ES2342463T3 - Formulacion superfina de formoterol. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica de aerosol para su administración mediante inhaladores presurizados de dosis medida, que comprende un ingrediente activo seleccionado de formoterol o un estereoisómero, su sal y su solvato fisiológicamente aceptables, en una solución de un propulsor HFA licuado, etanol como disolvente común, que se caracteriza porque el etanol está en forma anhidra, en una concentración comprendida entre 10% y 20% p/p, y la cantidad de agua residual es inferior a 1500 ppm en base al peso total de la formulación.
Description
Formulación superfina de formoterol.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica para usar en la administración mediante
inhalación de un agonista \beta_{2} de acción prolongada.
El asma es una enfermedad que cada vez es más
prevalente y es la enfermedad más frecuente en la infancia. Puede
identificarse por las sibilancias recurrentes y la limitación
intermitente del flujo de aire. A pesar de los muchos avances en su
comprensión, esta patología sigue siendo una enfermedad poco
entendida y, a menudo, mal tratada. Anteriormente, la contracción
de los músculos lisos de las vías aéreas se considera la
característica más importante del asma. Recientemente se ha
producido un marcado cambio en el modo de tratar el asma debido al
hecho de que el asma se ha reconocido como una enfermedad
inflamatoria crónica. La inflamación no controlada de las vías
aéreas puede producir daños en la mucosa y cambios estructurales que
dan lugar a un estrechamiento irreversible de las vías aéreas y
fibrosis del tejido pulmonar. Por tanto, la terapia debería
dirigirse hacia el control de los síntomas de modo que sea posible
llevar una vida normal y, al mismo tiempo, proporcionar una base
para tratar la inflamación subyacente.
Otra enfermedad respiratoria cuya incidencia
está aumentando de forma constante en todo el mundo es la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La mayoría de los pacientes
con EPOC ha adquirido su enfermedad pulmonar por fumar cigarrillos.
Aunque depende de las tendencias en el consumo de tabaco, se ha
establecido que para el año 2020 habrá ascendido a la quinta causa
de mayor prevalencia de discapacidad en todo el mundo (Leckie M y
col., Exp Opin Invest Drugs 2000, 9, 3-23).
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) se define como un estado de enfermedad que se caracteriza
por la presencia de obstrucción de las vías aéreas debido a
bronquitis crónica o enfisema.
La bronquitis crónica se caracteriza por una
excesiva secreción de moco bronquial, mientras que el enfisema
produce agrandamiento anómalo y permanente de los espacios aéreos
distales al bronquiolo termina, con destrucción de sus paredes y
con la obvia fibrosis (American Thoracic Society, Sociedad Torácica
Americana). Cada afección se trata como una enfermedad
específica.
La bronquiolitis obstructiva crónica se debe a
la obstrucción de las vías aéreas periféricas como resultado de la
inflamación de los bronquiolos.
Los agonistas
\beta-adrenoceptores han constituido el pilar
principal del tratamiento del asma durante muchos años en vista de
sus rápidos efectos de broncodilatación. Asimismo, las
investigaciones anteriores han mostrado que los
\beta_{2}-agonistas tienen potentes capacidades
antiinflamatorias que se representan, por ejemplo, mediante la
supresión de la liberación de citocinas proinflamatorias.
Los fármacos de primera generación, tales como
salbutamol o fenoterol, se caracterizaban por una duración de
acción relativamente corta, que se ha considerado una desventaja,
particularmente para pacientes con asma nocturna, Además, poseen
efectos limitados en la EPOC, ya que esta enfermedad implica
"obstrucción irreversible de las vías aéreas". En consecuencia
el desarrollo de \beta_{2}-agonistas de mayor
duración de la acción, como formoterol, salmeterol y TA 2005, se ha
anunciado como un nuevo desarrollo fundamental en el tratamiento
del asma. De acuerdo con algunos autores, los
\beta_{2}-agonistas de acción prolongada (LABA)
pueden tener una actividad antiinflamatoria aguda in vivo
(Johnson MClin Exp Allergy 1992, 22, 177-181;
Stelmach I y col., Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 89,
67-73). Estos fármacos constituyen una nueva e
interesante opción terapéutica para los pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), también porque se ha mostrado
que mejoran significativamente la función pulmonar y el control de
los síntomas.
Los agonistas
\beta2-adrenérgicos también estimular el
aclaramiento de fluido alveolar en varias especies animales y en
pulmones de rata y humanos ex vivo. En vista de estos
hallazgos, se ha propuesto la terapia con agonistas beta
adrenérgicos como un posible tratamiento para acelerar la resolución
del edema pulmonar en pacientes con edema pulmonar agudo (Sacuma T
y col., Am J Respir Crit Care Med 1997, 155,
506-512). El tratamiento con
\beta_{2}-agonistas puede también incrementar la
secreción de tensioactivo y, quizá, ejercer un efecto
antiinflamatorio, de modo que ayuda a restablecer la permeabilidad
vascular del pulmón (Ware L y col., New Eng. J Med 2000, 342,
1334-1349.)
Actualmente, los fármacos concebidos para el
tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y EPOC se
administran mediante liberación pulmonar, que depende de la
inhalación de un aerosol a través de la boca y de la garganta de
modo que la sustancia farmacológica pueda alcanzar los pulmones.
Pueden administrarse en forma de formulaciones acuosas o
hidroalcohólicas mediante un nebulizador, en forma de polvos secos
por medio de inhaladores de polvo seco o en propulsores de
hidrocarburo halogenado. Los sistemas basados en un propulsor
requieren inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI), que
liberan una dosis medida del medicamento con cada pulsación. Las
formulaciones relevantes pueden estar en forma de soluciones o
suspensiones. Las formulaciones en solución, con respecto a las
suspensiones, no presentan problemas de estabilidad física de las
partículas suspendidas y, por tanto, se puede garantizar una mayor
uniformidad y reproducibilidad de la dosis. En lo que concierte al
tubo de propulsor, los hidrofluoroalcanos [(HFA, conocidos también
como hidrofluorocarbonos (HFC)) serían los propulsores obligatorios
debido a que los clorofluorocarbonos (conocidos también como freones
o CFC), que durante muchos años fueron los propulsores de aerosoles
preferidos para uso farmacéutico, han sido implicados en la
destrucción de la capa de ozono por lo que se su uso se está
retirando paulatinamente. En particular, se ha reconocido que los
mejores candidatos de propulsores no CFC son
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) y se ha
divulgado una serie de formulaciones farmacéuticas en aerosol que
san dichos sistemas propulsores con HFA.
Al desarrollar un aerosol terapéutico, la
distribución aerodinámica del tamaño de las partículas inhaladas es
la variable más importante en la definición del punto donde está la
gota o el depósito de la partícula en los pulmones del paciente; en
pocas palabras, determinará si el fármaco dirigido tiene éxito o
fracasa. Véase P. Byron, ``Aerosol Formulation, Generation, and
Delivery Using Nonmetered Systems, ``Respiratory Drug Delivery,
144-151,144 (CRC Press, 1989).
Por tanto, un requisito previo en el desarrollo
de un aerosol terapéutico es un tamaño de partícula
preferencial.
Cuando la formulación está en forma de
suspensión, el tamaño de partícula de la nube está dominado por el
tamaño de partícula del fármaco suspendido, definido por el proceso
de molturación/micronización. Cuando la formulación está en forma
de solución, la contribución volumétrica de las partículas de
fármaco suspendidas está ausente y se general nubes de gotas
líquidas mucho más finas, en gran medida definidas por la
concentración de fármaco en la solución.
Las partículas sólidas y/o gotas en una
formulación en aerosol se pueden caracterizar por su diámetro
aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM, el diámetro alrededor
del cual se distribuyen de igual forma los diámetros aerodinámicos
de la masa).
El depósito de las partículas en los pulmones
depende en gran medida de tres mecanismos físicos:
- i)
- Impactación, una función de la inercia de la partícula;
- ii)
- sedimentación por gravedad; y
- iii)
- difusión resultante del movimiento browniano de partículas finas en submicrómetros (< 1 micrómetro). La masa de las partículas determina cuál de los tres mecanismos principales predomina.
Para la terapia en aerosol de los fármacos que
actúan tópicamente sobre el músculo liso de las vías aéreas
conductoras, y en particular para los
\beta_{2}-agonistas, en el pasado se ha
comunicado que las partículas deben depositarse, preferentemente,
en la región superior-media de los pulmones (región
de los bronquíolos), de modo que puedan tener un MMAD de
aproximadamente 1,5 (2,0) a aproximadamente 5,0 micrómetros,
preferentemente de aproximadamente 3 micrómetros (Zanen P y col.,
Int J Pharm 1994, 107, 211-217; Int J Pharm 1995,
114, 111-115; Thorax, 1996,
51,977-980).
De hecho, las partículas que tienen diámetros
aerodinámicos superiores a aproximadamente 5 micrómetros normalmente
no alcanzan el pulmón porque tienden a golpear la parte trasera de
la garganta y son tragadas y, posiblemente, absorbidas oralmente,
mientras que las partículas menores de 1,5 (2,0) micrómetros, es
decir de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 micrómetros,
capaces de alcanzar la región alveolar, se han considerado
indeseables porque pueden ser absorbidas por la circulación
sanguínea y podrían potenciar los efectos sistémicos no deseados de
los fármacos. Generalmente, las partículas que tienen diámetros
menores a aproximadamente 0,5 micrómetros no se han considerado
terapéuticamente útiles porque pueden ser exhaladas.
En consecuencia, tradicionalmente, las
formulaciones para pMDI de \beta_{2}-agonistas
han sido formulaciones capaces de liberar partículas cuya fracción
más grande está comprendida entre 2 y 5 micrómetros y la cantidad
de ellas inferiores a 1 micrómetro es muy limitada porque las
primeras son lo suficientemente pequeñas como para alcanzar la
región pulmonar superior-media pero demasiado
grandes para alcanzar los alvéolos. Este es también el tamaño de
partícula inherente de la formulación en forma de suspensiones
debido a que la micronización convencional (molturación con chorro
de aire) de la sustancia farmacológica pura puede reducir el tamaño
de partícula del fármaco a aproximadamente 2-3
micrómetros.
Por otro lado, se sabe que la densidad de los
receptores beta-adrenérgicos es superior en el
tracto distal de los bronquiolos (Barnes P y col. Am Rev Respir Dis
1983, 127, 758-762), una región que alcanzan mejor
las partículas más pequeñas. Además, la inflamación en el asma no
está limitada simplemente a las vías aéreas centrales grandes, sino
que también se extiende a las vías aéreas periféricas pequeñas. El
proceso de inflamación eosinofílica que se ha observado que está
asociado con el asma afecta a las regiones tanto bronquial como
alveolar (Wang S J Immunol 2001, 166, 2741-2749).
Recientemente, Martin R en J Allergy Clin Immunol 2002, 109 (Supl.
2), 447-460 ha comunicado que las enfermedades
pulmonares distales parecen incrementar el riesgo de recurrencia de
las exacerbaciones del asma, mientras que los cambios anatómicos den
las vías aéreas pequeñas del pulmón distal relacionados con la
enfermedad son importantes en el asma fatal. A este respecto, en su
opinión, la administración del fármaco con partículas de un diámetro
de aproximadamente 1 micrómetro (a las que se hace referencia como
aerosoles "extrafinos") podría ser ventajosa. El significado
clínico de la enfermedad pulmonar distal hace de esta región una
diana terapéutica importante, de modo que las partículas capaces de
alcanzar y depositarse en dicha región podrían contribuir mejor al
tratamiento de la enfermedad. También se ha comunicado que, entre
las partículas menores de 0,5 micrómetros, aquéllas con un diámetro
menor o igual a 0,3 micrómetros, preferentemente de entre 5 y 300
nm, se pueden depositar en la región alveolar del pulmón mediante
sedimentación. Este intervalo de partículas se ha definido en la
literatura como partículas "ultrafinas".
Asimismo se ha comunicado que las partículas
"ultrafinas" generadas a partir de sebacato de
di-2-etilhexilo (DEHS) como modelo
tienen una buena penetración en las vías aéreas (Anderson P y col.,
Chest 1990, 97, 1115-1120). Por tanto, las
partículas medicamentosas en aerosol que tienen un diámetro <1
\mum pueden ser particularmente eficaces en caso de obstrucción
de las vías aéreas en sujetos asmáticos, en los que la patología
está asociada con hipersecreción de moco, que dificulta la difusión
del fármaco, o en pacientes afectados por enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas, tales como EPOC. Es más, de forma intuitiva,
cabría esperar que la reducción de la luz de las vías aéreas a
causa del moco y la constricción permanente requiriera nubes más
finas para perfusión.
En virtud de las inherentes propiedades
antiinflamatorias de los LABA, cabría esperar que las formulaciones
relevantes capaces de liberar una fracción significativa de
partículas finas fuera una gran ventaja en pacientes afectados por
enfermedades obstructivas broncopulmonares. Amirav I y col., l in J
Nucl Med 2002, 43, 487-491 subrayan la necesidad de
mejorar la liberación en aerosol dirigiendo a las vías aéreas
periféricas estrechas aerosoles superfinos en el tratamiento de
enfermedades con inflamación de las vías aéreas y, en particular,
en la bronquiolitis aguda.
Formoterol,
{(R,R)-(\pm)-N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil]formamida}
es un agonista selectivo de los receptores \beta_{2}, que
ejerce, tras la inhalación, una broncodilatación prolongada de
hasta 12 horas. Actualmente se comercializa como una formulación de
CFC (Foradil®).
En vista de las consideraciones anteriores,
sería altamente ventajoso proporcionar una formulación de formoterol
altamente eficiente para administrarse mediante pMDI que se
caracteriza por una penetración pulmonar más profunda, en la que,
inesperadamente, la exposición sistémica no sea significativamente
mayor que la de las formulaciones actualmente en el mercado.
El objeto de la presente invención es
proporcionar una formulación farmacéutica en solución para aerosol
para administrarse mediante pMDI, que tiene un periodo de
conservación adecuado para uso farmacéutico, que comprende
formoterol como ingrediente activo, un propulsor de HFA y una
cantidad adecuada de etanol anhidro como disolvente común, en la
que el ingrediente activo está completamente disuelto en el sistema
propulsor-disolvente común y la cantidad de agua
residual es inferior a 1500 ppm sobre el peso total de la
formulación. Dicha solución es capaz de proporcionar con la
pulsación de la formulación una fracción de al menos el 30% de
partículas iguales o inferiores a 1,1 micrómetros, tal como se
definido por el contenido en las etapas S6-AF de un
Impactador de Cascada Andersen respecto a la cantidad total de la
dosis de la partícula fina recogida en las etapas
S3-AF del impactador.
La formulación de la invención es capaz de
liberar una fracción significativa de partículas que tenga un
diámetro igual o inferior a 1,1 micrómetros, que comprende tanto
partículas extrafinas, de acuerdo con la definición de Martin R en
J Allergy Clin Immunol 2002, 109 (Supl. 2),
447-460, como partículas que tienen un diámetro
igual o inferior a 3 micrómetros (partículas ultrafinas, de acuerdo
con la definición de otros autores). En virtud de estas
características, la formulación de la invención se denominará, en
adelante en la presente memoria, formulación superfina.
En la técnica anterior, las formulaciones en
aerosol en submicrómetros (incluidas las formulaciones de HFA) sólo
se han notificado como microemulsiones que contienen agentes de
superficie activa, tales como lecitina (documentos WO 01/78689, WO
00/27363; Dickinson P y col., J Drug Target 2001, 9,
295-302).
Como un aspecto preferido de la presente
invención, los autores proporcionan una formulación farmacéutica en
aerosol que comprende 0,003-0,192% p/v de formoterol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como
fumarato, como ingrediente activo en solución en un propulsor HFA
licuado y etanol anhidro como disolvente común, que se caracteriza
porque la fracción de partículas iguales o menores a 1,1 micrómetros
es superior, o de al menos el 30%, y el contenido en humedad
determinado mediante el método de Karl-Fischer es
inferior a 1500 ppm. De forma ventajosa, el pH de la formulación
está entre 2,5 y 5,0, determinado en el sistema de vehículo modelo
indicado en el documento EP 1157689.
Sorprendentemente, se ha encontrado que tras la
administración de las formulaciones en solución de formoterol con
una fracción significativa de partículas iguales o inferiores a 1,1
micrómetro, los niveles plasmáticos del ingrediente activo en la
fase más temprana de la absorción se comparan con los de la
formulación de referencia con CFC del mercado (Foradil), que tiene
una pequeña fracción por debajo de 1,1 micrómetros.
Además, se ha descubierto que la exposición
sistémica total correspondiente a la fracción de fármaco absorbido
a través del pulmón más la cantidad tragada y absorbida en el
intestino es ligeramente inferior a la de la formulación de
referencia, lo que hace que la formulación de la invención sea
potencialmente mejor tolerada.
Una baja exposición sistémica de formoterol es
particularmente ventajosa, ya que la cantidad de fármaco absorbido
en la circulación sanguínea es responsable de los efectos
secundarios sobre el sistema cardiovascular.
Como comunica el solicitante en el documento
EP1157689, mediante el ajuste del pH aparente es posible mejorar
espectacularmente la estabilidad química de formoterol en solución
en un propulsor de HFA y un disolvente común. La adición de una
cantidad baja de miristato de isopropilo puede mejorar
adicionalmente la estabilidad química del compuesto.
Actualmente se ha encontrado, como se demuestra
en el ejemplo 3, que el formoterol, en esta clase de formulación,
es extremadamente sensible a la humedad relativa y, para una
cantidad de agua superior a 1500 ppm sobre el peso total de la
formulación, su contenido disminuye a un nivel tal (menor de 90%
p/p) que ya no es aceptable para fines farmacéuticos. La influencia
de un contenido de agua residual sobre la estabilidad química del
ingrediente activo es particularmente espectacular en las
formulaciones superfinas de alta eficiencia que carecen de
miristato de isopropilo.
En la técnica anterior se han descrito las
formulaciones en solución con HFA de
\beta_{2}-agonistas para la liberación en
aerosol mediante inhaladores presurizados de dosis medida.
El documento WO 94/13262, a nombre de Boehringer
Ingelheim, proporciona formulaciones en solución para aerosol que
comprenden un medicamento, un propulsor HFC, un disolvente común y
un ácido inorgánico u orgánico como estabilizante para prevenir la
degradación química del ingrediente activo. La mayoría de los
ejemplos se refieren a bromuro de ipratropio, un fármaco
anticolinérgico. Aunque se cita al formoterol entre otros
ingredientes activos, no se comunica ningún ejemplo. En lo que se
refiere a los \beta_{2}-agonistas, sólo se ponen
ejemplos de las formulaciones que contienen fenoterol, un derivado
de acción corta no relacionado químicamente con el formoterol.
Además, aparte del bromuro de ipratropio, en el documento WO
94/13262 no se proporcionan guías con respecto a la cantidad de
ácido que se debe añadir con el fin de estabilizar los medicamentos
sin comprometer la estabilidad de toda la composición en el bote.
La única pista se puede encontrar en la página 5, líneas de 15 a
16, que indica que se debe añadir una cantidad de ácido inorgánico
para obtener un valor de pH de 1 a 7, por tanto un intervalo muy
amplio y genérico. En lo que se refiere al contenido en agua, en la
solicitud se indica que también puede haber en el sistema
propulsor/disolvente común una pequeña cantidad de agua (de hasta
aproximadamente 5% en peso. En el caso del bromuro de ipratropio, se
comunica que la adición de 1% de agua reduce la descomposición
producida por deshidratación. El documento no menciona los efectos
del agua sobre el \beta_{2}-agonista y,
especialmente, el efecto que una cantidad de agua residual superior
a 1500 ppm podría tener sobre la estabilidad química de formoterol
en solución en el sistema del propulsor/disolvente común.
El documento WO 98/34596, a nombre de 3M, se
refiere a las formulaciones en solución que contienen un propulsor
y un polímero fisiológicamente aceptable que podría ayudar a la
solubilización y la estabilidad también de los ingredientes
activos.
El documento WO 98/34595, a nombre de Jago
Research, se refiere a formulaciones para aerosol en forma de
soluciones o suspensiones en las que el propulsor es una mezcla de
un HFA y dióxido de carbono. La presencia de dióxido de carbono
puede mejorar la estabilidad física y química de los compuestos
activos. El formoterol se cita entre los compuestos activos que se
pueden usar, pero no se comunican ejemplos.
El documento WO 00/06121, a nombre de Jago
Research, se refiere a mezclas de propulsor para aerosol que
contienen monóxido de dinitrógeno y un hidrofluoroalcano en la
preparación de aerosoles en suspensiones y soluciones. El uso de
monóxido de dinitrógeno puede mejorar la estabilidad durante el
almacenamiento de los ingredientes activos sensibles a la
oxidación. En lo que se refiere a LABA, tal como fumarato de
formoterol y xinafoato de salmeterol, sólo se comunican ejemplos
referidos a suspensiones.
El documento WO 99/65460 a nombre de Baker
Norton, reivindica MDI presurizados que contienen formulaciones
estables de un fármaco \beta_{2}-agonista en
suspensión o solución. Los ejemplos se refieren a soluciones de
fumarato de formoterol que contienen un propulsor de HFA y etanol
como disolvente común, cargados en botes de cristal convencionales
revestidos con aluminio o con plástico. Muestras almacenadas en
condiciones aceleradas (40ºC, humedad relativa) durante un periodo
de tiempo muy corto, un mes, exhibieron aproximadamente un 10% de
pérdida de fármaco. De acuerdo con la guía farmacéutica de la ICH
Q1A "Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal
Products)" de octubre de 1993, un cambio del 5% en el ensayo del
ingrediente activo con respecto a su valor inicial no cumple los
criterios de aceptación. Además, incluso en dicho documento no se
menciona el espectacular efecto del agua residual sobre la
estabilidad química del formoterol y sus sales.
En el documento WO 98/56349, el solicitante
describe composiciones en solución para usar en un inhalador en
aerosol, que comprende un material activo, un propulsor que contiene
un hidrofluoroalcano (HFA), un disolvente común y que además
comprende un componente de baja volatilidad para incrementar el
diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las
partículas de aerosol al pulsar el inhalador. En algunos casos se
puede añadir a la composición una pequeña cantidad de agua para
mejorar la solución del material activo y/o el componente de
volatilidad baja en el disolvente común.
En el documento EP 1157689, el solicitante
divulga composiciones farmacéuticas en aerosol que comprenden un
\beta_{2}-agonista perteneciente a la clase de
derivados de fenilalquilamino en solución en un propulsor de HFA,
un disolvente común cuyo pH aparente se ha ajustado para estar entre
2,5 y 5,0 con el fin de garantizar un período de conservación
adecuado. En una forma de realización concreta de la invención se
añade miristato de isopropilo (IPM) como componente de baja
volatilidad, con el fin de incrementar el MMAD de las partículas de
aerosol y mejorar adicionalmente la estabilidad de la formulación.
En lo que se refiere al papel del agua, se indica sólo
genéricamente que la humedad, en el caso de ciertos ingredientes
activos tales como formoterol, podría ser perjudicial para la
estabilidad (química) durante el almacenamiento. Las formulaciones
en solución con HFA 134a basada en formoterol que contienen 12% p/p
de etanol con o sin 1,0% p/p en el IPM se indican en el ejemplo 5.
No se proporcionan guías en el documento 1157689 para mejorar más la
estabilidad de las formulaciones relevantes controlando
estrictamente la cantidad residual de agua, en particular cuando se
evita el uso de IPM, que mejora la estabilidad química del
formoterol. En el documento EP 1157689 no hay ninguna preferencia
para las composiciones que contienen IPM
o no.
o no.
Como se ha mencionado en lo que antecede, las
formulaciones de la invención también pueden comprender un
ingrediente activo adicional. En particular, la adición de un
corticosteroide a un \beta_{2}-agonista de
acción prolongada proporciona un control óptimo del asma en la
mayoría de los pacientes y cada vez más se usan combinaciones fijas
como controlador cómodo en pacientes con asma persistente. También
se ha comunicado que cada clase de fármaco potencia las acciones
beneficiosas del otro. De hecho, los corticosteroides incrementan la
expresión de los receptores \beta_{2} y los protegen contra la
regulación por disminución en la respuesta a la exposición al
\beta_{2}-agonista de acción prolongada,
mientras que el \beta_{2}-agonista puede
potenciar las acciones antiinflamatorias de los corticosteroides
(Barnes P y col., Eur Respir J 2002, 19,
182-191).
De acuerdo con lo anterior, otro objeto de la
presente invención es proporcionar formulaciones de formoterol
altamente eficientes que comprenden adicionalmente un esteroide. La
fracción elevada de partículas superfinas de la formulación de la
invención puede permitir que ambos fármacos alcancen la región de
las vías aéreas periféricas pequeñas de tal modo que ejercen mejor
sus efectos sinérgicos en las enfermedades pulmonares distales
(véase lo que antecede). Además, en vista de las características
mencionadas en lo que antecede, podría ser posible desarrollar
formulaciones que comprenden combinaciones fijas de formoterol y un
esteroide, en las que este último podría estar presente a una dosis
menor, mientras mantiene el mismo efecto terapéutico.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar formulaciones de formoterol altamente eficientes en
combinación con un derivado anticolinérgico similar a la atropina,
tal como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de
tiotropio, con el fin de proporcionar un medicamento particularmente
eficaz para el tratamiento de la EPOC.
También se proporciona un procedimiento para
cargar un inhalador de aerosol con una composición de la invención,
en el que el procedimiento comprende: (a) preparación de una
solución de uno o más ingredientes activos en uno o más disolventes
comunes (b) opcionalmente ajustar el pH de la solución (c) cargar el
dispositivo con dicha solución (d) sellar con válvulas y gasear (e)
añadir un propulsor que contiene un hidrofluoroalcano (HFA).
Otro aspecto más de la invención comprende el
uso del formoterol completamente disuelto en el sistema de
propulsor/disolvente común y capaz de proporcionar al pulsar una
fracción de al menos 30% de las partículas emitidas con un diámetro
aerodinámico igual o inferior a 1,1 micrómetros, para el tratamiento
de trastornos respiratorios, tales como asma y EPOC.
En vista de su característica técnica de
proporcionar al pulsar una fracción de partículas con un diámetro
aerodinámico inferior a 1,1 micrómetros, de al menos un 30%, la
formulación de la invención puede ser particularmente eficaz para
el tratamiento del asma, EPCO u, en general, de las afecciones de
obstrucción de las vías aéreas, en las que la patología está
asociada con hipersecreción de moco, que dificulta la difusión del
fármaco.
Además, puede ser clínicamente útil como
tratamiento para acelerar la resolución del edema alveolar y de
enfermedades relacionadas con déficit del tensioactivo, tales como
lesiones pulmonares agudas (LPA) y el síndrome de dificultad
respiratoria aguda (SDRA).
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones en aerosol de la invención
comprenden un propulsor de HFA y etanol anhidro como disolvente
común, en las que el ingrediente activo está completamente disuelto
de un modo tal que las formulaciones pueden proporcionar en la
pulsación una fracción de partículas emitidas iguales o inferiores a
1,1 micrómetros superior o igual al 30%, tal como se define en el
contenido en las etapas S6-AF de un Impactador de
Cascada Andersen respecto a la dosis total de partículas finas
recogida en las etapas S3-AF del impactador,
ventajosamente superior al 40%, preferentemente superior al 50%,
más preferentemente superior al 60%, incluso más preferentemente
superior al 70%. De forma ventajosa, las formulaciones de la
invención están libres de otros excipientes, tales como
tensioactivos, además del agente de solubilización y el
propulsor.
Ejemplos de propulsores de HFA incluyen
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA227) y mezclas de los mismos. El propulsor preferido es
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a). Un propulsor
alternativo de interés es
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA227).
\global\parskip0.900000\baselineskip
El disolvente común es etanol anhidro,
opcionalmente secados sobre tamices 3A. La concentración del
disolvente común (etanol) variará en función de la concentración
final de los ingredientes activos en la formulación y en el
propulsor. La cantidad de etanol está entre 10 y 20% p/p,
preferentemente entre 12 y 15% p/p.
Ingredientes activos que se pueden usar en las
composiciones en aerosol de la invención son formoterol y
estereoisómeros, sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables.
Entre las sales fisiológicas adecuadas se
incluyen cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, fumarato,
tartrato, citrato, benzoato, mesilato, ascorbato, salicilato,
acetato, succinato, lactato, glutarato o gluconato.
En una de las formas de realización de la
invención, los autores prefieren usar (R,R)-(\pm) formoterol más
preferentemente en forma de sal de fumarato.
Dicho ingrediente activo se puede usar solo o en
combinación con esteroides tales como dipropionato de beclometasona
(BDP), flunisolida, furoato de mometasina, propionato de
fluticasona, ciclesonida, budesónida y su epímero 22R, con
derivados anticolinérgicos similares a atropina tales como bromuro
de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio o con
fármacos útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias,
tales como metilxantinas, anti-leucotrienos e
inhibidores de la fosfodiesterasa.
Las combinaciones preferidas se refieren a
formoterol y BOP, budesónida o su epímero 22R.
La concentración de formoterol en la formulación
de HFA dependerá de la cantidad terapéutica que se va a liberar,
preferentemente, en una o dos pulsaciones.
En lo anterior, las concentraciones
farmacológicas se expresan en (p/v) y como sal de fumarato. Se
pueden calcular los correspondientes porcentajes como (p/p)
mediante la determinación de la densidad del vehículo.
La formulación de acuerdo con la invención se
cargará en un envase equipado con una válvula dosificadora adecuada.
Los autores prefieren que la formulación se accione mediante una
válvula dosificadora capaz de liberar un volumen de entre 25 \mul
y 100 \mul, por ejemplo 50 \mul o 63 \mul. 100 \mul también
es adecuado.
La concentración de formoterol variará entre
0,003 y 0,192% en p/v, preferentemente entre 0,006 y 0,048% en p/v
con el fin de liberar de 3 a 48 \mug, preferentemente 6 ó 12
\mug por pulsación.
Por ejemplo, para una dosis de 12 \mug, cuando
se usa un volumen de dosificación de 100 \mul, la concentración
final de fumarato de formoterol liberada por pulsación sería 0,012%
en p/v; cuando se usa un volumen de dosificación de 50 \mul, la
concentración final de fumarato de formoterol sería del doble, por
ejemplo 0,024% p/v y, cuando se usa un volumen de dosificación de
63 \mul, que es la preferida, la concentración final sería 0,019%
p/v.
El régimen de dosificación pretendido es de dos
veces o una vez al día, en el que la dosis diaria adecuada está en
el intervalo de 6 a 48 \mug.
El intervalo de pH aparente está,
ventajosamente, entre 2,5 a 5,0, preferentemente entre 3,0 y 4,5. Se
pueden usar ácidos minerales fuertes seleccionados preferentemente
de ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, para ajustar el pH
aparente, más preferentemente de ácido clorhídrico.
La cantidad de ácido que se ha de añadir para
alcanzar el pH aparente deseado se pre-determinará
en el vehículo modelo comunicado en el documento EP 1157689 y
dependerá del tipo y concentración del ingrediente activo y la
cantidad del disolvente común. Para las soluciones de fumarato de
formoterol de 0,019% p/v en 12% de p/p de etanol y HFA 134a c.s.
para aproximadamente 10 ml, ventajosamente se añade una cantidad
comprendida entre 3,85 y 4,85 \mul de HCl 1M, preferentemente
entre 4,15 y 4,55 \mul de HCl 1M, con el óptimo de 4,35 \mul.
En términos más generales, la concentración de HCl 1M está entre
0,030% p/p y 0,045% p/p, preferentemente entre 0,035% y 0,040% p/p
sobre el peso total de la formulación.
La cantidad de agua es inferior a 1500 ppm,
preferentemente inferior a 1000 ppm, incluso más preferentemente
inferior a 500 ppm sobre el peso total de la formulación.
Las formulaciones de la invención se cargarán en
botes adecuados para liberar las formulaciones farmacéuticas en
aerosol, tal como botes de plástico o de cristal revestidos de
plástico o, preferentemente, un bote de metal, por ejemplo un bote
de aluminio. Asimismo, las formulaciones se pueden cargar en botes
que tienen parte o todas las superficies internas fabricadas de
aluminio anodizado, acero inoxidable o revestidos con un
revestimiento orgánico inerte. Ejemplos de revestimientos
preferidos son resinas epoxi-fenol, polímeros
perfluorados tales como perfluoroalcoxialcano,
perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tales como
poli-tetrafluoroetileno (Teflón), etilenpropileno
fluorado, polietersulfona y un copolímero de etilenpropileno
fluorado y polietersulfona. Otros revestimientos adecuados podrían
ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfuro de polifenileno o
sus combinaciones.
Para mejorar adicionalmente la estabilidad, se
pueden usar botes que tienen un aro de bordes redondeados,
preferentemente un cuello laminado o aro laminado, una parte o todo
el aro enrollado se puede usar de acuerdo con las enseñanzas de la
solicitud pendiente de tramitación nº WO 02/72448.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El bote está cerrado con una válvula
dosificadora. Las válvulas dosificadoras están diseñadas para
liberar una cantidad medida de la formulación por pulsación e
incorporan una junta para prevenir pérdidas de propulsor a través
de la válvula.
La junta puede comprender cualquier material
elastomérico adecuado, tal como, por ejemplo, polietileno de baja
densidad, clorobutilo, bromobutilo, EPDM, cauchos de
butadieno-acrilonitrilo blanco y negro, caucho de
butilo, neopreno, EPDM (un polímero de monómero
etilenpropilenodieno) y TPE (elastómero termoplástico). Se
prefieren los cauchos de EPDM y TPE. Los cauchos de EPDM son
particularmente preferidos. Las válvulas adecuadas están
disponibles comercialmente en fabricantes bien conocidos en la
industria de los aerosoles, por ejemplo en Valois, Francia (p. ej.,
DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Reino Unido (p. ej., BK300, BK356,
BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (p.ej.,
Spraymiser). La válvula DF31 de Valois, Francia, también es
adecuada. Los sellos de la válvula, especialmente el sello de la
junta, y también los sellos alrededor de la cámara de dosificación,
se fabricarán, preferentemente, con un material que sea inerte y
resista la extracción en el contenido de la formulación,
especialmente cuando el contenido incluye etanol.
Los materiales de la válvula, especialmente el
material de fabricación de la cámara de dosificación, se fabricarán,
preferentemente, con un material que sea inerte y que resista la
distorsión por los contenidos de la formulación, especialmente
cuando los contenidos incluyen etanol. Materiales particularmente
adecuados para usar en la fabricación de la cámara de dosificación
incluyen poliésteres, por ejemplo polibutilentereftalato (PBT) y
acetales, especialmente PBT.
Los materiales de fabricación de la cámara de
dosificación y/o del tronco de la válvula pueden estar fluorados,
parcialmente fluorados o impregnados con sustancias que contienen
flúor con el fin de resistir la sedimentación del fármaco.
Para la preparación de lotes a gran escala para
la producción comercial de botes cargados se pueden usar
procedimientos de fabricación a granel y maquinaria convencionales
bien conocidas para los expertos en la técnica de la fabricación de
aerosoles farmacéuticos. Por tanto, por ejemplo, en un procedimiento
de fabricación a granel se enrolla una válvula dosificadora sobre
un bote de aluminio para formar un bote vacío. El medicamento se
añade a un vaso de carga y a presión se carga una mezcla de etanol,
opcionalmente agua y propulsor licuado, a través del vaso de carga
en un vaso de fabricación. Después, a través de la válvula
dosificadora se carga en el bote una alícuota de la
formulación.
En un procedimiento alternativo, una alícuota de
la formulación licuada se añade a un bote abierto en condiciones lo
suficientemente frías de modo que la formulación no se vaporiza y,
después, se engarza una válvula dosificadora sobre el bote.
En un procedimiento alternativo, una alícuota
del medicamento disuelto en el agente de solubilización se introduce
en un bote vacío, se engarza una válvula dosificadora y, después,
el propulsor se carga en el bote a través de la válvula.
Preferentemente, los procedimientos se llevan a cabo en una
atmósfera inerte mediante, por ejemplo, insuflación de nitrógeno,
con el fin de evitar captar humedad del aire.
Cada bote cargado está fijado convenientemente
en el interior de un dispositivo de tunelación adecuado antes de
usar para formar un inhalador de dosis medida para la administración
del medicamento en los pulmones de un paciente. Los dispositivos de
tunelación adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de
válvula y un paso cilíndrico o de tipo cono a través del cual el
medicamento se puede liberar a partir del recipiente cargado
mediante la válvula dosificadora en la boca de un paciente, por
ejemplo un accionador de boquilla.
En una disposición típica, el tronco de la
válvula se asienta en un bloque de boquilla que tiene un orificio
que lleva a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un
orificio de salida que se extiende dentro de la boquilla.
Normalmente, los diámetros del orificio pulsador (de salida) en el
intervalo de 0,15-0,45 mm, especialmente de
0,2-0,45 mm, son adecuados, por ejemplo de 0,25,
0,30, 0,33 ó 0,42. También es adecuado el de 0,22 mm. Para ciertas
formulaciones sería útil utilizar orificios pulsadores perforados
con láser que tengan un diámetro que varía de 0,10 a 0,22 mm, en
particular de 0,12 a 0,18 mm como los descritos en la solicitud
pendiente de tramitación EP 1130521.6.
El uso de dichos orificios finos también
incrementa la duración de la generación de nubes y disminuye su
velocidad. Estos cambios facilitan la coordinación de la generación
de nubes con la lenta inspiración del paciente.
Dado que se tiene que evitar la introducción de
agua en la formulación, puede desearse envolver el producto MOI en
un paquete, preferentemente flexible, capaz de resistir la entada de
agua. También puede desearse incorporar un material dentro del
empaquetado que sea capaz de absorber cualquier propulsor y
disolvente común que pueda escaparse del envase. (p. ej., un tamiz
molecular).
La distribución aerodinámica del tamaño de
partícula de cada formulación analizada de la invención se puede
caracterizar usando un Impactador de Cascada de múltiples etapas de
acuerdo con el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea, 2ª
Edición, 1995, parte V.5.9.1, páginas 15-17. en este
caso específico se utilizó un Impactador de Cascada Andersen (ACI)
a un caudal de 28,3 l/min. El depósito del fármaco en cada placa ACI
se determinó mediante cromatografía de líquidos a presión alta
(HPLC). La dosis media liberada se calculó a partir del depósito
acumulado en el ACI. La dosis media respirable (dosis de partícula
fina) se obtuvo a partir del depósito en las etapas 3 (S3) en el
filtro (AF) correspondiente a partículas \leq 4,7 micrómetros,
dividido por el número de pulsación por experimento, mientras que la
dosis media "superfina" se obtuvo a partir del depósito en las
etapas 6 en el filtro correspondiente a las partículas \leq 1,1
micrómetros.
La administración de las formulaciones de la
invención puede estar indicada para el tratamiento de síntomas
leves, moderados o graves, agudos o crónicos, o para el tratamiento
profiláctico de enfermedades respiratorias tales como asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). También se pueden
beneficiar de este tipo de formulación otros trastornos
inflamatorios caracterizados por la obstrucción de las vías aéreas
periféricas como resultado de inflamación y presencia de moco,
tales como la bronquiolitis obstructiva crónica y la bronquitis
crónica.
La invención se ilustra con referencia a los
ejemplos siguientes.
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Ejemplo
1
Se preparó una formulación con la composición
del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación (120 pulsaciones/bote, media de
40 pulsaciones) se cargó en envases estándar de aluminio (carga a
presión en dos etapas) a presión y provistos con una válvula
dosificadora que tiene una cámara de dosificación de 63 \mul. Se
usaron dos pulsadores con un orificio de diámetro de 0,30 y 0,42 mm.
Los resultados se obtuvieron como la media de 2 botes.
La distribución aerodinámica del tamaño de
partícula se determinó mediante ACI de acuerdo con la descripción
de la página 17, líneas 4 a 12.
Las características de liberación de la
formulación se exponen en la tabla 1 en comparación con la
formulación de referencia con CFC actualmente disponible en el
mercado (Foradil). En particular se comunican los parámetros
siguientes: i) la dosis nominal: la dosis teórica por pulsación
sencilla; ii) la dosis liberada: la cantidad de partículas
activadas depositada en todas las etapas ACI; iii) la dosis
respirable (la dosis de partícula fina): la cantidad de partículas
activas de tamaño igual o inferior a 4,7 micrómetros
(S3-AF); iv) la fracción respirable (fracción de
partículas finas): la proporción entre la dosis respirable y la
dosis liberada; v) la dosis "superfina": la cantidad de
partículas activas iguales o inferiores a 1,1 micrómetros
(S6-AF); iv) la fracción "superfina": la
proporción entre la dosis "superfina" y la dosis
respirable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que la formulación de
referencia tras la pulsación muestra una fracción respirable
superior, mientras que las formulaciones de la invención dan lugar a
un porcentaje espectacularmente superior con un diámetro igual o
inferior a 1,1 micrómetros, partículas que se piensa que alcanzan
mejor el tracto distal de los bronquiolos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El objetivo del estudio era evaluar la
farmacocinética del formoterol en 6 voluntarios sanos tras una única
administración de las formulaciones de formoterol del ejemplo 1 a
una dosis de 120 \mug (10 inhalaciones x 12 \mug/inhalación) en
comparación con la formulación de CFC comercializada (Foradil). El
protocolo experimental se comunica del siguiente modo:
- \bullet
- Foradil CFC 120 \mug. (10 inhalaciones x 12 \mug/inhalación): Formulación de referencia
- \bullet
- Formoterol/HFA orificio de 0,42 mm 120 \mug. (10 inhalaciones x 12 \mug/inhalación): Formulación de prueba
- \bullet
- Formoterol/HFA orificio de 0,30 mm 120 \mug. (10 inhalaciones x 12 \mug/inhalación): Formulación de prueba
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio fue un estudio sencillo de grupos
cruzados; los sujetos recibieron el fármaco a las 8 de la mañana.
El periodo de lavado entre diferentes tratamientos fue de al menos 1
semana. Se instruyó a los pacientes para que tomaran 10 dosis. El
tiempo 0 para cada dosis se definió como el momento en el que se
pulsó por primera vez el MDI.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de formoterol se llevó a cabo
empleando el método validado de HPLC/EM con un LOQ de 2 pg/ml.
Los parámetros farmacocinéticos se indican en la
tabla 2, mientras que en la figura 1 se muestra la concentración
plasmática en las primeras dos horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran que las formulaciones
con formoterol del Ejemplo 1, a pesar de su diferente distribución
del tamaño de partícula caracterizada por una fracción elevada de
partículas iguales o inferiores a 1,1 \mum, muestran niveles
plasmáticos en el intervalo de tiempo de 0 a 20 minutos, que refleja
la cantidad de fármaco absorbido del pulmón comparable a la
formulación de referencia.
Sorprendentemente, la exposición sistémica total
(véase la Figura 1), correspondiente a la fracción de fármaco
absorbida por el pulmón más la cantidad tragada y absorbida por el
intestino, es ligeramente menor con las formulaciones de la
invención que con la de referencia. Esto puede considerarse una
ventaja, dado que para un fármaco que ejerce su actividad a nivel
pulmonar, una reducida exposición sistémica puede traducirse en una
disminución del riesgo de efectos sistémicos no deseados.
En un estudio clínico preliminar, también se
demostró que las formulaciones de los ejemplos 1 y 2 tienen una
acción broncodilatadora equivalente a la de la formulación de
referencia en el propulsor CFC y una buena tolerabilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La formulación del ejemplo 1 cargada en botes
convencionales de aluminio se almacenó en diferentes condiciones
(25ºC, 40ºC) y durante tiempos diferentes (0, 3, 6 meses).
El ensayo de formoterol se determinó mediante
HPLC, mientras que el contenido en agua se determinó mediante el
método de Karl-Fischer.
Los resultados, indicados en la figura 2,
muestran una correlación lineal inversa entre el ensayo de
formoterol y la cantidad residual de agua. Los números entre
paréntesis se refieren a las condiciones de tiempo y temperatura,
respectivamente. El ensayo de formoterol para una humedad residual
menor de 1500 ppm cumple los requisitos de la guía Q1A de la ICH,
mientras que para una humedad residual superior a 1500 ppm, el
ensayo disminuye por debajo del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se inició un estudio de estabilidad en una
formulación preparada de acuerdo con el ejemplo 1 almacenando los
botes en posición vertical e invertidos a 5ºC.
Los ensayos de formoterol y sus sustancias
principales relacionadas (productos de degradación) se determinaron
mediante HPLC.
A los doce meses, el ensayo de formoterol es
superior al 95% y, por tanto, cumple los requisitos de la guía Q1A
de la ICH. En estas condiciones de almacenamiento, el contenido en
agua se mantiene por debajo de 1000 ppm.
Las condiciones de almacenamiento son las mismas
que las del producto de referencia Foradil®, mientras que el
periodo de conservación es mejor, ya que este último tiene que
conservarse en el refrigerador a temperatura durante un máximo de
nueve meses.
Claims (13)
1. Una formulación farmacéutica de aerosol para
su administración mediante inhaladores presurizados de dosis
medida, que comprende un ingrediente activo seleccionado de
formoterol o un estereoisómero, su sal y su solvato
fisiológicamente aceptables, en una solución de un propulsor HFA
licuado, etanol como disolvente común, que se caracteriza
porque el etanol está en forma anhidra, en una concentración
comprendida entre 10% y 20% p/p, y la cantidad de agua residual es
inferior a 1500 ppm en base al peso total de la formulación.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la cantidad de agua residual es
inferior a 1000 ppm.
3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la cantidad de agua residual es
inferior a 500 ppm.
4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
ingrediente activo es (R,R)-(\pm)-fumarato de
formoterol en una concentración comprendida entre 0,003 y 0,192%
p/v.
5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en la que el ingrediente activo está en una
concentración comprendida entre 0,006 y 0,048% p/v.
6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
propulsor incluye uno o más hidrofluoroalcanos [HFA] seleccionados
del grupo constituido por HFA 134a y HFA 227.
7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende
un ácido mineral fuerte seleccionado del grupo constituido por
ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico.
8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, en la que el ácido mineral es ácido clorhídrico
1M, en una concentración entre 0,030% p/p y 0,045% p/p.
9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, que comprende 0,012-0,048% p/v
de fumarato de formoterol, 12% p/p de etanol anhidro, 0,037% p/p de
HCl 1M y HFA 134a.
10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, que comprende 0,006-0,024% p/v
de fumarato de formoterol, 12% p/p de etanol anhidro, 0,023% p/p de
HCl 1M y HFA 134a.
11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende
un esteroide seleccionado de dipropionato de beclometasona,
propionato de fluticasona, ciclesonida, budesónida y su epímero
22R.
12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende
un derivado anticolinérgico similar a la atropina seleccionado de
bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de
tiotropio.
13. Un bote adecuado para liberar una
formulación farmacéutica en aerosol cargado con la formulación
farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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