NO332848B1 - Medisinske aerosolformuleringer, trykkgassbeholder omfattende denne, fremgangsmate for fremstilling av formuleringene samt anvendelse av hjelpestoffer i nevnte formuleringer. - Google Patents
Medisinske aerosolformuleringer, trykkgassbeholder omfattende denne, fremgangsmate for fremstilling av formuleringene samt anvendelse av hjelpestoffer i nevnte formuleringer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO332848B1 NO332848B1 NO20034323A NO20034323A NO332848B1 NO 332848 B1 NO332848 B1 NO 332848B1 NO 20034323 A NO20034323 A NO 20034323A NO 20034323 A NO20034323 A NO 20034323A NO 332848 B1 NO332848 B1 NO 332848B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formulation according
- aerosol formulation
- amount
- weight
- excipient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 194
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 158
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 105
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 title claims description 64
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 47
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 14
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 66
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 claims description 28
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 26
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 23
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 23
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 21
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 21
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 21
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 17
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 16
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 16
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 16
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 claims description 16
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 16
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 claims description 16
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 15
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 14
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 claims description 14
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- -1 triamicinolone Chemical compound 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 11
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 11
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 11
- 229940012185 zinc palmitate Drugs 0.000 claims description 11
- GJAPSKMAVXDBIU-UHFFFAOYSA-L zinc;hexadecanoate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GJAPSKMAVXDBIU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 claims description 10
- HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 10
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 9
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 9
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 9
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 9
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 claims description 9
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 8
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 8
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 8
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 7
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 7
- KYNQOULUPYDEMV-ITSONIETSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 KYNQOULUPYDEMV-ITSONIETSA-N 0.000 claims description 6
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 claims description 6
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 6
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 claims description 5
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 4
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNPSSFBOAGDEEL-NMFAMCKASA-N 4-[(1r)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-NMFAMCKASA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 description 2
- FVDRFBGMOWJEOR-UHFFFAOYSA-N hexadecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(C)O FVDRFBGMOWJEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N flunisolide acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- SVETUDAIEHYIKZ-IUPFWZBJSA-N tris[(z)-octadec-9-enyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOP(=O)(OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SVETUDAIEHYIKZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLUJWVUQCBCBX-UHFFFAOYSA-L zinc;16-methylheptadecanoate Chemical compound [Zn+2].CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O MPLUJWVUQCBCBX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre blir foretrukket anvendt som faste hjelpestoffer for medisinske suspensjonsaerosolformuleringer basert på hydrokloroalkaner. De forbedrer særlig suspensjonsstabiliteten, den mekaniske funksjonen til doseringsventilen, dosepresisjonen og den kjemiske stabiliteten til den aktive substansen.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår medisinske suspensjonsaerosolformuleringer og anvendelsen av visse salter som eksipienter i slike formuleringer.
For fremstilling av medisinske oppmålt dose-aerosoler er som regel kun drivemidler som kan gjøres til væskeform ved romtemperatur egnet. Tidligere ble vanligvis klorofluorkarboner (CFCer) slik som triklormonofluormetan (Fil), diklordifluormetan (F 12) og l,2-diklor-l,l,2,2-tetrafluormetan (Fl 14) og til tider også kortkjedede alkaner, slik som for eksempel propan, butan og isobutan anvendt.
På grunn av osonproblemet forårsaket av spalting av fri radikal kloratomer fra CFCer ble mange land enige gjennom Montreal-avtalen ikke lenger å anvende CFC som drivemidler i fremtiden. Egnede CFCer er substituenter innen det medisinske feltet er fluorerte alkaner, særlig hydrofluoroalkaner (i sammenheng med foreliggende oppfinnelse også angitt som "HFA") slike som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) siden de er inerte og har svært lav toksisitet. På grunn av deres fysiske egenskaper, slik som trykk, tetthet etc. er sistnevnte særlig egnet for å erstatte CFCer slike som Fll,F12ogF114 som drivemidler i oppmålt doseaerosoler.
Det er generelt kjent at i tilfelle suspensjonsformuleringer er kun aktive forbindelsespartikler som er mindre enn ca. 6 um i stand til å komme inn i lungene. For den ønskede avsetningen av aktive forbindelser i lungene må disse derfor pulveriseres eller mikroniseres før prosessering ved hjelp av spesielle prosesser slik som for eksempel pinneskive, kule- eller jetstrøm mølle. En maleprosess fører imidlertid til en overflatearealforstørrelse som som regel ledsages av en økning i den elektrostatiske ladningen til den mikroniserte aktive forbindelsen, hvor strømningsoppførselen og den aktive forbindelsesdispersjonen vanligvis deretter blir svekket. Som et resultat av grenseflateaktivitetene finner agglomerering av aktiv forbindelsespartikler eller alternativt absorpsjon av aktive forbindelsen på grenseflatene hyppig sted som for eksempel er klart ved akkumulering på utstyr og beholderoverflater.
I tilfeller aerosolpreparater hvori den aktive forbindelsen er tilstede suspendert i det flytende drivemiddelet kan avsetning eller ringdannelse finne sted i beholderen ved setet der væskefasen går over til gassfase. Uten fukting av de mikroniserte aktive forbindelsespartiklene eller bortføring av ladninger, eller modifisere deres overflateegenskaper, kan suspensjonene kun stabiliseres inadekvat eller holdes i en dispergert tilstand. Den ikke-perfekte fukting eller dispersjon av de aktive forbindelsespartiklene resulterer også i at disse i mange tilfeller har en høy tilbøyelighet til adsorpsjon og festing til overflater slik som beholderens indre vegg eller ventilen, som fører til en underdosering og en dårlig målenøyaktighet fra sprayladning (puff) til sprayladning. En overflateaktiv eksipient må derfor som regel tilsettes til suspensjonsformuleringene for å redusere absorpsjon på grenseoverflatene og for å oppnå en akseptabel målenøyaktighet. Forandring som opptrer i løpet av lagring er særlig problematisk i tilfelle en reduksjon i andel inhalerbare partikler som er i stand til å komme ned i lungene, "finpartikkeldosen" (PFD) som fører til en reduksjon i effektiviteten til aerosolformuleringen. Fra WO 9833479 er det gjort kjent en aerosolformulering som inneholder polyanhydroglukuronsyre og dens salter (kalsium og natriumsaltet av polyanhydroglukuronsyre).
For å overkomme disse problemene blir som regel tillatte overflateaktive substanser tilsatt, som tidligere også ble anvendt i CFC-inneholdende formuleringer og løst i væskefasen. Imidlertid har det vist seg at de vanlige eksipientene anvendt i CFC-inneholdende oppmålt doseaerosoler, slik som lecitin, sorbitantrioleat og oljesyre er dårlig løselig i hydrofluoralkaner slik som HFT 134 og HFA 227.1JP 55-361 B blir CFC-inneholdende aerosolformuleringer også beskrevet som suspensjonseksipient inneholder et metallsalt av en fettsyre, for eksempel kalsium- eller aluminiumstearat, magnesiumoleat eller sinkisostearat, sammen med et oljeløselig løsemiddel slik som isostearinsyre, 2-oktyldodekanol, 2heksadekanol, isopropylmyristat, trioleylfosfat, dietylenglykol, dietyleter og lignende, for å løse metallsaltet. Slike formuleringer har imidlertid ikke vært vellykkede i praksis.
Det ble derfor foreslått å utelukke overflateaktive eksipienter i HFA-inneholdende formuleringer hvis mulig, eller - hvis de ikke kan utelukkes av teknologiske grunner - å tilsette et polart løsemiddel slik som for eksempel etanol for å forbedre løseligheten på en i og for seg kjent måte og for å løse opp de overflateaktive midlene. Andre løsningsforslag innbefatter å belegge de aktive forbindelsespartiklene med det overflateaktive middelet eller anvende spesielle drivemiddel løselige overflateaktive midler. Slike forslag finnes for eksempel i US-A-2 868 691, US-A-3 014 844, DE-A-2 736 500, EP-A-0 372 777, WO-A-91/11495, EP-A-0 504 112, EP-B-0 550 031, WO-A-91/04011, EP-A-0 504 112 og WO-A-92/00061.1US-A-5 676 931 ble det foreslått for formuleringer av LHRH-analoger eller 5-lipoksygeanseinhibitorer å tilsette til den aktive forbindelsen/drivemiddelblandingen en eksipient betegnet som et "beskyttende kolloid", foretrukket kolesterol, natriumlaurylsulfat, stearinsyre, kaprylsyre eller taurokolsyre. IWO-A-96/19198 ble farmasøytiske aerosolformuleringer ytterligere beskrevet som, i tillegg til, et drivemiddel og en aktiv forbindelse egnet for inhalering, inneholdt et overflateaktivt middel, utvalgt fra Cg-Ci6-fettsyrer eller salter derav, gallesyresalter, fosfolipider og alkylsakkarider og eventuelt opp til 30 vekt% etanol, gallesyresalter værende foretrukket og eksempler er indikert natriumtaurokolat.
Hvis ko-løsemidler slike som etanol tilsettes i høyere konsentrasjoner kan imidlertid tettheten til drivemiddelblandingen reduseres som fører til uønsket avblanding, særlig i tilfelle suspensjoner. Videre kan en "våtspray" uønsket oppnås fordi drivemiddelet fordamper langt raskere enn etanol. Dette er blant annet særlig ufordelaktig fordi ved etanolkonsentrasjoner på for eksempel 10% eller mer, på bekostning av fullstendig forskjellige fordampningskarakteristikker for etanol i forhold til drivemiddelet, blir partikler som har større aerodynamiske diametere generert i økende grad og produksjon av inhalerbare partikler (< 6 um) reduseres. Som et resultat av dette opptrer en reduksjon i finpartikkeldosen (FPD) som er avgjørende for effektivitet.
I tillegg, på grunn av økning i løseligheten i løpet av lagring, kan spesielle løsningseffekter også opptre som fører til krystallvekst og i sin tur til en reduksjon av mengden inhalerbare partikler som er i stand til å komme inn i lungene, "finpartikkeldosen" (FPD). I tilfellet etanolinneholdende aerosoler kan i tillegg problemer med aktiv forbindelsesstabilitet til tider opptre, særlig hvis den aktive forbindelsen er tilstede i oppløst form.
Dette kan forklare hvorfor de kommersielt tilgjengelige oppmålte doseaerosolene formuleres som suspensjoner.
For måling av den aerodynamiske partikkel størrelsesfordelingen eller FPD eller finpartikkel fraksjonen (FPF) er støtapparater egnet, slik som for eksempel 5-trinns flertrinns flytende frembringer (MSLI) eller 8-trinns Anderson kaskade støtfrembringer (ACI) som er beskrevet i kapitel <601> i "the United States pharmacopeia (USP)" eller i inhalant monografen til "European pharmacopeia (Ph.Eur.)". Ved hjelp av den aerodynamiske partikkelfordelingen er det mulig ved hjelp av et "logg-sannsynlighetsplott" (logaritmisk presentasjon av sannsynlighetsfordeling) å beregne gjennomsnittlig aerodynamisk partikkeldiameter (massemedian aerodynamisk diameter MMAD) til aerosolpreparatene. Med denne informasjonen for partikkelfordeling blir informasjon oppnådd vedrørende spørsmål om den aktive forbindelsen mer sannsynlig vil avsettes i øvre eller lavere del av lungene.
Slik det følger av det foregående, er vedlikehold av en adekvat oppmålingsnøyaktighet, dvs. konstant frigivelse av aktiv forbindelse fra spray dusj til spraydusj et fundamentalt problem med suspensjonsoppmålt doseaerosoler som i tillegg kompliseres ved substitusjon av CFCer. I tillegg til ventilen og adapteren avhenger målenøyaktigheten essensielt av suspensjonsegenskapene, dvs. av hvor godt og homogent den aktive forbindelsen dispergeres i drivemiddelet og hvor lenge suspensjonen holdes seg i denne labile tilstanden i likevekt uten forandring av dens fysiske egenskaper. Vedlikehold av en akseptabel målenøyaktighet synes å være særlig vanskelig i tilfelle potente lavdoseaktive forbindelser. For eksempel en formulering er nødvendig for langtvirkende P-agonist formoterolfumarat som allerede er aktiv i svært lave doser (6 ug/slag), hvilken formulering krever en adekvat stabil suspensjon som ikke festes til grenseflatene og som ikke forandres i løpet av lagring under forskjellige temperatur- og fuktighetsbetingelser. En generell gjennomgang av produktene tilgjengelig på markedet viser at pr i dag er det ingen oppmålt doseaerosol som kan måle aktive forbindelser i mengder på mindre enn 10 ug per slag (dvs. per spraydose) med en spredning på mer enn + 25%.
Oppfinnelsen er derfor basert på det formålet at så langt det er mulig å unngå problemene med suspensjonsoppmålt doseaerosoler som er nevnt å fremstille tilgjengelige medisinske suspensjonsaerosolformuleringer som har forbedrede suspensjons- og holdbarhetsegenskaper og som gjør det mulig med god oppmålingsnøyaktighet - selv i tilfelle lavdoseaktive forbindelser.
Formålet oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av et karboksylsyresalt, utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre, som en fast eksipient i de medisinske suspensjons aerosolformuleringene. Det ble i virkeligheten overraskende funnet at disse saltene er egnet som suspensjonseksipienter for medisinske aerosolformuleringer, selv om de er dårlig løselige i vanlige drivemidler. Videre ble det overraskende funnet at disse saltene samtidig forbedrer ventilfunksjonen, dvs. virker som ventilsmøremidler. I denne funksjonen forårsaker nevnte salter en klatre, mer friksjonsløs aktuering av ventilen uten overdreven støyutvikling og økende målenøyaktighet. Overraskende ble det videre funnet at de også kan forbedre den kjemiske stabiliteten til den farmasøytisk aktive forbindelsen, særlig fuktighetsresistensen til de fuktighets-sensitive aktive forbindelsene. Anvendelsen av disse saltene gjør det således mulig å fremstille forbedrede suspensjonsaerosolformuleringer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter medisinsk aerosolformulering for inhalering, kjennetegnet ved at den innbefatter et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel med generell formel
hvori x er tallet 1,2 eller 3,
y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,
en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet og en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium og sinksalter av palmitin- og stearinsyre.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelsen trykkgassbeholder, kjennetegnet ved at den omfatter en medisinsk aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 42 i en trykksikker beholder påsatt doseringsventil.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk aerosolformulering definert i krav 1, kjennetegnet ved at det farmasøytiske virkestoffet og hjelpestoffet tilsettes ved trykksatte flytende ikke-toksiske drivemidler.
Anvendelse av karboksylsyrer utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre som faste hjelpestoffer i medisinske
suspensjonsaerosolformuleringer for inhalering, innbefattende et trykksatt flytende kke-toksisk drivemiddel med generell formel
hvori x er et tall 1, 2 eller 3,
y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,
og en fint dispergert farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivmiddelet. er også omfattet av foreliggende oppfinnelse
Foreliggende oppfinnelse angår derfor anvendelsen av et karboksylsyresalt utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre, som en fast eksipient i medisinske aerosolformuleringer for inhalering, som innbefatter trykkvæske-utførte ikke-toksiske drivemidler med generell formel
hvori x er tallet 1,2 eller 3,
y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,
og en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet, og spesielt anvendelsen av et slikt salt for forbedring av suspensjonsstabiliteten til medisinske suspensjonsaerosolformuleringer, for forbedring av målenøyaktigheten til sammenpressede gasspakninger av medisinske suspensjonsaerosolformuleringer, for forbedring av ventilfunksjonen til måleventilen til trykksatte gasspakninger og/eller for å forbedre den kjemiske stabiliteten, spesielt fuktighetsressistensen, til farmasøytisk aktive forbindelser i medisinske suspensjonsaerosolformuleringer. Anvendelsen av palmitin- og stearinsyresalter anvendbare ifølge foreliggende oppfinnelse i aerosolformuleringer som inneholder fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse administrerbar ved inhalering og som et fluoroalkan, (I) 1,1,1,3-tetrafluoretan (HFA 134a) og/eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) er særlig fordelaktig. På denne måten - som beskrevet nedenfor, kan forbedrede suspensjonsaerosolformuleringer for aktive forbindelser slike som formoterol, slameterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, titropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprednol, triamcinolon, amilorid, roflepenoid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav særlig oppnås.
Oppfinnelsen angår videre en medisinsk aerosolformulering for inhalering som innbefatter et trykk-væskesatt ikke-toksisk drivemiddel med generell formel
hvori x er tallet 1,2 eller 3,
y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,
en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet og en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre. Ifølge et foretrukket aspekt angår oppfinnelsen særlig en medisinsk aerosolformulering som innbefatter (a) et trykkvæskesatt ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav,
(b) en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet, utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprednol, triamcinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre. Formuleringen er egnet særlig som en oppmålt doseaerosol for trykksatte gasspakninger.
Oppfinnelsen angår videre fremstilling av aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen og en trykksatt gasspakning som innbefatter aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen i en trykksikker beholder tilveiebrakt med en oppmålingsventil.
Kalsium-, magnesium- og sinksaltene av palmitin- og stearinsyre er såpelignende forbindelser som er dårlig løselige og som regel i det vesentlige uløselige i trykksatt flytende hydrofluoroalkaner eller andre drivemidler selv ved tilsetting av vanlige ko-løsemidler slik som etanol. Overraskende er det imidlertid blitt funnet at anvendelsen av disse saltene i fast form letter suspensjonen av farmasøytisk aktive forbindelser i hydrofluoroalkaner og andre drivemidler og at ved disse midlene kan medisinske oppmålte doseaerosoler som har forbedrede kvalitetrelevante egenskaper, slik som forbedret suspensjonsstabilitet, høyere oppmålingsnøyaktighet etc, særlig oppnås. Et oljeløselig løsemiddel for å løse opp eksipienten i formuleringen er ikke nødvendig og til og med uønsket ifølge oppfinnelsen. Dette er overraskende idet GB-B 837 465 og US-A-3 014 844 beskriver anvendelse av dispergerbare overflateaktive eksipienter i CFC-drivemidler, men med hensyn til en blokkering av ventilen og adapteren var ansett som uegnet, og i JP 55-361 B må et oljeløselig løsemiddel tilsettes for å løse opp fettsyresaltene.
Hvis en farmasøytisk aktiv forbindelse, slik som formoterolfumarat, levalbuterolsulfat og lignende blandes med en av suspenderingseksipientene anvendelig ifølge oppfinnelsen, blir en pulverblanding oppnådd som kan suspenderes enkelt i vanlig drivemidler, som regel også under fravær av oppløste overflateaktive midler. Suspensjonene som oppnås kan videre måles nøyaktig selv i tilfelle svært lav doseaktiv forbindelseskonsentrasjon som muligens kan bidra til dannelsen av eksipientaktive forbindelsesassosiater. På bekostning av disse egenskapene er ekspientene anvendbare ifølge oppfinnelsen derfor egnet bl.a. for forbedring av oppmålingsnøyaktigheten til suspensjonsformuleringene og spesielt som vehikler for fortynning av lavdoseaktive forbindelser for formålet å forbedre oppmålingsnøyaktigheten.
I tillegg har det blitt funnet at tilbøyeligheten til adhesjon til elektrostatisk ladede aktive forbindelser reduseres ved sammenblanding av eksipientene anvendbare ifølge oppfinnelsen, hvorved deres dispergerbarhet forbedres.
Videre har det overraskende blitt funnet at anvendelsen av eksipienter anvendbare ifølge oppfinnelsen forbedrer den mekaniske funksjonen til oppmålingsventilene. Selv om disse eksipientene som regel i virkeligheten er uløselige i drivemidlene, og derfor tilstede i suspendert form, tjener de på grunn av deres overflateaktive egenskaper tilsynelatende som smøremidler og forbedrer derved ventilfunksjonen. Den mer enhetlige mekaniske funksjonen til ventilene fører til en mer konsistent oppmåling av den oppmålte doseaerosolen som administreres og således på samme måte en forbedring i målenøyaktigheten.
Det har videre blitt funnet at anvendelsen av eksipientene anvendbare ifølge oppfinnelsen forbedrer den kjemiske stabiliteten, særlig fuktighetsresistensen, til de farmasøytisk aktive forbindelsene tilstede i formuleringen, slike som formoterolfumarat, formoteroltartartrat, fenoterolhydrobromid, salbutamolsulfat, salbutamolacetat, levalbuterolsulfat, terbutalinsulfat, tiotropiumbromid, budesonid, mometason, flutikason og lignende, og således også den kjemiske stabiliteten til aerosolformuleringen.
Eksipientene magnesiumstearat, magnesiumpalmitat, kalsiumstearat, kalsiumpalmitat, sinkstearat og sinkpalmitat anvendbar ifølge oppfinnelsen muliggjør derfor fremstilling av forbedrede suspensjons aerosolformuleringer og, hvis ønskelig, oppgivelse av de overflateaktive midlene som vanligvis anvendes (oljesyre, sorbitantrioleat og lecitin) som videre er anvendbare i hydrofluoroalkaner kun ved anvendelse av et ko-løsemiddel. Egnede stearater anvendbare ifølge oppfinnelsen er spesielt også kommersielt tilgjengelige stearater som kan inneholde opptil ca. 1/3 av korresponderende palmitat. Magnesiumstearat og blandinger av magnesiumstearat og magnesiumpalmitat er særlig foretrukket.
Aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen kan inneholde farmasøytisk aktiv forbindelse, hvis ønskelig i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat, slik som for eksempel formoterolfumarat, formoteroltartrat, salmeterolzinafoat, fenoterolhydrobromid, klenbuterolhydroklorid, levalbuterolsulfat, ipratropiumbromid, oksytropiumbromid, glykopyrroniumbromid, tiotropiumbromid, mometasonfuroat, flutikasondipropionat, beklometasondipropionat, flunisolidacetat, salbutamolsulfat, salbutamolacetat eller terbutalinsulfat. Aktive forbindelser som har kirale sentere kan anvendes i form av deres aktive enantiomerer eller som en entiomer blanding (for eksempel racemat). Hvis ønskelig kan earosolformuleringene ifølge oppfinnelsen også inneholde to eller flere farmasøytisk aktive forbindelser, kombinasjoner av flutikason, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, mometason, ciclesonid, rofleponid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav med salbutamol, levalbuterol, fenoterol, terbutalin, formoterol og/eller salmeterol eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er foretrukket. Hvis ønskelig kan aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen også inneholde, i tillegg til en eller flere suspenderte aktive forbindelser, oppleste farmasøytisk aktive forbindelser.
Innholdet av farmasøytisk aktiv forbindelse i aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen er ikke kritisk og er som regel særlig avhengig av ønsket terapeutisk eller profylaktisk aktiv dose, og således av aktiviteten til den respektive aktive forbindelsen. For eksempel kan innholdet av suspendert farmasøytisk aktiv forbindelse være ca. 0,0001 til 5 vekt% eller mer, foretrukket ca. 0,001 til 2 vekt%, basert på totalformuleringen. Siden fordelene med aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen er særlig markert i tilfelle høyaktive, dvs. lavdoseaktive forbindelser, er den særlig egnet for formuleringer som har sammenligningsvis lav aktiv forbindelseskonsentrasjon, for eksempel på ca. 0,0001 til 0,4 vekt%, 0,001 til 0,1 vekt% eller 0,001 til 0,04 vekt%. Siden støtmasser på kommersielt tilgjengelige MDI'er (oppmålt doseinhalerere) for det meste er i området fira 30 til 130 mg (med ventiler som korresponderer til ca. 25 til 100 ul) og typisk ca. 70 mg, kan anvendelse av formuleringer ifølge oppfinnelsen særlig også doser på ca. 0,1 til 100 ug, 0,1 til 50 ug eller 0,1 til 20 ug av farmasøytisk aktiv forbindelse administreres per spraytrykk.
Den aktive forbindelsen som suspenderes eller de aktive forbindelsene som suspenderes kan oppnås på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av pinneskive, kule eller luftstrømmølle, mikronisert eller ved kontrollert mikrokrystallisering eller presipitasjon, og suspenderes i drivemiddelet. For å garantere en inhalerbarhet som er så fullstendig som mulig, og for å unngå små partikler ekshalert igjen, har de suspenderte aktive forbindelsespartiklene foretrukket en midlere aerodynamisk partikkeldiameter MMAD (massemedian aerodynamisk diameter, massegjennomsnitt) i området fra ca. 1 til 6 um, for eksempel ca. 2 til 5 um.
Eksipientene som anvendes ifølge oppfinnelsen er kjente for fagmannen og kan oppnås kommersielt eller kan fremstilles fra karboksylsyrer på kjent måte; for eksempel blir jordalkalimetall, aluminium og sinksalter av langkjedede karboksylsyrer til tider anvendt som eksipienter ved fremstilling av vann-i-oljeemulsjoner. Uttrykket "fastsalt" eller "fast eksipient" innenfor foreliggende oppfinnelse innbefatter særlig de saltene eller eksipientene som kan være tilstede ved 20°C i krystallinsk eller amorf form, de som fremdeles kan være tilstede i krystallinsk eller amorf form ved ca. 50°C til 60°C er foretrukket. Selvfølgelig er eksipienter også egnet som inneholder både krystallinske og amorfe fraksjoner. Egnede former ifølge oppfinnelsen - som nevnt ovenfor - er spesielt også kommersielt tilgjengelige former av eksipientene, slik som for eksempel kommersielt tilgjengelig magnesiumstearat, som typisk kan inneholde opptil ca. 1/3 av magnesiumpalmitat.
Partikkelstørrelsen til eksipienten som anvendes ifølge oppfinnelsen er ikke kritisk. Hvis ønskelig kan eksipienten også anvendes i mikronisert form som har en midlere aerodynamisk partikkeldiameter MMAD på ca. 1 til 6 um, for eksempel 2-5 uM, særlig hvis simultan inhalering av eksipienten er ønskelig. Mikroniseringen kan utføres på en i og for seg kjent måte ifølge fremgangsmåtene nevnt ovenfor i forbindelse med den aktive forbindelsen. Imidlertid blir eksipient med en midlere aerodynamisk partikkeldiameter MMAD på mer enn 6 um, for eksempel 10-100 um foretrukket anvendt hvis det er ønskelig at eksipienten ikke når lungen.
Andel fast suspenderingseksipient i formuleringen ifølge oppfinnelsen kan variere innenfor relativt brede grenser, vanligvis kan til og med små mengder være adekvat for å oppnå de ønskede forbedringene. Typisk kan vektforholdet mellom den suspenderte farmasøytisk aktive forbindelsen og eksipienten være ca. 50:1 til ca. 1:10, et område fra ca. 10:1 til ca. 1:5 er vanligvis foretrukket. Basert på totalformuleringen kan andelen fast eksipient typisk være ca. 1 vekt% eller mindre, for eksempel 0,0001 til 1 vekt%; høyere mengder er imidlertid som regel ikke en ulempe. Generelt er imidlertid mengde på ca. 0,005 til 0,5 vekt%, særlig ca. 0,01 til 0,2 vekt%, basert på totalformuleringen foretrukket, spesielt hvis den aktive forbindelsen på samme måte er tilstede i en lav konsentrasjon. Eksipientinnholdet per spraymengde er derfor generelt ikke mer enn ca. 500 ug, og vanligvis i området fra ca. 5 til 250 ug eller 10 til 100 ug.
Foretrukket kan eksipienten, avhengig av den aktive forbindelsen og drivemiddelet som anvendes, velges slik at tettheten til de suspenderte materialene justeres så langt som mulig til tettheten til drivemiddelet. For eksempel kan mikronisert formoterolfumarat, som er tilbøyelig til flokulering i HFA 227 kombineres med magnesiumstearat som er tilbøyelig til sedimentering for å holde det suspenderte materialet bedre i suspensjon og for å minimalisere flotering eller sedimentering hvorved den fysiske stabiliteten til suspensjonen blir ytterligere forbedret.
HFA 134a og HFA 227 har et damptrykk på ca. 6 bar og ca. 4,2 bar respektivt ved 20°C. Disse to drivemidlene er forskjellig med hensyn til deres tetthet (ca. 1,2 g/ml for HFA 134a og ca. 1,4 g/ml for HFA 227) som er viktig ved passende valg av drivemiddel eller drivemiddelblanding idet tettheten kan justeres bedre til tettheten til den suspenderte substansen og således kan sistnevnte holdes i suspensjon bedre. Hvis ønskelig kan tettheten til drivemiddelet også bli ytterligere redusert ved tilsetting av ko-løsemidler eller andre drivemidler, slik som for eksempel etanol, dietyleter, propan, n-butan, isobutan eller lignende. I lys av ozonproblemet blir imidlertid foretrukket ingen eller kun små mengder CFCer anvendt.
I aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen kan andelen 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) og/eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227), basert på totalformuleringen, foretrukket å være minst 50 vekt% og særlig foretrukket minst ca. 80 vekt%. Som regel er det fordelaktig hvis drivemiddelet består eksklusivt av HFA 134a og/eller HFA 227 eller deres andel i totalformuleringen er 90 vekt% eller mer.
Hvis ønskelig kan aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen inneholde som et ytterligere drivemiddel nitrogen eller dinitrogenmonooksid (nitrogenoksid) og/eller karbondioksid i en mengde på ca. 0,0001 til 10 vekt%. Konsentrasjoner på ca. 0,01 til 3 vekt% er generelt foretrukket og konsentrasjoner på ca. 0,1 til 1,0 vekt% er særlig foretrukket; høyere konsentrasjoner er som regel kun anvendelige hvis formuleringen inneholder en sammenligningsvis høy andel ko-løsemiddel. Slik det ble funnet i WO-A- 98/34595 og WO-A-00/06121 kan i virkeligheten drivemidler ha mer fordelaktige egenskaper hvis en liten mengde dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid tilsettes til vanlige drivemidler, særlig hydrokloroalkanene som er nevnt. Drivemiddelblandingene av denne typen viser, til forskjell fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid som eksklusive drivemidler - ved økende tømming, kun svak reduksjon i det indre trykket i beholderen, som gjør det mulig med deres anvendelse som drivemidler for oppmålt doseaerosoler. Videre ble det observert at tilsettingen av dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid letter suspensjonen av farmasøytisk aktive forbindelser, hvorved det er mer sannsynlig at tilsettingen av overflateaktive substanser og/eller koløsemidler kan utelukkes eller i det minste kan deres andel reduseres. I tillegg ble det funnet at ved tilsetting av dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid kan uønsket avsetting av aktiv forbindelse i orofarynx reduseres og samtidig kan finpartiklene økes. Videre, ved tilsetting av disse drivemidlene, kan oksygen fortrenges fra hydrofluoroalkanene eller andre drivemidler, som forbedrer lagringsstabiliteten til oksidasjonssensitive aktive forbindelser, og avhengig av mengden dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid, kan interntrykket i aerosolbeholderen justeres slik at det blir mest anvendelig for den respektive applikasjonen.
Ved 20°C har aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen foretrukket et trykk på ca. 3 til 10 bar, særlig ca. 3,5 til 6 bar. Hvis nødvendig kan et lavere trykk foretrukket korresponderende økes ved tilsetting av dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid.
Foreliggende oppfinnelse muliggjør som regel fullstendig utelukkelse av ko-løsemidler og vanlige overflateaktive midler som er løselige i drivemiddelet eller drivemiddelet/ko-løsemiddelblandingen. Spesielt kan aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen i det vesentlige være uten overflateaktive midler som er løselige, dvs. fullstendig løst i drivemiddel eller drivemiddel/ko-løsemiddelblandingen, hvor uttrykket "i det vesentlige uten" foretrukket har betydningen et innhold på mindre enn 0,0001 vekt%, basert på totalformuleringen. Hvis ønskelig er imidlertid ytterligere anvendelse av vanlige overflateaktive midler, slik som oljesyre, lecitin, sorbitan trioleat og lignende ikke ekskludert.
Tilsettingen av en liten mengde ko-løsemiddel kan imidlertid til tider være fordelaktig. Egnede ko-løsemidler er for eksempel vann, alkoholer som har 1 til 3 karbonatomer, alkaner som har 3 til 6 karbonatomer, dialkyletere som har 2 til 4 karbonatomer og lignende. Eksempler på egnede ko-løsemidler er: etanol, propanol, isopropanol, etylenglykol, propylenglykol, glyserol, propan, butan, isobutan, pentan, dimetyleter og dietyleter med etanol, etylenglykol, glyserol, propylenglykol og dietyleter eller deres blandinger og spesielt etanol som som regel er foretrukket. Generelt er imidlertid andelen ko-løsemidler slik som etanol, hvis tilstede, ikke mer enn ca. 15 vekt%, for eksempel i området fra ca. 0,1 til 15 vekt%, mest foretrukket over ca. 10 vekt% og vanligvis over ca. 5 vekt%, basert på totalformuleringen.
Videre kan aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen hvis ønskelig inneholde buffersubstanser eller stabilisatorer slik som sitronsyre, askorbinsyre, natrium EDTA, vitamin E, N-acetylcystein og lignende. Generelt blir slike substanser, hvis tilstede, anvendt i mengder på ikke mer enn ca. 1 vekt%, for eksempel i en mengde på ca. 0,0001 til 1 vekt%, basert på totalformuleringen.
Generelt er imidlertid aerosolformuleringer foretrukket som består av de ovenfor nevnte komponentene (a), (b) og (c) eller i tillegg inneholder etanol som et ko-løsemiddel og/eller ytterligere inneholder dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid som et ytterligere drivemiddel. Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår medisinske aerosolformuleringer som består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav,
(b) en effektiv mengde av minst en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddel, utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, fluinsolid, loteprednol, triamcinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiummagnesium og sinksalter av palmitin og
stearinsyre,
(d) eventuelt dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid i en mengde på fra 0,0001
til 10 vekt%, foretrukket 0,01 til 3 vekt%, basert på totalformuleringen, og
(e) eventuelt etanol.
Ifølge et foretrukket aspekt kan denne formuleringen inneholde som aktiv forbindelse formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprdnol, triamcinolon, amilorid, rofleponid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat av en av disse aktive forbindelsene, formuleringer av formoterol, salmeterol, fenoterol, levalbuterol, oksytropium, tiotropium, budesonid, mometason, flutikason og farmasøytisk akseptable salter og derivater av disse aktive forbindelsene er særlig foretrukket. Ifølge et ytterligere foretrukket aspekt kan formuleringen definert tidligere inneholde som aktiv forbindelse salbutamol, terbutalin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat av en av disse aktive forbindelsene.
Eksempler på særlig foretrukne aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen som kan nevnes er følgende, hvori komponentene i hvert tilfelle kan være tilstede i menger indikert ovenfor, og hvori, imidlertid, særlig følgende komponenter og mengder nevnt som foretrukket nedenfor har vist seg fordelaktig: aerosolformulering bestående av budesonid, minst et drivmiddel utvalgt fra HFA
134a og HFA 227, minst en eksipient, utvalgt fira kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, eventuelt et ytterligere drivmiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, eventuelt opp til 0,5 vekt% etanol; foretrukket kan formuleringen bestå av 0,1-1,0 vekt% budesonid, 0,005-0,2 vekt% av eksipient, 0-1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid, 0-0.5 vekt% etanol og HFA 134a og/eller HFA 227 (resten); foretrukket kan eksipienten være magnesiumstearat eller en blanding av magnesiumstearat og magnesiumpalmitat; drivemiddel er foretrukket HFA 134a eller en blanding av HFA 134a og HFA 227; formuleringene som består av budesonid, HFA 134a og eksipient ifølge oppfinnelsen, som innbefatter magnesiumstearat, er særlig foretrukket;
aerosolformulering bestående av en P-agonist utvalgt fra formoterol, fenoterol,
salbutamol, salmeterol, lavalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable derivater og salter derav, minst et drivmiddel utvalgt fra HFA 134a og HFA 227, minst en eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, eventuelt et ytterligere drivemiddel, utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid,
eventuelt etanol; foretrukket kan formuleringen bestå av 0,001-0,1 vekt% |3-agonist, 0,0001-0,2 vekt% eksipient, 0-1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid, 0,1-10 vekt% etanol og HFA 134a og/eller HFA 227 (resten);
foretrukket kan eksipienten være magnesiumstearat eller en blanding av
magnesiumstearat og magnesiumpalmitat; drivemiddelet er foretrukket HFA 227 eller en blanding av HFA 134a og HFA 227; formuleringer er særlig foretrukket som inneholder som aktiv forbindelse formoterol eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, særlig formoterolfumarat eller formoteroltartrat; tilsvarende er formuleringer særlig foretrukket som inneholder som aktiv forbindelse salbutamol eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, særlig salbutamolsulfat eller salbutamolacetat;
aerosolformulering bestående av budesonid, en p-agonist utvalgt fra formoterol,
fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable derivater og salter derav, minst et drivemiddel utvalgt fra HFA 134a og HFA 227, minst en eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, og eventuelt opp til 0,5 vekt% etanol; foretrukket kan formuleringen bestå av 0,1-1,0 vekt% budesonid, 0,001-2 vekt% (særlig 0,001-0,02 vekt%) av p-agonist, 0,005-0,2 vekt% eksipient, 0-1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller
karbondioksid, 0,1-10 vekt% etanol og HFA 134a og/eller HFA 227 (resten);
foretrukket kan eksipienten være magnesiumstearat eller en blanding av magnesiumstearat og magnesiumpalmitat; foretrukket kan formuleringen være uten etanol, formuleringer er særlig foretrukket hvori p-agnonisten er formoterol eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, særlig formotrolfumarat eller formoteroltartrat, og drivemiddelet er HFA 134a eller en blanding av HFA 134a og HFA 227, for eksempel en blanding i vektforhold på ca. 70:30;
aerosolformulering som består av flutikason eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat (foretrukket flutikason i propionat) derav, en p-agonist utvalgt fra formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable derivater og salter derav, minst et drivemiddel utvalgt fra HFA 134a og HFA 227, minst en eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, og eventuelt opp til 10 vekt% etanol; foretrukket kan
formuleringen bestå av 0,1-1,0 vekt% flutikason eller salt eller derivater derav, 0,001-2 vekt% (særlig 0,001-0,04 vekt%) p-agonist, 0,005-0,2 vekt% eksipient, 0-1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid, 0,1-10 vekt% etanol og HFA 134a og/eller HFA 227 (resten); foretrukket kan eksipienten være magnesiumstearat eller en blanding av magnesiumstearat og magnesiumpalmitat;
aerosolformulering som består av flutikason eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav (foretrukket flutikason dipropionat), minst et drivemiddel utvalgt fra HFA 134a og HFA 227, minst en eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, og eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid; foretrukket kan formuleringen bestå av 0,1-1,0 vekt% flutikason eller dens derivat, 0,001-0,5 vekt% eksipient, 0-1 vekt% (for eksempel 0,1-1,0 vekt%) dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid og av HFA 134a og/eller HFA 227 (resten); foretrukket kan eksipienten være sinkstearat eller en blanding av sinkstearat og sinkpalmitat;
drivemiddelet er foretrukket HFA 227 eller en blanding av HFA 134a og HFA 227.
Fremstilling av aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen kan utføres på en i og for seg kjent måte ved å introdusere den mikroniserte farmasøytisk aktive forbindelsen og eksipienten inn i et trykksatt flytende drivemiddel. Formuleringene kan fremstilles ved anvendelse av vanlige rører og homogeniseringsapparat. For fylling kan kjente fremgangsmåter slik som kald- eller trykkfyllingsteknikker eller modifikasjoner av disse teknikkene anvendes. Egnede beholdere er for eksempel trykksikre beholdere fremstilt av glass, plastikk eller aluminium, som kan utstyres med oppmålingsventiler på for eksempel 10 til 140 (il og kan tilveiebringes med kommersielt tilgjengelige pustfølsomme munnrøradaptere.
Den foreliggende oppfinnelse gjør det således mulig å fremstille oppmålt doseaerosoler som har mer fordelaktige egenskaper, som er ytterligere illustrert ved hjelp av følgende eksempler. Eksemplene betyr uttrykket "mikronisert" i hvert tilfelle at materialet det gjelder har en midlere aerodynamisk partikkeldiameter på mindre enn 6 um.
Eksempel 1
24,96 g mikronisert budesonid og 3,12 g magnesiumstearat innveies i et trykkbatchkar. Etter lukking og evakuering av batchkaret blir 7,8 kg HFA 134a tilsatt med røring. Etter homogenisering blir den oppnådde suspensjon fylt i aluminiumkanne forseglet med måleventiler ved hjelp av trykkfylleteknikk.
Den fylte suspensjonen er adskillbar sammenlignet med en suspensjon fremstilt med identiske mengder budesonid og HFA 134a, men uten magnesiumstearattilsetning, ved et større flokkvolum og lengre suspensjonstid for de suspenderte bestanddelene. Ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige oppmålingsventiler gir suspensjonen ifølge oppfinnelsen bedre oppmålingsnøyaktighet fra trykk til trykk. Videre viser suspensjonen ifølge oppfinnelsen en markert forbedret ventiltilgjengelighet mens ventilen i sammenligningsformuleringen uten magnesiumstearat blir markert mer presset ved aktivering (friksjonsstøy) som i ekstremt tilfelle fører til lekkasje i ventilen.
Eksempel 2
I, 09 g mikronisert formoterolfumarat og 0,182 g magnesiumstearat innveies i et trykkbatchkar. Etter forsegling og evakuering av batchkaret blir 12,4 g HFA 227 tilsatt, som har blitt behandlet med 0,4 kg etanol på forhånd i et annet trykkbatchkar. Etter homogenisering av denne blandingen blir suspensjonen fylt i aluminiumskanner forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfyllingsteknikker.
Eksempel 3
21,22 g mikronisert budesonid og 0,54 g magnesiumstearat innveies til et trykkbatchkar. Etter forsegling og evakuering av batchkaret blir 6,24 g drivmiddelblanding av HFA 227 og HFA 134a (vektforhold 30:70) tilsatt, som på forhånd har blitt behandlet med 0,002 vekt% etanol i et annet trykkbatchkar. Etter homogenisering av blandingen blir den oppnådde suspensjon overført til et annet trykkbatchkar, til hvilket 0,64 g formoterolfumarat har blitt innveid på forhånd. Suspensjonen blir igjen homogenisert og fylt i aluminiumkanner forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfyllingsteknikk.
Eksempel 4
II, 2 g mikronisert glykopyrroniumbromid og 1,1 g magnesiumstearat innveies til et trykkbatchkar. Etter foresegling og evakuering av batchkaret blir 14 kg av en drivmiddelblanding av HFA 227 og HFA 134a (vektforhold 50:50) tilsatt under røring, som på forhånd er blitt behandlet med 1,4 vekt% etanol i et annet trykkbatchkar. Etter homogenisering blir den oppnådde suspensjon fylt i aluminiumkanner forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfylleteknikk.
Eksempel 5
32 g mikronisert flutikasondipropionat og 3,9 g sinkstearat innveies til et trykkbatchkar. Etter forsegling og evakuering av batchkaret blir 9,75 kg HFA 227 tilsett under røring som på forhånd har blitt utluftet med dinitrogenoksid i et annet trykkbatchkar og justert til et trykk på 5 bar ved 20°C. Etter homogenisering blir den oppnådde suspensjon fylt i aluminiumkanne forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfylleteknikk.
Eksempel 6
14,4 g mikronisert ipratropiumbromid og 21,6 g kalsiumstearat innveies til et trykkbatchkar. Etter forsegling og evakuering av batchkaret blir 50,4 kg HFA 227 tilsatt under røring som på forhånd er blitt utluftet med dinitrogenoksid i et annet trykkbachkar og justert til et trykk på 4 bar ved 20°C. Etter homogenisering blir den oppnådde suspensjon flyt i aluminiumkanne forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfylleteknikk.
Claims (50)
1.
Medisinsk aerosolformulering for inhalering,karakterisertv e d at den innbefatter et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel med generell formel
hvori x er tallet 1,2 eller 3,
y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,
en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet og en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium og sinksalter av palmitin- og stearinsyre.
2.
Aerosolformulering ifølge krav 1,karakterisert vedat drivemiddelet innbefatter 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller en blanding av de to.
3.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2,karakterisert vedat den innbefatter (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet, utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprednol, triamicinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre.
4.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet, utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, lavalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprednol, triamicinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre, (d) eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformulering, og (e) eventuelt etanol.
5.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 4,karakterisert vedat 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller en blanding av de to er tilstede i en mengde på minst 50 vekt% basert på totalformuleringen.
6.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 5,karakterisert vedat 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller en blanding av de to er tilstede i en mengde på minst 80 vekt% basert på totalformuleringen.
7.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,0001 til 1 vekt% basert på totalformuleringen.
8.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisert vedat eksipienten er tilstede i en mengde på 0,05 til 0,5 vekt% basert på totalformuleringen.
9.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedat eksipienten er tilstede i en mengde på 0,01 til 0,2 vekt% basert på totalformuleringen.
10.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på fra 0,0001 til 5 vekt% basert på totalformuleringen.
11.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på fra 0,001 til 2 vekt% basert på totalformuleringen.
12.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen og eksipienten er tilstede i et vektforhold på 50:1 til 1:10.
13.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen og eksipienten er tilstede i et vektforhold på 10:1 til 1:5.
14.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen har en midlere aerodynamisk partikkeldiameter i området fra 1 til 6 um.
15.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen er utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, levalbuterol, oksytropium, tiotropium, budesonid, mometason, flutikason, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav.
16.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15,karakterisert vedat den har et trykk på 3 til 10 bar ved 20°C.
17.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16,karakterisert vedat den i det vesentlige er uten oppløste overflateaktive midler.
18.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den inneholder etanol i en mengde på fra 0,1 til 15 vekt% basert på totalformuleringen.
19.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av budesonid, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, (d) eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformuleringen, og (e) eventuelt etanol i en mengde på opptil 0,5 vekt% basert på totalformuleringen.
20.
Aerosolformulering ifølge krav 19,karakterisert vedat budesonid er tilstede i en mengde på fra 0,1 til 1 vekt% og eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,005 til 0,2 vekt%, i hvert tilfelle basert på totalformuleringen.
21.
Aerosolformulering ifølge krav 19 eller 20,karakterisertv e d at eksipienten innbefatter magnesiumstearat.
22.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt, flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av en p-agonist utvalgt fira formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, (d) eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformulering, og (e) eventuelt etanol.
23.
Aerosolformulering ifølge krav 22,karakterisert vedat p-agonisten er tilstede i en mengde på fra 0,001 til 0,1 vekt% og eksipientene tilstede i mengde på fra 0,0001 til 0,2 vekt%, i hvert tilfelle basert på totalformuleringen.
24.
Aerosolformulering ifølge krav 22 eller 23,karakterisertv e d at eksipienten er magnesiumstearat.
25.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 22 til 24,karakterisert vedat den inneholder etanol i en mengde på fra 0,1 til 10 vekt% basert på total formulering.
26.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 22 til 25,karakterisert vedat p-agonisten er formoterol, formoterolfumarat eller formoteroltartrat.
27.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 22 til 25,karakterisert vedat p-agonisten er salbutamol, salbutamolsulfat og salbutamolacetat.
28.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av flutikason eller av et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat, og sinkstearat, og (d) eventuelt et ytterligere drivmiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, i en mengde på fra 0,001 til 10 vekt% basert på totalformuleringen.
29.
Aerosolformulering ifølge krav 28,karakterisert vedat flutikason eller dets salt eller derivat er tilstede i en mengde på fra 0,1 til 1 vekt% og eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,005 til 0,5 vekt% basert på totalformuleringen.
30.
Aerosolformulering ifølge krav 28 eller 29, hvori eksipienten innbefatter sinkstearat.
31.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen er en p-agonist utvalgt fira formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav og formuleringen inneholder en ytterligere farmasøytisk aktiv forbindelse utvalgt fra flutikason, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropuium, budeosnid, mometason, ciclesonid, rofleponid og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav.
32.
Aerosolformulering ifølge krav 31,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av budesonid og en effektiv mengde av en p-agonist utvalgt fra formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat, og sinkstearat, og (d) eventuelt et ytterligere drivmiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformuleringen og (e) eventuelt etanol.
33.
Aerosolformulering ifølge krav 32,karakterisert vedat budesonid er tilstede i en mengde på fra 0,1 til 1 vekt%, p-agonisten er tilstede med en mengde fra 0,001 til 2 vekt% og eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,005 til 0,2 vekt%, mengdene i hvert tilfelle er basert på totalformuleringen.
34.
Aerosolformulering ifølge krav 32 eller 33,karakterisertv e d at eksipienten innbefatter magnesiumstearat.
35.
Aeorsolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 32 til 34,karakterisert vedat p-agonisten er formoterol, formoterolfumarat eller formoteroltartrat.
36.
Aerosolformulering ifølge krav 31,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av flutikason eller av et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, og en effektiv mengde av en p-agonist utvalgt fira formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat, og sinkstearat, og (d) eventuelt et ytterligere drivmiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformuleringen og (e) eventuelt etanol i en mengde på opp til 0,5 vekt% basert på totalformuleringen.
37.
Aerosolformulering ifølge krav 36,karakterisert vedat flutikason eller dets salt eller derivat er tilstede i en mengde på fra 0,1 til 1 vekt%, p-agonisten er tilstede i en mengde på fra 0,001 til 2 vekt% og eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,005 til 0,2 vekt%, mengden i hvert tilfelle er basert på totalformuleringen.
38.
Aerosolformulering ifølge krav 36 eller 37,karakterisertv e d at hjelpestoffer omfatter magnesiumstearat.
39.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 36 til 38,karakterisert vedat etanol er tilstede i en mengde på fira 0,1 til 10 vekt% med hensyn til totalformuleringen.
40.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 39,karakterisert vedat den inneholder 0,01 til 3 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid som ytterligere drivemiddel.
41.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 40,karakterisert vedat den inneholder 0,1 til 1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid som ytterligere drivemiddel.
42.
Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 39,karakterisert vedat den i tillegg til 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller blandinger derav ikke inneholder ytterligere drivemidler.
43.
Trykkgassbeholder,karakterisert vedat den omfatter en medisinsk aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 42 i en trykksikker beholder påsatt doseringsventil.
44.
Fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk aerosolformulering definert i krav 1,karakterisert vedat det farmasøytiske virkesoffet og hjelpestoffet tilsettes ved trykksatte flytende ikke-toksiske drivemidler.
45.
Anvendelse av karboksylsyrer utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre som faste hjelpestoffer i medisinske suspensjonsaerosolformuleringer for inhalering, innbefattende et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel med generell formel
hvori x er et tall 1, 2 eller 3,
y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,
og en fint dispergert farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivmiddelet.
46.
Anvendelse ifølge krav 45, for formålet å forbedre suspensjonsstabiliteten.
47.
Anvendelse ifølge krav 45, hvor for formålet å forbedre dosenøyaktigheten.
48.
Anvendelse ifølge krav 45, for formålet å forbedre ventilfunksjonen til doseventilene.
49.
Anvendelse ifølge krav 45, for formålet å forbedre den kjemiske stabiliteten til den farmasøytiske aktive forbindelse.
50.
Anvendelse ifølge krav 49, for formålet å forbedre fuktighetsresistensen til den farmasøytisk aktive forbindelse.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH6012001 | 2001-03-30 | ||
CH15272001 | 2001-08-20 | ||
PCT/CH2002/000145 WO2002078671A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-03-11 | Medizinische aerosolformulierungen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20034323L NO20034323L (no) | 2003-09-26 |
NO20034323D0 NO20034323D0 (no) | 2003-09-26 |
NO332848B1 true NO332848B1 (no) | 2013-01-21 |
Family
ID=25737693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20034323A NO332848B1 (no) | 2001-03-30 | 2003-09-26 | Medisinske aerosolformuleringer, trykkgassbeholder omfattende denne, fremgangsmate for fremstilling av formuleringene samt anvendelse av hjelpestoffer i nevnte formuleringer. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040101483A1 (no) |
EP (1) | EP1372608B1 (no) |
JP (1) | JP4824267B2 (no) |
CN (1) | CN100496608C (no) |
AT (1) | ATE375142T1 (no) |
AU (1) | AU2002234476B2 (no) |
CA (1) | CA2442415C (no) |
CY (1) | CY1107128T1 (no) |
CZ (1) | CZ301676B6 (no) |
DE (1) | DE50211045D1 (no) |
DK (1) | DK1372608T3 (no) |
ES (1) | ES2292713T3 (no) |
HK (1) | HK1064295A1 (no) |
HU (1) | HU229798B1 (no) |
NO (1) | NO332848B1 (no) |
NZ (1) | NZ528640A (no) |
PL (1) | PL207377B1 (no) |
PT (1) | PT1372608E (no) |
RO (1) | RO121172B1 (no) |
RU (1) | RU2294737C2 (no) |
SK (1) | SK286394B6 (no) |
WO (1) | WO2002078671A1 (no) |
ZA (1) | ZA200307161B (no) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
WO2003024396A2 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
GB0208609D0 (en) * | 2002-04-13 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
PL212725B1 (pl) * | 2002-12-10 | 2012-11-30 | Sepracor Inc | L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca L-winian lewalbuterolu |
JP2009514779A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-09 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
GB0316335D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0323684D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
SI1713473T1 (sl) | 2004-02-06 | 2013-06-28 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB |
DE602005007708D1 (de) | 2004-02-06 | 2008-08-07 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Neue kombination von anticholinergen und beta mimetika zur behanldung von atemwegserkrankungen |
SI1713471T1 (sl) | 2004-02-06 | 2012-07-31 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombinacija antiholinergikov in inhibitorjev fosfodiesteraze tipa za zdravljenje respiratornih bolezni |
GB0409703D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
AU2006224842B2 (en) | 2005-03-16 | 2011-09-29 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | The combination of anticholinergics and leukotriene receptor antagonists for the treatment of respiratory diseases |
CA2627982C (en) | 2005-11-10 | 2013-09-10 | Nicholas S. Bodor | Soft anticholinergic esters |
AU2012200449B2 (en) * | 2005-12-21 | 2013-07-25 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
AU2006329042B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-02-02 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
ES2774391T3 (es) * | 2009-05-29 | 2020-07-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
AU2015201864A1 (en) * | 2009-05-29 | 2015-04-30 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting B2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems |
GB0918149D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
EP2515856B1 (en) * | 2009-12-23 | 2014-04-02 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Aerosol Formulation for COPD |
WO2011076842A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol formulation for copd |
CN102665679B (zh) | 2009-12-23 | 2014-11-26 | 奇斯药制品公司 | 用于copd的联合治疗 |
JP5513177B2 (ja) * | 2010-03-08 | 2014-06-04 | 共同印刷株式会社 | 湿度インジケータとその製造方法、該製造方法に用いる湿度インジケータ用塗料 |
CN102416179B (zh) | 2010-09-28 | 2014-05-07 | 益得生物科技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
HUE042556T2 (hu) * | 2011-10-11 | 2019-07-29 | Chiesi Farm Spa | Zsírsavval bevont béta-agonista kristályos mikrorészecskéi |
CN102362860A (zh) * | 2011-10-27 | 2012-02-29 | 江阴长风医药科技有限公司 | 以氢氟烷烃为抛射剂的布地奈德和福莫特罗气雾剂制剂 |
RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
WO2017178966A1 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Suven Life Sciences Limited | Topical spray formulation of glycopyrrolate |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55361B1 (no) * | 1970-09-17 | 1980-01-08 | ||
SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
EP0561166A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-22 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Dosieraerosole enthaltend den Wirkstoff D-18024 und verwandte Strukturen |
MX9304585A (es) * | 1992-07-31 | 1994-03-31 | Glaxo Group Ltd | Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata. |
JPH06135815A (ja) * | 1992-10-30 | 1994-05-17 | Shiseido Co Ltd | 経皮吸収抑制組成物 |
ZA939195B (en) * | 1992-12-09 | 1995-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
DE4321288A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Solvay Fluor & Derivate | Zusammensetzungen mit chlorfreien, gegebenenfalls wasserstoffhaltigen Fluorkohlenwasserstoffen |
JPH09506097A (ja) * | 1993-12-02 | 1997-06-17 | アボツト・ラボラトリーズ | 非cfc噴射剤と共に用いるエアロゾル薬物調剤 |
US5589156A (en) * | 1994-05-02 | 1996-12-31 | Henry; Richard A. | Prilocaine and hydrofluourocarbon aerosol preparations |
US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
PL320856A1 (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-10 | Astra Ab | Aerosol drug preparations |
JP3707107B2 (ja) * | 1995-09-18 | 2005-10-19 | 鈴木油脂工業株式会社 | 薬剤分散液及びその製造方法 |
US6054488A (en) * | 1996-06-11 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations of formoterol |
US6261472B1 (en) * | 1996-11-04 | 2001-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Azeotrope-like compositions containing fluoroethane |
US6361938B1 (en) * | 1996-11-08 | 2002-03-26 | Elan Corporation, Plc | Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same |
ES2238756T3 (es) * | 1997-01-30 | 2005-09-01 | Alltracel Development Services Limited | Composicion de aerosol hemostatico. |
CA2280099C (en) * | 1997-02-05 | 2005-12-27 | Jago Pharma Ag | Medical aerosol formulations |
US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
ES2234266T3 (es) * | 1998-07-24 | 2005-06-16 | Jago Research Ag | Formulaciones medicas para aerosoles. |
DE59904648D1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-04-24 | Jago Res Ag Muttenz | Medizinische aerosolformulierungen |
US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US6926911B1 (en) * | 1998-12-22 | 2005-08-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs |
GB9903759D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5392880B2 (ja) * | 2000-05-22 | 2014-01-22 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
US20020076382A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-06-20 | Kaplan Leonard W. | Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration |
NZ526059A (en) * | 2000-11-30 | 2005-05-27 | Vectura Ltd | Method of making composite active particles in the presence of an additive material for use in a pharmaceutical composition |
AR036358A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-01 | Schering Corp | Un inhalador de dosis medidas que contiene una formulacion de suspension en aerosol para inhalacion, un proceso para la produccion de la formulacion, el producto y el uso de una formulacion para la manufactura de un medicamento de asma |
KR100947409B1 (ko) * | 2002-03-01 | 2010-03-12 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포모테롤 초미세 조성물 |
US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
GB0323684D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
GB0918149D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
-
2002
- 2002-03-11 PL PL362797A patent/PL207377B1/pl unknown
- 2002-03-11 EP EP02701145A patent/EP1372608B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 SK SK1334-2003A patent/SK286394B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 ES ES02701145T patent/ES2292713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 DE DE50211045T patent/DE50211045D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 AU AU2002234476A patent/AU2002234476B2/en not_active Ceased
- 2002-03-11 NZ NZ528640A patent/NZ528640A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 CA CA2442415A patent/CA2442415C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 CZ CZ20032915A patent/CZ301676B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 RO ROA200300799A patent/RO121172B1/ro unknown
- 2002-03-11 DK DK02701145T patent/DK1372608T3/da active
- 2002-03-11 CN CNB028073827A patent/CN100496608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 HU HU0401250A patent/HU229798B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 WO PCT/CH2002/000145 patent/WO2002078671A1/de active IP Right Grant
- 2002-03-11 US US10/473,874 patent/US20040101483A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-11 PT PT02701145T patent/PT1372608E/pt unknown
- 2002-03-11 AT AT02701145T patent/ATE375142T1/de active
- 2002-03-11 JP JP2002576937A patent/JP4824267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 RU RU2003131676/15A patent/RU2294737C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-12 ZA ZA2003/07161A patent/ZA200307161B/en unknown
- 2003-09-26 NO NO20034323A patent/NO332848B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-17 HK HK04107112.4A patent/HK1064295A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-08 CY CY20081100021T patent/CY1107128T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002234476B2 (en) | Medical aerosol formulations | |
US6475467B1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
JP4570251B2 (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
JP3675474B2 (ja) | 医薬 | |
CA2280099C (en) | Medical aerosol formulations | |
EP0536250B1 (en) | Aerosol drug formulations | |
AU658854B2 (en) | Aerosol formulation comprising beclomethasone 17,21 dipropionate | |
AU670616B2 (en) | Surfactant free aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate | |
US5635159A (en) | Aerosol drug formulations containing polyglycolyzed glycerides | |
US20070256685A1 (en) | Aerosol Formulations Comprising Formoterol Fumarate Dihydrate | |
KR20100004993A (ko) | 안정한 약제학적 약물 에어로졸 | |
KR0175164B1 (ko) | 에어로졸 약물 제제 | |
SG178764A1 (en) | Stable pharmaceutical drug aerosols |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |