejich skutečná homogennost s léčivem a pomocnými látkami, plně rozpuštěnými v propelentním nosném prostředí. U přípravků ve formě roztoku se také neprojevují problémy fyzikální stálosti, tykající se přípravků v suspenzích, a proto také umožňují přesnější podávání stejně velké dávky, aniž by vyžadovaly přítomnost povrchově aktivních látek.
Podávání tekutých aerosolových přípravků pomocí MDI závisí na hnací síle propelentního systému, použitému při jejich výrobě. Hnací systém (propelent) obvykle obsahuje směs chlorofluorovaných uhlovodíků (zkráceně CFC), zajišťujících požadovanou rozpustnost, tlak plynu a stálost přípravku. V posledních letech však byla zjištěna škodlivost těchto látek pro životní prostředí, neboť přispívají k porušováni zemské ozónové vrstvy a proto je žádoucí škodlivé propelentní látky typu CFC v aerosolových inhalačních prostředcích nahradit fluorovanými uhlovodíky (HFC), nebo jinými nechlorovanými propelentními látkami, které životní prostředí nenarušují. Například US patent č. 4 174 295 předkládá použití propelentních systémů, tvořených kombinací různých HFC, s možným přídavkem složky nasyceného uhlovodíku, které jsou vhodné k použití u skupiny domácích výrobků jako jsou laky na vlasy, přípravky proti pocení, parfémy, deodorační prostředky, líčidla, insekticidy a podobně.
Je známo, že některé HFC mají vhodné vlastnosti pro použití ve funkci propelentních látek k aerosolovému podávání léčiv. Například zveřejněná evropská patentová přihláška č. 0 372 777 (EP089312270.5) popisuje použití l,l,l,2-tetrafluoroethanu (HFC-134(a)) v kombinaci s nejméně jednou „adjuvantní“ látkou (sloučeninou o vy šší polaritě než má HFC-134(a)) a s povrchově účinným činidlem k výrobě léčebných přípravků ve formě suspenze a roztoku, vhodných k aerosolovému podávání. Také zveřejněná PCT přihláška č. WO91/11496 (PCT/EP91/00178) uvádí použití 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (HFC-227), volitelně smíšeného sjinými propelentními složkami, k přípravě suspenzních aerosolových přípravků s obsahem léčiv.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že v tekutých aerosolových přípravcích použití hnacích (propelentních) systémů, obsahujících HFC a druhé rozpouštědlo, nastoluje problém, týkající se chemické stálosti, který dříve nebyl tomto oboru zaznamenán nebo řešen. Je způsoben tím, že v takových systémech, tvořených propelentní látkou typu HFC a druhým rozpouštědlem, může léčivo s tímto druhým rozpouštědlem a/nebo s vodou přítomnou v systému, reagovat za vzniku rozkladných nebo štěpných produktů. Dále bylo nyní zjištěno, že přídavek kyseliny k systému propelentní látky typu HFC a druhého rozpouštědla, a to jak anorganické, tak i organické kyseliny, poskytuje léčivu požadovanou chemickou stálost.
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek s bronchodilatačním účinkem ve formě stabilního roztoku pro podání ve formě aerosolu, prostředek obsahuje léčivo ze skupiny ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, albuterol, tiotropiumbromid nebo fenoterol v množství 0,001 až 10 % hmotnostních, hnací prostředek typu fluorovaného uhlovodíku HFC, ethylalkohol jako organické pomocné rozpouštědlo v množství 1,0 až 50% hmotnostních a mimoto silnou organickou kyselinu v koncentračním rozmezí 0,0002 až 0,0IN nebo slabou organickou kyselinu v množství 0,0039 až 27,7 mg/ml.
Výraz „aerosolový suspenzní přípravek“ označuje farmaceutický přípravek s obsahem léčiva, vhodného k aerosolovému podávání, kdy je léčivo rozptýleno ve formě jemně dělených částic ve vehikulu, nosné látce.
Výraz „tekutý aerosolový přípravek“ označuje farmaceutický přípravek s obsahem léčiva, vhodného k aerosolovému podávání, kdy jsou léčivo i pomocné látky zcela rozpuštěny.
Výraz „stabilizovaný tekutý aerosolový přípravek“ označuje tekutý aerosolový prostředek, který vykazuje zásadní chemickou stálost v čase.
Bromid ipratropia je anticholinergní bromchodilatační látka, prodávaná pod zapsanou značkou „ATROVENT“. Toto léčivo je podáváno jako aerosolový suspenzní přípravek, obsahující směs CFS (dichlorofifluoromethan, dichlorotetrafluoroethan a trichloromonofluoromethan) jako propelentní složku a sojový lecitin.
Studie prokázaly, že stálé tekuté aerosolové přípravky bromidu impratropia lze získat rozpuštěním bromidu ipratropia v homogenním systému, který obsahuje HFC 134(a), ethanol a buď anorganickou, nebo organickou kyselinu.
Konkrétní typ a množství kyseliny přidávané do systému určí hladinu kyselosti, která je zásadní pro získání stálého tekutého přípravku.
Předkládaný vynález tedy poskytuje stabilizované tekuté aerosolové přípravky, obsahující léčivo, propelentní látku typu HFC, druhé rozpouštědlo a anorganickou nebo organickou kyselinu. V systému propelentní látka/druhé rozpouštědlo může být také přítomno malé množství vody (do asi 5 %).
Vhodnými propelentními látkami typu HFC jsou takové látky, které po smíchání s druhým rozpouštědlem (rozpouštědly) tvoří homogenní propelentní systém, ve kterém může byt rozpuštěno terapeuticky účinné množství léčiva. Propelentní látka typu HFC musí být toxikologicky bezpečná a tlak jejích par musí umožňovat podávání léčiva pomocí tlakových MDI. Navíc musí být propelentní látka typu HFC slučitelná se součástmi zařízení MDI (jako se zásobníky, ventily, uzavíracím těsněním a pod.), používanými k aplikaci léčiva. Propelentní látky typu HFC, jimž se dává přednost, jsou 1,1,1,2-tetrafluoroethan (HFC-134(a)) a 1,1,12,3,3,3heptafluoropropan (HFC-227). Zvláště se pak dává přednost HFC-134(a). Jinými příklady
-2CZ 284203 B6 propelentních látek typu HFC jsou HFC-32 (difluoromethan), HFC-143(a) (1,1,1-trifluoroethan), HFC-134 (1,1,2,2-terrafluoroethan) a HFC-152(a) (1,1-difloroethan).
Odborníkům bude zřejmé, že v předkládaném vynálezu mohou být místo propelentních látek typu HFC použity nehalogenované uhlovodíkové propelentní látky. K. příkladům nehalogenovaných uhlovodíků patří nasycené uhlovodíky, včetně propanu, n-butanu a isobutanu, a ethery včetně diethyletheru.
Odborníkům bude rovněž zřejmé, že i když se dává přednost použití jedné propelentní látky typu HFC, v tekutém aerosolovém přípravku podle předkládaného vynálezu je možné použít rovněž směs dvou nebo více propelentních látek typu HFC, anebo směs nejméně jedné propelentní látky typu HFC a jedné nebo vícepropelentních látek, nemajících charakter CFC.
Přednost se dává systému v zásadě nevodné propelentní látky typu HFC s druhým rozpouštědlem. Voda může být přítomna v malém množství jako nečistota v systému propelentní látky HFC/druhého rozpouštědla, může být zanesena během výrobní procesu nebo proniknout do systému ventilem nebo těsněním či ucpávkou mezi ventilem a zásobníkem. Pokud je to žádoucí, lze malá množství vody k tomuto systému přidat (až do asi 5 hmotnostních %), například pro usnadnění výroby.
Pokud je to žádoucí, v tekutých aerosolových přípravcích podle tohoto vy nálezu mohou být obsaženy farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Například rozpustné povrchově aktivní činidlo může být přidáváno pro lepší fungování ventilových systémů zařízení MDI, používaných k aerosolové aplikaci přípravků. K. příkladům povrchově aktivních činidel, kterým se dává přednost, patří kyselina olejová, sorbitantrioleát, lecitin a isopropylmyristát. Další vhodné kluzné látky jsou v oboru dobře známé (viz např. zveřejněná evropská patentová přihláška č. 0372777 (EPO 893122705)). Dalšími pomocnými látkami jsou: (a): antioxidační činidla, například kyselina askorbová a tokoferol; (b) činidla, upravující chuť, například mentol, sladidla a umělé nebo přírodní příchutě; a (c) činidla upravující tlak, například n-pentan, isopentan, neopentan a n-hexan.
Léčivy, používanými v tomto vynálezu, mohou být jakékoli látky, které jsou vhodné k aerosolovému podávání pomocí MDI nebo podobného zařízení. Léčivo musí být rozpustné v systému propelentní látky typu HFC a druhého rozpouštědla a typicky vy kazuje v uvedeném systému významné štěpení nebo rozklad. Štěpení nebo rozklad léčiva musí být natolik citlivé na přítomnost kyseliny, aby bylo možné přidáním kyseliny účinně snížit rychlost štěpení nebo rozkladu.
Štěpení nebo rozklad léčiva může probíhat různými chemickými mechanismy, z nichž nej významnější je vzájemné působení léčiva a druhého rozpouštědla nebo vody, přítomné v systému, za vzniku hydrolytických, esterifikačních a/nebo etharových produktů.
Množství léčiva, použitého v tekutých aerosolových přípravcích podle tohoto vynálezu, je takové množství, které bude účinné k vyvolání zamýšleného terapeutického působení; tj. množství, kdy jeden nebo více odměřených objemů přípravku poskytne účinné množství léčiva. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že účinnost konkrétního léčiva, použitého v tekutém aerosolovém přípravku, bude určovat množství tohoto léčiva v přípravku. Obecně je léčivo přítomno v množství od asi 0,001 do 10 hmotnostních % celkové hmotnosti přípravku. Přednost se dává množství od asi 0,01 do 1,0 hmotnostního % celkové hmotnosti přípravku.
Bronchodilatační látky (zvláště anticholinergní a látky a sympatomimetika) jsou třídy léčiv, které se dává přednost pro použití v tekutých aerosolových přípravcích podle tohoto vynálezu. Odborníci budou vědět, že obecně je možné použít i léčiv jiných tříd. Příkladem takových tříd jsou: antihistaminika, antialergika, protizánětlivé látky, antagonisté PAF, antitusika, antibiotika,
-3 CZ 284203 B6 stabilizační látky žímých buněk, mukolytika, antineoplastické látky, protiinfekční látky, očkovací látky, anestetika, diagnostická činidla, analgetika, antianginální látky, antagonisté leukotrienů a antagonisté 5-lipoxygenázy. Léčivy mohou být také různé typa organických molekul, včetně (ne však výhradně) hormonů, enzymů, bílkovin, peptidů, steroidů, alkaloidů nebo jejich kombinací.
Příkladem léčiva pro použití v tekutém aerosolovém přípravku podle tohoto vynálezu, kterému se dává největší přednost, je bromid ipratropia. K dalším upřednostňovaným příkladům patří bromid oxitropia (BA253). albuterol, bromid tiotropia (BA-679) a fenoterol
Jinými příklady léčiv jsou:
Sympatomimetické bromchodilatační látky:
(a) alfa-adrenergní antagonisté: efedrin, epinefrin, norfenefrin, fenylefrin a fenylpropanolamin.
(b) beta-adrenergní antagonisté: bambuterol, bitoterol, karbuterol, klenbuterol, efedrin, formoterol, hexoprenalin, isoproterenol, metabuterol, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalin a tulobuterol.
Anticholinergní bronchodilatační látky: telenzepin, troventol a flubron.
Alkaloidy: atropin, skopolamin a bromokriptin.
Léčiva, používaná v tomto vynálezu, mohou být buď ve formě volné báze, anebo ve formě její farmaceuticky přijatelné, netoxické sole. Vhodné sole jsou ve farmaceutických a lékařských oborech dobře známé. Výběr konkrétní sole bude záviset na chemické povaze báze a na chemické stálosti a rozpustnosti sole v přípravku. Příkladem solí, které mohou být použity, jsou: acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát (hydrouhličitan), bitartarát, bromid, vápenatá sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové, kamsylát, esylát, fumarát, fluceptát, glukonát, glutamát, glykolarsanilát, hexylresorcinát, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, malát. maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylitrát, methysulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosfár/difosfát, polygalakturonát, salicilát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tannát, tartarát a triethyljodid. Použít lze rovněž kationtové sole. K příkladům kationtových solí patří alkalické kovy, např. sodík a draslík, amonné sole a sole odvozené od aminů, které jsou známé jako farmaceuticky přijatelné, např. glycin, ethvlendiamin, cholin, diethanolamin, triethylamin, l-amino-2-propanol-amino-2-(hydroxymethyl)propan-l ,3-diol a 1-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-isopropylaminoethanol.
Chemická povaha léčiva stanoví povahu druhého rozpouštědla, kterým může být kterékoliv z množství organických rozpouštědel, jež jsou toxikologicky bezpečná a použitelná v kapalných přípravcích pro MDI. „Druhým rozpouštědlem“ je míněno jakékoli rozpouštědlo, které je v přípravku mísitelné v požadovaném množství a které po přidání poskytuje přípravek, v němž může být léčivo rozpuštěno v terapeuticky účinných množstvích. Příkladem druhých rozpouštědel, která obsahují hydroxylové skupiny (nebo jiné skupiny), schopné vzájemně reagovat s léčivem (léčivy ) v přípravku, jsou: alkoholy, například ethylalkohol a isopropylalkohol; glykoly, např. propylenglykol, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, glykolethery a blokové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu; a další látky, například glycerol, polyoxyethylenové alkoholy a estery polyoxyethylenových mastných kyselin.
Příkladem druhých rozpouštědel, která mohou být k vzájemnému působení s léčivem (léčivy) inertní, jsou uhlovodíky, například n-propan, n-butan, isobutan, n-pentan, isopentan, neopentan a n-hexan; a dále látky jako například diethylether.
-4CZ 284203 B6
Druhým rozpouštědlem, kterému se podle tohoto vynálezu dává přednost, je ethylalkohol (ethanol).
Funkcí druhého rozpouštědla je zvýšit rozpustnost léčiva a pomocných látek v přípravku. Množství druhého rozpouštědla, přítomného v přípravku, tak určuje maximální množství léčiva a pomocných látek, které mohou být rozpuštěny při určité teplotě.
Volba kyseliny, přítomné v tekutých aerosolových přípravcích podle tohoto vynálezu, závisí na použitém léčivu a na koncentraci kyseliny, která je potřebná k vyvolání přijatelné rychlosti degradace léčiva. Ideální je, pokud upřednostňovaná kyselina obsahuje stejný anion, jaký obsahuje i léčivo (pokud nějaký anion obsahuje). Ovšem v některých případech to může představovat omezení rozpustnosti. Kyselinou může být jakákoliv anorganická nebo minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a podobně. Kyselina může být rovněž zvolena ze skupiny kyselin, známých odborníkům jako organické kyseliny, které jsou ve srovnání se silnými anorganickými kyselinami považovány za slabší kyseliny. Představiteli této skupiny a látkami, kterým se dává přednost v tomto vynálezu, jsou kyseliny askorbová a citrónová, i když jiné organické kyseliny mohou být také vhodné. Avšak podle tohoto vynálezu se největší přednost dává kyselině citrónové pro její slučitelnost se složkami MDI.
Podle tohoto vynálezu může být tekutý aerosolový přípravek s obsahem konkrétního léčiva upraven za použití kyselin, zvolených z obou výše uvedených skupin.
Postupy, používané k zavedení kyseliny do přípravku, mohou zahrnovat: (1) přímou adici anorgaické nebo organické kyseliny; (2) adici léčiva jako kyselé soli, čímž je in silu (na místě) vytvořena správná úroveň kyselosti a (3) kombinací způsobů (1) a (2). Příslušné sole k zavedení léčiva do přípravku budou odborníkům zřejmé.
Laboratorní pokusy prokázaly, že kapalné aerosolové přípravky bromidu ipatropia v soustavě HFC-134(a) a přibližně 35 % ethanolu vykazují významný rozklad bromidu ipratropia při skladování při teplotě 50 °C. Rozklad může být přičítán oxidaci, chemické dehydrataci, hydrolýze a esterifikaci. Hlavním degradačním produktem je ovšem ethylester kyseliny tropové. Tento ester může vznikat přímou reakcí ethanolu s bromidem ipratropia, nebo hydrolýzou bromidu ipratropia s následnou esterifikaci kyseliny tropové ethanolem. Adice 1 % vody snižovala rozklad, způsobený dehydratací. Provádění reakce v dusíkové atmosféře snižovalo množství oxidačních produktů.
Ve vodných roztocích je rychlost hydrolýzy a esterifikace typicky závislá na hodnotě pH. Ve vodném roztoku vykazuje odbourávání bromidu ipratropia minimální rychlost při pH 3,5. Tato hodnota odpovídá molámí koncentraci vodíkových iontů 3,3 x 10-4 (M). Ačkoli u nevodných systémů je pojetí pH jen slabě definováno, studie, hodnotící přípravek, byly provedeny za použití této koncentrace kyseliny chlorovodíkové v systému HFC-134(a)/ethanol, obsahujícím bromid ipratropia. Vzorky skladované při 50 °C po pět a půl měsíce vykázaly méně než 5,5 % úbytek bromidu ipratropia. Souhrn těchto výsledků je znázorněn na Obrázku 1.
- 5 CZ 284203 B6
Obrázek 1
Diagramy stability aerosolových roztoků bromidu ipratropia, 0,84 mg/ml IPBR, 35/65 % hmotn./hmotn. EtOH/HFC-134a podmínky skladování = 50 °C/relat. Vlhkost okolí
DOBA SKLADOVÁNÍ, měsíce
-4—·—·- 0% H2O/NO N2 · 0% h2o/n2
...1% H20/N2 **-*· 1%0,03M hci/n2
V Tabulce 1 jsou uvedena mezní množství chemických sloučenin pro tekuté aerosolové přípravky s obsahem bromidu ipratropia, HFC-134(a) a anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná nebo sírová. Množství alkoholu, přítomného v přípravku, 15 udává maximální množství bromidu ipratropia, které může být rozpuštěno při stanovené teplotě.
Rozmezí koncentrací bromidu ipratropia, uvedené v Tabulce 1, se zakládá na maximu, na množství, které může být bez vysrážení bezpečně rozpuštěno při laboratorní teplotě v dané koncentraci alkoholu. Obsah kyseliny je uveden v jednotkách normality, které vyznačují rozmezí takového pH, které odpovídá hodnotám 2,0 až 4,7 ve vodném systému.
-6CZ 284203 B6
Příklady provedení vynálezu
Tabulka 1
Kapalné aerosolové přípravky s obsahem bromidu ipratropia:
Mezní množství chemických sloučenin pro přípravek obsahem anorganické kyseliny složka obsah v zásobníku MDI bromid ipratropia ve formě monohydrátu dehydratovaný (absolutní) alkohol, USP 1,1,1,2-tetrafluoroethan (HFC-134(a)) (farmaceutický stupeň toxicity Dupont) anorganická kyselina, USP/NF (kyselina chlorovodíková) voda (přečištěná), USP
0,001-2,5 % hmotn./hmotnost
1,0-50,0 % hmotn./hmotnost
50,0-99,0 % hmotn./hmotnost
0,01-0,0002 N
0,0-5,0 % hmotn./hmotnost
USP = podle US lékopisu, NF = nehořlavá
V Tabulce 2 je uvedeno mezní množství chemických sloučenin pro tekuté aerosolové přípravky s obsahem bromidu ipratropia, HFC-134(a) a organickou kyselinu, kyselinu askorbovou.
Rozmezí koncentrací kyseliny askorbové, uvedené v Tabulce 2, vychází z její kyselé disociační konstanty- (konstant) pKa a z optimálního rozmezí pH (2,0-4,7) pro stálý přípravek bromidu ipratropia ve vodném systému. V přípravku bude potřeba 0,0045-275 mg/ml kyseliny askorbové 30 k tomu, aby odpovídal rozmezí hodnot vodného pH 2,0-4,7. Uvažováno ovšem muší být i omezení rozpustnosti dané tím, že rozpustnost kyseliny askorbové činí pouze 20 mg/ml v absolutním ethanolu a předpokládá se, že v systému absolutní alkohol/HFC-134(a) bude mít rozpustnost nižší. Informace obsažené v Tabulce 2 jsou předkládány pro kyselinu askorbovou a uvádějí obsah ethanolu, který vyplývá z předpokládané rozpustnosti bromidu ipratropia (jako 35 monohydrátu) při laboratorní teplotě. Optimálně se předpokládá, že bude potřeba asi 0,30 mg/ml kyseliny askorbové v takovém přípravku, který odpovídá degradačnímu pH bromidu ipratropia ve vodném systému v hodnotě minimálně 3,5.
Rozmezí koncentrací, uvedené v Tabulce 2 pro kyselinu askorbovou, se bude u jiných 40 organických kyselin odlišovat v závislosti na jejich kyselé disociační konstantě (konstantách).
Kyseliny citrónové bude například v prostředku, který odpovídá optimálnímu rozmezí vodného pH pro bromid ipratropia 2,0-4,7, potřeba 0,0037-27,7 mg/ml.
Rozmezí koncentrace kyseliny, vyžadované k zajištění přijatelné rychlosti rozpadu léčiv 45 v primárně nevodných kapalných aerosolových přípravcích, bude prvotně závislé na chemickém složení přípravku (jako je volba druhého rozpouštědla či rozpouštědel) a chemické povaze přítomného léčiva (léčiv). Předpokládá se, že toto rozmezí je u anorganických kyselin představováno normalitou asi 0,10-0,0000001 N, což odpovídá rozmezí vodného pH asi od 1,0 do 7,0, a pro organické kyseliny musí být počítáno v závislosti na hodnotách jejich pKa.
Tabulka 2
Kapalné aerosolové přípravky s obsahem bromidu ipratropia:
Mezní množství chemických sloučenin v přípravku s obsahem organické kyseliny
složka obsah v zásobníku MDI
bromid ipratropia ve formě monohydrátu 0,001-2,5 % hmotn./hmotnost
dehydratovaný (absolutní) alkohol, USP 1,0-50,0 % hmotn./hmotnost
1,1,1,2-tetrafluoroethan (HFC-134( A)) (farmaceutický stupeň toxicity Dupont) 50,0-99,0 % hmotn./hmotn.
kyselina askorbová, USP 0,00015-275 mg/ml
voda (přečištěná), USP 0,0-5,0 % hmotn./hmotnost
USP = podle US lékopisu
Příklady chemických sloučenin, jimž se dává přednost v tekutých aerosolových přípravcích s obsahem bromidu ipratropia. HFC-134(a) a kyseliny citrónové, jsou uvedeny v Tabulce 3. Standardní množství bromidu ipratropia v MDI, o němž se předpokládá, že zajišťuje účinné dávkování, je označeno jako „normální síla“. S oblibou jsou však používány i dávky o poloviční a o dvojnásobné síle. Rozmezí koncentrací kyseliny citrónové, uvedené v Tabulce 3, bylo stanoveno na základě její kyselé disociační konstanty (konstant) pKa a z optimálního rozmezí pH (2,0-4,7) pro stálý přípravek bromidu ipratropia ve vodném systému.
Tabulka 3
Kapalné aerosolové přípravky s obsahem bromidu ipratropia a kyseliny citrónové
složka obsah v zásobníku MDI (v %, hmotnost/hmotnost) poloviční síla normální síla dvojnásobná
bromid ipratropia ve formě monohydrátu 0,0187 0,0374 0,0748
dehydrátovaný (absolutní) alkohol, USP 15,0000 15,0000 15,0000
1,1,1,2-tetrafl uoroethan (HFC-134(A))(farmaceutický
stupeň toxicity Dupont) 84,4773 84,4586 84,4212
kyselina citrónová, USP 0,0040 0,0040 0,0040
voda (přečištěná), USP 0,5000 0,5000 0,5000
celkem 100,0000 100,0000 100,0000
-8CZ 284203 B6
Jako jiný, s oblibou používaný případ, udává Tabulka 4 chemické složení aerosolového přípravku s obsahem hydrobromidu fenoterolu, HFC-134(a) a kyseliny citrónové.
Tabulka 4
Kapalný aerosolový přípravek s obsahem hydrobromidu fenoterolu složka obsah v zásobníku MDI
hydrobromid fenoterolu dehydratovaný (absolutní) alkohol, USP 0,192 % hmotn ./hmotnost 30,000 % hmotn./hmotnost
1,1,1,2-tetrafluoroethan (HFC-134(A)) (farmaceutický stupeň toxicity Dupont) 67,806 % hmotn./hmotnost
kyselina citrónová, USP 0,002 % hmotn./hmotnost
voda (přečištěná), USP 2,000 % hmotn./hmotnost
celkem 100,000%
Množství léku v tekutém aerosolovém přípravku, které může být ventilem uvolňováno z MDI, bude záviset na koncentraci aktivní složky (mg/ml) v přípravku a na objemu (μΐ), odměřovaném ventilem. Běžně používané velikosti ventilků jsou 25, 50, 63 a 100 μ.
Inhalátory, které uvolňují odměřenou dávku a obsahují tekuté aerosolové přípravky léčiv, mohou být vyráběny za použití velkého množství běžných výrobních postupů. Způsobem, který se hodí pro laboratoř k výrobě malých laboratorních sérií, je „Dvoufázové tlakové plnění“ (Duál Stage Pressure Fill). Tento způsob je uveden v Tabulkách 5 a 6 pro dva specifické kapalné přípravky bromidu ipratropia za použití 50 μΐ ventilu. Dvěma postupy, určenými pro výrobu větších množství, jsou „Jednorázové plnění za studená“ (Single-Stage Cold Fill) a „Jednorázové tlakové plnění“ (Single-Stage Pressure Fill).
Tabulka 5
Inhalační aerosol bromidu ipratropia, 12 ml, ventilkem je dávkováno 0,021 mg léku.
I. Složení složka obsah v zásobníku (g)
bromid ipratroia ve formě monohydrátu 0,00505
dehydratovaný (absolutní) alkohol, USP 2,02500
1,1,1,2-tetrafluoroethan (HFC-134(a)) (farmaceutický stupeň toxicity Dupont) 11,40209
kyselina dusičná, USP/NF 0,00036
voda (přečištěná), USP 0,06750
Celkem: 13,5000
-9CZ 284203 B6
II. Složky záření vhodný aerosolový zásobník μΐ aerosolový odměmý ventil
III. Stručný popis způsobu úpravy
Koncentrát aktivní složky je připraven rozpouštěním bromidu ipratropia ve formě monohydrátu, kyseliny dusičné a vody v ethylalkoholu a naplněn do vhodného plnícího přístroje. Koncentrát aktivní složky je rozdělen do aerosolových zásobníků, jejich vrchní část je pročištěna dusíkem nebo parami HFC-134a (pročišťovací složky by neměly obsahovat více než 1 ppm kyslíku) a poté je uzavřena ventilem. Do uzavřených zásobníků je tlakově plněna propelentní látka HFC-134a.
Tabulka 6
Inhalační aerosol bromidu ipratropia, 12 ml, ventilkem je dávkováno 0,021 mg léku.
I. Složení složka obsah v zásobníku (g)
bromid ipratropia ve formě monohydrátu 0,00505
dehydratovaný (absolutní) alkohol, USP 2,025000
1,1,1,2-tetrafluoroethan (HFC-134(a)) (farmaceutický stupeň toxicity Dupont) 11,26745
kyselina askorbová, USP 0,13500
voda (přečištěná), USP 0,06750
Celkem: 13,50000
II. Složky zařízení vhodný aerosolový zásobník μΐ aerosolový odměmý ventil
III. Stručný popis způsobu úpravy
Koncentrát aktivní složky je připraven rozpuštěním bromidu ipratropia ve formě monohydrátu, kyseliny askorbové a vody v ethylalkoholu a naplněn do vhodného plnícího přístroje. Koncentrát aktivní složky je rozdělen do aerosolových zásobníků, jejich vrchní část pročištěna dusíkem nebo parami HFC-134a (pročišťovací složky by neměly obsahovat více než 1 ppm kyslíku) a poté je uzavřena ventilem. Do uzavřených zásobníků je tlakově plněna propelentní látka HFC-134a.

Claims (20)

1. Farmaceutický prostředek s bronchodilatačním účinkem ve formě stabilního roztoku pro podání ve formě aerosolu, vyznačující se tím, že obsahuje léčivo ze skupiny ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, albuterol, tiotropiumbromid nebo fenoterol v množství 0,001 až 10 % hmotnostních, hnací prostředek typu fluorovaného uhlovodíku HFC, ethylalkohol jako organické pomocné rozpouštědlo v množství 1,0 až 50% hmotnostních a mimoto silnou anorganickou kyselinu v koncentračním rozmezí 0,00002 až 0,01 N nebo slabou organickou kyselinu v množství 0,0039 až 27,7 mg/ml.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek typu HFC obsahuje 1,1,1,2-tetrafluorethan.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek typu HFC obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan.
4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jako anorganickou kyselinu obsahuje kyselinu sírovou, chlorovodíkovou, dusičnou nebo fosforečnou.
5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jako organickou kyselinu obsahuje kyselinu askorbovou nebo citrónovou.
6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že obsahuje až 5 % hmotnostních vody.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 až 10% hmotnostních ipratropiumbromidu, hnací prostředek typu HFC, 1,0 až 50% hmotnostních ethylalkoholu a silnou anorganickou kyselinu v množství 0,00002 až 0,01 N nebo slabou organickou kyselinu v množství 0,0039 až 27,7 mg/ml.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek typu HFC obsahuje 1,1,1,2-tetrafluorethan.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako anorganickou kyselinu obsahuje kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující organickou kyselinu obsahuje kyselinu askorbovou nebo citrónovou.
se tím, že jako
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, 0,0045 až 5,0 mg/ml kyseliny askorbové.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, 0,0039 až 27,7 mg/ml kyseliny citrónové.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, 0,0187 % hmotnostních ipratropiumbromidu.
vyznačující s e tím, že obsahuje vyznačující s e tím, že obsahuje vyznačující s e tím, že obsahuje
-11CZ 284203 B6
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 0,0374 % hmotnostních iprotropiumbromidu.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 0,0748 % hmotnostních ipratropiumbromidu.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek typu HFC obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako anorganickou kyselinu obsahuje kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako organickou kyselinu obsahuje kyselinu askorbovou nebo citrónovou.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje 0,0045 až 5,0 mg/ml kyseliny askorbové.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje 0,0039 až 27,7 mg/ml kyseliny citrónové.
CZ951490A 1992-12-09 1993-12-06 Tekutý aerosolový přípravek obsahující léčivo a způsob stabilisace tohoto prostředku CZ284203B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98785292A 1992-12-09 1992-12-09
US15354993A 1993-11-22 1993-11-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ149095A3 CZ149095A3 (en) 1995-12-13
CZ284203B6 true CZ284203B6 (cs) 1998-09-16

Family

ID=26850651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951490A CZ284203B6 (cs) 1992-12-09 1993-12-06 Tekutý aerosolový přípravek obsahující léčivo a způsob stabilisace tohoto prostředku

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5676930A (cs)
EP (1) EP0673240B1 (cs)
JP (1) JP3009924B2 (cs)
KR (1) KR100312357B1 (cs)
AT (1) ATE177941T1 (cs)
AU (2) AU6048694A (cs)
BG (1) BG62382B1 (cs)
BR (1) BR9307627A (cs)
CA (1) CA2151383C (cs)
CZ (1) CZ284203B6 (cs)
DE (1) DE69324161T2 (cs)
DK (1) DK0673240T3 (cs)
ES (1) ES2129117T3 (cs)
FI (1) FI114283B (cs)
GB (1) GB2288978B (cs)
GR (1) GR3030529T3 (cs)
HU (1) HU221163B1 (cs)
LV (1) LV10911B (cs)
NO (1) NO311487B1 (cs)
NZ (1) NZ259192A (cs)
PL (1) PL177078B1 (cs)
RO (1) RO117414B1 (cs)
RU (1) RU2126248C1 (cs)
SG (1) SG52459A1 (cs)
SK (1) SK280911B6 (cs)
UA (1) UA27143C2 (cs)
WO (2) WO1994013263A1 (cs)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO117414B1 (ro) * 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
WO1996022081A1 (en) * 1995-01-17 1996-07-25 Omega Pharmaceutical, Incorporated Liquid stable vitamin c compositions and delivery systems, and methods of making and uses thereof
US5653961A (en) * 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
AP791A (en) * 1995-04-14 1999-12-17 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler for albuterol.
NZ312662A (en) * 1995-06-27 2001-03-30 Boehringer Ingelheim Kg Pharmaceutical aerosol preparations in the form of stable ethanolic solutions of active substances for producing propellant free aerosols
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
US6054488A (en) * 1996-06-11 2000-04-25 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations of formoterol
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
US20030215396A1 (en) 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
EP0954283B1 (en) 1996-12-30 2007-03-21 Battelle Memorial Institute Use of a non-encapsulated anticancer drug for the preparation of a formulation for treating neoplasms by inhalation
CZ296966B6 (cs) * 1997-02-24 2006-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Farmaceutický prostredek
GB2326334A (en) * 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
AU3065999A (en) * 1998-03-10 1999-09-27 Children's Hospital Of Philadelphia, The Compositions and methods for treatment of asthma
BR9911351A (pt) * 1998-06-18 2001-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Formulações farmacêuticas para aerossóis com duas ou mais substâncias ativas
US6451285B2 (en) * 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
AU7026800A (en) 1999-09-11 2001-04-17 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
DE60019167T2 (de) * 1999-12-24 2006-05-11 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) * 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
CA2411047C (en) * 2000-05-22 2009-08-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
HRP20030276B1 (en) * 2000-10-12 2006-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10063957A1 (de) * 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020085978A1 (en) * 2000-11-10 2002-07-04 Mina Buenafe Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
DE10111843A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
US20050070487A1 (en) * 2001-04-24 2005-03-31 Nyce Jonathan W. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
TR200401980T4 (tr) 2001-07-02 2004-09-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosol olarak uygulama için en uygun hale getirilmiş tobramisin formülasyonu
DE10135355C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie
CN1290502C (zh) 2001-09-18 2006-12-20 丹麦奈科明有限公司 治疗普通感冒的组合物
AU3297402A (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Dey, L.P. An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
JP2006513129A (ja) * 2001-10-26 2006-04-20 デイ エルピー 小児喘息の症状を緩和するためのアルブテロール吸入溶液、システム、キット及び方法
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US8084461B2 (en) 2001-10-26 2011-12-27 Dey, L.P. Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
DE10161368A1 (de) * 2001-12-14 2003-07-10 Messer Griesheim Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum kryogenen Abfüllen von Aerosol-Produktansätzen
WO2003059316A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes
JP4959919B2 (ja) 2001-12-21 2012-06-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 官能基を有するポリエチレングリコール賦形剤を用いた医薬用エアロゾル組成物
CA2470498A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol compositions with an amide and/or ester containing excipient compound
PL209212B1 (pl) * 2002-03-01 2011-08-31 Chiesi Farma Spa Superdrobny preparat formoterolu
US20040126325A1 (en) * 2002-03-12 2004-07-01 David Lewis Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7238661B2 (en) * 2002-05-24 2007-07-03 Agennix, Inc. Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders
BR0311747A (pt) * 2002-06-12 2005-06-07 Epigenesis Pharmaceuticals Inc Composição farmacêutica, forma de dose simples ou de múltiplas doses da composição, kit, e, método para tratar doença
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
WO2004054580A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing hfc solution formulations
US20050058606A1 (en) * 2002-12-16 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing HFC solution formulations
PT1608336E (pt) * 2003-03-20 2008-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Formulação para aerossol doseador utilizando hidro-fluroalcanos como propulsores
EP1915985A1 (en) * 2003-03-20 2008-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
KR20070000476A (ko) * 2004-02-27 2007-01-02 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PL1809243T5 (pl) * 2004-07-02 2022-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparaty aerozolowe w postaci zawiesin z tg 227 ea jako propelent aerozolowy
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
UA92732C2 (ru) * 2005-02-25 2010-12-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Фармацевтические аэрозольные композиции для ингаляторов под давлением с вымеренными дозами, которые содержат связующее соединение
WO2006114379A1 (de) * 2005-04-23 2006-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
PT1881980E (pt) 2005-05-02 2012-12-06 Boehringer Ingelheim Int Novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio
CA2619402C (en) * 2005-08-15 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing betamimetics
RU2457832C2 (ru) * 2005-09-25 2012-08-10 Сипла Лимитед Состав на основе тровентола
TWI389692B (zh) * 2005-10-10 2013-03-21 Boehringer Ingelheim Int 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物
TWI396541B (zh) * 2005-10-10 2013-05-21 Boehringer Ingelheim Int 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
DE102006023770A1 (de) * 2006-05-20 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Treibgasfreie Aerosolformulierung für die Inhalation
US20080131420A1 (en) * 2006-07-13 2008-06-05 Accentia, Inc. Methods and compositions for treating mucosal inflammation
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2201934A1 (en) 2008-12-23 2010-06-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
JP5763053B2 (ja) 2009-05-18 2015-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アダプタ、吸入器具及びアトマイザ
CA2781012A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Cipla Limited Inhalation solutions
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
AP3141A (en) 2009-11-25 2015-02-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizer
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
UA106098C2 (uk) 2009-12-23 2014-07-25 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Аерозольна композиція для хозл
SG181868A1 (en) * 2009-12-23 2012-07-30 Chiesi Farma Spa Combination therapy for copd
US9943654B2 (en) 2010-06-24 2018-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5409594B2 (ja) * 2010-12-22 2014-02-05 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
US20120204871A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Julio Cesar Vega Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
GB201200504D0 (en) 2011-12-19 2012-02-22 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhaler
WO2013127738A1 (de) * 2012-02-28 2013-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
RU2496477C1 (ru) * 2012-09-20 2013-10-27 Шолекс Девелопмент Гмбх Раствор ипратропия бромида
RU2519653C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Шолекс Девелопмент Гмбх, Аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
RU2536253C1 (ru) * 2013-10-09 2014-12-20 Шолекс Девелопмент Гмбх Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания
JP2016539126A (ja) * 2013-11-22 2016-12-15 テバ ブランデッド ファーマシューティカル プロダクツ アール アンド ディー インコーポレイテッド 吸引可能薬剤
WO2015077574A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. An inhalable medicament
HUE055604T2 (hu) 2014-05-07 2021-12-28 Boehringer Ingelheim Int Porlasztó
JP6580070B2 (ja) 2014-05-07 2019-09-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 容器、ネブライザ、及び使用
FI3928818T3 (fi) 2014-05-07 2023-05-03 Boehringer Ingelheim Int Nebulisaattori ja säiliö
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
RU2577289C1 (ru) * 2015-03-26 2016-03-10 Шолекс Девелопмент Гмбх Аэрозольный препарат на основе фенотерола гидробромида для лечения заболеваний органов дыхания
CN115252552A (zh) * 2016-09-19 2022-11-01 墨西哥氟石股份公司 药物组合物
EP3569221A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Notoxins IP B.V. Aqueous formulations comprising ipratropium for topical treatment of hyperhidrosis
EP3860580A4 (en) * 2018-10-01 2022-07-20 Kindeva Drug Delivery L.P. FORMULATION AND AEROSOL CARTRIDGES, INHALATORS AND THE LIKE CONTAINING THE FORMULATION
WO2020152548A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable aerosol inhalation compositions of formoterol
GB2584686A (en) * 2019-06-11 2020-12-16 Mexichem Fluor Sa De Cv Methods
CN111297835B (zh) * 2019-12-20 2022-11-25 上海方予健康医药科技有限公司 含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法
CA3193038A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Enrico Zambelli A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (cs) * 1956-03-21 1900-01-01
US3282781A (en) * 1960-11-25 1966-11-01 Merck & Co Inc Inhalant compositions
CA1178889A (en) * 1980-08-28 1984-12-04 Kenneth S. Su Intranasal formulation
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8900267D0 (en) * 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US5439670A (en) * 1989-11-28 1995-08-08 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
DE4003272A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5118494A (en) * 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
AU2017592A (en) * 1991-06-10 1993-01-12 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
RO117414B1 (ro) * 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
US5837699A (en) * 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU680227B2 (en) 1997-07-24
US5676930A (en) 1997-10-14
ATE177941T1 (de) 1999-04-15
SK280911B6 (sk) 2000-09-12
HU9501663D0 (en) 1995-08-28
RO117414B1 (ro) 2002-03-29
DK0673240T3 (da) 1999-10-11
EP0673240B1 (en) 1999-03-24
ES2129117T3 (es) 1999-06-01
SK76095A3 (en) 1997-01-08
CZ149095A3 (en) 1995-12-13
CA2151383C (en) 2005-02-08
US5955058A (en) 1999-09-21
HK1011620A1 (en) 1999-07-16
FI952842L (fi) 1995-06-09
NZ259192A (en) 1997-05-26
DE69324161D1 (de) 1999-04-29
US6045778A (en) 2000-04-04
NO311487B1 (no) 2001-12-03
HU221163B1 (en) 2002-08-28
JPH08509459A (ja) 1996-10-08
NO952269L (no) 1995-06-08
GB2288978A (en) 1995-11-08
JP3009924B2 (ja) 2000-02-14
LV10911A (lv) 1995-12-20
FI114283B (fi) 2004-09-30
WO1994013263A1 (en) 1994-06-23
RU2126248C1 (ru) 1999-02-20
PL177078B1 (pl) 1999-09-30
BG99760A (bg) 1996-02-28
FI952842A0 (fi) 1995-06-09
LV10911B (en) 1996-04-20
GR3030529T3 (en) 1999-10-29
UA27143C2 (uk) 2000-02-28
BR9307627A (pt) 1999-06-15
BG62382B1 (bg) 1999-10-29
NO952269D0 (no) 1995-06-08
WO1994013262A1 (en) 1994-06-23
HUT72985A (en) 1996-06-28
AU5740594A (en) 1994-07-04
PL309333A1 (en) 1995-10-02
KR950703932A (ko) 1995-11-17
GB2288978B (en) 1997-04-09
KR100312357B1 (ko) 2002-04-24
SG52459A1 (en) 1998-09-28
CA2151383A1 (en) 1994-06-23
AU6048694A (en) 1994-07-04
EP0673240A1 (en) 1995-09-27
DE69324161T2 (de) 1999-10-28
GB9511669D0 (en) 1995-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284203B6 (cs) Tekutý aerosolový přípravek obsahující léčivo a způsob stabilisace tohoto prostředku
ES2314408T3 (es) Formulaciones de hfc en solucion que contienen un anticolinergico.
JP2786493B2 (ja) 医薬エアゾール製剤
US5605674A (en) Medicinal aerosol formulations
ES2391563T5 (es) Formulaciones en suspensión de aerosol con TG 227 ea como agente propulsor
JPH10510521A (ja) エアゾール処方物用噴射剤混合物
US20090175802A1 (en) Tiotropium containing hfc solution formulations
PT96639B (pt) Processo para a preparacao de uma composicao propulsora contendo hidro-fluoro-carbonetos
KR20050085650A (ko) 타이오트로피움 함유 ｈｆｃ 용액 제형
CN1054282C (zh) 稳定的药物气雾剂溶液制剂
HK1011620B (en) Stabilized medicinal aerosol solution formulations
NZ243056A (en) Aerosol formulation containing a medicament, tetrafluoroethane and isopropyl myristate

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20131206