NO343363B1 - Medikamentformulering, anvendelse av medikamentformuleringen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratoriske sykdommer og inhalasjonssett inneholdende samme - Google Patents
Medikamentformulering, anvendelse av medikamentformuleringen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratoriske sykdommer og inhalasjonssett inneholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO343363B1 NO343363B1 NO20080801A NO20080801A NO343363B1 NO 343363 B1 NO343363 B1 NO 343363B1 NO 20080801 A NO20080801 A NO 20080801A NO 20080801 A NO20080801 A NO 20080801A NO 343363 B1 NO343363 B1 NO 343363B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- formulation according
- drug formulation
- enantiomers
- per
- Prior art date
Links
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 title claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 16
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 28
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 15
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 11
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 10
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 24
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000030934 Restrictive pulmonary disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEHVJZZIGJAAW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-8-[1-hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino]ethyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 KCEHVJZZIGJAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053132 Lymphangiosis carcinomatosa Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000005489 elastic deformation Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- -1 sodium benzoate Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en drivmiddel-fri aerosolformulering som inneholder én eller flere forbindelser med den generelle formel 1,
hvor X- kan ha betydningene som er angitt i kravene og i beskrivelsen, og en ytterligere aktiv substans 2, for inhalering.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
WO 01/83462 A beskriver beta-mimetika og deres bruk som medikamenter samt deres kombinasjon med andre midler. WO 2004/045618 A beskriver bruk av beta-agonister for fremstilling av et medikament for behandling av COPD. WO 2005/102349 A beskriver stoffkombinasjoner fra kombinasjonen av aktive bestanddeler med lignende struktur som vist i formel 1 i foreliggende søknad og anticholinergika, men ingen spesifikk formulering som inneholder rent vann som løsningsmiddel.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
De farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen er drivmiddel-frie farmasøytiske formuleringer som inneholder som aktiv substans én eller flere forbindelser med den generelle formel 1
hvor
X- betyr et anion med én enkelt negative ladning, fortrinnsvis et anion med en enkelt negative ladning valgt fra klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, benzoat, citrat, salicylat, trifluoracetat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat og p-toluen sulfonat;
hvor medikamentetformuleringen ifølge oppfinnelsen inneholder
• forbindelsen med formel 1 basert på andelen av farmakologisk aktiv fri base 1'
i en mengde på 1 til 250 mg fri base 1‘ pr.100 ml løsning,
• et tiotropiumsalt 2 basert på andelen av farmakologisk aktivt fritt kation i en mengde på 1 til 250 mg fritt kation 2,1' pr.100 ml løsning,
• rent vann som løsningsmiddel,
• minst én farmakologisk akseptabel syre,
• eventuelt ytterligere farmakologisk akseptable tilsetningsmidler og/eller komplekseringsmidler;
hvor medikamentet formulering har en pH på 2,5 til 3,5.
Forekrukne medikamentformulering ifølge krav 1, hvor de hvor den farmakologisk akseptable syren er valgt fra de uorganiske syrer saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre eller fra de organiske syrer askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre, propionsyre, sorbinsyre, benzosyre, metansulfonsyre og benzensulfonsyre.
Ytterligere fortrukne medikamentformulering ifølge krav 1 eller krav 2, inneholder benzalkoniumklorid som tilsetningsmiddel.
Ytterligere foretrukne medikamentformulering innholder benzalkoniumklorid i en mengde på 1 til 50 mg pr.100 ml løsning.
Videre foretrukne medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 4, inneholder en antioksidant som et ytterligere farmakologisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
Videre foretrukne medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 5, inneholder som et ytterligere farmakologisk akseptabelt tilsetningsmiddel en antioksidant valgt fra askorbinsyre, propylgallat, butylhydroksyanisol, butylhydroksytoluen, tert-butylhydroksykinon og tocorferoler.
Videre foretrukne medikamentformulering |ifølge ett av kravene 1 til 6, inneholder et kompleksdannende middel som en ytterligere bestanddel.
Ytterligere foretrukket er medikamentformulering ifølge krav 7, hvor innholdet av kompleksdannende middel er 0,1 til 50 mg pr.100 ml løsning.
Oppfinnelsen angår også medikamentformulering inneholdende som aktiv substans 1 til 250 mg av en fri base med formel 1' pr.100 ml løsning,
eventuelt i form av tautomerene, enantiomerer, blandinger av enantiomerene, racemater, solvater eller hydrater derav, 1 til 250 mg pr.100 ml løsning av en ytterligere aktiv substans 2 valgt fra tiotropiumsaltene, basert på andelen av farmakologisk aktivt fritt kation 2,1‘
eventuelt i form av tautomerene, enantiomerer, blandinger av enantiomerene, racemater, solvater eller hydrater derav; minst én farmakologisk akseptabel syre, eventuelt andre farmakologisk akseptable tilsetningsmidler og/eller komplekseringsmidler og, som løsningsmiddel, vann, hvor medikamentetformuleringen har en pH på mellom 2,5 og 3,5.
Foretrukne medikamentformulering ifølge krav 9, er de hvor hvor aktiv substans 2 er tiotropiumbromid, eventuelt i form av tautomerene, enantiomerer, blandinger av enantiomerene, racemater, solvater eller hydrater derav.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 10 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratoriske sykdommer.
Oppfinnelsen angår videre inhalasjonssett inneholdende en medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 10 og en inhalator egnet for forstøvning av nevnte medikamentformulering.
Foretrukket inhalasjonssett ifølge krav 12, er den hvor inhalatoren er en forstøver.
Forbindelsen med formel 1 er 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-fenoksyeddiksyre)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-oni form av et syreaddisjonssalt med en syre HX, hvor X<->kan ha én av betydningene som er angitt ovenfor, så vel som eventuelt i form av tautomerene, enantiomerene, blandingene av enantiomerene, racematene, solvatene eller hydratene derav.
I medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen er den aktive substans 2 valgt fra antikolinergika som består av tiotropiumsalter (2.1). De ovennevnte antikolinergika kan eventuelt ha kirale karbonsentre. I slike tilfeller kan medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen inneholde antikolinergika i form av deres enantiomerer, blandinger av enantiomerer eller racemater, men det er foretrukket å anvende enantiomert rene antikolinergika.
I de ovennevnte salter 2.1 er kationet tiotropium det farmakologiske virkestoffet. En eksplisitt henvisning til de ovennevnte kationer er angitt ved betegnelsen 2.1'. En hvilken som helst henvisning til de ovennevnte salter 2.1 omfatter naturlig nok også en henvisning til det tilsvarende kationene tiotropium (2.1').
Med saltene 2.1 menes ifølge oppfinnelsen de forbindelser som, i tillegg til kationet tiotropium (2.1'), inneholder klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat eller p-toluensulfonat som motion (anion), hvor de foretrukne motioner er klorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat eller p-toluensulfonat. Av alle saltene er kloridene, bromidene, jodidene og metansulfonatene spesielt foretrukket.
Tiotropiumbromid (2.1) er av spesiell betydning.
De ovennevnte salter kan eventuelt foreligge i medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen i form av solvater eller hydrater, fortrinnsvis i form av hydrater. Når det gjelder tiotropiumbromid, så inneholder medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat, som er kjent fra WO 02/30928. Dersom tiotropiumbromid blir anvendt i vannfri form i medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen, blir det fortrinnsvis anvendt vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid, som er kjent fra WO 03/000265.
ANVENDTE BETEGNELSER OG DEFINISJONER
Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse betyr halogen fluor, klor, brom eller jod. Såfremt ikke annet er angitt, er fluor, klor og brom de foretrukne halogenatomer.
Med syreaddisjonssalter av farmakologisk akseptable syrer menes for eksempel salter valgt fra gruppen som omfatter hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydrosulfat, hydrofosfat, hydrometansulfonat, hydronitrat, hydromaleat, hydroacetat, hydrobenzoat, hydrocitrat, hydrofumarat, hydrotartrat, hydrooksalat, hydrosuccinat, hydrobenzoat og hydro-p-toluensulfonat, fortrinnsvis hydroklorid, hydrobromid, hydrosulfat, hydrofosfat, hydrofumarat og hydrometansulfonat. Av de ovennevnte syreaddisjonssalter er saltene av saltsyre, metansulfonsyre, benzosyre og eddiksyre spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsen.
Medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen inneholder som løsningsmiddel rent vann.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles analogt med metoder som allerede er kjent fra tidligere teknikk. Egnede fremstillingsmetoder er kjent for eksempel fra US 4460581.
Forbindelsene med formel 1 kan eventuelt foreligge i medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen i form av deres tautomerer. Med tautomerisme menes forekomsten av isomere forbindelser som blir dannet ved skifte mellom σ- eller πbindinger og som kan foreligge i likevekt. Eksempler på mulige tautomere former av forbindelsene med formel 1 er
eller
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske formuleringer som inneholder de ovennevnte forbindelser med formel 1 i form av de individuelle optiske isomerer, blandinger av individuelle enantiomerer eller racemater. Spesielt foretrukket er medikamentformuleringer som inneholder de ovennevnte forbindelser med formel 1 i form av de enantiomert rene forbindelser, og R-enantiomerene av forbindelsene med formel 1 ifølge oppfinnelsen er av spesiell betydning. Disse R-enantiomerene kan representeres ved formel R-1
hvor X- kan ha betydningene som er angitt ovenfor.Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er det spesielt foretrukket å anvende de forbindelser med formel 1 hvor X- er valgt fra klorid, maleat, salicylat, fumarat eller succinat, eventuelt i form av hydratene eller solvatene derav. Spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsen er de formuleringer som inneholder forbindelsen med formel 1, hvor X- betyr klorid.
Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse omfatter henvisning til forbindelsen med formel 1 alltid alle mulige amorfe og krystallinske modifikasjoner av denne forbindelsen. Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse omfatter henvisning til forbindelsen med formel 1 også alle mulige solvater og hydrater som kan dannes fra denne forbindelsen.
En hvilken som helst henvisning til forbindelsen 1' skal innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse betraktes som en henvisning til den farmakologisk aktive, frie basen med den følgende formel
som finnes i saltene 1, hvor gruppen X- kan ha betydningene som er angitt ovenfor.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse medikamentformuleringer som inneholder en aktiv substans 2 og en fri base med formel 1', hvor X- kan ha betydningene som er angitt ovenfor, eventuelt i form av deres tautomerer, enantiomerer, blandinger av enantiomerer, racemater, solvater eller hydrater, minst én farmakologisk akseptabel syre, eventuelt andre farmakologisk akseptable hjelpestoffer og/eller komplekseringsmidler, og som løsningsmiddel vann.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av luftveislidelser valgt fra gruppen som omfatter obstruktive lungesykdommer av varierende opprinnelse, lungeemfysem av varierende opprinnelse, restriktive lungesykdommer, interstitielle lungesykdommer, cystisk fibrose, bronkitt av varierende opprinnelse, bronkiektasi, ARDS (adult lungesviktsyndrom) og alle former for lungeødem.
Medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis anvendt som spesifisert ovenfor, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av obstruktive lungesykdommer valgt fra bronkial astma, barneastma, alvorlig astma, akutt astmaanfall, kronisk bronkitt og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), men det er spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsen å anvende dem for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av bronkial astma eller KOLS.
Det er også foretrukket å anvende medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av lungeemfysem som har sin opprinnelse i KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom) eller mangel på ά1-proteinase-inhibitor.
Det er også foretrukket å anvende medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av restriktive lungesykdommer valgt fra allergisk alveolitt, restriktive lungesykdommer som er utløst av arbeidsrelaterte, skadelige substanser, så som asbestose eller silikose, og restriksjon forårsaket av lungetumorer, som for eksempel lymphangiosis carcinomatosa, bronkoalveolært karsinom og lymfomer.
Det er også foretrukket å anvende medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av interstitielle lungesykdommer valgt fra lungebetennelse forårsaket av infeksjoner, som for eksempel virusinfeksjon, bakterier, sopp, protozoer, innvollsormer eller andre patogener, pneumonitt forårsaket av forskjellige faktorer, for eksempel aspirering og venstresidig hjerteinsuffiens, strålings-indusert pneumonitt eller fibrose, kollagenoser, for eksempel lupus erythematodes, systemisk sklerodermi eller sarkoidose, granulomatoser, for eksempel Boecks sykdom, idiopatisk interstitiell lungebetennelse eller idiopatisk lungefibrose (IPF).
Det er også foretrukket å anvende medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av cystisk fibrose eller mukoviskidose.
Det er også foretrukket å anvende medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av bronkitt, for eksempel bronkitt som er forårsaket av bakterieinfeksjon eller virusinfeksjon, allergisk bronkitt og toksisk bronkitt.
Det er også foretrukket å anvende medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av bronkiektasi.
Det er også foretrukket å anvende medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av ARDS (adult lungesviktsyndrom).
Det er også foretrukket å anvende medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av lungeødem, for eksempel toksisk lungeødem etter aspirering eller inhalering av toksiske substanser og fremmede substanser.
Mest foretrukket angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av de farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma eller KOLS. Av spesiell betydning er også den ovennevnte anvendelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for OD-behandling (”once-a-day”) av inflammatoriske og obstruktive lungelidelser, spesielt for OD-behandling av astma eller KOLS.
Foreliggende oppfinnelse angår flytende aktiv substans-formuleringer av disse forbindelsene, som kan administreres ved inhalering; og de flytende formuleringene ifølge oppfinnelsen må oppfylle høye kvalitetsstandarder.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan inhaleres oralt eller nasalt. For å oppnå en optimal fordeling av de aktive substanser i lungene, er det fornuftig å anvende en flytende formulering uten drivgasser, som blir administrert ved anvendelse av egnede inhalatorer. En formulering av denne typen kan inhaleres både oralt og nasalt. De inhalatorer som i løpet av noen få sekunder kan forstøve en liten mengde av en flytende formulering i den dosen som er nødvendig for terapeutiske formål, til en aerosol som er egnet for terapeutisk inhalering, er spesielt egnet. Innenfor omfanget av oppfinnelsen er foretrukne forstøvere de hvor det kan forstøves en mengde på mindre enn 100 mikroliter, fortrinnsvis mindre enn 50 mikroliter, mest foretrukket mindre enn 25 mikroliter løsning av aktiv substans, fortrinnsvis i ett eller to puff, for å danne en aerosol som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på under 20 mikron, fortrinnsvis under 10 mikron, slik at den inhalerbare delen av aerosolen allerede tilsvarer den terapeutisk effektive mengden.
Et apparat av denne typen for drivmiddel-fri administrering av en dosert mengde av et flytende farmasøytisk preparat for inhalering, er beskrevet i detalj i for eksempel den internasjonale patentsøknad WO 91/14468, "Atomizing Devices and Methods", og også i WO 97/12687, jf. Figur 6a og 6b og den ledsagende beskrivelse. I en forstøver av denne typen blir en farmasøytisk løsning, ved hjelp av et høyt trykk på opptil 500 bar, omdannet til en aerosol som er ment for lungene og som blir sprayet. Innenfor omfanget av foreliggende beskrivelse henvises det uttrykkelig til hele innholdet av den litteratur som er nevnt ovenfor.
I inhalatorer av denne typen blir løsningsformuleringene lagret i et reservoar. Det er meget viktig at formuleringene av de aktive substanser er tilstrekkelig stabile under lagring og at de samtidig er slik at de kan administreres direkte, om mulig uten ytterligere håndtering, i henhold til deres medisinske formål. Videre må de ikke inneholde noen ingredienser som kan interagere med inhalatoren på en måte som kan skade inhalatoren eller den farmasøytiske kvalitet av løsningen eller den dannede aerosol.
For å forstøve løsningen blir det anvendt en spesiell dyse, for eksempel som beskrevet i WO 94/07607 eller WO 99/16530. Det henvises her uttrykkelig til begge disse publikasjonene.
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe en vandig formulering av forbindelsen med formel 1, eventuelt i form av tautomerene, enantiomerene, blandingene av enantiomerene, racematene, solvatene eller hydratene derav; en ytterligere aktiv substans 2 valgt fra tiotropiumsaltene, eventuelt i form av solvatene eller hydratene derav, som oppfyller de høye standarder som er nødvendige for å sikre optimal forstøvning av en løsning ved anvendelse av inhalatorene som er nevnt ovenfor. Aktiv substans-formuleringene ifølge oppfinnelsen må ha tilstrekkelig høy farmasøytisk kvalitet, dvs. at de bør være farmasøytisk stabile over en lagringstid på noen år, fortrinnsvis minst ett år, mer foretrukket to år.
Disse drivmiddel-frie løsningsformuleringene må også kunne forstøves ved hjelp av en trykksatt inhalator, og preparatet som blir avlevert i den dannede aerosolen, er innenfor et spesifisert område.
Ifølge oppfinnelsen inneholder formuleringen fortrinnsvis den aktive substans 2 og forbindelse med formel 1. Formuleringen kan imidlertid også inneholde en blanding av forskjellige salter med formel 1. Dersom medikamentformuleringene ifølge oppfinnelsen inneholder forskjellige salter med formel 1, er de foretrukne formuleringer ifølge oppfinnelsen de hvor de forskjellige salter betyr forskjellige salter av samme frie base med formel 1'.
Konsentrasjonen av forbindelsen med formel 1, basert på andelen av farmakologisk aktiv fri base 1' i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen, er ifølge oppfinnelsen ca.0,1 til 2000 mg pr.100 ml, fortrinnsvis ca.0,5 til 1100 mg pr.100 ml, spesielt foretrukket 0,75 til 500 mg pr.100 ml. Det er spesielt foretrukket at 100 ml av formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholder ca.1 til ca. 250 mg av 1'.
Konsentrasjonen av forbindelsen med formel 2, basert på andelen av farmakologisk aktivt, fritt kation i saltet 2.1 i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen, er ifølge oppfinnelsen ca.0,1 til 2000 mg pr.100 ml, fortrinnsvis ca.
0,5 til 1100 mg pr.100 ml, spesielt foretrukket 0,75 til 500 mg pr.100 ml. Det er spesielt foretrukket at 100 ml av formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholder ca.
1 til ca.250 mg av det frie kationet i saltet 2.1.
pH i formuleringen ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis i et område fra 2,0 til 6,5, fortrinnsvis mellom 2,5 og 3,5, spesielt foretrukket mellom ca.2,7 og 3,1 i rent vandige løsninger.
pH blir regulert ved tilsetning av farmakologisk akseptable syrer.
Farmakologisk akseptable uorganiske syrer eller organiske syrer kan anvendes for dette formål. Eksempler på foretrukne uorganiske syrer er valgt fra gruppen som består av saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Eksempler på spesielt egnede organiske syrer er valgt fra gruppen som består av askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre, propionsyre, sorbinsyre, benzosyre, metansulfonsyre og benzensulfonsyre. Foretrukne uorganiske syrer er saltsyre, fosforsyre og svovelsyre, og saltsyre er spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsen. Av de organiske syrene er askorbinsyre, fumarsyre, metansulfon-syre og sitronsyre foretrukket. Om ønskelig kan også blandinger av de ovennevnte syrer anvendes, spesielt syrer som har andre egenskaper i tillegg til deres surgjørende egenskaper, f.eks. de som virker som smakstilsetninger eller antioksidanter, for eksempel sitronsyre eller askorbinsyre. Om ønskelig kan det også anvendes farmakologisk akseptable baser for å titrere pH helt nøyaktig. Egnede baser omfatter for eksempel alkalimetallhydroksider og alkalimetallkarbonater. Det foretrukne alkalimetall-ion er natrium. Dersom baser av denne typen blir anvendt, må det tas forholdsregler for å sikre at de resulterende salter, som deretter innarbeides i den ferdige farmasøytiske formulering, er farmakologisk forenlig med den ovennevnte syre.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan inneholde komplekseringsmidler som ytterligere ingredienser. Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse menes det med komplekseringsmidler molekyler som kan danne kompleksbindinger. Disse forbindelsene bør fortrinnsvis kunne kompleksere kationer, mest foretrukket metall-kationer. Formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis editinsyre (EDTA) eller ett av de kjente saltene av denne, f.eks. natrium-EDTA eller dinatrium-EDTA, som kompleksdannende middel. Det blir fortrinnsvis anvendt natrium-edetat, eventuelt i form av hydrater, mer foretrukket i form av dihydratet. Dersom det blir anvendt komplekseringsmidler i formuleringene ifølge oppfinnelsen, er innholdet av disse fortrinnsvis i området fra 0,1 til 50 mg pr.100 ml, mer foretrukket i området fra 0,5 til 25 mg pr.100 ml formulering ifølge oppfinnelsen. Formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis et kompleksdannende middel i en mengde på ca.0,75 til 15 mg pr. 100 ml, mer foretrukket ca.1 til 12 mg pr.100 ml formulering ifølge oppfinnelsen.
Uttalelsene vedrørende dinatrium-edetat gjelder analogt for andre mulige additiver som er sammenlignbare med EDTA eller saltene av denne og som har komplekserende egenskaper og kan anvendes istedenfor dem, som for eksempel nitrilotrieddiksyre og saltene av denne.
Andre farmakologisk akseptable hjelpestoffer kan også settes til formuleringen ifølge oppfinnelsen. Med adjuvanser og additiver menes i denne sammenheng en hvilken som helst farmakologisk akseptabel og terapeutisk anvendelig substans som ikke er en aktiv substans, men som kan formuleres sammen med den aktive substansen i det farmakologisk egnede løsningsmidlet, for å forbedre kvaliteten til formuleringen av aktiv substans. Disse substansene har fortrinnsvis ingen farmakologiske virkninger eller ingen merkbare eller i det minste ingen uønskede farmakologiske virkninger i forbindelse med den ønskede terapi. Adjuvansene og additivene omfatter for eksempel stabilisatorer, antioksidanter og/eller konserveringsmidler som forlenger holdbarheten til den ferdige farmasøytiske formulering, så vel som smakstilsetninger, vitaminer og/eller andre additiver som er kjente innen faget. Additivene omfatter også farmakologisk akseptable salter, som for eksempel natriumklorid.
De foretrukne hjelpestoffer omfatter antioksidanter som for eksempel askorbinsyre, forutsatt at den ikke allerede er anvendt for å regulere pH, propylgallat, BHA (butylhydroksyanisol), BHT (butylhydroksytoluen), TBHQ (tertbutylhydroksykinon), vitamin A, vitamin E, tokoferoler og lignende vitaminer eller provitaminer som finnes i menneskekroppen.
Konserveringsmidler kan tilsettes for å beskytte formuleringen mot kontaminering med patogene bakterier. Egnede konserveringsmidler er kjent fra tidligere teknikk, spesielt benzalkoniumklorid eller benzosyre eller benzoater, så som natriumbenzoat, i konsentrasjoner som er kjent fra tidligere teknikk. Det er foretrukket at benzalkonium-klorid blir satt til formuleringen ifølge oppfinnelsen. Mengden av benzalkoniumklorid er mellom 1 mg og 50 mg pr.100 ml formulering, fortrinnsvis ca.2 til 15 mg pr.100 ml, mer foretrukket ca.3 til 12 mg pr. 100 ml formulering ifølge oppfinnelsen, mest foretrukket ca.4 til 11 mg pr. 100 ml formulering ifølge oppfinnelsen. Benzalkoniumklorid kan ifølge oppfinnelsen også anvendes i blanding med andre konserveringsmidler.
Foretrukne formuleringer inneholder bare benzalkoniumklorid, natriumedetat og syren som er nødvendig for å regulere pH, i tillegg til løsningsmidlet vann, forbindelsene med formel 1 og aktiv substans 2.
De farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis anvendt i en inhalator av den typen som er beskrevet ovenfor, for å produsere de drivmiddelfrie aerosol-preparater ifølge oppfinnelsen. På dette tidspunktet vil vi enda en gang uttrykkelig nevne at patentdokumentene som er beskrevet ovenfor, er inntatt her som referanse. Som beskrevet i begynnelsen, er en ytterligere utviklet utførelsesform av den foretrukne inhalator beskrevet i WO 97/12687 (jf.
spesielt Figur 6a og 6b og de ledsagende passasjer i beskrivelsen). Denne forstøveren (Respimat<®>) kan med fordel anvendes for å produsere de inhalerbare aerosol-preparater ifølge oppfinnelsen. På grunn av den sylindriske formen og den hendige størrelsen (mindre enn 9 til 15 cm lang og 2 til 4 cm bred), kan pasienten bære med seg anordningen overalt. Forstøveren sprayer et definert volum av den farmasøytiske formuleringen ut gjennom små dyser ved høyt trykk, og ved dette dannes en inhalerbar aerosol. Den foretrukne forstøver består i det vesentlige av en øvre husdel, et pumpehus, en dyse, en låseklemme, et fjærhus, en fjær og en lagringsbeholder, karakterisert ved
- et pumpehus som er festet i den øvre husdelen og som i den ene enden bærer en dysekropp med dysen eller dysearrangementet,
- et hult stempel med ventilkropp,
- en kraftuttak-flens (”power take-off flange”) hvor den hule kroppen er festet og som er lokalisert i øvre husdel,
- en låseklemme-mekanisme som er plassert i øvre husdel,
- et fjærhus med fjæren plassert inni, som er montert roterbart på øvre husdel ved hjelp av et rullelager,
- en nedre husdel som er tilpasset fjærhuset i akseretningen.
Det hule stempelet med ventilkropp tilsvarer en anordning som er beskrevet i WO 97/12687. Det stikker delvis inn i sylinderen i pumpehuset og skal være aksialt bevegelig i sylinderen. Det vises spesielt til Figur 1-4 - spesielt Figur 3 -og de tilhørende passasjer i beskrivelsen i den ovennevnte internasjonale patentsøknad. I det øyeblikk fjæren frigjøres utøver fjæren i det hule stempelet med ventilkropp, ved maksimalt trykk, et trykk på 5 til 60 Mpa (omtrent 50 til 600 bar), fortrinnsvis 10 til 60 Mpa (omtrent 100 til 600 bar) på væsken, den doserte mengde løsning av aktiv substans. Volum på 10 til 50 mikroliter er foretrukket, volum på 10 til 20 mikroliter er mer foretrukket, mens et volum på 10 til 15 mikroliter pr. utløsning er spesielt foretrukket.
Ventilkroppen er fortrinnsvis montert ved enden av det hule stempelet som er plassert overfor dysekroppen.
Dysen i dysekroppen er fortrinnsvis mikrostrukturert, dvs. produsert ved mikroteknologi. Mikrostrukturerte dysekropper er beskrevet i for eksempel WO-99/16530; og det vises spesielt til Figur 1 og den ledsagende beskrivelse.
Dysekroppen består for eksempel av to plater av glass og/eller silisium som er festet godt sammen, hvor minst én av disse har én eller flere mikrostrukturerte kanaler som forbinder enden av dyseinngangen til enden av dyseutløpet. Ved enden av dyseutløpet er det minst én rund eller ikke rund åpning med en dybde på 2 til 10 mikron og en bredde på 5 til 15 mikron, hvor dybden er fortrinnsvis 4,5 til 6,5 mikron og lengden er 7 til 9 mikron.
Dersom det foreligger flere dyseåpninger, fortrinnsvis to, kan retningene på sprayen i dysene i dysekroppen kjøres parallelt i forhold til hverandre eller kan skrånes i forhold til hverandre i retning av dyseåpningen. I tilfeller med en dysekropp som har minst to dyseåpninger ved utløpesenden, kan retningene på sprayen skrånes i forhold til hverandre i en vinkel på 20 grader til 160 grader, fortrinnsvis i en vinkel på 60 til 150 grader, mest foretrukket 80 til 100°.
Dyseåpningene er fortrinnsvis arrangert med et mellomrom på 10 til 200 mikron, mer foretrukket med et mellomrom på 10 til 100 mikron, ytterligere foretrukket 30 til 70 mikron. Et mellomrom på 50 mikron er mest foretrukket.
Retningene på sprayen møtes derfor i området ved dyseåpningene.
Som allerede nevnt, treffer det flytende farmasøytiske preparatet dysekroppen med et inngangstrykk på opptil 600 bar, fortrinnsvis 200 til 300 bar, og blir forstøvet gjennom dyseåpningene til en inhalerbar aerosol. De foretrukne partikkelstørrelser for aerosolen er opptil 20 mikron, fortrinnsvis 3 til 10 mikron.
Låseklemme-mekanismen inneholder en fjær, fortrinnsvis en sylindrisk, helisk kompresjonsfjær, som et lager for mekanisk energi. Fjæren virker på kraftuttakflensen som et fjærelement, hvor bevegelsen blir bestemt ved stillingen til låseelementet. Bevegelsen til kraftuttak-flensen er nøyaktig begrenset av et øvre hinder og et nedre hinder. Fjæren blir fortrinnsvis spent via en trinnvis mekanisme, f.eks. en helisk glidemekanisme, med et ytre dreiemoment som blir dannet når øvre husdel blir vridd i forhold til fjærhuset i den nedre husdel. I dette tilfellet inneholder øvre husdel og kraftuttak-flensen en enkelt- eller flerhastighets kilespor-mekanisme.
Låseelementet med de koplende låseflater er arrangert i en ringformet struktur rundt kraftuttak-flensen. Det består for eksempel av en ring av plast eller metall som har evne til radial elastisk deformering. Ringen er arrangert i et plan vinkelrett på forstøverens akse. Etter låsing av fjæren glir låseoverflatene på låseelementet inn i kraftuttak-flensens bane og forhindrer at fjæren blir frigjort. Låseelementet blir utløst ved hjelp av en knapp. Utløsningsknappen er forbundet med eller koblet til låseelementet. For å utløse låseklemmemekanismen blir utløsningsknappen beveget parallellt med ringplanet, fortrinnsvis inn i forstøveren, og den deformerbare ringen blir derved deformert i ringplanet. Detaljer ved låseklemme-mekanismens konstruksjon er beskrevet i WO 97/20590.
Den nedre husdel blir skjøvet aksialt over fjærhuset og dekker rullelageret, drevet for stangen og lagringsbeholderen for væsken.
Når forstøveren blir betjent, blir øvre husdel rotert i forhold til den nedre delen, og den nedre husdel tar fjærhuset med seg. Fjæren blir samtidig sammenpresset og spent ved hjelp av den heliske glidemekanismen, og klemmemekanismen aktiveres automatisk. Rotasjonsvinkelen er fortrinnsvis en heltall-fraksjon av 360 grader, f.eks.180 grader. Samtidig som fjæren blir spent, blir kraftuttakkomponenten av øvre husdel beveget en gitt lengde, det hule stempelet blir dratt tilbake i sylinderen i pumpehuset og som et resultat av dette blir noe av væsken i lagringsbeholderen suget inn i høytrykkskammeret foran dysen.
Om ønskelig kan flere utbyttbare lagringsbeholdere som inneholder væsken som skal forstøves, innsettes i forstøveren én etter én og deretter anvendes.
Lagringsbeholderen inneholder det vandige aerosolpreparatet ifølge oppfinnelsen.
Forstøvningsprosessen blir initiert ved at utløsningsknappen trykkes forsiktig ned. Klemmemekanismen åpner deretter banen for kraftuttak-komponenten. Den spente fjæren skyver stempelet inn i sylinderen i pumpehuset. Væsken kommer ut av dysen i forstøveren i form av en spray.
Ytterligere detaljer ved konstruksjonen er beskrevet i PCT-søknadene WO 97/12683 og WO 97/20590.
Komponentene av forstøveren (nebulisatoren) er fremstilt av et materiale som er egnet for deres funksjon. Forstøverhuset og andre deler, dersom funksjonen tillater det, er fortrinnsvis fremstilt av plast, f.eks. ved injeksjonsstøping. For medisinsk anvendelse blir det anvendt fysiologisk akseptable materialer.
Figur 6a/b i WO 97/12687 viser en Respimat®-forstøver som det vandige aerosol-preparatet ifølge oppfinnelsen med fordel kan inhaleres ved hjelp av. Figur 6a viser et langsgående snitt gjennom forstøveren med spent fjær. Figur 6b viser et langsgående snitt gjennom forstøveren med frigjort fjær.
Øvre husdel (51) inneholder pumpehuset (52), og på enden av dette er holderen (53) for forstøverdysen montert. I holderen finnes dysekroppen (54) og et filter (55). Det hule stempelet (57) er festet i kraftuttak-flensen (56) og låseklemmemekanismen stikker delvis inn i sylinderen i pumpehuset. På enden av det hule stempelet er ventilkroppen (58). Det hule stempelet er lukket med en pakning (59). Inne i øvre husdel er hinderet (60) som kraftuttak-flensen hviler på når fjæren er avspent. På kraftuttak-flensen er det plassert et hinder (61) som kraftuttak-flensen hviler på når fjæren er spent. Etter spenning av fjæren glir låseelementet (62) mellom hinderet (61) og en støtte (63) i øvre husdel.
Utløsningsknappen (64) er forbundet med låseelementet. Øvre husdel ender i munnstykket (65) og er lukket av den fjernbare beskyttelseshetten (66).
Fjærhuset (67) med kompresjonsfjæren (68) er montert roterbart på øvre husdel ved hjelp av klikkhaker (”snap-fit lugs”) (69) og rullelagre. Nedre husdel (70) blir skjøvet over fjærhuset. Inne i fjærhuset finnes den utbyttbare lagringsbeholderen (71) for væsken (72) som skal forstøves.
Lagringsbeholderen er lukket med hinderet (73), og gjennom dette stikker det hule stempelet inn i lagringsbeholderen og enden av dette er dyppet i væsken (forsyning av løsning av aktiv substans).
Stangen (74) for det mekaniske telleverket er montert på utsiden av fjærhuset. Pinjongdrevet (75) er plassert på enden av stangen som er overfor øvre husdel. På stangen finnes glideren (”the slider”) (76).
Forstøveren som er beskrevet ovenfor, er egnet for forstøvning av aerosolpreparatene ifølge oppfinnelsen, for å danne en aerosol som er egnet for inhalering.
Dersom formuleringen ifølge oppfinnelsen blir forstøvet ved anvendelse av metoden som er beskrevet ovenfor (Respimat<®>), skal den utblåste masse ved minst 97%, fortrinnsvis minst 98%, av alle utløsninger (puff) fra inhalatoren, tilsvare en definert mengde med et toleranseområde på ikke mer enn 25%, fortrinnsvis 20% av denne mengden. Det er foretrukket at mellom 5 og 30 mg, mer foretrukket mellom 5 og 20 mg, formulering blir avlevert som en definert masse pr. puff.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan imidlertid også forstøves ved anvendelse av andre inhalatorer enn de som er beskrevet ovenfor, for eksempel jetstrøminhalatorer.
Foreliggende oppfinnelse angår også et inhalasjonssett som består av ett av de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen, som beskrevet ovenfor, og en inhalator som er egnet for forstøvning av dette farmasøytiske preparatet.
Foreliggende oppfinnelse angår fortrinnsvis et inhalasjonssett som består av ett av de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen, som beskrevet ovenfor, og Respimat<®>-inhalatoren som er beskrevet ovenfor.
Dersom formuleringen skal administreres nasalt ved anvendelse av Respimat<®>-anordningen som er beskrevet ovenfor, kan denne forstøveren tilveiebringes med et stykke på munnstykket som er utformet som en sylindrisk pyramide, dvs. en pyramide med et rundt eller ovalt tverrsnitt eller en konisk, rund eller oval sylinder. Dette stykket er hult og har to åpninger. Én av åpningene kan være tilpasset munnstykket, og den andre åpningen ved den spisse enden kan føres inn i et nesebor.
Følgelig har dette stykket fortrinnsvis form av tuten på en konvensjonell nesespray. Stykket kan konstrueres slik at det er avtagbart eller slik at det sitter fast på munnstykket. Et stykke av denne typen kan også erstatte munnstykket.
Formuleringseksemplene som er oppgitt nedenfor, tjener som illustrasjoner uten å begrense foreliggende oppfinnelse til preparatene som er vist som eksempler.
EKSEMPLER
Som allerede nevnt, kan forbindelsen med formel 1 fremstilles på en måte som er kjent i og for seg. Foretrukne farmasøytiske formuleringer er altså de som inneholder en aktiv substans 2 og forbindelsen i eksempel 3 med formel 1:
• Eksempel 3: 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenyl)-1,1-dimetyletylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on-hydroklorid
eventuelt i form av et syreaddisjonssalt med en syre HX, hvor X- kan ha én av betydningene som er angitt ovenfor, så vel som eventuelt i form av tautomerene, enantiomerene, blandingene av enantiomerene, racematene, solvatene eller hydratene derav.
Følgende tabell er en sammenstilling av formuleringseksempler ifølge oppfinnelsen. Forkortelsen BA-Cl betyr benzalkoniumklorid og EDTA representerer dinatriumedetat-dihydrat.
De nevnte aktive substanser 1 og 2.1 blir anvendt i form av salter og/eller hydrater, men er her spesifisert på bakgrunn av massen av den frie basen av 1 og det frie kationet av 2.1. Forbindelsen 1 blir i de følgende eksempler anvendt i form av hydrokloridet, hydrotetrafluoracetatet eller hydrometansulfonatet, mens forbindelse 2 blir anvendt som et monohydrat av bromidet.
B) Den følgende tabell er en sammenstilling av formuleringseksempler ifølge oppfinnelsen, av R-enantiomeren av forbindelsen i Eksempel 3 og den aktive substans 2.1 i form av base og kation. 100 ml medikamentformulering inneholder det følgende, i renset vann for injeksjon:
Eksempel 1' (base) 2.1' (kation) BA-Cl EDTA pH (mg) (mg) (mg) (mg) (HCl)
1. 1000 1000 - 2 2,9
2. 500 500 10 10 2,7
3. 500 250 4 10 2,9
4. 500 250 5 10 2,9
5. 500 85 10 11 2,9
6. 250 500 10 9 3,1
7. 85 500 8 10 2,9
8. 200 45 15 - 2,9
9. 200 23 11 12 2,7
10. 200 23 10 10 2,7
11. 90 23 10 10 2,8
12. 90 23 10 5 3,1
13. 45 23 10 10 2,9
14. 45 23 10 5 3,0
15. 23 23 10 10 2,9
16. 23 23 10 5 2,9
17. 23 45 11 25 3,0
18. 23 45 10 10 3,0
19. 9 23 10 10 3,1
20. 11 23 10 25 3,1
21. 9 23 10 5 2,8
22. 5 23 10 10 3,1 Eksempel 1' (base) 2.1' (kation) BA-Cl EDTA pH (mg) (mg) (mg) (mg) (HCl)
23. 5 23 10 50 3,1
24. 5 23 10 5 2,7
25. 5 45 12 5 3,0
26. 1 1 10 7 3,5
27. 1 1 10 7 3,0
28. 0,1 0,1 10 15 3,5
29. 0,1 0,1 10 15 3,0
Claims (13)
- Patentkrav 1) Medikamentformulering som inneholder som aktiv substans en forbindelse med formelen 1hvor X- betyr et anion med én enkelt negative ladning, fortrinnsvis et anion med en enkelt negative ladning valgt fra klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, benzoat, citrat, salicylat, trifluoracetat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat og p-toluen sulfonat; hvor medikamentetformuleringen ifølge oppfinnelsen inneholder • forbindelsen med formel 1 basert på andelen av farmakologisk aktiv fri base 1'i en mengde på 1 til 250 mg fri base 1‘ pr.100 ml løsning, • et tiotropiumsalt 2 basert på andelen av farmakologisk aktivt fritt kation 2,1‘i en mengde på 1 til 250 mg fritt kation 2,1' pr.100 ml løsning, • rent vann som løsningsmiddel, • minst én farmakologisk akseptabel syre, • eventuelt ytterligere farmakologisk akseptable tilsetningsmidler og/eller komplekseringsmidler; hvor medikamentet formulering har en pH på 2,5 til 3,5.
- 2) Medikamentformulering ifølge krav 1, hvor den farmakologisk akseptable syren er valgt fra de uorganiske syrer saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre eller fra de organiske syrer askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre, propionsyre, sorbinsyre, benzosyre, metansulfonsyre og benzensulfonsyre.
- 3) Medikamentformulering ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at det inneholder benzalkoniumklorid som tilsetningsmiddel.
- 4) Medikamentformulering ifølge krav 3, karakterisert ved at innholdet av benzalkoniumklorid er 1 til 50 mg pr.100 ml løsning.
- 5) Medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det inneholder en antioksidant som et ytterligere farmakologisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
- 6) Medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det inneholder som et ytterligere farmakologisk akseptabelt tilsetningsmiddel en antioksidant valgt fra askorbinsyre, propylgallat, butylhydroksyanisol, butylhydroksytoluen, tert-butylhydroksykinon og tocorferoler.
- 7) Medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det inneholder et kompleksdannende middel som en ytterligere bestanddel.
- 8) Medikamentformulering ifølge krav 7, karakterisert ved at innholdet av kompleksdannende middel er 0,1 til 50 mg pr.100 ml løsning.
- 9) Medikamentformulering inneholdende som aktiv substans 1 til 250 mg av en fri base med formel 1' pr.100 ml løsning,eventuelt i form av tautomerene, enantiomerer, blandinger av enantiomerene, racemater, solvater eller hydrater derav, 1 til 250 mg pr.100 ml løsning av en ytterligere aktiv substans 2 valgt fra tiotropiumsaltene, basert på andelen av farmakologisk aktivt fritt kation 2,1‘eventuelt i form av tautomerene, enantiomerer, blandinger av enantiomerene, racemater, solvater eller hydrater derav; minst én farmakologisk akseptabel syre, eventuelt andre farmakologisk akseptable tilsetningsmidler og/eller komplekseringsmidler og, som løsningsmiddel, vann, hvor medikamentetformuleringen har en pH på mellom 2,5 og 3,5.
- 10) Medikamentformulering ifølge krav 9, hvor aktiv substans 2 er tiotropiumbromid, eventuelt i form av tautomerene, enantiomerer, blandinger av enantiomerene, racemater, solvater eller hydrater derav.
- 11) Anvendelse av en medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 10 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratoriske sykdommer.
- 12) Inhalasjonssett inneholdende en medikamentformulering ifølge ett av kravene 1 til 10 og en inhalator egnet for forstøvning av nevnte medikamentformulering.
- 13) Inhalasjonssett ifølge krav 12, hvor inhalatoren er en forstøver
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05109376 | 2005-10-10 | ||
PCT/EP2006/067126 WO2007042468A2 (de) | 2005-10-10 | 2006-10-06 | Aerosolformulierung für die inhalation von betaagonisten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20080801L NO20080801L (no) | 2008-04-29 |
NO343363B1 true NO343363B1 (no) | 2019-02-11 |
Family
ID=35241312
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20080801A NO343363B1 (no) | 2005-10-10 | 2008-02-14 | Medikamentformulering, anvendelse av medikamentformuleringen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratoriske sykdommer og inhalasjonssett inneholdende samme |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070088030A1 (no) |
EP (1) | EP1940349B1 (no) |
JP (1) | JP2009511542A (no) |
KR (1) | KR20080059290A (no) |
CN (1) | CN101282712A (no) |
AR (1) | AR058082A1 (no) |
AU (1) | AU2006301330B9 (no) |
BR (1) | BRPI0617278A2 (no) |
CA (1) | CA2624786C (no) |
CY (1) | CY1120199T1 (no) |
DK (1) | DK1940349T3 (no) |
EA (1) | EA200800927A1 (no) |
EC (1) | ECSP088294A (no) |
ES (1) | ES2668364T3 (no) |
HR (1) | HRP20180713T1 (no) |
HU (1) | HUE039186T2 (no) |
IL (1) | IL190682A (no) |
LT (1) | LT1940349T (no) |
MY (1) | MY163503A (no) |
NO (1) | NO343363B1 (no) |
NZ (1) | NZ567545A (no) |
PE (1) | PE20070708A1 (no) |
PL (1) | PL1940349T3 (no) |
PT (1) | PT1940349T (no) |
RS (1) | RS57085B1 (no) |
SI (1) | SI1940349T1 (no) |
TW (1) | TWI389692B (no) |
UA (1) | UA99250C2 (no) |
UY (1) | UY29844A1 (no) |
WO (1) | WO2007042468A2 (no) |
ZA (1) | ZA200801390B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
MX2008001976A (es) * | 2005-08-15 | 2008-03-25 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparacion de betamimeticos. |
WO2010057927A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists |
EP2358350A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-08-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
WO2014016548A2 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
EP2906218B1 (en) | 2012-10-09 | 2016-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Beta-2-adrenoceptor agonist for the treatment of cough |
US20140235627A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | ß2-ADRENOCEPTOR AGONIST FOR IMPROVEMENT OF EXERCISE TOLERANCE |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
BR112017020039A2 (pt) * | 2015-05-18 | 2018-06-05 | Glenmark Specialty S.A. | composição farmacêutica, kit, método, processo para preparar uma composição e solução farmacêutica |
CN110062625A (zh) | 2016-12-12 | 2019-07-26 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法 |
CN115397417A (zh) * | 2020-04-16 | 2022-11-25 | 广州谷森制药有限公司 | 含有噻托溴铵和奥达特罗的可吸入溶液制剂 |
CN114259481A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-04-01 | 南京华盖制药有限公司 | 一种奥达特罗复方吸入溶液 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001083462A1 (de) * | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neue, langwirksame betamimetika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
WO2004045618A2 (de) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittel zur behandlung von chronisch obstruktiver lungenerkrankung |
WO2005102349A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arzneinmittelkombinationen enthaltend benzoxazine zur behandlung von atemwegserkrankungen |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3134590A1 (de) * | 1981-09-01 | 1983-03-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue benzo-heterocyclen |
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
KR100312357B1 (ko) * | 1992-12-09 | 2002-04-24 | 데이비드 이. 프랭크하우저 | 안정화된약제의에어로졸용액제제 |
DE10216036A1 (de) | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
US7244728B2 (en) * | 2004-03-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases |
US20050239778A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases |
US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
-
2006
- 2006-10-05 TW TW095137046A patent/TWI389692B/zh active
- 2006-10-05 US US11/543,477 patent/US20070088030A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-06 PE PE2006001218A patent/PE20070708A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-06 NZ NZ567545A patent/NZ567545A/en unknown
- 2006-10-06 BR BRPI0617278-4A patent/BRPI0617278A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-06 LT LTEP06807028.3T patent/LT1940349T/lt unknown
- 2006-10-06 PL PL06807028T patent/PL1940349T3/pl unknown
- 2006-10-06 AU AU2006301330A patent/AU2006301330B9/en active Active
- 2006-10-06 AR ARP060104405A patent/AR058082A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-06 UY UY29844A patent/UY29844A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-06 PT PT68070283T patent/PT1940349T/pt unknown
- 2006-10-06 DK DK06807028.3T patent/DK1940349T3/en active
- 2006-10-06 SI SI200632255T patent/SI1940349T1/en unknown
- 2006-10-06 CN CNA2006800377251A patent/CN101282712A/zh active Pending
- 2006-10-06 MY MYPI20081057A patent/MY163503A/en unknown
- 2006-10-06 UA UAA200805249A patent/UA99250C2/ru unknown
- 2006-10-06 ES ES06807028.3T patent/ES2668364T3/es active Active
- 2006-10-06 WO PCT/EP2006/067126 patent/WO2007042468A2/de active Application Filing
- 2006-10-06 CA CA2624786A patent/CA2624786C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-06 JP JP2008535001A patent/JP2009511542A/ja active Pending
- 2006-10-06 HU HUE06807028A patent/HUE039186T2/hu unknown
- 2006-10-06 RS RS20180434A patent/RS57085B1/sr unknown
- 2006-10-06 EP EP06807028.3A patent/EP1940349B1/de active Active
- 2006-10-06 EA EA200800927A patent/EA200800927A1/ru unknown
- 2006-10-06 KR KR1020087011009A patent/KR20080059290A/ko not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-11 ZA ZA200801390A patent/ZA200801390B/xx unknown
- 2008-02-14 NO NO20080801A patent/NO343363B1/no unknown
- 2008-03-19 EC EC2008008294A patent/ECSP088294A/es unknown
- 2008-04-08 IL IL190682A patent/IL190682A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-09-22 US US12/564,477 patent/US20100009984A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-14 US US13/087,009 patent/US20110190284A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-07 HR HRP20180713TT patent/HRP20180713T1/hr unknown
- 2018-05-10 CY CY20181100484T patent/CY1120199T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001083462A1 (de) * | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neue, langwirksame betamimetika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
WO2004045618A2 (de) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittel zur behandlung von chronisch obstruktiver lungenerkrankung |
WO2005102349A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arzneinmittelkombinationen enthaltend benzoxazine zur behandlung von atemwegserkrankungen |
NO20065060L (no) * | 2004-04-22 | 2006-11-21 | Boehringer Ingelheim Int | Farmasoytiske kombinasjoner inneholdende benzoksazin for behandling av respiratoriske forstyrrelser |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO343363B1 (no) | Medikamentformulering, anvendelse av medikamentformuleringen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratoriske sykdommer og inhalasjonssett inneholdende samme | |
CA2652699C (en) | Propellant-free inhalation aerosol formulation containing ipratropium bromide and salbutamol sulfate | |
US20090075990A1 (en) | Aerosol Formulation for Inhalation Containing an Anticholinergic Agent | |
US20090306065A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20090317337A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
TWI396541B (zh) | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 | |
US20090170839A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20090221626A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20040166065A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic | |
US20100144784A1 (en) | Aerosol formulation | |
US20080293710A1 (en) | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists | |
DK1809293T3 (en) | An aerosol formulation for inhalation of beta-agonists. | |
NZ575425A (en) | Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists | |
US20080280897A1 (en) | Aerosol Formulation for Inhalation | |
US20110319402A1 (en) | Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists | |
US20110281858A1 (en) | Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists |