TWI389692B - 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物 - Google Patents

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Description

用以吸入β－共效劑的氣溶膠調配物
本發明係關於一種不含推進劑之氣溶膠調配物，其含有一或多種通式1 之化合物， 其中基團R1 、R2 、R3 及X－ 可具有申請專利範圍及說明書中給定之含義，且本發明係關於另一種用以吸入之活性物質2。
根據本發明之醫藥調配物為不含推進劑之醫藥調配物，其含有：一或多種作為活性物質之通式1 化合物， 其中：R1 表示氫、C1 － 4 －烷基、O－C1 － 4 －烷基或鹵素；R2 表示氫、C1 － 4 －烷基、O－C1 － 4 －烷基或鹵素；R3 表示氫、C1 － 4 －烷基、O－C1 － 4 －烷基、鹵素、OH、－O－C1 － 4 －伸烷基－COOH或O－C1 － 4 －伸烷基－COO－C1 － 4 －烷基；X－ 表示具有單一負電荷之陰離子，較佳為選自以下各陰離子之具有單一負電荷的陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根；該一或多種通式1 之化合物視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式；另一選自噻托銨(tiotropium)鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(flutropiu m)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、甘羅銨(glycopyrronium)鹽及曲司銨(trospium)鹽之活性物質2 ，其視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式；至少一藥理學上可接受之酸；視情況其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯合劑及作為溶劑之水、乙醇或水與乙醇之混合物。
較佳醫藥調配物為彼等含有上述活性物質2 及通式1 之化合物之醫藥調配物，其中R1 表示氫、甲基、乙基、氟或氯；R2 表示氫、甲基、乙基、氟或氯；R3 表示氫、甲基、乙基、丙基、OH、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、O－CH2 －COOH、O－CH2 －COO甲基或O－CH2 －COO乙基、－O－CH2 －CH2 COOH、O－CH2 －CH2 COO甲基，或O－CH2 －CH2 COO乙基、－O－CH2 －CH2 －CH2 COOH、O－CH2 －CH2 －CH2 COO甲基，或－O－CH2 －CH2 －CH2 COO乙基；X－ 表示具有單一負電荷之陰離子，較佳為選自以下之單一負電荷陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根；該通式1 之化合物視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式。
較佳醫藥調配物為含有上述活性物質2 及通式1 之化合物之醫藥調配物，其中R1 表示氫或甲基，較佳表示氫；R2 表示氫或甲基，較佳表示氫；R3 表示甲基、OH、甲氧基、氟、氯、溴、O－CH2 －COOH或－O－CH2 －COO乙基；X－ 表示選自以下各陰離子之具有單一負電荷的陰離子：氯離子、溴離子、硫酸根、甲烷磺酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根及丁二酸根；該通式1 之化合物視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式。
亦較佳為含有上述活性物質2 及通式1 之化合物之醫藥調配物，其中R3 表示甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、O－CH2 －COOH、－O－CH2 －COO甲基或O－CH2 －COO乙基；且R1 、R2 及X－ 可具有上文給定之含義，該通式1 之化合物視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式。
亦較佳為含有上述活性物質2 及通式1 之化合物之醫藥調配物，其中R1 表示氫；R2 表示氫；R3 表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、－O－CH2 －COOH，較佳表示OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基：且X－ 具有上文給定之含義中的一者，該通式1 之化合物視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式。
亦較佳為含有上述活性物質2 及選自下列各物之通式1 化合物之醫藥調配物：．6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－乙酸乙酯)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－乙酸)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[1,1－二甲基－2－(2,4,6－三甲基苯基)－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－羥基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－異丙基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－乙基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氟－3－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氟－2－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(2.4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(3,5－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－乙氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(3,5－二甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．4－(4－{2－[2－羥基－2－(6－羥基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－苯幷[1,4]噁嗪－8－基)－乙基胺基]－2－甲基－丙基}－苯氧基)－丁酸；．8－{2－[2－(3,4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(2－氯－4－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氯－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－溴－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氟－3－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氟－2,6－二甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氯－2－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氯－3－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氯－2－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(3－氯－4－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(2,6－二氟－4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(2.5－二氟－4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氟－3,5－二甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(3,5－二氯－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(4－氯－3－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(3.4.5－三氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；．8－{2－[2－(3－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；及．8－{2－[2－(3,4－二氯－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮；在各種情況下均以與酸HX之酸加成鹽之形式，其中X－ 具有上文給定之含義之一，以及視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式。
在根據本發明之藥劑組合中，活性物質2 選自由以下各物組成之抗膽鹼劑：噻托銨鹽(2.1 )、氧托銨鹽(2.2 )、氟托銨鹽(2.3 )、異丙托銨鹽(2.4 )、甘羅銨鹽(2.5 )及曲司銨鹽(2.6 )。上述抗膽鹼劑視情況可具有對掌性碳中心。在此情況下，根據本發明之藥劑組合可含有以對映異構體、對映異構體之混合物或外消旋體形式之抗膽鹼劑，而較佳使用對應異構純抗膽鹼劑。
在上述鹽2.1 至2.6 中，陽離子噻托銨、氧托銨、氟托銨、異丙托銨、甘羅銨及曲司銨為藥理學上活性組份。對上述陽離子之明確引用以標記2.1' 至2.6' 表示。任何對上述鹽2.1 至2.6 之引用當然亦包括對相應陽離子之引用：噻托銨(2.1' )、氧托銨(2.2' )、氟托銨(2.3' )、異丙托銨(2.4' )、甘羅銨(2.5' )及曲司銨(2.6' )。
根據本發明，鹽2.1 至2.6 意謂彼等除陽離子噻托銨(2.1' )、氧托銨(2.2' )、氟托銨(2.3' )、異丙托銨(2.4' )、甘羅銨(2.5' )及曲司銨(2.6' )外，含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根作為抗衡離子(陰離子)之化合物，較佳抗衡離子為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根。在所有鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽尤其較佳。
在為曲司銨鹽(2.6 )之情況下，氯化物尤其較佳。在為其他2.2 至2.6 之鹽的情況下，甲烷磺酸鹽及溴化物尤其重要。含有噻托銨鹽(2.1 )、氧托銨鹽(2.2 )或異丙托銨鹽(2.4 )之醫藥組合尤其重要，根據本發明，相關溴化物尤其重要。噻托溴銨(2.1 )尤其重要。
上述鹽視情況可以其溶劑合物或水合物之形式、較佳以其水合物形式存在於根據本發明之藥物組合中。在噻托溴銨之情況下，根據本發明之藥物組合較佳含有結晶單水合噻托溴銨形式(自WO 02/30928已知)之噻托溴銨。若噻托溴銨以無水形式用於根據本發明之藥物組合中，則較佳使用自WO 03/000265已知之無水結晶噻托溴銨。
所用術語及定義
術語"C1 － 4 －烷基"(包括為其他基團之一部分之彼等C1 － 4 －烷基)意謂具有1至4個碳原子的直鏈及支鏈烷基。此等C1 － 4 －烷基之實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。縮寫Me、Et、n －Pr、i －Pr、n －Bu、i －Bu、t －Bu等亦可視情況用於上述基團。除非另外說明，否則丙基及丁基之定義包括討論中的基團之所有可能異構形式。因此，(例如)丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。
術語"C1 － 4 －伸烷基"(包括為其他基團之一部分之彼等C1 － 4 －伸烷基)意謂具有1至4碳原子的直鏈及支鏈伸烷基。此等C1 － 4 －伸烷基之實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1－甲基伸乙基、伸丁基、1－甲基伸丙基、1,1－二甲基伸乙基或1,2－二甲基伸乙基。除非另外說明，否則伸丙基及伸丁基之定義包括具有相同數目碳之討論中之基團的所有可能異構形式。因此(例如)丙基亦包括1－甲基伸乙基且伸丁基包括1－甲基伸丙基、1,1－二甲基伸乙基、1,2－二甲基伸乙基。
在本發明範疇中之鹵素表示氟、氯、溴或碘。除非另外說明，否則氟、氯及溴為較佳鹵素。
與藥理學上可接受之酸的酸加成鹽意謂(例如)選自包含下列各物之群的鹽：鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸氫鹽，甲烷磺酸氫鹽(hydromethanesulphonate)、硝酸氫鹽(hydronitrate)、順丁烯二酸氫鹽(hydromaleate)、乙酸氫鹽(hydroacetate)、苯甲酸氫鹽(hydrobenzoate)、檸檬酸氫鹽(hydrocitrate)、反丁烯二酸氫鹽(hydrofumarate)、酒石酸氫鹽(hydrotartrate)、草酸氫鹽(hydrooxalate)、琥珀酸氫鹽(hydrosuccinate)、苯甲酸氫鹽(hydrobenzoate)及對甲苯磺酸氫鹽(hydro－p－toluenesulphonate)，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。根據本發明上述酸加成鹽中，鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯甲酸鹽及乙酸鹽尤其較佳。
本發明之藥劑調配物含有作為溶劑之純水、純乙醇或乙醇與水之混合物。若使用乙醇－水之混合物，則在此等混合物中乙醇之質量百分比較佳在介於5與99%乙醇之間的範圍內，尤其較佳在10至96%乙醇範圍內。用於本發明之目的之尤其最佳藥劑調配物含有作為溶劑之純水、純乙醇或乙醇－水之混合物，乙醇－水之混合物含有在50與92%之間的乙醇，尤其較佳在69與91%之間的乙醇。
若需要，則除乙醇及水外，可使用其他共溶劑。然而，根據本發明較佳不使用其他溶劑。
根據本發明之化合物可以類似於先前技術中已知之方法製備。適合之製備方法自(例如)US 4460581可知，在此處引用其全部內容。
式 1 之化合視情況可呈互變異構體形式存在於根據本發明之藥劑調配物中。互變異構性意謂藉由轉換或鍵形成且可於平衡態中存在之異構化合物之出現。式 1 化合物之可能的互變異構形式之實例為 或
在另一態樣中，本發明係關於含有上述以個別光學異構體、個別對映異構體之混合物或外消旋體之形式的式1 之化合物的醫藥調配物。尤其較佳為含有上述對映異構純化合物形式之式1 之化合物的藥劑調配物，而根據本發明，式1 之化合物之R－對映異構體尤其重要。此等R－對映異構體可以通式 R －1 表示 其中基團R1 、R2 、R3 及X－ 可具有上文給定之含義。
在本發明之範疇內，尤其較佳使用彼等式1 之化合物，其中X－ 選自氯離子、順丁烯二酸根、水楊酸根、反丁烯二酸根或丁二酸根中，其視情況以其水合物或溶劑合物之形式。根據本發明，尤其較佳為彼等含有式1 之化合物之調配物，其中X－ 表示氯離子。
在本發明之範疇內，對式1 化合物之參考總包括此化合物之所有可能之非晶形及結晶變更。在本發明之範疇內，對式1 之化合物之參考亦包括可由此化合物形成之所有可能的溶劑合物及水合物。在本發明之範疇內對化合物1' 之任何參考視為鹽1 中所含之下式藥理學上活性游離鹼之參考 其中，基團R1 、R2 、R3 及X－ 可具有上文給定之含義。
在另一態樣中，本發明係關於藥劑調配物，其含有：活性物質2 及式1' 之游離鹼，其中基團R1 、R2 、R3 及X－ 可具有上文給定之含義，式1' 之游離鹼視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式；至少一藥理學上可接受之酸；視情況其他藥理學上可接受賦形劑及/或錯合劑及作為溶劑之水、乙醇或水與乙醇之混合物。
在另一態樣中，本發明係關於根據本發明之醫藥調配物用於製備用於治療呼吸疾病之醫藥組合物之用途，該等呼吸疾病選自包含下列各物之群：各種起源之阻塞性肺病、各種起源之肺氣腫、限制性肺病、間質性肺病、囊腫性纖維化、各種起源之支氣管炎、支氣管擴張症、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)及所有形式之肺水腫。
根據本發明之藥劑調配物較佳如上所說明用於製備用於治療選自以下之阻塞性肺病的醫藥組合物：支氣管哮喘、小兒哮喘、重度哮喘、急性哮喘發作、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)，而根據本發明尤其較佳使用其製備用於治療支氣管哮喘或COPD之醫藥組合物。
亦較佳使用根據本發明之藥劑調配物用於製備用於治療源於COPD(慢性阻塞性肺病)或1－蛋白酶抑制劑缺乏之肺氣腫之醫藥組合物。
亦較佳使用根據本發明之藥劑調配物用於製備用於治療選自以下之限制型肺病之醫藥組合物：過敏性肺泡炎、由與工作有關之有毒物質觸發之諸如石棉肺病或矽肺病之限制性肺病，及由肺腫瘤(例如淋巴癌擴散(lymphangiosis carcinomatosa)、支氣管肺泡癌及淋巴瘤)引起之限制。
亦較佳使用根據本發明之藥劑調配物用於製備用於治療選自以下之間質性肺病之醫藥組合物：由感(例如由病毒、細菌、真菌、原生動物、蠕蟲或其他病原體引起之感染)染引起之肺炎；由各種因素引起之肺炎(例如吸氣及左心功能不全)；輻射誘發之肺炎或纖維化；膠原化(例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病或肉樣瘤病)；肉芽腫病(例如倍克氏(Boeck)病；特發性間質性肺炎或特發性肺纖維化(IPF)。
亦較佳將根據本發明之藥劑調配物用於製備用於治療囊腫性纖維化或黏液黏稠病之醫藥組合物。
亦較佳將根據本發明之藥劑調配物用於製備用於治療支氣管炎之醫藥組合物，該支氣管炎例如由細菌或病毒感染引起之支氣管炎、過敏性支氣管炎及中毒性支氣管炎。
亦較佳將根據本發明之藥劑調配物用於製備用於治療支氣管擴張症之醫藥組合物。
亦較佳將根據本發明之藥劑調配物用於製備用於治療ARDS(成人呼吸窘迫症候群)之醫藥組合物。
亦較佳將根據本發明之藥劑調配物用於製備用於治療肺水腫之醫藥組合物，該肺水腫例如在吸入毒性物質及外來物質後之中毒性肺水腫。
本發明最佳係關於根據本發明之醫藥調配物用於製備用於治療哮喘或COPD之醫藥組合物的用途。亦尤其重要的為：用於製備用於每天一次治療發炎性及阻塞性呼吸疾病、尤其每天一次治療哮喘或COPD之醫藥組合物之上述用途。
此外，本發明係關於治療上述疾病之方法，其特徵為上述一或多種根據本發明之藥劑調配物以治療有效量投藥。
本發明係關於可經吸入投藥之此等化合物之液體活性物質調配物，根據本發明之液體調配物需滿足高品質標準。根據本發明之調配物可經口或鼻之途徑吸入。為使活性物質在肺中達到最佳分佈，使用不含推進氣體之液體調配物使用適當吸入器投藥係有道理的。此種調配物既可經口途徑亦可經鼻途徑吸入。尤其適合之吸入器為彼等能夠在數秒內噴霧少量治療目的所需之劑量之液體調配物成適於治療吸入之氣溶膠的吸入器。在本發明之範疇內，較佳噴霧器為彼等噴霧器，其中小於100微升、較佳小於50微升、最佳小於25微升量之活性物質溶液可較佳以一股煙霧或兩股煙霧噴出以形成平均粒經小於20微米、較佳小於10微米之氣溶膠，使得氣溶膠之可吸入部分已對應於治療有效量。
此種用於在不含推進劑下投與計量量之用以吸入之液體醫藥組合物的裝置詳細描述於(例如)國際專利申請案WO 91/14468號"Atomizing Device and Methods"以及WO 97/12687中(參看圖6a及6b及所附說明)。在此種噴霧器中，醫藥溶液藉助於高達500巴之高壓轉化成經噴霧去往肺中之氣溶膠。在本說明書之範疇內，清楚引用上述文獻之全部內容。
在此種吸入器中，溶液調配物儲存於儲集層中。所用活性物質調配物在儲存時足夠穩定且同時根據醫學目的，若可能無任何其他處理，則使得其能夠直接投藥係必要的。此外，其須不含有可以使得損害吸入器或溶液或所產生氣溶膠之醫藥品質之方式與吸入器相互作用的任何成份。
為噴霧溶液，如(例如)WO 94/07607或WO 99/16530中所述使用特殊噴嘴。本文中清楚引用此等兩例申請案。
本發明之目標係提供式1 之化合物之含水、乙醇或水－乙醇之調配物，式1 之化合物視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式；選自下列鹽中之另一活性物質2 ：噻托銨鹽、氧托銨鹽、氟托銨鹽、異丙托銨鹽、甘羅銨鹽及曲司銨鹽，活性物質2 視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式，該活性物質2 滿足確保使用上述吸入器溶液達到最佳噴霧所需的高標準。根據本發明之活性物質調配物須具有足夠高之醫藥品質，亦即其經數年、較佳至少一年、更佳兩年之儲存時間應在醫藥學上穩定。
此等不含推進劑之調配物之溶液亦須能夠藉助於吸入器在加壓下進行噴霧，而所產生之氣溶膠中所傳遞之組合物在指定範圍內。
根據本發明，調配物較佳含有活性物質2 及僅一種式1 之化合物。然而，該調配物亦可含有式1 之不同鹽之混合物。若根據本發明之藥劑調配物含有式1 之不同鹽，則根據本發明之較佳調配物為彼等其中各種鹽表示式1' 之相同游離鹼之不同鹽之調配物。
以根據本發明之醫藥製劑中藥理學上活性游離鹼1' 之比例計，根據本發明，式1 化合物之濃度為每100 ml約0.1至2000 mg，較佳每100 ml約0.5至1100 mg，尤其較佳每100 ml為0.75至500 mg。100 ml根據本發明之調配物尤其較佳含有約1至約250 mg之1' 。
以根據本發明之醫藥製劑中鹽2.1 之藥理學上活性游離陽離子之比例計，根據本發明，式2 之化合物之濃度為每100 ml約0.1至2000 mg，較佳每100 ml約0.5至1100 mg，尤其較佳每100 ml為0.75至500 mg。100 ml根據本發明之調配物尤其較佳含有約1至約250 mg之鹽2.1 之游離陽離子。
在純水溶液中，根據本發明之調配物之pH值較佳在2.0至6.5範圍內，較佳在2.5與3.5之間，尤其較佳在約2.7與3.1之間。
若將化合物1及2溶解於乙醇或乙醇與水之混合物中，則根據本發明之調配物之pH值較佳在2.0至6.5範圍內，較佳在2.5與5.5之間，尤其較佳在約2.7與5.0之間。
係藉由添加藥理學上可接受之酸調節pH值。藥理學上可接受之無機酸或有機酸可使用於此目的。較佳無機酸之實例選自由鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸組成之群。尤其適合之有機酸之實例選自由以下各酸組成之群：抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、甲烷磺酸及苯磺酸。較佳無機酸為鹽酸、磷酸及硫酸，其中根據本發明鹽酸尤其較佳。有機酸中，較佳為抗壞血酸、反丁烯二酸、甲烷磺酸及檸檬酸。若需要，則尤其在除酸化特性外具有其他特性之酸(例如彼等充當芳香劑或抗氧化劑之酸，例如檸檬酸或抗壞血酸)的情況下，亦可使用上述酸之混合物。若需要，則亦可使用藥理學上可接受之鹼精確滴定pH。適合鹼包括(例如)鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬碳酸鹽。較佳鹼金屬離子為鈉離子。若使用此種鹼，必須謹慎以確保隨後含成品醫藥調配物中之所得鹽與上述酸在藥理學上相容。
根據本發明之調配物可含有錯合劑作其他成份。錯合劑意謂在本發明之範疇內能夠進入錯合鍵中之分子。此等化合物較佳應具有錯合陽離子之作用，最佳具有金屬陽離子之作用。根據本發明之調配物較佳含有乙二胺四乙酸(EDTA)或其一種已知鹽(例如乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉)作錯合劑。較佳視情況以其水合物形式、最佳以其二水合物形式使用乙二胺四乙酸鈉，。若在根據本發明之調配物中使用錯合劑，則在每100 ml根據本發明之調配物中，錯合劑含量較佳在0.1至50 mg範圍內，更佳在每100 ml根據本發明之調配物0.5至25 mg範圍內。根據本發明之調配物每100 ml較佳含有約0.75至約15 mg之量的錯合劑，更佳每100 ml根據本發明之調配物含有約1至12 mg之量的錯合劑。
關於乙二胺四乙酸二鈉所作之說明亦可類似應用於與EDTA或其鹽相當、具有錯合特性且可替代EDTA或其鹽使用之其他可能之添加劑，例如氮基三乙酸及其鹽。
其他藥理學上可接受之賦形劑亦可添加至根據本發明之調配物中。在本文中，佐劑及添加劑意謂任何藥理學上可接受且治療上可用之物質，其雖為非活性物質，但可與活性物質在藥理學上適合之溶劑中調配在一起以改良活性物質調配物之品質。在所需治療之情形中，此等物質較佳不具有藥理作用或無明顯或至少不具有不當藥理作用。佐劑及添加劑包括(例如)延長成品醫藥調配物之存放期之穩定劑、抗氧化劑及/或防腐劑，以及芳香劑、維生素及/或此項技術中已知的其他添加劑。該等添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，例如氯化鈉。
較佳賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸(倘若其尚未用於調節pH)、沒食子酸丙酯、BHA(丁基羥基甲氧苯)、BHT(丁基羥基甲苯)、TBHQ(第三丁基羥基醌)、維生素A、維生素E、生育酚及類似維生素或在人體中出現之原維生素。
可添加防腐劑以保護調配物免於病原性細菌污染。適當防腐劑為彼等先前技術中已知之防腐劑，尤其先前技術中已知之濃度的氯化苄二甲烴銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，諸如苯甲酸鈉。較佳將氯化苄二甲烴銨添加至根據本發明之調配物中。氯化苄二甲烴銨之量為每100 ml調配物在1 mg與50 mg之間，較佳每100 ml約2至15 mg，更佳每100 ml根據本發明之調配物約3至12 mg，最佳每100 ml根據本發明之調配物約4至11 mg。根據本發明，氯化苄二甲烴銨亦可混雜其他防腐劑使用。
除溶劑水、式1 之化合物及活性物質2 外，較佳調配物僅含有氯化苄二甲烴銨、乙二胺四乙酸鈉及調節pH所需之酸。
根據本發明之醫藥調配物較佳用於前文所述類型之吸入器中以產生根據本發明之不含推進劑之氣溶膠。在此點上，應再次清晰提及本文前述專利文獻，因而將其引用於本文中。如開始所述，較佳吸入器之進一步發展之實施例揭示於WO 97/12687中(尤其參看圖6a及6b及相關段落之說明)。此噴霧器(Respimat® )可有利地用於產生根據本發明之可吸入氣溶膠。由於其圓柱體形狀及小於9至15 cm長及2至4 cm寬之合手尺寸，患者可隨處攜帶該器件。在高壓下，噴霧器經小噴嘴噴出經界定體積之醫藥調配物，以產生可吸入氣溶膠。較佳噴霧器基本上由上部外殼部件、泵外殼、噴嘴、鎖定夾鉗、彈簧外殼、彈簧及儲存容器組成，其特徵為 -泵外殼，其固定於上部外殼部件中且在一端處承載具有噴嘴或噴嘴配置之噴嘴主體；－中空活塞，其具有閥主體；－分動凸緣，其中固定中空主體且其位於上部外殼部件中；－鎖定夾鉗機構，其位於上部外殼部件中；－彈簧位於其中之彈簧外殼，其藉助於旋轉軸承經旋轉安裝在上部外殼部件上；－在軸向方向上配合至彈簧外殼上之下部外殼部件。
具有閥主體之中空活塞對應於揭示於WO 97/12687中之器件。其部分凸出進入泵外殼之缸內且在缸內經安置可軸向移動。尤其參看上述國際專利申請案中圖1－4(尤其圖3)及相關段落之說明。在彈簧釋放時，具有閥主體之中空活塞在高壓末端處在流體(量測量之活性物質溶液)上施加5至60 Mpa(約50至600巴)之壓力，較佳10至60 Mpa(約100至600巴)之壓力。每次致動10至50微升之體積係較佳，10至20微升之體積係更佳，而每次致動10至15微升體積尤其較佳。
閥主體較佳安裝在面向噴嘴主體之中空活塞末端。
噴嘴主體中之噴嘴較佳為(例如)藉由微加工(micro－engineering)製得之微結構，微結構之噴嘴主體揭示於(例如)WO 99/16530中，在此本文引用此說明書之內容，尤其圖1及相關說明。噴嘴主體由(例如)牢固地固定在一起之兩片玻璃及/或矽組成，其中至少一片具有一或多個連接噴嘴入口端與噴嘴出口端之微結構通道。在噴嘴出口端，存在至少一圓形或非圓形開口，其2至10微米深且5至15微米寬，該深度較佳為4.5至6.5微米且長度為7至9微米。
若存在複數個噴嘴，則在噴嘴主體中較佳兩個噴嘴之噴霧方向可彼此平行運作或可在噴嘴開口之方向上相對於彼此相傾。在噴嘴主體在出口端具有至少兩個噴嘴開口之情況下，噴霧方向可相對於彼此以20度至160度之角度相傾，較佳以60至150度之角度相傾，最佳以80至100°相傾。噴嘴開口較佳以10至200微米之間隔排列，更佳以10至100微米之間隔排列，更佳以30至70微米之間隔排列。50微米間隔最佳。
因此，噴霧方向在噴嘴開口區中相遇。
如已所述，液體醫藥製劑以高達600巴、較佳200至300巴之入口壓力撞擊噴嘴主體且經由噴嘴開口噴霧成可吸入氣溶膠。氣溶膠之較佳粒徑高達20微米，較佳為3至10微米。
鎖定夾鉗機構含有一彈簧，較佳為圓柱狀螺旋形壓縮彈簧以儲存機械能。在分動凸緣上彈簧充當一彈動構件，其運動藉由鎖定構件之位置決定。分動凸緣之行進藉由上部止件及下部止件精確限定。彈簧較佳經由步進齒輪(例如螺旋狀滑動齒輪)藉由一外扭矩拉伸，該外扭矩在上部外殼部件相對於在下部外殼部件中之彈簧外殼轉動時產生。在此情況下，上部外殼部件及分動凸緣含有單一或多速度花鍵齒輪。
具有嚙合鎖定表面之鎖定構件經配置在分動凸緣之環狀構型中。其由(例如)在徑向上為固有可彈性變形之塑料或金屬環組成。該環配置於與噴霧器之軸垂直之平面上。在鎖定彈簧後，鎖定構件之鎖定表面滑進分動凸緣之路徑中且阻止彈簧釋放。鎖定構件藉助於一按鈕致動。致動按鈕經連接或結合至鎖定構件上。為致動鎖定夾鉗機構，使致動按鈕平行於環狀平面移動(較佳)進入噴霧器中，且該可變形環進而在環形平面內變形。鎖定夾鉗機構之構造詳述於WO 97/20590中。
下部外殼部件沿軸向推至彈簧外殼上且覆蓋軸承、軸驅動及流體之儲存容器。
當操作該噴霧器時，外殼之上部部件相對於下部部件旋轉，下部部件帶上彈簧外殼。與此同時，彈簧藉助於螺旋狀滑動齒輪經壓縮且偏壓，且夾鉗機構自動嚙合。旋轉角較佳為360度之整數部分，例如180度。同時當彈簧經拉伸時，在上部外殼部件中之分動凸緣元件以給定量移動，中空活塞經拉回至泵外殼之缸內，由此儲存容器中之一些流體經吸入進入噴嘴前之高壓室內。
若需要，則含有待噴霧流體之複數個可替換儲存容器可相繼插入噴霧器中且隨後使用。儲存容器含有根據本發明之含水氣溶膠製劑。
噴霧過程藉由輕輕按壓致動按鈕起始。隨後夾鉗機構打開分動凸緣元件之路徑。經偏壓之彈簧將活塞推至泵外殼中之缸內。流體自噴霧器之噴嘴以噴霧形式出現。
該構造之其他細節揭示於於此引用於本文中之PCT申請案WO 97/12683及WO 97/20590中。
噴霧器之元件由適合其功能之材料製成。噴霧器之外殼及(若功能允許)其他部件同樣較佳由塑料藉由射出成形製造。對醫藥應用而言，使用生理學上可接受之材料。
WO 97/12687之圖6a/b展示Respimat噴霧器，其有利於吸入根據本發明之含水氣溶膠製劑。圖6a展示穿過具有在拉伸下之彈簧之噴霧器的縱向截面，圖6b展示穿過具有在釋放下之彈簧之噴霧器的縱向截面。
上部外殼部件(51)含有泵外殼(52)，在泵外殼末端上安裝有噴霧器噴嘴之固持器(53)。在固持器中為噴嘴主體(54)及過濾器(55)。固定於鎖定夾鉗機構之分動凸緣(56)中之中空活塞(57)部分凸出進入泵外殼之缸內。在中空活塞末端，其承載閥主體(58)。中空活塞經由密封墊(59)密封。在上部外殼部件內存在止件(60)，當彈簧鬆弛時，分動凸緣靜止於該止件上。止件(61)位於分動凸緣上，當彈簧拉伸時，分動凸緣靜止於該止件上。在彈簧拉伸後，鎖定構件(62)在止件(61)與在上部外殼部件中之支撐(63)之間滑動。致動按鈕(64)經連接至鎖定構件上。上部外殼部件在吹口(65)中中止且藉由可移動之防護蓋(66)封閉。
具有壓縮彈簧(68)之彈簧外殼(67)藉助於搭扣配合凸耳(69)及旋轉軸承可旋轉式安裝於上部外殼部件上。下部外殼部件(70)經推至彈簧外殼上。在彈簧外殼內為待噴霧之流體(72)之可替換儲存容器(71)。儲存容器藉由止件(73)封閉，經由該止件中空活塞凸出進入儲存容器中且使其末端浸入流體內(供應活性物質溶液)。
機械計數器之軸(74)安裝於彈簧外殼之外部。驅動小齒輪(75)位於面向上部外殼部件之軸之末端。在軸上為滑件(76)。
上述噴霧器適於噴霧根據本發明之氣溶膠製劑以形成適於吸入之氣溶膠。
若使用上述方法(Respimat)噴霧根據本發明之調配物，則吸入器之全部致動之至少97%、較佳至少98%的排出量(煙霧量)應對應於所界定量，其公差範圍不超過此量的25%，較佳不超過20%。較佳在5與30 mg之間、更佳在5與20 mg之間的調配物以每股煙霧界定量傳遞。
然而，根據本發明之調配物亦可使用不同於上述彼等吸入器之吸入器噴霧，例如噴射流吸入器。
本發明亦係關於由上述根據本發明之醫藥製劑中的一種及適於噴霧此醫藥製劑之吸入器組成之吸入套組。本發明較佳係關於由上述根據本發明之醫藥製劑中的一種及上述Respimat吸入器組成之吸入套組。
若使用上述Respimat器件經鼻投與調配物，則此噴霧器在吹口上方可具備一附著件，其以以下方式設計：圓柱形金字塔，該圓柱形金字塔例如具有圓形或橢圓形橫截面之金字塔狀；或錐形、圓形或橢圓形缸。此附著件內部為中空的且具有兩個開口。其中一開口可配合至吹口上且在尖端處之另一開口可插入至鼻孔中。
因此，此附著件較佳以習知鼻噴霧之噴管之形式。該附著件可經建構以使得可拆卸地或不可拆卸地連接至吹口。此種附著件亦可替代吹口。
下文給出之調配物之實例用以說明而非限制本發明之標的於以實例方式所示之組合物。
實例
如已所述，可以本身已知之方式製備式1 之化合物。以實例之方式提及且較佳處於本發明之範疇內之化合物列於下文。因此，較佳醫藥調配物為彼等含有活性物質2 及選自以下之通式1 之化合物的醫藥調配物：．實例1： 6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－甲烷磺酸鹽；．實例2： 8－{2－[2－(4－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例3： 6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例4： 6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－乙酸乙酯)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例5： 6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－乙酸)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例6： 8－{2－[1,1－二甲基－2－(2,4,6－三甲基苯基)－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例7： 6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－羥基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例8： 6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－異丙基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例9： 8－{2－[2－(4－乙基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例10： 8－{2－[2－(4－氟－3－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例11： 8－{2－[2－(4－氟－2－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例12： 8－{2－[2－(2.4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例13： 8－{2－[2－(3,5－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例14： 8－{2－[2－(4－乙氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例15： 8－{2－[2－(3,5－二甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－鹽酸鹽；．實例16： 4－(4－{2－[2－羥基－2－(6－羥基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－苯幷[1,4]噁嗪－8－基)－乙基胺基]－2－甲基－丙基}－苯氧基)－丁酸－酸加成鹽；．實例17： 8－{2－[2－(3,4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－三氟乙酸鹽；．實例18： 8－{2－[2－(2－氯－4－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮－三氟乙酸鹽；．實例19： 8－{2－[2－(4－氯－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例20： 8－{2－[2－(4－溴－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例21： 8－{2－[2－(3－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例22： 8－{2－[2－(4－氟－3－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例23： 8－{2－[2－(4－氟－2,6－二甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例24： 8－{2－[2－(4－氯－2－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例25： 8－{2－[2－(4－氯－3－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例26： 8－{2－[2－(4－氯－2－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例27： 8－{2－[2－(3－氯－4－氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例28： 8－{2－[2－(2,6－二氟－4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例29： 8－{2－[2－(2.5－二氟－4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例30： 8－{2－[2－(4－氟－3,5－二甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例31： 8－{2－[2－(3,5－二氯－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例32： 8－{2－[2－(4－氯－3－甲基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例33： 8－{2－[2－(3.4.5－三氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯幷[1,4]噁嗪－3－酮酸加成鹽；．實例34： 8-{2-[2-(3,4-二氯-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮酸加成鹽。
其視情況以與酸HX之酸加成鹽之形式，其中X- 具有上文給定之含義中之一者，以及視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物之形式。
下表為根據本發明之調配物實例之編集。縮寫BA-Cl表示氯化苄二甲烴銨且EDTA表示二水合乙二胺四乙酸二鈉。
雖然所述活性物質1 及2.1 以鹽及/或水合物之形式使用，但此處以1 之游離鹼及2.1 之游離陽離子之質量計予以說明。化合物1 以鹽酸鹽、四氟乙酸氫(hydrotetrafluoroacetate)鹽或甲烷磺酸氫鹽之形式用於下列實例中，而化合物2 以溴化物之單水合物形式使用。
A)下表為以鹼及陽離子形式之實例1之化合物之R-對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有於純水或水中之下列物質以用於注射：
B)下表為以鹼及陽離子形式之實例3之化合物的R－對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有於純水或水中之下列物質以用於注射：
C)下表為以鹼及陽離子形式之實例7之化合物之R－對應異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有於純水或水中之下列物質以用於注射：
D)下表為以鹼及陽離子形式之實例9之化合物之R－對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有於純水或水中之下列物質以用於注射：
E)下表為以鹼及陽離子形式之實例14之化合物之R－對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有於純水或水中之下列物質以用於注射：
F)下表為以鹼及陽離子形式之實例17之化合物之R－對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有於純水或水中之下列物質以用於注射：
G)下表為以鹼及陽離子形式之實例1之化合物之R－對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有：
H)下表為以鹼及陽離子形式之實例3之化合物之R－對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有：
I)下表為以鹼及陽離子形式之實例17之化合物之R－對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有：
J)下表為以鹼及陽離子形式之實例13之化合物之R－對映異構體及活性物質2.1 的根據本發明之調配物實例之編集。100 ml藥劑調配物含有：

Claims (15)

  1. 一種藥劑調配物，其含有作為活性物質之通式1 之化合物 其中：X- 表示具有單一負電荷之陰離子；其中該調配物包含：▪每100ml溶液中1至250 mg之1a 之游離鹼，其視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物或外消旋體之形式；▪每100ml溶液中1至250 mg之及另一選自以下之活性物質2a：噻托銨(tiotropium)鹽，其視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物或外消旋體之形式；▪作為溶劑之純水；▪及至少一種藥理學上可接受之酸；▪視情況其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯合劑；其中該醫藥調配物pH值為2.0至3.5。
  2. 如請求項1之藥劑調配物，其中：X- 表示選自以下之單一負電荷陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、乙二酸根、 丁二酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根。
  3. 如請求項1之藥劑調配物，其中該藥理學上可接受之酸係選自無機酸：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸；或選自有機酸：抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、甲烷磺酸及苯磺酸。
  4. 如請求項1至3中任一項之藥劑調配物，其中其含有氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)作為賦形劑。
  5. 如請求項4之藥劑調配物，其中每100 ml溶液中氯化苄二甲烴銨之含量為1至50 mg。
  6. 如請求項1至3中任一項之藥劑調配物，其中其含有抗氧化劑作為另一藥理學上可接受之賦形劑。
  7. 如請求項1至3中任一項之藥劑調配物，其中其含有選自以下之抗氧化劑作為另一藥理學上可接受之賦形劑：抗壞血酸、沒食子酸丙酯、丁基羥基甲氧苯、丁基羥基甲苯、第三丁基羥基醌及生育酚。
  8. 如請求項1至3中任一項之藥劑調配物，其中其含有錯合劑作為另一成份。
  9. 如請求項8之藥劑調配物，其中每100 ml溶液中錯合劑之含量為0.1至50 mg。
  10. 如請求項8之藥劑調配物，其中每100 ml溶液中錯合劑之含量為1至12 mg。
  11. 如請求項8之藥劑調配物，其中該錯合劑係乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽。
  12. 如請求項11之藥劑調配物，其中該錯合劑係乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉。.
  13. 一種藥劑調配物，其含有每100ml溶液中1至250 mg之作為活性物質之式1a' 之游離鹼 其視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物或外消旋體之形式；及每100ml溶液中1至250 mg之另一選自以下之活性物質2：噻托銨鹽，其視情況呈互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物或外消旋體之形式；作為溶劑之純水；及至少一藥理學上可接受之酸；視情況其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯合劑；其中該醫藥調配物pH值為2.0至3.5。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之藥劑調配物之用途，其用於製備用於治療呼吸疾病之醫藥組合物。
  15. 一種吸入套組，其由如請求項1至13中任一項之藥劑調配物及一適於噴霧此藥劑之吸入器組成。
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