CZ301676B6 - Farmaceutický suspenzní aerosolový prípravek pro inhalaci a použití soli karboxylové kyseliny - Google Patents
Farmaceutický suspenzní aerosolový prípravek pro inhalaci a použití soli karboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301676B6 CZ301676B6 CZ20032915A CZ20032915A CZ301676B6 CZ 301676 B6 CZ301676 B6 CZ 301676B6 CZ 20032915 A CZ20032915 A CZ 20032915A CZ 20032915 A CZ20032915 A CZ 20032915A CZ 301676 B6 CZ301676 B6 CZ 301676B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- propellant
- magnesium
- calcium
- pharmaceutical suspension
- hfa
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 118
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 73
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 claims abstract description 14
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 54
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 48
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 claims description 23
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 21
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 19
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 19
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 15
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 15
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 claims description 14
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 12
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 11
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 11
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 9
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 9
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 9
- 229940012185 zinc palmitate Drugs 0.000 claims description 9
- GJAPSKMAVXDBIU-UHFFFAOYSA-L zinc;hexadecanoate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GJAPSKMAVXDBIU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 7
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 7
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 6
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 6
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 5
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 5
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 4
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 4
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- 229960001730 nitrous oxide Drugs 0.000 description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 15
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 13
- -1 alkyl saccharides Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 8
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 8
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- KYNQOULUPYDEMV-ITSONIETSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 KYNQOULUPYDEMV-ITSONIETSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNPSSFBOAGDEEL-NMFAMCKASA-N 4-[(1r)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-NMFAMCKASA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 3
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVDRFBGMOWJEOR-UHFFFAOYSA-N hexadecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(C)O FVDRFBGMOWJEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N flunisolide acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- SVETUDAIEHYIKZ-IUPFWZBJSA-N tris[(z)-octadec-9-enyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOP(=O)(OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SVETUDAIEHYIKZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLUJWVUQCBCBX-UHFFFAOYSA-L zinc;16-methylheptadecanoate Chemical compound [Zn+2].CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O MPLUJWVUQCBCBX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Farmaceutický suspenzní aerosolový prípravek pro inhalaci, jehož podstata spocívá v tom, že obsahuje tlakove zkapalnenou netoxickou hnací látku obecného vzorce C.sub.x.n.H.sub.y.n.F.sub.z.n., ve kterém x znamená císlo 1, 2 nebo 3, y a z znamenají celé císlo .>=.1 a y+z=2x+2, úcinné množství jemne rozptýlené farmaceuticky úcinné slouceniny suspendované v hnací látce a pevný excipient zvolený ze souboru sestávajícího z vápenaté, horecnaté a zinecnaté soli kyseliny palmitové a stearové, jakož i použití soli karboxylové kyseliny zvolené z vápenaté, horecnaté a zinecnaté soli kyseliny palmitové a stearové jako pevného excipientu ve farmaceutickém suspenzním aerosolovém prípravku pro inhalaci.
Description
Farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek pro inhalaci a použití soli karboxylové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického suspenzního aerosolového přípravku pro inhalaci, a použití soli karboxylové kyseliny jako excipientů v tomto farmaceutickém suspenzním aerosolovém přípravku.
Dosavadní stav techniky
Pro výrobu lékařských dávkově odměřených aerosolů platí pravidlo, že vhodné jsou pouze ty hnací látky, které lze zkapalnit při teplotě místnosti. V minulosti se používaly obyčejné chlorované fluorouhlovodíky (CFC), jakými jsou například trichlormonofluormethan (Fl 1), dichlordifluormethan (F12)a l,2-dichlor-l,l,2,2-tetrafluorethan (Fl 14), a případně rovněž alkany s krátkým řetězcem, jakými jsou například propan, butan a isobutan.
Z důvodu vznikajícího problému s ozónem, který je způsoben štěpením volných radikálů atomu chloru z CFC, souhlasilo mnoho zemí v rámci Montrealské dohody stím, že již do budoucna nebudou používat CFC jako hnací látky. Vhodnou náhradou CFC v oblasti lékařství a farmacie jsou fluorované alkany, a zejména hydrofluoralkany (v kontextu přihlášky vynálezu rovněž označované jako „HFA“), jakými jsou například 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,325 heptafluorpropan (HFA 227), které jsou inertní a mají velmi nízkou toxicitu. Vzhledem ke svým fyzikálním vlastnostem, jakými jsou například tlak, hustota atd., jsou druhé jmenované zvláště vhodné namísto CFC, jakými jsou například chlorované fluorouhlovodíky Fl 1, P12 a Fl 14, jako hnací látky v dávkově odměřených aerosolech.
Obecně je známo, že v případě suspenzních přípravků jsou schopné do plic vnikat pouze částice účinné sloučeniny, které jsou menší než přibližně 6 pm. Pro požadované usazení účinných sloučenin v plicích je tedy třeba tyto sloučeniny před zpracováním převést do podoby prášku nebo velmi jemně rozemlít pomocí speciálních zařízení, jakým jsou například kolíkový kotouč, kulové mlýny nebo mlýny se vzduchovými tryskami. Nicméně proces mletí vede ke zvětšení povrchové plochy, což je zpravidla doprovázeno zvýšením elektrostatického náboje jemně rozemleté účinné sloučeniny, diky čemuž se zpravidla zhorší tokové vlastnosti a dispergovatelnóst účinné sloučeniny. V důsledku interfaciálních aktivit Často dochází k aglomeraci částic účinných sloučenin nebo alternativně k adsorpcí účinných sloučenin na rozhraních, což je například patrné při akumulaci na přístrojovém vybavení nebo na povrchu skladovacích nádob.
V případě aerosolových přípravků, ve kterých je účinná sloučenina přítomná ve formě suspenze ve zkapalněné hnací látce, může docházet k ukládání nebo ke tvorbě kruhové vrstvy v místě nádoby, kde kapalná fáze přechází do plynné fáze. Bez smáčení jemně rozemletých částic účinných sloučenin nebo odvedením nábojů nebo modifikací jejich povrchových vlastností, lze sus45 penzi stabilizovat pouze nepřijatelnou měrou nebojí udržovat v dispergovaném stavu. Nedokonalé smáčení nebo dispergace částic účinných sloučenin rovněž vede v mnoha případech k tomu, že mají sklon adsorbovat a lepit se k povrchům, jakými jsou například vnitřní stěna nádoby nebo ventil, což vede k uvolnění nižší dávky účinných sloučenin a ke zhoršení schopnosti odměřit přesnou dávku, která je vypuštěna s jednotlivými výstřiky. Do suspenzních přípravků je tedy zapotřebí zpravidla přidat povrchově aktivní excipient, aby se snížila adsorpce na rozhraních a aby se dosáhlo přijatelné přesnosti odměřování dávky. Zvláště problematické jsou změny, ke kterým dochází v průběhu skladování, přičemž touto změnou je zejména snižování procenta inhalovatelných částic schopných vstupovat do plic, tj. „dávky jemných částic“ (FPD), které vede ke snížení účinnosti aerosolového přípravku.
-1 CZ JUIO/O Bt>
Tyto problémy lze zpravidla řešit přidáním povrchově aktivních látek, které se již dříve používaly v přípravcích obsahujících CFC, a rozpuštěním v kapalné fázi. Nicméně se ukázalo, že běžné excipienty používané v dávkově odměřených aerosolech obsahujících CFC, jakými jsou například lecitin, sorbitan trioleát a kyselina olejová, jsou pouze nedostatečně rozpustné v hydro5 fluoralkanech, jakými jsou například HFA 134 a HFA 227. V JP 55—361 B jsou rovněž popsány aerosolové přípravky obsahující CFC, které obsahují jako suspendační excipient kovovou sůl mastné kyseliny, například stearát vápenatý nebo stearát hlinitý, oleát hořečnatý nebo isostearát zinečnatý, společně s rozpouštědlem rozpustným v oleji, jakými jsou například kyselina isostearová, 2-oktyldodekanol, 2-hexadekanol, isopropylmyristát, trioleylfosfát, diethylenglykol, io diethylether apod., jehož cílem je rozpustit kovovou sůl. Nicméně takové přípravky se v praxi neosvědčily.
Objevil se tedy návrh ustoupit v případech, kde je to možné, od používání povrchově aktivních exeipientů v přípravcích obsahujících HFA nebo, pokud je to z technologických důvodů nevy15 hnutelné, přidávat polární korozpouštědlo, jakým je například ethanol, které o sobě známým způsobem zlepší rozpustnost a rozpustí povrchově aktivní Činidla. Další navržené řešení zahrnuje potahování částic účinné složky povrchově aktivním činidlem nebo použití speciální kombinace hnací látky a rozpustného povrchově aktivního činidla. Takové návrhy lze nalézt například v patentových přihláškách US-A-2 868 691, US-A-3 014 844, DE-A-2 736 500, EP-A20 0 372 777, WG-A-91/11495, EP-A-0 504 112, EP-B-D 550 331, WO-A-91/04 011, EP-A0 504 112 a WO-A-92/OO 061. V patentové přihlášce US-A-5 676 931 bylo pro přípravky LHRH analogů nebo inhibitorů 5-lipoxygenázy navrženo přidání exeipientů navrženého jako „ochranný koloid“, výhodně cholesterolu, laurylsulfátu sodného, kyseliny stearové, kyseliny kaprylové nebo kyseliny taurocholové, do směsí účinné sloučeniny a hnací látky. V patentové pri25 hlášce WO-A-96/19 198 jsou popsány další farmaceutické aerosolové přípravky, které, kromě hnací látky a účinné sloučeniny vhodné pro inhalaci, obsahují povrchově aktivní Činidlo zvolené z mastných kyselin s 8 až 16 atomy uhlíku nebojejich solí, solí žlučových kyselin, fosfolipidů a alkylsacharidů, a případně až 30 % hmotn, ethanolu, přičemž jako výhodné jsou uvedeny soli žlučových kyselin a v příkladech je zmíněn pouze taurocholát sodný.
Nicméně pokud se korozpouštědla, jakým je například ethanol, přidají ve vyšší koncentraci, potom vzroste hustota směsi hnací látky, což může vést k nežádoucímu dělení směsi, zejména v případě suspenze. Kromě toho lze získat nežádoucí „mokrý sprej“, což je dáno faktem, že se hnací látka odpařuje mnohem rychleji než ethanol, což je, mimo jiné, nevýhodné, zejména proto, že při koncentraci ethanolu, například 10 % nebo vyšší, se v důsledku zcela odlišných charakteristik odpařování ethanolu a hnací látky zvýšenou měrou tvoří částice mající větší aerodynamické průměry a procento inhalovatelných částic (<6 pm) se snižuje. V důsledku toho dochází ke snižování dávky jemných částic (FPD), což je zásadní pro účinnost přípravku.
Kromě toho díky zvýšení rozpustnosti během skladování se mohou rovněž objevovat vlivy parciálního roztoku, což vede k růstu krystalů, a to zase ke snížení množství inhalovatelných částic, které jsou schopny pronikat do plic, tj. „dávky jemných částic“ (FPD). V případě aerosolů obsahujících ethanol se mohou případně dále projevovat problémy související se stabilitou účinné sloučeniny, a to zejména, pokud je účinná sloučenina přítomna v rozpuštěné formě.
To vše může vysvětlit, proč je většina komerčně dostupných dávkově odměřených aerosolů formulovánajako suspenze.
Pro měření aerodynamické distribuce velikosti částic neboli FPD nebo frakce jemných částic (FPF) jsou vhodné kladivové mlýny, jakými jsou například pětistupňová kapalinová promývačka „impinger“ (MSLI) nebo osmistupňový Andersenův kaskádový kladivový mlýn (ACI), které jsou popsány v kapitole <601 > lékopisu Spojených států (USP) nebo v evropském lékopisu (Ph. Eur.). Na základě aerodynamické distribuce částic je možné pomocí „log-pravděpodobnosti grafu“ (logaritmická prezentace pravděpodobné distribuce) vypočíst střední aerodynamický průměr částice (hmotnostní střední aerodynamický průměr MMAD) aerosolových přípravků. Ztéto
-2informace o distribuci částic se získá informace o tom, zdali se, bude účinná sloučenina usazovat spíše v horní nebo v dolní Části plic.
Jak vyplývá z předcházející diskuse, zachování přiměřeně dobré přesnosti odměřování, tj. kons5 tantní uvolňování účinné sloučeniny v jednotlivých výstficích, je základním problémem suspenzních dávkově odměřených aerosolů, který se dále komplikuje substitucí CPC. Kromě ventilu a adaptéru závisí přesnost odměřování v podstatě na vlastnostech suspenze, tj. na tom, jak dobře a homogenně je účinná sloučenina dispergována ve hnací látce a jak dlouho suspenze zůstane v tomto nestabilním stavu rovnováhy beze změny fyzikálních vlastností. Ukázalo se, že zachovat přijatelnou přesnost odměřování je obtížné, zejména v případě potentních nízkodávkových účinných sloučenin. Například v případě dlouhodobě působícího beta-agonisty formoterol fumarátu, který je účinný již ve velmi nízkých dávkách (6 gg/vý střik), je zapotřebí přípravek, který poskytne odpovídajícím způsobem stabilní suspenzi, která se nebude lepit na rozhraní a během skladování za různých teplotních a vlhkostních podmínek nebude měnit své vlastnosti. Zběžný průzkum is produktů dostupných na trhu ukazuje, že doposud není k dispozici dávkově odměřený aerosol, který by mohl odměřovat účinné sloučeniny v množstvích menších než 10 gg/výstřik s rozptylem lepším než ±25 %.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je tedy vyhnout se, pokud je to možné, zmiňovaným problémům, které vykazují suspenzní dávkově odměřené aerosoly, a poskytnout lékařské suspenzní aerosolové přípravky, které budou mít zlepšené suspenzní a stabilizační vlastnosti a které umožní dobrou přesnost odměřování, a to i v případě nízkodávkových účinných sloučenin.
Předmětem vynálezu je farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek pro inhalaci, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje tlakově zkapalněnou netoxickou hnací látku obecného vzorce
CxHyFz (I), ve kterém x znamená číslo 1, 2 nebo 3, y a z znamenají celé číslo £ 1 a y+z = 2x+2, účinné množství jemně rozptýlené farmaceuticky účinné sloučeniny suspendované v hnací látce a pevný excipient zvolený ze souboru sestávajícího z vápenaté, horečnaté a zinečnaté soli kyseliny pal35 mitové a stearové.
Výhodně hnací látka zahrnuje 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptaťluorpropan nebo směs těchto dvou látek.
Výhodně farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek podle vynálezu obsahuje (a) tlakově zkapalněnou netoxickou hnací látku zvolenou ze souboru zahrnujícího 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptaťluorpropan ajejich směsi, (b) účinné množství jemně rozptýlené farmaceuticky účinné sloučeniny suspendované ve hnací látce a zvolené z formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, clenbuterolu, levalbuterolu, ipratropia, oxytropia, glykopyrronia, tiotropia, budesonidu, ciclesonidu, mometasonu, fluticasonu, beclomethasonu, flunisolidu, loteprednolu, triamcinolonu, amiloridu, rofleponidu, salbutamolu, terbutalinu ajejich farmaceuticky přijatelných solí a derivátů a (c) pevný excipient zvolený ze souboru sestávajícího z vápenatých, hořečnatých a zinečnatých solí kyseliny palmitové a kyseliny stearové.
-3CZ 301676 B6
Výhodně farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek podle vynálezu sestává z (a) tlakově zkapalněné netoxické hnací látky zvolené ze souboru sestávajícího z 1,1,1,2-tetrafluorethanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu ajejich směsí, (b) účinného množství budesonidu, (c) pevného excipientů zvoleného ze souboru sestávajícího zpalmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu horečnatého, stearátu hořeěnatého, palmitátu zinečnatého a stearátu zinečnatého, (d) případně z další hnací látky zvolené ze souboru, sestávajícího z oxidu dusného a oxidu uhliio čitého, v množství 0,0001 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, a (e) případně z ethanolu v množství nejvýše rovném 0,5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.
Výhodně je budesonid přítomen v množství od 0,1% hmotnosti a excipient je přítomen v množství 0,005 až 0,2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.
Předmětem vynálezu je rovněž použití soli karboxylové kyseliny zvolené z vápenaté, hořečnaté a zinečnaté solí kyseliny palmitové a stearové jako pevného excipientů ve farmaceutickém suspenzním aerosolovém přípravku pro inhalaci obsahujícím tlakově zkapalněnou hnací látku obec20 ného vzorce
CxHyF, (I) ve kterém x znamená číslo 1, 2 nebo 3, y a z znamenají celé číslo > 1 a y+z = 2x+2, a jemně roz25 ptýlenou farmaceuticky účinnou sloučeninu suspendovanou ve hnací látce.
Cíle vynálezu je takto dosaženo použitím soli karboxylové kyseliny, která se zvolí z vápenaté, hořečnaté a zinečnaté solí kyseliny palmitové a stearové, jako pevného excipientů v lékařských suspenzních aerosolových přípravcích. Ve skutečnosti se překvapivě zjistilo, že tyto soli jsou vhodné jako suspendační excipienty pro lékařské aerosolové přípravky, ačkoliv jsou špatně rozpustné v běžných hnacích látkách. Dále se překvapivě zjistilo, že tyto soli současně zlepšují funkci ventilu, tj. působí jako lubrikanty ventilu. V této funkci způsobují zmíněné soli hladší chod ventilů s menším třením bez vývoje nadbytečného hluku a zvyšují přesnost odměřování. Dále se překvapivě zjistilo, že mohou rovněž zlepšovat chemickou stabilitu farmaceutické účinné sloučeniny, zejména odolnost proti vlhkosti u účinných sloučenin citlivých na vlhkost. Použití těchto solí tedy umožňuje přípravu zlepšených suspenzních aerosolových přípravků.
Vápenaté, hořečnaté a zinečnaté soli kyseliny palmitové a stearové jsou považovány za mýdlové sloučeniny, které jsou špatně rozpustné, a zpravidla jsou v podstatě nerozpustné, v tlakem zka40 palněných hydrofluoralkanech nebo dalších hnacích látkách, a to i při přidání běžných korozpouštědel, jakým je například ethanol. Nicméně překvapivě se zjistilo, že použití těchto solí v pevné formě usnadňuje suspendaci farmaceutických účinných sloučenin v hydrofluoralkanech a dalších hnacích látkách a že lze tímto způsobem získat zejména lékařské dávkově odměřené aerosoly mající zlepšené vlastnosti související s kvalitou, jakými jsou například zlepšená stabilita suspenze, vyšší přesnost odměřování atd. Podle vynálezu není pro rozpuštění excipientů nutné, a dokonce ani žádoucí, přidání rozpouštědla rozpustného v oleji. Toto zjištění je o to více překvapující, že v dokumentech GB-B837 465 a US-A-3 014 844 bylo použití dispergovatelných povrchově aktivních excipientů v CFC hnacích látkách již diskutováno, ale vzhledem ke blokaci ventilu a adaptéru byly vyhodnoceny jako nevhodné, a podle dokumentu JP 55-361 B bylo pro rozpuštění solí mastných kyselin nutné přidání rozpouštědla rozpustného v oleji.
Pokud se farmaceuticky účinná sloučenina, jakou jsou například formoterol fumarát, levalbuterol sulfát apod., smísí s jedním ze suspendačních excipientů použitelných podle vynálezu, potom se
-4CZ 4U10/0 BO získá prášková směs, kterou lze snadno suspendovat v běžných hnacích látkách, zpravidla rovněž za absence rozpuštěných povrchově aktivních činidel. Získanou suspenzi lze navíc přesně odměřit i v případě mnoha koncentrací nízkodávkových účinných sloučenin, což lze případně připisovat tvorbě kombinace excipient - účinná sloučenina. Díky těmto vlastnostem jsou tedy excipienty použitelné podle vynálezu vhodné, mimo jiné, pro zlepšení přesnosti odměřování suspenzních přípravků, zejména jako vehikula pro naředění nízkodávkových účinných sloučenin pro zlepšení přesnosti odměřování.
Kromě toho se zjistilo, že přimíšením excipientů použitelných podle vynálezu se redukuje tento dence elektrostaticky nabitých účinných sloučenin lepit se, čímž se zlepšuje jejich disperzibilita.
Dále se překvapivě zjistilo, že použití excipientů použitelných podle vynálezu zlepšuje mechanickou funkci odměřovacích ventilů. Ačkoliv jsou tyto excipienty zpravidla v podstatě nerozpustné v hnacích látkách, a jsou tedy přítomny ve formě suspenze, díky svým povrchově aktiv15 ním vlastnostem působí zjevně jako lubrikanty a zlepšují tak funkci ventilu. Vyrovnanější mechanická funkce ventilů vede ve svém důsledku ke konzistentnějšímu odměřování dávek aerosolu, které mají být podány, a pravděpodobně tedy ke zlepšení přesnosti odměřování.
Dále se zjistilo, že použití excipientů použitelných podle vynálezu zlepšuje chemickou stabilitu, zejména odolnost proti vlhkosti, farmaceuticky účinných sloučenin přítomných v přípravku, jakými jsou například formoterol fumarát, formoterol tartrát, fenoterol hydrobromid, salbutamol sulfát, salbutamol acetát, levalbuterol sulfát, terbutalin sulfát, tiotropium bromid, budesonid, mometason, fluticason apod., a tedy rovněž chemickou stabilitu aerosolového přípravku.
Excipienty, jakými jsou stearát hořečnatý, palmitát hořečnatý, stearát vápenatý, palmitát vápenatý, stearát zinečnatý a palmitát zinečnatý použitelný podle vynálezu, tedy umožňují přípravu zlepšených suspenzních aerosolových přípravků a, pokud je to žádoucí, umožňují vynechat běžně používaná povrchově aktivní činidla (kyselina olejová, sorbitan trioleát a lecitin), která jsou použitelná v hydrofluoralkanech pouze při použití korozpouštědla. Vhodnými stearáty použitelnými podle vynálezu jsou rovněž komerčně dostupné stearáty, které mohou obsahovat až přibližně jednu třetinu odpovídajícího palmitátu. Zvláště výhodný je stearát hořečnatý a směsi stearátu hořečnatého a palmitátu horečnatého.
Aerosolový přípravek podle vynálezu může obsahovat farmaceuticky účinnou sloučeninu, pokud je to žádoucí ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu, jakými jsou například formoterol fumarát, formoterol tartrát, salmeterol xinafoát, fenoterol hydrobromid, clenbuterol hydrochlorid, levalbuterol sulfát, ipratropium bromid, oxytropium bromid, glykopyrroníum bromid, tiotropium bromid, mometason furoát, fluticason dipropionát, beclomethason dipropionát, flunisolíd acetát, salbutamol sulfát, salbutamol acetát nebo terbutalin sulfát. Účinné sloučeniny mající chirální centra lze použít ve formě jejich účinného enantiomerů nebo ve formě enantiomemí směsi (například racemátu). Pokud je to žádoucí, aerosolové přípravky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat dvě nebo více farmaceuticky účinných sloučenin, přičemž výhodné jsou kombinace fluticasonu, ipratropia, oxytropia, glykopyrronia, tiotropia, budesonidu, mometasonu, ciclesonidu, rofleponidu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo derivátů se salbutamo45 lem, levalbuterolem, fenoterolem, terbutalinem, formoterolem a/nebo salmeterolem nebo jeho farmaceuticky přijatelnými solemi nebo deriváty. Pokud je to žádoucí, potom mohou aerosolové přípravky podle vynálezu rovněž obsahovat kromě jedné nebo více suspendovaných účinných sloučenin i rozpuštěné farmaceuticky účinné sloučeniny.
Obsah farmaceuticky účinné sloučeniny v aerosolových přípravcích podle vynálezu není nikterak kritický a zpravidla závisí zejména na požadované terapeuticky nebo profylakticky účinné dávce, a tedy na účinnosti příslušné účinné sloučeniny. Obsah suspendované farmaceuticky účinné sloučeniny se může například pohybovat v rozmezí přibližně od 0,0001 % hmotn. do 5 % hmotn. nebo více, výhodně v rozmezí přibližně od 0,001 % hmotn. do 2 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku. Protože výhody aerosolového přípravku podle vynálezu jsou patrné, zejmé-5CL JU1076 B6 na v případě vysoce účinných, tj. nízkodávkových sloučenin, je zvláště vhodné pro přípravky mající srovnatelně nízké koncentrace účinné sloučeniny, například přibližně od 0,0001 % hmotn.
do 0,4 % hmotn., od 0,001 % hmotn. do 0,1 % hmotn. nebo od 0,001 % hmotn. do 0,04 % hmotn.
Protože se hmotnosti ve výstřiku komerčně dostupných MDI (dávkově odměřených inhalátorů) převážně pohybují v rozmezí od přibližně 30 mg do 130 mg (u ventilů odpovídajících přibližně 25 μί až 100 pl) a zpravidla dosahují přibližně 70 mg, lze za použití přípravků podle vynálezu podávat i dávky přibližně od 0,1 pg do 100 pg, od 0,1 pg do 50 pg nebo od 0,1 pg do 20 pg farmaceuticky účinné sloučeniny najeden výstřik.
io Účinná sloučenina, která má být suspendována nebo účinné sloučeniny, které mají být suspendovány, lze získat o sobě známým způsobem, například pomocí kolíkového disku, kulového mlýnu nebo mlýnu se vzduchovými tryskami, jemným mletím nebo řízenou mikrokrystalizací nebo srážením a suspendovat ve hnací látce. Aby se zajistila co možná nejúplnější schopnost inhalace a aby se vyloučilo zpětné vydechování malých částic, je třeba aby mély částice suspendované účinné sloučeniny střední aerodynamický průměr Částice MM AD (hmotnostní střední aerodynamický průměr, hmotnostní průměr) ležící výhodně v rozmezí přibližně od 1 pm do 6 pm, například přibližně od 2 pm do 5 pm,
Excipienty použitelné podle vynálezu jsou odborníkům vdaném oboru známy a jsou komerčně dostupné nebo je lze známým způsobem připravit z karboxylových kyselin; přičemž například soli kovů alkalických zemin, hlinité soli a zinečnaté soli karboxylových kyselin s dlouhým řetězcem lze případně použít jako excipienty při přípravě emulzí typu voda v oleji. Výraz „pevná sůl“ nebo „pevný excipient“ označuje v kontextu přihlášky vynálezu v podstatě ty soli nebo excipienty, které se při 20 °C nacházejí v krystalické nebo amorfní formě, přičemž za výhodné jsou považovány ty, které se v krystalické nebo amorfní formě nacházejí přibližně pri 50 °C nebo pri 60 °C. Samozřejmě, že jsou rovněž vhodné excipienty, které obsahují jak krystalickou, tak amorfní frakcí. Vhodnými formami podle vynálezu, jak již bylo zmíněno výše, jsou rovněž komerčně dostupné formy excipientů, jakým je například komerčně dostupný stearát hořečnatý, který zpravidla obsahuje až jednu třetinu palmitátu hořečnatého.
Velikost částic excipientů použitelného podle vynálezu není nikterak kritická. Pokud je to žádoucí, může být i excipient použit v jemně rozemleté formě mající střední aerodynamický průměr částic MMAD přibližně 1 pm až 6 pm, například přibližně 2 pm až 5 pm, zejména, a to zejména v případě, kdy je žádoucí souběžná inhalace excipientů. Rozmělňování lze provádět o sobě zná35 mým způsobem tak, jak byl zmiňován výše, ve spojení s účinnou sloučeninou. Nicméně pokud je žádoucí, aby excipient nedosáhl plic, potom je výhodné použít excipient se středním aerodynamickým průměrem částic MMAD větším než 6 pm, například přibližně 10 pm až 100 pm.
Zastoupení pevného suspendačního excipientů v přípravcích podle vynálezu se může pohybovat v relativně širokém rozsahu a zpravidla i malá množství budou dostatečná pro dosažení požadovaných zlepšení. Zpravidla může být hmotnostní poměr suspendovanou farmaceuticky účinnou sloučeninou a excipientem přibližně 50:1 až přibližně 1:10, přičemž za výhodné je považované rozmezí přibližně od 10:1 do přibližně 1:5. Vztaženo k celkové hmotnosti přípravku může procentické zastoupení pevného excipientů zpravidla dosahovat přibližně 1 % hmotn. nebo méně, například přibližně 0,0001 % hmotn. až 1 % hmotn.; nicméně vyšší množství nejsou zpravidla nevýhodná. Zpravidla jsou za výhodná považována množství přibližně od 0,005 % hmotn. do 0,5 % hmotn., zejména přibližně od 0,01 % hmotn. do 0,2 % hmotn., vtaženo k celkové hmotnosti přípravku, a to zejména pokud je účinná sloučenina přítomna v nízké koncentraci. Obsah excipientů v jednom výstřiku není tedy zpravidla vyšší než přibližně 500 pg a obvykle se pohy50 buje v rozmezí přibližně od 5 pg do 250 pg nebo od 10 pg do 100 pg.
Výhodně lze excipient, v závislosti na použité účinné sloučenině a hnací látce, zvolit tak, aby hustota suspendovaných materiálů pokud možno odpovídala hustotě hnací látky. Například jemně rozemletý formoterol fumarát, který má sklon ke vločkování v HFA 227, lze kombinovat se stearátem hořečnatým, který má sklon k sedimentaci, čímž se zajistí lepší udržení suspendova-6CL JUIO/D DO ného materiálu v suspenzi a minimalizuje se vločkování nebo sedimentace, čímž se dále zlepší fyzikální stabilita suspenze.
HFA 134a a HFA 227 mají tlak par přibližně 0,6 MPa, respektive 0,42 MPa při 20 °C. Tyto dvě hnací látky se liší svou hustotou (přibližně 1,2 g/ml pro HFA 134a a přibližně 1,4 g/ml pro HFA 227), což je důležité do té míiy, že vhodnou volbou hnací látky nebo směsi hnacích látek lze lépe přizpůsobit jejich hustotu hustotě suspendovaných látek a tak zlepšit udržení suspendovaných látek v suspenzi. Pokud jeto žádoucí, lze hustotu hnací látky rovněž dále snížit přidáním korozpouštědel nebo hnacích látek, jakými jsou například ethanol, diethylether, propan, n-butan, ío isobutan apod. Nicméně vzhledem k problému souvisejícímu s ozónem není výhodné použití
CFC vůbec nebo jejích použití ve větší míře.
V aerosolových přípravcích podle vynálezu může procento 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134a) a/nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227), vztaženo k celkové hmotnosti přípravku, výhodně dosahovat alespoň přibližně 50% hmotn. a zvláště výhodně alespoň přibližně 80% hmotn. Zpravidla je výhodné, pokud hnací látka sestává výlučně z HFA 134a a/nebo HFA 227 nebo je jejich procento, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku, 90 % hmotn. nebo vyšší.
Pokud je to žádoucí, potom mohou aerosolové přípravky podle vynálezu obsahovat jako další hnací látku dusík nebo zejména oxid dusný a/nebo oxid uhličitý v množství přibližně 0,0001 % hmotn. až 10% hmotn. Koncentrace přibližně 0,01 % hmotn. až 3% hmotn. jsou zpravidla výhodné a zvláště výhodné jsou koncentrace přibližně 0,1 % hmotn. až 1,0% hmotn.; přičemž vyšší koncentrace se zpravidla použijí pouze v případě, kdy přípravek obsahuje relativně vysoké procento korozpouštědla. Jak se zjistilo ve WO-A-98/34 595 a WO-A-00/06 121, ve skutečnosti lze hnací látky, které mají výhodnější vlastnosti získat, pokud se k běžným hnacím látkám, zejména ke zmiňovaným hydrofluoralkanům, přidá malé množství oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého. Směsi hnacích látek tohoto typu vykazují, na rozdíl od oxidu dusného a oxidu uhličitého jako výlučně hnacích látek, při zvýšeném vyprazdňování pouze malý úbytek vnitřního tlaku v nádobě, což umožňuje jejich využití jako hnacích látek pro dávkově odměřené aerosoly. Navíc se ukázalo, že přidání oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého usnadňuje suspendaci farmaceuticky účinných sloučenin, takže je pravděpodobnější vypuštění přidávání povrchově aktivních činidel a/nebo korozpouštědel nebo alespoň snížení jejich použitého množství. Dále se zjistilo, že přidáním oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého lze omezit nežádoucí ukládání účinné sloučeniny v oropharynxu a současně zvýšit dávku jemných částic, přidáním těchto hnacích látek lze navíc vytěsnit z hydrofluoralkanů nebo dalších hnacích látek kyslík a tím zlepšit stabilitu účinných sloučenin citlivých na oxidaci pri skladování a v závislosti na množství oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého nastavit vnitřní tlak v aerosolové nádobě tak, aby tato nádoba byla použitelná pro příslušnou aplikaci.
Pří 20 °C mají aerosolové přípravky podle vynálezu výhodně tlak přibližně 0,3 MPa až l MPa, zejména přibližně 0,35 MPa až 6 MPa. Pokud je to zapotřebí, lze nižší tlak výhodně zvýšit odpovídajícím způsobem přidáním oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého.
Vynález zpravidla umožňuje úplné vynechání korozpouštědel a konvenčních povrchově aktiv45 nich činidel, která jsou rozpustná v hnací látce nebo ve směsi hnací látky a korozpouštědla. Aerosolový přípravek podle vynálezu může být v podstatě prostý povrchově aktivních činidel, která jsou rozpustná, tj. zcela rozpustná, v hnací látce nebo směsi hnací látky a korozpouštědla, přičemž výraz „v podstatě prostý“ výhodně označuje obsah nižší než 0,0001 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku. Nicméně pokud je to žádoucí, není použití běžných povrchově so aktivních činidel, jakými jsou například kyselina olejová, lecitin, sorbitan trioleát apod., vyloučeno.
Nicméně přidání malého množství korozpouštědla může být v některých případech výhodné.
Vhodnými korozpouštědly jsou například voda, alkoholy mající 1 až 3 atomy uhlíku, alkany mající 3 až 6 atomů uhlíku, dialkylethery mající 2 až 4 atomy uhlíku apod. Příklady vhodných
-7CL JU1676 B6 korozpouštědel jsou ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, propylenglykol, glycerol, propan, butan, isobutan, pentan, dimethylether a diethylether, přičemž za výhodné jsou zpravidla považovány ethanol, ethylenglykol, glycerol, propylenglykol a diethylether nebo jejich směsi a zejména ethanol Nicméně zpravidla není procento korozpouštědel, jakým je například ethanol pokud jsou přítomna, vyšší než přibližně 15 % hmotn., například se pohybují v rozmezí od 0,1 % hmotn. do 15 % hmotn., ale výhodně není vyšší než přibližně 10 % hmotn. a obvykle není vyšší než přibližně 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.
Kromě toho mohou aerosolové přípravky podle vynálezu, pokud je to žádoucí, obsahovat pufroio vací látky nebo stabilizátory, jakými jsou například kyselina citrónová, kyselina askorbová, nátrium EDTA, vitamin E, A-acetylcystein apod. Zpravidla se tyto látky, pokud jsou přítomny, použijí v množství ne vyšším než přibližně 1 % hmotn., například v množství přibližně 0,0001 % hmotn. až 1 % hmotn,, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.
Nicméně zpravidla jsou výhodné aerosolové přípravky, které sestávají z výše zmíněných složek (a), (b) a (c) nebo které dále obsahují ethanol jako korozpouštědlo a/nebo oxid dusný a/nebo oxid uhličitý jako další hnací látku. Výhodný aspekt vynálezu se tedy týká lékařských aerosolových přípravků sestávajících z (a) tlakem zkapalněné, netoxické hnací látky zvolené z 1,1,1,2-tetrafluorethanu, 1,1,1,2,3,3,320 heptafluorpropanu ajejich směsí, (b) účinného množství alespoň jedné jemně dispergované farmaceuticky účinné sloučeniny suspendované ve hnací látce zvolené z formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, clenbuterolu, levalbuterolu, ipratropia, oxytropia, glykopyrronia, tiotropia, budesonidu, cíclesonidu, mometasonu, fluticasonu, beclomethasonu, flunisolídu, loteprednolu, triamcinolonu, amiloridu, rofleponidu, salbu25 tamolu, terbutaíinu ajejich farmaceuticky přijatelných solí a derivátů, (c) pevného excipientů zvoleného z vápenatých, hořečnatých a zinečnatých solí kyseliny palmitové a kyseliny stearové, (d) případně oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého v množství od 0,0001 % hmotn. do 10% hmotn., výhodně od 0,01 % hmotn. do 3 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnost i přípravku a (e) případně ethanolu.
Podle výhodného aspektu může tento přípravek obsahovat účinnou sloučeninu formoterol, sal meterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, fluticason, beclomethason, flunisolid, loteprednol, tri35 amcinolon, amilorid, rofleponid nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát jedné z těchto účinných sloučenin, přičemž zvláště výhodnými přípravky jsou přípravky obsahující formoterol, salmeterol, fenoterol, levalbuterol, oxytropium, tiotropium, budesonid, mometason, fluticason a farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty těchto účinných sloučenin. Podle dalšího výhodného aspektu může již definovaný přípravek, obsahovat jako účinnou sloučeninu salbutamol, terbutalin nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát jedné z těchto účinných sloučenin.
Jako zvláště výhodné příklady aerosolových přípravků podle vynálezu lze zmínit následující přípravky, jejichž jednotlivé složky mohou být přítomny ve výše naznačených množstvích, nicméně se ukázalo, že výhodné jsou zejména následující složky použité v níže zmíněných množstvích:
- aerosolový přípravek sestávající z budesonidu, alespoň jedné hnací látky zvolené z HFA 134a a
HFA 227, alespoň jednoho excipientů zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu hořečnatého, stearátu hořečnatého, palmitátu zinečnatého a stearátu zinečnatého, případně další hnací látky zvolené z oxidu dusného a oxidu uhličitého a případně až 0,5 % hmotn. ethanolu; přičemž výhodně může přípravek sestávat z 0,1 % hmotn. až 1,0 % hmotn. budesonidu,
0,005 % hmotn. až 0,2 % hmotn. excipientů, 0 % hmotn. až 1 % hmotn. oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého, 0 % hmotn. až 0,5 % hmotn. ethanolu a HFA 134a a/nebo HFA 227 (zbytek);
excipientem může být výhodně stearát hořečnatý nebo směs stearátu hořečnatého a palmitátu hořečnatého; hnací látkou je výhodně HFA 134a nebo směs HFA 134a a HFA 227; a za zvláště
-8JU1U/V DO výhodné jsou považovány přípravky, které sestávají z budesonidu, HFA 134a a excipientů podle vynálezu obsahujícího stearát hořečnatý;
- aerosolový přípravek sestávající z beta-agonisty zvoleného z formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeteroíu, levalbuterolu, terbutalinu ajejich farmaceuticky přijatelných derivátů a solí, alespoň jedné hnací látky zvolené z HFA 134a a HFA 227, alespoň jednoho excipientů zvoleného zpalmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu hořečnatého, stearátu hořečnatého, palmitátu zinečnatého a stearátu zinečnatého, případné další hnací látky zvolené z oxidu dusného a oxidu uhličitého a případně ethanolu; přičemž výhodně může přípravek sestávat z 0,001 % hmotn. až 0;l % hmotn. beta-agonisty, 0,0001 % hmotn. až 0,2 % hmotn. excipientů, 0 % hmotn. io až 1 % hmotn. oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého, 0,1 % hmotn. až 10% hmotn. ethanolu HFA 134a a/nebo HFA 227 (zbytek); excipientem může být výhodně stearát hořečnatý nebo směs stearátu hořečnatého a palmitátu hořečnatého; hnací látkou je výhodně HFA 227 nebo směs HFA 134a a HFA 227; přičemž zvláště výhodné jsou přípravky, které obsahují jako účinnou sloučeninu formoterol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát, a to zejména formo15 terol fumarát nebo formoterol tartrát; podobně výhodné jsou přípravky, které jako účinnou sloučeninu obsahují salbutamol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát, zejména salbutamol sulfát nebo salbutamol acetát;
- aerosolový přípravek sestávající z budesonidu, beta-agonisty zvoleného z formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeteroíu, levalbuterolu, terbutalinu a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů a solí, alespoň jedné hnací látky zvolené z HFA 134a a HFA 227, alespoň jednoho excipientu zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu hořečnatého, stearátu hořečnatého, palmitátu zinečnatého a stearátu zinečnatého, případně další hnací látky zvolené z oxidu dusného a oxidu uhličitého a případně až 0,5 % hmotn. ethanolu; přičemž výhodně může přípravek sestávat z 0,1 % hmotn. až 1,0 % hmotn. budesonidu, 0,001 % hmotn. až 2 % hmotn.
(zejména 0,001 % hmotn. až 0,04 % hmotn.) beta-agonisty, 0,005 % hmotn. až 0,2 % hmotn. excipientů, 0% hmotn. až 1 % hmotn. oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého, 0% hmotn. až 0,5 % hmotn. ethanolu a HFA 134a a/nebo HFA 227 (zbytek); výhodně může být excipientem stearát hořečnatý nebo směs stearátu horečnatého a palmitátu hořečnatého; přípravek může být výhodně prostý ethanolu; přičemž zvláště výhodné jsou přípravky, ve kterých je beta-agonistou formoterol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo derivát, zejména formoterol fumarát nebo formoterol tartrát, a hnací látkou je HFA 134a nebo směs HFA 134a a HFA 227, například směs s hmotnostním poměrem přibližně 70:30;
- aerosolový přípravek sestávající z fluticasonu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu (výhodně fluticasonu dipropionátu), beta-agonisty zvoleného z formoterolu, fenoterolu, salbuta35 molu, salmeteroíu, levalbuterolu, terbutalinu ajejich farmaceuticky přijatelných derivátů a solí, alespoň jedné hnací látky zvolené z HFA 134a a HFA 227, alespoň jednoho excipientů zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu hořečnatého, stearátu hořečnatého, palmitátu zinečnatého a stearátu zinečnatého, případně další hnací látky zvolené z oxidu dusného a oxidu uhličitého a případně až 10 % hmotn. ethanolu; přičemž výhodně přípravek sestává z 0,1 % hmotn. až 1,0 % hmotn. fluticasonu nebo jeho soli nebo derivátu, 0,001 % hmotn. až 2 % hmotn. (zejména 0,001 % hmotn. až 0,04 % hmotn.) beta-agonisty, 0,005 % hmotn. až 0,2 % hmotn. excipientů, 0 % hmotn. až 1 % hmotn. oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého, 0,1 % hmotn. až 10% hmotn. ethanolu a HFA 134a a/nebo HFA 227 (zbytek); přičemž excipientem může být výhodně stearát hořečnatý nebo směs stearátu hořečnatého a palmitátu hořečnatého;
- aerosolový přípravek sestávající z fluticasonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu (výhodně fluticasonu dipropionátu), alespoň jedné hnací látky zvolené z HFA 134a a HFA 227, alespoň jednoho excipientů zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu hořečnatého, stearátu hořečnatého, palmitátu zinečnatého a stearátu zinečnatého a případně další hnací látku zvolené z oxidu dusného a oxidu uhličitého; přičemž výhodně může prí50 pravěk sestávat z 0,1 % hmotn. až 1,0 % hmotn. fluticasonu nebo jeho derivátu, 0,005 % hmotn.
až 0,5% hmotn. excipientů, 0% hmotn. až 1 % hmotn. (například 0,1 % hmotn. až 1,0% hmotn.) oxidu dusného a/nebo oxidu uhličitého a HFA 134a a/nebo HFA 227 (zbytek); excipientem může být výhodně stearát zinečnatý nebo směs stearátu zinečnatého a palmitátu zinečnatého; hnací látkou je výhodně HFA 227 nebo směs HFA 134a a HFA 227.
-9LL JU1070 B6
Přípravu aerosolových přípravků podle vynálezu lze provádět známým způsobem tak, že se jemně rozemletá farmaceuticky účinná sloučenina a excipient zavedou do tlakem zkapalněné hnací látky. Přípravky lze vyrobit za použití běžných míchadel a homogenizérů. Pro plnění lze použít známé způsoby, jakými jsou například technika plnění za studená nebo technika plnění pod tlakem nebo modifikace těchto technik. Vhodnými nádobami jsou například tlakové nádoby vyrobené ze skla, umělé hmoty nebo hliníku, které mohou být opatřeny odměmými ventily, například pro odměření dávky 10 μί až 140 μί, a které mohou být rovněž vybaveny komerčně dostupnými náustky, které mohou být aktivovány dechem.
Vynález tedy umožňuje připravit dávkově odměřené aerosoly, které mají více výhodných vlastností, jak bude dále ilustrováno pomocí následujících příkladů. V těchto příkladech znamená výraz jemně rozemletý“ v každém případě, že uvažovaný materiál má střední aerodynamický průměr Částic menší než 6 pm.
Následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do tlakové vsázkové nádoby se odváží 24,96 g jemně rozemletého budesonidu a 3,12 g stearátu hořečnatého. Po uzavření a vakuaci vsázkové nádoby se za míchání přidá 7,8 kg HFA 134a. Po homogenizaci se získaná suspenze za použití techniky plnění pod tlakem naplní do hliníkových konzerv uzavřených odměřovacími ventily.
Naplněná suspenze je odlišitelná od suspenze připravené za použití identických množství budesonidu a HFA 134a, ale bez přidání stearátu hořečnatého, větším objemem vloček a delší dobou suspendace suspendovaných složek. Při použití komerčně dostupných odměřovacích ventilů poskytla suspenze podle vynálezu přesněji odměřované dávky v jednotlivých výstřicích. Kromě toho suspenze podle vynálezu vykazuje výrazně lepší přístupnost ventilu v porovnání s ventilem kont35 rolního přípravku neobsahujícího stearát hořečnatý, který je po aktivaci mnohem více namáhán (hluk pri tření), což v extrémních případech vede k netěsnosti ventilu.
Příklad 2 40
Do tlakové vsázkové nádoby se odváží 1,09 g jemně rozemletého formoterolu fumarátu a 0,182 g stearátu hořečnatého. Po uzavření a vakuaci vsázkové nádoby se přidá 12,4 kg HFA 227, který se před tím ve druhé tlakové vsázkové nádobě ošetřil 0,4 kg ethanolu. Po homogenizaci této směsi se za použití techniky plnění pod tlakem získaná suspenze naplní do hliníkových konzerv uza45 vřených odměřovacími ventily.
Příklad 3
Do tlakové vsázkové nádoby se odváží 21,22 g jemně rozemletého budesonidu a 0,54 g stearátu hořečnatého. Po uzavření a vakuaci vsázkové nádoby se přidá 6,24 kg směsi hnacích látek
HFA 227 a HFA 134a (hmotnostní poměr 30:70), která se ve druhé tlakové vsázkové nádobě předem ošetřila 0,002 % hmotn. ethanolu. Po homogenizaci této směsi se získaná suspenze přemístí do druhé tlakové vsázkové nádoby, do které se předem odvážilo 0,64 g formoterolu fuma-10CZ. JU1O/O oo rátu. Suspenze se opět homogenizuje a za použití techniky plnění pod tlakem naplní do hliníkových konzerv uzavřených odměřovacími ventily.
Příklad 4
Do tlakové vsázkové nádoby se odváží 11,2 g jemně rozemletého glykopyrroniumbromidu a 1,1 g stearátu horečnatého. Po uzavření a vakuaci vsázkové nádoby se za míchání přidá 14 kg směsi hnacích látek HFA 227 a HFA 134a (hmotnostní poměr 50:50), která se předem v další io tlakové vsázkové nádobě ošetřila 1,4% hmotn. ethanolu. Po homogenizaci se získaná suspenze za použití techniky plnění pod tlakem naplní do hliníkových konzerv uzavřených odměřovacími ventily.
Příklad 5
Do tlakové vsázkové nádoby se odváží 32 g jemně rozemletého fluticasonu dipropionátu a 3,9 g stearátu zineěnatého. Po uzavření a vakuaci vsázkové nádoby se za míchání přidá 9,75 kg HFA 227, který se předem provzdušnil v další tlakové vsázkové nádobě oxidem dusným, a tlak se nastaví na 0,5 MPa při 20 °C. Po homogenizaci se získaná suspenze za použití techniky plnění pod tlakem naplní do hliníkových konzerv uzavřených odměřovacími ventily.
Příklad 6 25
Do tlakové vsázkové nádoby se odváží 14,4 g jemně rozemletého ipratropiumbromidu a 21,6 g stearátu vápenatého. Po uzavření a vakuaci vsázkové nádoby se za míchání přidá 50,4 kg HFA 227, který se předem provzdušnil v další tlakové vsázkové nádobě oxidem dusným, a tlak se nastaví na 0,5 MPa při 20 ĎC. Po homogenizaci se získaná suspenze za použití techniky plnění pod tlakem naplní do hliníkových konzerv uzavřených odměřovacími ventily.
Claims (6)
- 35 PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek pro inhalaci, vyznačující se tím, že obsahuje tlakově zkapalněnou netoxickou hnací látku obecného vzorceCxHyFz (I), kde x znamená Číslo 1,2 nebo 3, y i z znamená celé číslo > 1 a y+z=2x+2,45 účinné množství jemně rozptýlené farmaceuticky účinné sloučeniny suspendované v hnací látce a pevný excipient zvolený z vápenaté, hořečnaté a zinečnaté soli kyseliny palmitové a stearové.
- 2. Farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hnací látka zahrnuje 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan nebo směs50 těchto dvou látek.
- 3. Farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že obsahuje- 11 CZ 301676 B6 (a) tlakově zkapalněnou netoxickou hnací látku zvolenou z 1,1,1,2-tetrafluorethanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu ajejich směsí, (b) účinné množství jemně rozptýlené farmaceuticky účinné sloučeniny suspendované ve hnací látce zvolené z formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, clenbuterolu, levalbuterolu, ipratropia, oxy5 tropia, glykopyrronia, tiotropia, budesonidu, ciclesonidu, mometasonu, fluticasonu, beclomethasonu, flunísolidu, loteprednolu, triamcinolonu, amiloridu, rofleponidu, salbutamolu, terbutalinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a derivátů a (c) pevný excipient zvolený z vápenatých, horečnatých a zinečnatých solí kyseliny palmitové a kyseliny stearové.
- 4. Farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek podle některého z nároků laž3, vyznačující se t i m , že sestává z (a) tlakově zkapalněné netoxické hnací látky zvolené z 1,1,1,2-tetrafluorethanu, 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropanu ajejich směsí,15 (b) účinného množství budesonidu, (c) pevného excipientů zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu hořečnatého, stearátu hořečnatého, palmitátu zineČnatého a stearátu zineČnatého, (d) případně z další hnací látky zvolené oxidu dusného a oxidu uhličitého v množství od 0,0001 % hmotn. do 10 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku, a20 (e) případně z ethanolu v množství maximálně 0,5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.
- 5. Farmaceutický suspenzní aerosolový přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že budesonid je přítomen v množství od 0,1 do 1 % hmotnosti a excipient je přítomen25 v množství od 0,005 % hmotn. do 0,2 % hmotn., v každém případě vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.
- 6. Použití soli karboxylové kyseliny zvolené z vápenaté, hořečnaté a zinečnaté soli kyseliny palmitové a stearové jako pevného excipientů ve farmaceutických suspenzních aerosolových3o přípravcích pro inhalaci obsahujících tlakově zkapalněnou netoxickou hnací látku obecného vzorceCxHyFz (I),35 kde x znamená číslo 1,2 nebo 3, y i z znamená celé číslo > 1 a y+z=2x+2, a jemně dispergovanou farmaceuticky účinnou sloučeninu suspendovanou ve hnací látce.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6012001 | 2001-03-30 | ||
| CH15272001 | 2001-08-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032915A3 CZ20032915A3 (en) | 2004-06-16 |
| CZ301676B6 true CZ301676B6 (cs) | 2010-05-19 |
Family
ID=25737693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032915A CZ301676B6 (cs) | 2001-03-30 | 2002-03-11 | Farmaceutický suspenzní aerosolový prípravek pro inhalaci a použití soli karboxylové kyseliny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040101483A1 (cs) |
| EP (1) | EP1372608B1 (cs) |
| JP (1) | JP4824267B2 (cs) |
| CN (1) | CN100496608C (cs) |
| AT (1) | ATE375142T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002234476B2 (cs) |
| CA (1) | CA2442415C (cs) |
| CY (1) | CY1107128T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301676B6 (cs) |
| DE (1) | DE50211045D1 (cs) |
| DK (1) | DK1372608T3 (cs) |
| ES (1) | ES2292713T3 (cs) |
| HU (1) | HU229798B1 (cs) |
| NO (1) | NO332848B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ528640A (cs) |
| PL (1) | PL207377B1 (cs) |
| PT (1) | PT1372608E (cs) |
| RO (1) | RO121172B1 (cs) |
| RU (1) | RU2294737C2 (cs) |
| SK (1) | SK286394B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002078671A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200307161B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| AU2002333644A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| GB0208609D0 (en) * | 2002-04-13 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| EP2292584B1 (en) * | 2002-12-10 | 2017-03-01 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition comprising Levalbuterol L-hemitartrate salt as aerosol formulation |
| JP2009514779A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-09 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
| GB0316335D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB0323684D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| CN100569235C (zh) * | 2004-02-06 | 2009-12-16 | Meda制药有限及两合公司 | 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合 |
| DK1713471T3 (da) | 2004-02-06 | 2012-05-14 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombination af anticholinergika og inhibitorer af phosphodiesterase type 4 til behandling af respiratoriske sygdomme |
| ATE399027T1 (de) * | 2004-02-06 | 2008-07-15 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Neue kombination von anticholinergen und beta mimetika zur behanldung von atemwegserkrankungen |
| GB0409703D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
| AU2006224842B2 (en) | 2005-03-16 | 2011-09-29 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | The combination of anticholinergics and leukotriene receptor antagonists for the treatment of respiratory diseases |
| AU2006315657B2 (en) * | 2005-11-10 | 2011-12-01 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Soft anticholinergic esters |
| PT2098248E (pt) | 2005-12-21 | 2012-08-27 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combinação de anticolinérgicos, glucocorticóides e agonistas de beta 2 para o tratamento de doenças inflamatórias |
| AU2012200449B2 (en) * | 2005-12-21 | 2013-07-25 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
| GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
| GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
| AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| US20110135737A1 (en) * | 2009-05-29 | 2011-06-09 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems |
| AU2015201864A1 (en) * | 2009-05-29 | 2015-04-30 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting B2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems |
| GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| SI2515854T1 (sl) | 2009-12-23 | 2014-07-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosolna farmacevtska oblika za copd |
| MX2012006878A (es) | 2009-12-23 | 2012-07-04 | Chiesi Farma Spa | Terapia combinada para enfermedad pulmonar obstructiva cronica (epoc). |
| BR112012015335B1 (pt) * | 2009-12-23 | 2021-05-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | formulação de aerossol para doença pulmonar obstrutiva crõnica |
| JP5513177B2 (ja) * | 2010-03-08 | 2014-06-04 | 共同印刷株式会社 | 湿度インジケータとその製造方法、該製造方法に用いる湿度インジケータ用塗料 |
| CN102416179B (zh) | 2010-09-28 | 2014-05-07 | 益得生物科技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
| TWI597072B (zh) * | 2011-10-11 | 2017-09-01 | 吉斯藥品公司 | 包覆脂肪酸的β－致效劑之結晶微粒 |
| CN102362860A (zh) * | 2011-10-27 | 2012-02-29 | 江阴长风医药科技有限公司 | 以氢氟烷烃为抛射剂的布地奈德和福莫特罗气雾剂制剂 |
| AU2014228414B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-13 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| KR20180128450A (ko) * | 2016-04-11 | 2018-12-03 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 글리코피롤레이트의 국소 스프레이 포뮬레이션 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998033479A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Alpenstock Holdings Limited | Haemostatic aerosol composition |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1096357A (en) * | 1965-02-11 | 1967-12-29 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Aerosol compositions |
| JPS55361B1 (cs) * | 1970-09-17 | 1980-01-08 | ||
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
| EP0561166A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-22 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Dosieraerosole enthaltend den Wirkstoff D-18024 und verwandte Strukturen |
| MX9304585A (es) * | 1992-07-31 | 1994-03-31 | Glaxo Group Ltd | Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata. |
| JPH06135815A (ja) * | 1992-10-30 | 1994-05-17 | Shiseido Co Ltd | 経皮吸収抑制組成物 |
| ZA939195B (en) * | 1992-12-09 | 1995-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| DE4321288A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Solvay Fluor & Derivate | Zusammensetzungen mit chlorfreien, gegebenenfalls wasserstoffhaltigen Fluorkohlenwasserstoffen |
| DE69432224T2 (de) * | 1993-12-02 | 2003-12-04 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Aerosole als darreichungsform mit cfc-freiem treibmittel |
| US5589156A (en) * | 1994-05-02 | 1996-12-31 | Henry; Richard A. | Prilocaine and hydrofluourocarbon aerosol preparations |
| GB9425160D0 (en) * | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| CZ288146B6 (en) * | 1994-12-22 | 2001-05-16 | Astra Ab | Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use |
| JP3707107B2 (ja) * | 1995-09-18 | 2005-10-19 | 鈴木油脂工業株式会社 | 薬剤分散液及びその製造方法 |
| US6054488A (en) * | 1996-06-11 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations of formoterol |
| US6261472B1 (en) * | 1996-11-04 | 2001-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Azeotrope-like compositions containing fluoroethane |
| US6361938B1 (en) * | 1996-11-08 | 2002-03-26 | Elan Corporation, Plc | Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same |
| DK1014943T3 (da) * | 1997-02-05 | 2002-10-14 | Jago Res Ag | Medicinske aerosolformuleringer |
| US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| CN1158996C (zh) * | 1998-07-24 | 2004-07-28 | 杰格研究股份公司 | 药用气溶胶制剂 |
| WO2000007567A1 (de) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US6926911B1 (en) * | 1998-12-22 | 2005-08-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs |
| GB9903759D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5392880B2 (ja) * | 2000-05-22 | 2014-01-22 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| CA2417973A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration |
| DK2283818T3 (en) * | 2000-11-30 | 2017-10-16 | Vectura Ltd | Process for preparing particles for use in a pharmaceutical composition |
| AR036358A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-01 | Schering Corp | Un inhalador de dosis medidas que contiene una formulacion de suspension en aerosol para inhalacion, un proceso para la produccion de la formulacion, el producto y el uso de una formulacion para la manufactura de un medicamento de asma |
| PT3536344T (pt) * | 2002-03-01 | 2020-03-26 | Chiesi Farm Spa | Formulação superfina de formoterol |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| GB0323684D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0918149D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
-
2002
- 2002-03-11 CZ CZ20032915A patent/CZ301676B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 PT PT02701145T patent/PT1372608E/pt unknown
- 2002-03-11 WO PCT/CH2002/000145 patent/WO2002078671A1/de active IP Right Grant
- 2002-03-11 ES ES02701145T patent/ES2292713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 AT AT02701145T patent/ATE375142T1/de active
- 2002-03-11 HU HU0401250A patent/HU229798B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 DE DE50211045T patent/DE50211045D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 CN CNB028073827A patent/CN100496608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 JP JP2002576937A patent/JP4824267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 SK SK1334-2003A patent/SK286394B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 EP EP02701145A patent/EP1372608B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 NZ NZ528640A patent/NZ528640A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 RO ROA200300799A patent/RO121172B1/ro unknown
- 2002-03-11 AU AU2002234476A patent/AU2002234476B2/en not_active Ceased
- 2002-03-11 DK DK02701145T patent/DK1372608T3/da active
- 2002-03-11 CA CA2442415A patent/CA2442415C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 RU RU2003131676/15A patent/RU2294737C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 US US10/473,874 patent/US20040101483A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-11 PL PL362797A patent/PL207377B1/pl unknown
-
2003
- 2003-09-12 ZA ZA2003/07161A patent/ZA200307161B/en unknown
- 2003-09-26 NO NO20034323A patent/NO332848B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-08 CY CY20081100021T patent/CY1107128T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998033479A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Alpenstock Holdings Limited | Haemostatic aerosol composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301676B6 (cs) | Farmaceutický suspenzní aerosolový prípravek pro inhalaci a použití soli karboxylové kyseliny | |
| CA2338680C (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| JP3675474B2 (ja) | 医薬 | |
| US5635159A (en) | Aerosol drug formulations containing polyglycolyzed glycerides | |
| HK1054500A1 (en) | Process for the preparation of aerosol compositions | |
| CA2540038C (en) | Aerosol formulations comprising formoterol fumarate dihydrate, a propellant,ethanol and optionally a steroid,where the formoterol fumarate dihydrate has a water content of 4.8-4.28% by weight | |
| US20090191134A1 (en) | Stable aerosol pharmaceutical formulations | |
| JP2002521424A (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
| PL189036B1 (pl) | Zawiesinowy preparat aerozolowy zawierający pirośluzan mometazonu | |
| HK1064295B (en) | Medical aerosol formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180311 |