NO332848B1

NO332848B1 - Medisinske aerosolformuleringer, trykkgassbeholder omfattende denne, fremgangsmate for fremstilling av formuleringene samt anvendelse av hjelpestoffer i nevnte formuleringer.

Info

Publication number: NO332848B1
Application number: NO20034323A
Authority: NO
Inventors: Rudi Mueller-Walz; Carsten Niederlander
Original assignee: Jagotec Ag
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2013-01-21
Also published as: SK13342003A3; SK286394B6; JP4824267B2; PT1372608E; HUP0401250A3; AU2002234476C1; ATE375142T1; NO20034323L; WO2002078671A1; HK1064295A1; NO20034323D0; EP1372608A1; ZA200307161B; CZ20032915A3; JP2004525148A; PL207377B1; RU2003131676A; CY1107128T1; CZ301676B6; ES2292713T3

Abstract

Kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre blir foretrukket anvendt som faste hjelpestoffer for medisinske suspensjonsaerosolformuleringer basert på hydrokloroalkaner. De forbedrer særlig suspensjonsstabiliteten, den mekaniske funksjonen til doseringsventilen, dosepresisjonen og den kjemiske stabiliteten til den aktive substansen.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår medisinske suspensjonsaerosolformuleringer og anvendelsen av visse salter som eksipienter i slike formuleringer.

For fremstilling av medisinske oppmålt dose-aerosoler er som regel kun drivemidler som kan gjøres til væskeform ved romtemperatur egnet. Tidligere ble vanligvis klorofluorkarboner (CFCer) slik som triklormonofluormetan (Fil), diklordifluormetan (F 12) og l,2-diklor-l,l,2,2-tetrafluormetan (Fl 14) og til tider også kortkjedede alkaner, slik som for eksempel propan, butan og isobutan anvendt.

På grunn av osonproblemet forårsaket av spalting av fri radikal kloratomer fra CFCer ble mange land enige gjennom Montreal-avtalen ikke lenger å anvende CFC som drivemidler i fremtiden. Egnede CFCer er substituenter innen det medisinske feltet er fluorerte alkaner, særlig hydrofluoroalkaner (i sammenheng med foreliggende oppfinnelse også angitt som "HFA") slike som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) siden de er inerte og har svært lav toksisitet. På grunn av deres fysiske egenskaper, slik som trykk, tetthet etc. er sistnevnte særlig egnet for å erstatte CFCer slike som Fll,F12ogF114 som drivemidler i oppmålt doseaerosoler.

Det er generelt kjent at i tilfelle suspensjonsformuleringer er kun aktive forbindelsespartikler som er mindre enn ca. 6 um i stand til å komme inn i lungene. For den ønskede avsetningen av aktive forbindelser i lungene må disse derfor pulveriseres eller mikroniseres før prosessering ved hjelp av spesielle prosesser slik som for eksempel pinneskive, kule- eller jetstrøm mølle. En maleprosess fører imidlertid til en overflatearealforstørrelse som som regel ledsages av en økning i den elektrostatiske ladningen til den mikroniserte aktive forbindelsen, hvor strømningsoppførselen og den aktive forbindelsesdispersjonen vanligvis deretter blir svekket. Som et resultat av grenseflateaktivitetene finner agglomerering av aktiv forbindelsespartikler eller alternativt absorpsjon av aktive forbindelsen på grenseflatene hyppig sted som for eksempel er klart ved akkumulering på utstyr og beholderoverflater.

I tilfeller aerosolpreparater hvori den aktive forbindelsen er tilstede suspendert i det flytende drivemiddelet kan avsetning eller ringdannelse finne sted i beholderen ved setet der væskefasen går over til gassfase. Uten fukting av de mikroniserte aktive forbindelsespartiklene eller bortføring av ladninger, eller modifisere deres overflateegenskaper, kan suspensjonene kun stabiliseres inadekvat eller holdes i en dispergert tilstand. Den ikke-perfekte fukting eller dispersjon av de aktive forbindelsespartiklene resulterer også i at disse i mange tilfeller har en høy tilbøyelighet til adsorpsjon og festing til overflater slik som beholderens indre vegg eller ventilen, som fører til en underdosering og en dårlig målenøyaktighet fra sprayladning (puff) til sprayladning. En overflateaktiv eksipient må derfor som regel tilsettes til suspensjonsformuleringene for å redusere absorpsjon på grenseoverflatene og for å oppnå en akseptabel målenøyaktighet. Forandring som opptrer i løpet av lagring er særlig problematisk i tilfelle en reduksjon i andel inhalerbare partikler som er i stand til å komme ned i lungene, "finpartikkeldosen" (PFD) som fører til en reduksjon i effektiviteten til aerosolformuleringen. Fra WO 9833479 er det gjort kjent en aerosolformulering som inneholder polyanhydroglukuronsyre og dens salter (kalsium og natriumsaltet av polyanhydroglukuronsyre).

For å overkomme disse problemene blir som regel tillatte overflateaktive substanser tilsatt, som tidligere også ble anvendt i CFC-inneholdende formuleringer og løst i væskefasen. Imidlertid har det vist seg at de vanlige eksipientene anvendt i CFC-inneholdende oppmålt doseaerosoler, slik som lecitin, sorbitantrioleat og oljesyre er dårlig løselig i hydrofluoralkaner slik som HFT 134 og HFA 227.1JP 55-361 B blir CFC-inneholdende aerosolformuleringer også beskrevet som suspensjonseksipient inneholder et metallsalt av en fettsyre, for eksempel kalsium- eller aluminiumstearat, magnesiumoleat eller sinkisostearat, sammen med et oljeløselig løsemiddel slik som isostearinsyre, 2-oktyldodekanol, 2heksadekanol, isopropylmyristat, trioleylfosfat, dietylenglykol, dietyleter og lignende, for å løse metallsaltet. Slike formuleringer har imidlertid ikke vært vellykkede i praksis.

Det ble derfor foreslått å utelukke overflateaktive eksipienter i HFA-inneholdende formuleringer hvis mulig, eller - hvis de ikke kan utelukkes av teknologiske grunner - å tilsette et polart løsemiddel slik som for eksempel etanol for å forbedre løseligheten på en i og for seg kjent måte og for å løse opp de overflateaktive midlene. Andre løsningsforslag innbefatter å belegge de aktive forbindelsespartiklene med det overflateaktive middelet eller anvende spesielle drivemiddel løselige overflateaktive midler. Slike forslag finnes for eksempel i US-A-2 868 691, US-A-3 014 844, DE-A-2 736 500, EP-A-0 372 777, WO-A-91/11495, EP-A-0 504 112, EP-B-0 550 031, WO-A-91/04011, EP-A-0 504 112 og WO-A-92/00061.1US-A-5 676 931 ble det foreslått for formuleringer av LHRH-analoger eller 5-lipoksygeanseinhibitorer å tilsette til den aktive forbindelsen/drivemiddelblandingen en eksipient betegnet som et "beskyttende kolloid", foretrukket kolesterol, natriumlaurylsulfat, stearinsyre, kaprylsyre eller taurokolsyre. IWO-A-96/19198 ble farmasøytiske aerosolformuleringer ytterligere beskrevet som, i tillegg til, et drivemiddel og en aktiv forbindelse egnet for inhalering, inneholdt et overflateaktivt middel, utvalgt fra Cg-Ci6-fettsyrer eller salter derav, gallesyresalter, fosfolipider og alkylsakkarider og eventuelt opp til 30 vekt% etanol, gallesyresalter værende foretrukket og eksempler er indikert natriumtaurokolat.

Hvis ko-løsemidler slike som etanol tilsettes i høyere konsentrasjoner kan imidlertid tettheten til drivemiddelblandingen reduseres som fører til uønsket avblanding, særlig i tilfelle suspensjoner. Videre kan en "våtspray" uønsket oppnås fordi drivemiddelet fordamper langt raskere enn etanol. Dette er blant annet særlig ufordelaktig fordi ved etanolkonsentrasjoner på for eksempel 10% eller mer, på bekostning av fullstendig forskjellige fordampningskarakteristikker for etanol i forhold til drivemiddelet, blir partikler som har større aerodynamiske diametere generert i økende grad og produksjon av inhalerbare partikler (< 6 um) reduseres. Som et resultat av dette opptrer en reduksjon i finpartikkeldosen (FPD) som er avgjørende for effektivitet.

I tillegg, på grunn av økning i løseligheten i løpet av lagring, kan spesielle løsningseffekter også opptre som fører til krystallvekst og i sin tur til en reduksjon av mengden inhalerbare partikler som er i stand til å komme inn i lungene, "finpartikkeldosen" (FPD). I tilfellet etanolinneholdende aerosoler kan i tillegg problemer med aktiv forbindelsesstabilitet til tider opptre, særlig hvis den aktive forbindelsen er tilstede i oppløst form.

Dette kan forklare hvorfor de kommersielt tilgjengelige oppmålte doseaerosolene formuleres som suspensjoner.

For måling av den aerodynamiske partikkel størrelsesfordelingen eller FPD eller finpartikkel fraksjonen (FPF) er støtapparater egnet, slik som for eksempel 5-trinns flertrinns flytende frembringer (MSLI) eller 8-trinns Anderson kaskade støtfrembringer (ACI) som er beskrevet i kapitel <601> i "the United States pharmacopeia (USP)" eller i inhalant monografen til "European pharmacopeia (Ph.Eur.)". Ved hjelp av den aerodynamiske partikkelfordelingen er det mulig ved hjelp av et "logg-sannsynlighetsplott" (logaritmisk presentasjon av sannsynlighetsfordeling) å beregne gjennomsnittlig aerodynamisk partikkeldiameter (massemedian aerodynamisk diameter MMAD) til aerosolpreparatene. Med denne informasjonen for partikkelfordeling blir informasjon oppnådd vedrørende spørsmål om den aktive forbindelsen mer sannsynlig vil avsettes i øvre eller lavere del av lungene.

Slik det følger av det foregående, er vedlikehold av en adekvat oppmålingsnøyaktighet, dvs. konstant frigivelse av aktiv forbindelse fra spray dusj til spraydusj et fundamentalt problem med suspensjonsoppmålt doseaerosoler som i tillegg kompliseres ved substitusjon av CFCer. I tillegg til ventilen og adapteren avhenger målenøyaktigheten essensielt av suspensjonsegenskapene, dvs. av hvor godt og homogent den aktive forbindelsen dispergeres i drivemiddelet og hvor lenge suspensjonen holdes seg i denne labile tilstanden i likevekt uten forandring av dens fysiske egenskaper. Vedlikehold av en akseptabel målenøyaktighet synes å være særlig vanskelig i tilfelle potente lavdoseaktive forbindelser. For eksempel en formulering er nødvendig for langtvirkende P-agonist formoterolfumarat som allerede er aktiv i svært lave doser (6 ug/slag), hvilken formulering krever en adekvat stabil suspensjon som ikke festes til grenseflatene og som ikke forandres i løpet av lagring under forskjellige temperatur- og fuktighetsbetingelser. En generell gjennomgang av produktene tilgjengelig på markedet viser at pr i dag er det ingen oppmålt doseaerosol som kan måle aktive forbindelser i mengder på mindre enn 10 ug per slag (dvs. per spraydose) med en spredning på mer enn + 25%.

Oppfinnelsen er derfor basert på det formålet at så langt det er mulig å unngå problemene med suspensjonsoppmålt doseaerosoler som er nevnt å fremstille tilgjengelige medisinske suspensjonsaerosolformuleringer som har forbedrede suspensjons- og holdbarhetsegenskaper og som gjør det mulig med god oppmålingsnøyaktighet - selv i tilfelle lavdoseaktive forbindelser.

Formålet oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av et karboksylsyresalt, utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre, som en fast eksipient i de medisinske suspensjons aerosolformuleringene. Det ble i virkeligheten overraskende funnet at disse saltene er egnet som suspensjonseksipienter for medisinske aerosolformuleringer, selv om de er dårlig løselige i vanlige drivemidler. Videre ble det overraskende funnet at disse saltene samtidig forbedrer ventilfunksjonen, dvs. virker som ventilsmøremidler. I denne funksjonen forårsaker nevnte salter en klatre, mer friksjonsløs aktuering av ventilen uten overdreven støyutvikling og økende målenøyaktighet. Overraskende ble det videre funnet at de også kan forbedre den kjemiske stabiliteten til den farmasøytisk aktive forbindelsen, særlig fuktighetsresistensen til de fuktighets-sensitive aktive forbindelsene. Anvendelsen av disse saltene gjør det således mulig å fremstille forbedrede suspensjonsaerosolformuleringer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter medisinsk aerosolformulering for inhalering, kjennetegnet ved at den innbefatter et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel med generell formel

hvori x er tallet 1,2 eller 3,

y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,

en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet og en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium og sinksalter av palmitin- og stearinsyre.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelsen trykkgassbeholder, kjennetegnet ved at den omfatter en medisinsk aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 42 i en trykksikker beholder påsatt doseringsventil.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk aerosolformulering definert i krav 1, kjennetegnet ved at det farmasøytiske virkestoffet og hjelpestoffet tilsettes ved trykksatte flytende ikke-toksiske drivemidler.

Anvendelse av karboksylsyrer utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre som faste hjelpestoffer i medisinske

suspensjonsaerosolformuleringer for inhalering, innbefattende et trykksatt flytende kke-toksisk drivemiddel med generell formel

hvori x er et tall 1, 2 eller 3,

y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,

og en fint dispergert farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivmiddelet. er også omfattet av foreliggende oppfinnelse

Foreliggende oppfinnelse angår derfor anvendelsen av et karboksylsyresalt utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre, som en fast eksipient i medisinske aerosolformuleringer for inhalering, som innbefatter trykkvæske-utførte ikke-toksiske drivemidler med generell formel

hvori x er tallet 1,2 eller 3,

y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,

og en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet, og spesielt anvendelsen av et slikt salt for forbedring av suspensjonsstabiliteten til medisinske suspensjonsaerosolformuleringer, for forbedring av målenøyaktigheten til sammenpressede gasspakninger av medisinske suspensjonsaerosolformuleringer, for forbedring av ventilfunksjonen til måleventilen til trykksatte gasspakninger og/eller for å forbedre den kjemiske stabiliteten, spesielt fuktighetsressistensen, til farmasøytisk aktive forbindelser i medisinske suspensjonsaerosolformuleringer. Anvendelsen av palmitin- og stearinsyresalter anvendbare ifølge foreliggende oppfinnelse i aerosolformuleringer som inneholder fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse administrerbar ved inhalering og som et fluoroalkan, (I) 1,1,1,3-tetrafluoretan (HFA 134a) og/eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) er særlig fordelaktig. På denne måten - som beskrevet nedenfor, kan forbedrede suspensjonsaerosolformuleringer for aktive forbindelser slike som formoterol, slameterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, titropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprednol, triamcinolon, amilorid, roflepenoid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav særlig oppnås.

Oppfinnelsen angår videre en medisinsk aerosolformulering for inhalering som innbefatter et trykk-væskesatt ikke-toksisk drivemiddel med generell formel

hvori x er tallet 1,2 eller 3,

y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2,

en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet og en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre. Ifølge et foretrukket aspekt angår oppfinnelsen særlig en medisinsk aerosolformulering som innbefatter (a) et trykkvæskesatt ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan,

1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav,

(b) en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet, utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprednol, triamcinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre. Formuleringen er egnet særlig som en oppmålt doseaerosol for trykksatte gasspakninger.

Oppfinnelsen angår videre fremstilling av aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen og en trykksatt gasspakning som innbefatter aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen i en trykksikker beholder tilveiebrakt med en oppmålingsventil.

Kalsium-, magnesium- og sinksaltene av palmitin- og stearinsyre er såpelignende forbindelser som er dårlig løselige og som regel i det vesentlige uløselige i trykksatt flytende hydrofluoroalkaner eller andre drivemidler selv ved tilsetting av vanlige ko-løsemidler slik som etanol. Overraskende er det imidlertid blitt funnet at anvendelsen av disse saltene i fast form letter suspensjonen av farmasøytisk aktive forbindelser i hydrofluoroalkaner og andre drivemidler og at ved disse midlene kan medisinske oppmålte doseaerosoler som har forbedrede kvalitetrelevante egenskaper, slik som forbedret suspensjonsstabilitet, høyere oppmålingsnøyaktighet etc, særlig oppnås. Et oljeløselig løsemiddel for å løse opp eksipienten i formuleringen er ikke nødvendig og til og med uønsket ifølge oppfinnelsen. Dette er overraskende idet GB-B 837 465 og US-A-3 014 844 beskriver anvendelse av dispergerbare overflateaktive eksipienter i CFC-drivemidler, men med hensyn til en blokkering av ventilen og adapteren var ansett som uegnet, og i JP 55-361 B må et oljeløselig løsemiddel tilsettes for å løse opp fettsyresaltene.

Hvis en farmasøytisk aktiv forbindelse, slik som formoterolfumarat, levalbuterolsulfat og lignende blandes med en av suspenderingseksipientene anvendelig ifølge oppfinnelsen, blir en pulverblanding oppnådd som kan suspenderes enkelt i vanlig drivemidler, som regel også under fravær av oppløste overflateaktive midler. Suspensjonene som oppnås kan videre måles nøyaktig selv i tilfelle svært lav doseaktiv forbindelseskonsentrasjon som muligens kan bidra til dannelsen av eksipientaktive forbindelsesassosiater. På bekostning av disse egenskapene er ekspientene anvendbare ifølge oppfinnelsen derfor egnet bl.a. for forbedring av oppmålingsnøyaktigheten til suspensjonsformuleringene og spesielt som vehikler for fortynning av lavdoseaktive forbindelser for formålet å forbedre oppmålingsnøyaktigheten.

I tillegg har det blitt funnet at tilbøyeligheten til adhesjon til elektrostatisk ladede aktive forbindelser reduseres ved sammenblanding av eksipientene anvendbare ifølge oppfinnelsen, hvorved deres dispergerbarhet forbedres.

Videre har det overraskende blitt funnet at anvendelsen av eksipienter anvendbare ifølge oppfinnelsen forbedrer den mekaniske funksjonen til oppmålingsventilene. Selv om disse eksipientene som regel i virkeligheten er uløselige i drivemidlene, og derfor tilstede i suspendert form, tjener de på grunn av deres overflateaktive egenskaper tilsynelatende som smøremidler og forbedrer derved ventilfunksjonen. Den mer enhetlige mekaniske funksjonen til ventilene fører til en mer konsistent oppmåling av den oppmålte doseaerosolen som administreres og således på samme måte en forbedring i målenøyaktigheten.

Det har videre blitt funnet at anvendelsen av eksipientene anvendbare ifølge oppfinnelsen forbedrer den kjemiske stabiliteten, særlig fuktighetsresistensen, til de farmasøytisk aktive forbindelsene tilstede i formuleringen, slike som formoterolfumarat, formoteroltartartrat, fenoterolhydrobromid, salbutamolsulfat, salbutamolacetat, levalbuterolsulfat, terbutalinsulfat, tiotropiumbromid, budesonid, mometason, flutikason og lignende, og således også den kjemiske stabiliteten til aerosolformuleringen.

Eksipientene magnesiumstearat, magnesiumpalmitat, kalsiumstearat, kalsiumpalmitat, sinkstearat og sinkpalmitat anvendbar ifølge oppfinnelsen muliggjør derfor fremstilling av forbedrede suspensjons aerosolformuleringer og, hvis ønskelig, oppgivelse av de overflateaktive midlene som vanligvis anvendes (oljesyre, sorbitantrioleat og lecitin) som videre er anvendbare i hydrofluoroalkaner kun ved anvendelse av et ko-løsemiddel. Egnede stearater anvendbare ifølge oppfinnelsen er spesielt også kommersielt tilgjengelige stearater som kan inneholde opptil ca. 1/3 av korresponderende palmitat. Magnesiumstearat og blandinger av magnesiumstearat og magnesiumpalmitat er særlig foretrukket.

Aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen kan inneholde farmasøytisk aktiv forbindelse, hvis ønskelig i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat, slik som for eksempel formoterolfumarat, formoteroltartrat, salmeterolzinafoat, fenoterolhydrobromid, klenbuterolhydroklorid, levalbuterolsulfat, ipratropiumbromid, oksytropiumbromid, glykopyrroniumbromid, tiotropiumbromid, mometasonfuroat, flutikasondipropionat, beklometasondipropionat, flunisolidacetat, salbutamolsulfat, salbutamolacetat eller terbutalinsulfat. Aktive forbindelser som har kirale sentere kan anvendes i form av deres aktive enantiomerer eller som en entiomer blanding (for eksempel racemat). Hvis ønskelig kan earosolformuleringene ifølge oppfinnelsen også inneholde to eller flere farmasøytisk aktive forbindelser, kombinasjoner av flutikason, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, mometason, ciclesonid, rofleponid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav med salbutamol, levalbuterol, fenoterol, terbutalin, formoterol og/eller salmeterol eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er foretrukket. Hvis ønskelig kan aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen også inneholde, i tillegg til en eller flere suspenderte aktive forbindelser, oppleste farmasøytisk aktive forbindelser.

Innholdet av farmasøytisk aktiv forbindelse i aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen er ikke kritisk og er som regel særlig avhengig av ønsket terapeutisk eller profylaktisk aktiv dose, og således av aktiviteten til den respektive aktive forbindelsen. For eksempel kan innholdet av suspendert farmasøytisk aktiv forbindelse være ca. 0,0001 til 5 vekt% eller mer, foretrukket ca. 0,001 til 2 vekt%, basert på totalformuleringen. Siden fordelene med aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen er særlig markert i tilfelle høyaktive, dvs. lavdoseaktive forbindelser, er den særlig egnet for formuleringer som har sammenligningsvis lav aktiv forbindelseskonsentrasjon, for eksempel på ca. 0,0001 til 0,4 vekt%, 0,001 til 0,1 vekt% eller 0,001 til 0,04 vekt%. Siden støtmasser på kommersielt tilgjengelige MDI'er (oppmålt doseinhalerere) for det meste er i området fira 30 til 130 mg (med ventiler som korresponderer til ca. 25 til 100 ul) og typisk ca. 70 mg, kan anvendelse av formuleringer ifølge oppfinnelsen særlig også doser på ca. 0,1 til 100 ug, 0,1 til 50 ug eller 0,1 til 20 ug av farmasøytisk aktiv forbindelse administreres per spraytrykk.

Den aktive forbindelsen som suspenderes eller de aktive forbindelsene som suspenderes kan oppnås på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av pinneskive, kule eller luftstrømmølle, mikronisert eller ved kontrollert mikrokrystallisering eller presipitasjon, og suspenderes i drivemiddelet. For å garantere en inhalerbarhet som er så fullstendig som mulig, og for å unngå små partikler ekshalert igjen, har de suspenderte aktive forbindelsespartiklene foretrukket en midlere aerodynamisk partikkeldiameter MMAD (massemedian aerodynamisk diameter, massegjennomsnitt) i området fra ca. 1 til 6 um, for eksempel ca. 2 til 5 um.

Eksipientene som anvendes ifølge oppfinnelsen er kjente for fagmannen og kan oppnås kommersielt eller kan fremstilles fra karboksylsyrer på kjent måte; for eksempel blir jordalkalimetall, aluminium og sinksalter av langkjedede karboksylsyrer til tider anvendt som eksipienter ved fremstilling av vann-i-oljeemulsjoner. Uttrykket "fastsalt" eller "fast eksipient" innenfor foreliggende oppfinnelse innbefatter særlig de saltene eller eksipientene som kan være tilstede ved 20°C i krystallinsk eller amorf form, de som fremdeles kan være tilstede i krystallinsk eller amorf form ved ca. 50°C til 60°C er foretrukket. Selvfølgelig er eksipienter også egnet som inneholder både krystallinske og amorfe fraksjoner. Egnede former ifølge oppfinnelsen - som nevnt ovenfor - er spesielt også kommersielt tilgjengelige former av eksipientene, slik som for eksempel kommersielt tilgjengelig magnesiumstearat, som typisk kan inneholde opptil ca. 1/3 av magnesiumpalmitat.

Partikkelstørrelsen til eksipienten som anvendes ifølge oppfinnelsen er ikke kritisk. Hvis ønskelig kan eksipienten også anvendes i mikronisert form som har en midlere aerodynamisk partikkeldiameter MMAD på ca. 1 til 6 um, for eksempel 2-5 uM, særlig hvis simultan inhalering av eksipienten er ønskelig. Mikroniseringen kan utføres på en i og for seg kjent måte ifølge fremgangsmåtene nevnt ovenfor i forbindelse med den aktive forbindelsen. Imidlertid blir eksipient med en midlere aerodynamisk partikkeldiameter MMAD på mer enn 6 um, for eksempel 10-100 um foretrukket anvendt hvis det er ønskelig at eksipienten ikke når lungen.

Andel fast suspenderingseksipient i formuleringen ifølge oppfinnelsen kan variere innenfor relativt brede grenser, vanligvis kan til og med små mengder være adekvat for å oppnå de ønskede forbedringene. Typisk kan vektforholdet mellom den suspenderte farmasøytisk aktive forbindelsen og eksipienten være ca. 50:1 til ca. 1:10, et område fra ca. 10:1 til ca. 1:5 er vanligvis foretrukket. Basert på totalformuleringen kan andelen fast eksipient typisk være ca. 1 vekt% eller mindre, for eksempel 0,0001 til 1 vekt%; høyere mengder er imidlertid som regel ikke en ulempe. Generelt er imidlertid mengde på ca. 0,005 til 0,5 vekt%, særlig ca. 0,01 til 0,2 vekt%, basert på totalformuleringen foretrukket, spesielt hvis den aktive forbindelsen på samme måte er tilstede i en lav konsentrasjon. Eksipientinnholdet per spraymengde er derfor generelt ikke mer enn ca. 500 ug, og vanligvis i området fra ca. 5 til 250 ug eller 10 til 100 ug.

Foretrukket kan eksipienten, avhengig av den aktive forbindelsen og drivemiddelet som anvendes, velges slik at tettheten til de suspenderte materialene justeres så langt som mulig til tettheten til drivemiddelet. For eksempel kan mikronisert formoterolfumarat, som er tilbøyelig til flokulering i HFA 227 kombineres med magnesiumstearat som er tilbøyelig til sedimentering for å holde det suspenderte materialet bedre i suspensjon og for å minimalisere flotering eller sedimentering hvorved den fysiske stabiliteten til suspensjonen blir ytterligere forbedret.

HFA 134a og HFA 227 har et damptrykk på ca. 6 bar og ca. 4,2 bar respektivt ved 20°C. Disse to drivemidlene er forskjellig med hensyn til deres tetthet (ca. 1,2 g/ml for HFA 134a og ca. 1,4 g/ml for HFA 227) som er viktig ved passende valg av drivemiddel eller drivemiddelblanding idet tettheten kan justeres bedre til tettheten til den suspenderte substansen og således kan sistnevnte holdes i suspensjon bedre. Hvis ønskelig kan tettheten til drivemiddelet også bli ytterligere redusert ved tilsetting av ko-løsemidler eller andre drivemidler, slik som for eksempel etanol, dietyleter, propan, n-butan, isobutan eller lignende. I lys av ozonproblemet blir imidlertid foretrukket ingen eller kun små mengder CFCer anvendt.

I aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen kan andelen 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) og/eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227), basert på totalformuleringen, foretrukket å være minst 50 vekt% og særlig foretrukket minst ca. 80 vekt%. Som regel er det fordelaktig hvis drivemiddelet består eksklusivt av HFA 134a og/eller HFA 227 eller deres andel i totalformuleringen er 90 vekt% eller mer.

Hvis ønskelig kan aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen inneholde som et ytterligere drivemiddel nitrogen eller dinitrogenmonooksid (nitrogenoksid) og/eller karbondioksid i en mengde på ca. 0,0001 til 10 vekt%. Konsentrasjoner på ca. 0,01 til 3 vekt% er generelt foretrukket og konsentrasjoner på ca. 0,1 til 1,0 vekt% er særlig foretrukket; høyere konsentrasjoner er som regel kun anvendelige hvis formuleringen inneholder en sammenligningsvis høy andel ko-løsemiddel. Slik det ble funnet i WO-A- 98/34595 og WO-A-00/06121 kan i virkeligheten drivemidler ha mer fordelaktige egenskaper hvis en liten mengde dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid tilsettes til vanlige drivemidler, særlig hydrokloroalkanene som er nevnt. Drivemiddelblandingene av denne typen viser, til forskjell fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid som eksklusive drivemidler - ved økende tømming, kun svak reduksjon i det indre trykket i beholderen, som gjør det mulig med deres anvendelse som drivemidler for oppmålt doseaerosoler. Videre ble det observert at tilsettingen av dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid letter suspensjonen av farmasøytisk aktive forbindelser, hvorved det er mer sannsynlig at tilsettingen av overflateaktive substanser og/eller koløsemidler kan utelukkes eller i det minste kan deres andel reduseres. I tillegg ble det funnet at ved tilsetting av dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid kan uønsket avsetting av aktiv forbindelse i orofarynx reduseres og samtidig kan finpartiklene økes. Videre, ved tilsetting av disse drivemidlene, kan oksygen fortrenges fra hydrofluoroalkanene eller andre drivemidler, som forbedrer lagringsstabiliteten til oksidasjonssensitive aktive forbindelser, og avhengig av mengden dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid, kan interntrykket i aerosolbeholderen justeres slik at det blir mest anvendelig for den respektive applikasjonen.

Ved 20°C har aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen foretrukket et trykk på ca. 3 til 10 bar, særlig ca. 3,5 til 6 bar. Hvis nødvendig kan et lavere trykk foretrukket korresponderende økes ved tilsetting av dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid.

Foreliggende oppfinnelse muliggjør som regel fullstendig utelukkelse av ko-løsemidler og vanlige overflateaktive midler som er løselige i drivemiddelet eller drivemiddelet/ko-løsemiddelblandingen. Spesielt kan aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen i det vesentlige være uten overflateaktive midler som er løselige, dvs. fullstendig løst i drivemiddel eller drivemiddel/ko-løsemiddelblandingen, hvor uttrykket "i det vesentlige uten" foretrukket har betydningen et innhold på mindre enn 0,0001 vekt%, basert på totalformuleringen. Hvis ønskelig er imidlertid ytterligere anvendelse av vanlige overflateaktive midler, slik som oljesyre, lecitin, sorbitan trioleat og lignende ikke ekskludert.

Tilsettingen av en liten mengde ko-løsemiddel kan imidlertid til tider være fordelaktig. Egnede ko-løsemidler er for eksempel vann, alkoholer som har 1 til 3 karbonatomer, alkaner som har 3 til 6 karbonatomer, dialkyletere som har 2 til 4 karbonatomer og lignende. Eksempler på egnede ko-løsemidler er: etanol, propanol, isopropanol, etylenglykol, propylenglykol, glyserol, propan, butan, isobutan, pentan, dimetyleter og dietyleter med etanol, etylenglykol, glyserol, propylenglykol og dietyleter eller deres blandinger og spesielt etanol som som regel er foretrukket. Generelt er imidlertid andelen ko-løsemidler slik som etanol, hvis tilstede, ikke mer enn ca. 15 vekt%, for eksempel i området fra ca. 0,1 til 15 vekt%, mest foretrukket over ca. 10 vekt% og vanligvis over ca. 5 vekt%, basert på totalformuleringen.

Videre kan aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen hvis ønskelig inneholde buffersubstanser eller stabilisatorer slik som sitronsyre, askorbinsyre, natrium EDTA, vitamin E, N-acetylcystein og lignende. Generelt blir slike substanser, hvis tilstede, anvendt i mengder på ikke mer enn ca. 1 vekt%, for eksempel i en mengde på ca. 0,0001 til 1 vekt%, basert på totalformuleringen.

Generelt er imidlertid aerosolformuleringer foretrukket som består av de ovenfor nevnte komponentene (a), (b) og (c) eller i tillegg inneholder etanol som et ko-løsemiddel og/eller ytterligere inneholder dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid som et ytterligere drivemiddel. Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår medisinske aerosolformuleringer som består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan,

1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav,

(b) en effektiv mengde av minst en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddel, utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, fluinsolid, loteprednol, triamcinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiummagnesium og sinksalter av palmitin og

stearinsyre,

(d) eventuelt dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid i en mengde på fra 0,0001

til 10 vekt%, foretrukket 0,01 til 3 vekt%, basert på totalformuleringen, og

(e) eventuelt etanol.

Ifølge et foretrukket aspekt kan denne formuleringen inneholde som aktiv forbindelse formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprdnol, triamcinolon, amilorid, rofleponid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat av en av disse aktive forbindelsene, formuleringer av formoterol, salmeterol, fenoterol, levalbuterol, oksytropium, tiotropium, budesonid, mometason, flutikason og farmasøytisk akseptable salter og derivater av disse aktive forbindelsene er særlig foretrukket. Ifølge et ytterligere foretrukket aspekt kan formuleringen definert tidligere inneholde som aktiv forbindelse salbutamol, terbutalin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat av en av disse aktive forbindelsene.

Eksempler på særlig foretrukne aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen som kan nevnes er følgende, hvori komponentene i hvert tilfelle kan være tilstede i menger indikert ovenfor, og hvori, imidlertid, særlig følgende komponenter og mengder nevnt som foretrukket nedenfor har vist seg fordelaktig: aerosolformulering bestående av budesonid, minst et drivmiddel utvalgt fra HFA

134a og HFA 227, minst en eksipient, utvalgt fira kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, eventuelt et ytterligere drivmiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, eventuelt opp til 0,5 vekt% etanol; foretrukket kan formuleringen bestå av 0,1-1,0 vekt% budesonid, 0,005-0,2 vekt% av eksipient, 0-1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid, 0-0.5 vekt% etanol og HFA 134a og/eller HFA 227 (resten); foretrukket kan eksipienten være magnesiumstearat eller en blanding av magnesiumstearat og magnesiumpalmitat; drivemiddel er foretrukket HFA 134a eller en blanding av HFA 134a og HFA 227; formuleringene som består av budesonid, HFA 134a og eksipient ifølge oppfinnelsen, som innbefatter magnesiumstearat, er særlig foretrukket;

aerosolformulering bestående av en P-agonist utvalgt fra formoterol, fenoterol,

salbutamol, salmeterol, lavalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable derivater og salter derav, minst et drivmiddel utvalgt fra HFA 134a og HFA 227, minst en eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, eventuelt et ytterligere drivemiddel, utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid,

eventuelt etanol; foretrukket kan formuleringen bestå av 0,001-0,1 vekt% |3-agonist, 0,0001-0,2 vekt% eksipient, 0-1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid, 0,1-10 vekt% etanol og HFA 134a og/eller HFA 227 (resten);

foretrukket kan eksipienten være magnesiumstearat eller en blanding av

magnesiumstearat og magnesiumpalmitat; drivemiddelet er foretrukket HFA 227 eller en blanding av HFA 134a og HFA 227; formuleringer er særlig foretrukket som inneholder som aktiv forbindelse formoterol eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, særlig formoterolfumarat eller formoteroltartrat; tilsvarende er formuleringer særlig foretrukket som inneholder som aktiv forbindelse salbutamol eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, særlig salbutamolsulfat eller salbutamolacetat;

aerosolformulering bestående av budesonid, en p-agonist utvalgt fra formoterol,

fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable derivater og salter derav, minst et drivemiddel utvalgt fra HFA 134a og HFA 227, minst en eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, og eventuelt opp til 0,5 vekt% etanol; foretrukket kan formuleringen bestå av 0,1-1,0 vekt% budesonid, 0,001-2 vekt% (særlig 0,001-0,02 vekt%) av p-agonist, 0,005-0,2 vekt% eksipient, 0-1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller

karbondioksid, 0,1-10 vekt% etanol og HFA 134a og/eller HFA 227 (resten);

foretrukket kan eksipienten være magnesiumstearat eller en blanding av magnesiumstearat og magnesiumpalmitat; foretrukket kan formuleringen være uten etanol, formuleringer er særlig foretrukket hvori p-agnonisten er formoterol eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, særlig formotrolfumarat eller formoteroltartrat, og drivemiddelet er HFA 134a eller en blanding av HFA 134a og HFA 227, for eksempel en blanding i vektforhold på ca. 70:30;

aerosolformulering som består av flutikason eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat (foretrukket flutikason i propionat) derav, en p-agonist utvalgt fra formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable derivater og salter derav, minst et drivemiddel utvalgt fra HFA 134a og HFA 227, minst en eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, og eventuelt opp til 10 vekt% etanol; foretrukket kan

formuleringen bestå av 0,1-1,0 vekt% flutikason eller salt eller derivater derav, 0,001-2 vekt% (særlig 0,001-0,04 vekt%) p-agonist, 0,005-0,2 vekt% eksipient, 0-1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid, 0,1-10 vekt% etanol og HFA 134a og/eller HFA 227 (resten); foretrukket kan eksipienten være magnesiumstearat eller en blanding av magnesiumstearat og magnesiumpalmitat;

aerosolformulering som består av flutikason eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav (foretrukket flutikason dipropionat), minst et drivemiddel utvalgt fra HFA 134a og HFA 227, minst en eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, og eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid; foretrukket kan formuleringen bestå av 0,1-1,0 vekt% flutikason eller dens derivat, 0,001-0,5 vekt% eksipient, 0-1 vekt% (for eksempel 0,1-1,0 vekt%) dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid og av HFA 134a og/eller HFA 227 (resten); foretrukket kan eksipienten være sinkstearat eller en blanding av sinkstearat og sinkpalmitat;

drivemiddelet er foretrukket HFA 227 eller en blanding av HFA 134a og HFA 227.

Fremstilling av aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen kan utføres på en i og for seg kjent måte ved å introdusere den mikroniserte farmasøytisk aktive forbindelsen og eksipienten inn i et trykksatt flytende drivemiddel. Formuleringene kan fremstilles ved anvendelse av vanlige rører og homogeniseringsapparat. For fylling kan kjente fremgangsmåter slik som kald- eller trykkfyllingsteknikker eller modifikasjoner av disse teknikkene anvendes. Egnede beholdere er for eksempel trykksikre beholdere fremstilt av glass, plastikk eller aluminium, som kan utstyres med oppmålingsventiler på for eksempel 10 til 140 (il og kan tilveiebringes med kommersielt tilgjengelige pustfølsomme munnrøradaptere.

Den foreliggende oppfinnelse gjør det således mulig å fremstille oppmålt doseaerosoler som har mer fordelaktige egenskaper, som er ytterligere illustrert ved hjelp av følgende eksempler. Eksemplene betyr uttrykket "mikronisert" i hvert tilfelle at materialet det gjelder har en midlere aerodynamisk partikkeldiameter på mindre enn 6 um.

Eksempel 1

24,96 g mikronisert budesonid og 3,12 g magnesiumstearat innveies i et trykkbatchkar. Etter lukking og evakuering av batchkaret blir 7,8 kg HFA 134a tilsatt med røring. Etter homogenisering blir den oppnådde suspensjon fylt i aluminiumkanne forseglet med måleventiler ved hjelp av trykkfylleteknikk.

Den fylte suspensjonen er adskillbar sammenlignet med en suspensjon fremstilt med identiske mengder budesonid og HFA 134a, men uten magnesiumstearattilsetning, ved et større flokkvolum og lengre suspensjonstid for de suspenderte bestanddelene. Ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige oppmålingsventiler gir suspensjonen ifølge oppfinnelsen bedre oppmålingsnøyaktighet fra trykk til trykk. Videre viser suspensjonen ifølge oppfinnelsen en markert forbedret ventiltilgjengelighet mens ventilen i sammenligningsformuleringen uten magnesiumstearat blir markert mer presset ved aktivering (friksjonsstøy) som i ekstremt tilfelle fører til lekkasje i ventilen.

Eksempel 2

I, 09 g mikronisert formoterolfumarat og 0,182 g magnesiumstearat innveies i et trykkbatchkar. Etter forsegling og evakuering av batchkaret blir 12,4 g HFA 227 tilsatt, som har blitt behandlet med 0,4 kg etanol på forhånd i et annet trykkbatchkar. Etter homogenisering av denne blandingen blir suspensjonen fylt i aluminiumskanner forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfyllingsteknikker.

Eksempel 3

21,22 g mikronisert budesonid og 0,54 g magnesiumstearat innveies til et trykkbatchkar. Etter forsegling og evakuering av batchkaret blir 6,24 g drivmiddelblanding av HFA 227 og HFA 134a (vektforhold 30:70) tilsatt, som på forhånd har blitt behandlet med 0,002 vekt% etanol i et annet trykkbatchkar. Etter homogenisering av blandingen blir den oppnådde suspensjon overført til et annet trykkbatchkar, til hvilket 0,64 g formoterolfumarat har blitt innveid på forhånd. Suspensjonen blir igjen homogenisert og fylt i aluminiumkanner forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfyllingsteknikk.

Eksempel 4

II, 2 g mikronisert glykopyrroniumbromid og 1,1 g magnesiumstearat innveies til et trykkbatchkar. Etter foresegling og evakuering av batchkaret blir 14 kg av en drivmiddelblanding av HFA 227 og HFA 134a (vektforhold 50:50) tilsatt under røring, som på forhånd er blitt behandlet med 1,4 vekt% etanol i et annet trykkbatchkar. Etter homogenisering blir den oppnådde suspensjon fylt i aluminiumkanner forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfylleteknikk.

Eksempel 5

32 g mikronisert flutikasondipropionat og 3,9 g sinkstearat innveies til et trykkbatchkar. Etter forsegling og evakuering av batchkaret blir 9,75 kg HFA 227 tilsett under røring som på forhånd har blitt utluftet med dinitrogenoksid i et annet trykkbatchkar og justert til et trykk på 5 bar ved 20°C. Etter homogenisering blir den oppnådde suspensjon fylt i aluminiumkanne forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfylleteknikk.

Eksempel 6

14,4 g mikronisert ipratropiumbromid og 21,6 g kalsiumstearat innveies til et trykkbatchkar. Etter forsegling og evakuering av batchkaret blir 50,4 kg HFA 227 tilsatt under røring som på forhånd er blitt utluftet med dinitrogenoksid i et annet trykkbachkar og justert til et trykk på 4 bar ved 20°C. Etter homogenisering blir den oppnådde suspensjon flyt i aluminiumkanne forseglet med oppmålingsventiler ved hjelp av trykkfylleteknikk.

Claims

1. Medisinsk aerosolformulering for inhalering,karakterisertv e d at den innbefatter et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel med generell formel

hvori x er tallet 1,2 eller 3, y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2, en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet og en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium og sinksalter av palmitin- og stearinsyre.

2. Aerosolformulering ifølge krav 1,karakterisert vedat drivemiddelet innbefatter 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller en blanding av de to.

3. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2,karakterisert vedat den innbefatter (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet, utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprednol, triamicinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre.

4. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av en fint oppdelt farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivemiddelet, utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, lavalbuterol, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, flutikason, beklometason, flunisolid, loteprednol, triamicinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre, (d) eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformulering, og (e) eventuelt etanol.

5. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 4,karakterisert vedat 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller en blanding av de to er tilstede i en mengde på minst 50 vekt% basert på totalformuleringen.

6. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 5,karakterisert vedat 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller en blanding av de to er tilstede i en mengde på minst 80 vekt% basert på totalformuleringen.

7. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,0001 til 1 vekt% basert på totalformuleringen.

8. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisert vedat eksipienten er tilstede i en mengde på 0,05 til 0,5 vekt% basert på totalformuleringen.

9. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedat eksipienten er tilstede i en mengde på 0,01 til 0,2 vekt% basert på totalformuleringen.

10. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på fra 0,0001 til 5 vekt% basert på totalformuleringen.

11. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på fra 0,001 til 2 vekt% basert på totalformuleringen.

12. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen og eksipienten er tilstede i et vektforhold på 50:1 til 1:10.

13. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen og eksipienten er tilstede i et vektforhold på 10:1 til 1:5.

14. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen har en midlere aerodynamisk partikkeldiameter i området fra 1 til 6 um.

15. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14,karakterisert vedden suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen er utvalgt fra formoterol, salmeterol, fenoterol, levalbuterol, oksytropium, tiotropium, budesonid, mometason, flutikason, salbutamol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav.

16. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15,karakterisert vedat den har et trykk på 3 til 10 bar ved 20°C.

17. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16,karakterisert vedat den i det vesentlige er uten oppløste overflateaktive midler.

18. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den inneholder etanol i en mengde på fra 0,1 til 15 vekt% basert på totalformuleringen.

19. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av budesonid, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, (d) eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformuleringen, og (e) eventuelt etanol i en mengde på opptil 0,5 vekt% basert på totalformuleringen.

20. Aerosolformulering ifølge krav 19,karakterisert vedat budesonid er tilstede i en mengde på fra 0,1 til 1 vekt% og eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,005 til 0,2 vekt%, i hvert tilfelle basert på totalformuleringen.

21. Aerosolformulering ifølge krav 19 eller 20,karakterisertv e d at eksipienten innbefatter magnesiumstearat.

22. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt, flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av en p-agonist utvalgt fira formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat og sinkstearat, (d) eventuelt et ytterligere drivemiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformulering, og (e) eventuelt etanol.

23. Aerosolformulering ifølge krav 22,karakterisert vedat p-agonisten er tilstede i en mengde på fra 0,001 til 0,1 vekt% og eksipientene tilstede i mengde på fra 0,0001 til 0,2 vekt%, i hvert tilfelle basert på totalformuleringen.

24. Aerosolformulering ifølge krav 22 eller 23,karakterisertv e d at eksipienten er magnesiumstearat.

25. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 22 til 24,karakterisert vedat den inneholder etanol i en mengde på fra 0,1 til 10 vekt% basert på total formulering.

26. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 22 til 25,karakterisert vedat p-agonisten er formoterol, formoterolfumarat eller formoteroltartrat.

27. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 22 til 25,karakterisert vedat p-agonisten er salbutamol, salbutamolsulfat og salbutamolacetat.

28. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av flutikason eller av et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat, og sinkstearat, og (d) eventuelt et ytterligere drivmiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, i en mengde på fra 0,001 til 10 vekt% basert på totalformuleringen.

29. Aerosolformulering ifølge krav 28,karakterisert vedat flutikason eller dets salt eller derivat er tilstede i en mengde på fra 0,1 til 1 vekt% og eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,005 til 0,5 vekt% basert på totalformuleringen.

30. Aerosolformulering ifølge krav 28 eller 29, hvori eksipienten innbefatter sinkstearat.

31. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat den suspenderte farmasøytiske aktive forbindelsen er en p-agonist utvalgt fira formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav og formuleringen inneholder en ytterligere farmasøytisk aktiv forbindelse utvalgt fra flutikason, ipratropium, oksytropium, glykopyrronium, tiotropuium, budeosnid, mometason, ciclesonid, rofleponid og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav.

32. Aerosolformulering ifølge krav 31,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av budesonid og en effektiv mengde av en p-agonist utvalgt fra formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat, og sinkstearat, og (d) eventuelt et ytterligere drivmiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformuleringen og (e) eventuelt etanol.

33. Aerosolformulering ifølge krav 32,karakterisert vedat budesonid er tilstede i en mengde på fra 0,1 til 1 vekt%, p-agonisten er tilstede med en mengde fra 0,001 til 2 vekt% og eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,005 til 0,2 vekt%, mengdene i hvert tilfelle er basert på totalformuleringen.

34. Aerosolformulering ifølge krav 32 eller 33,karakterisertv e d at eksipienten innbefatter magnesiumstearat.

35. Aeorsolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 32 til 34,karakterisert vedat p-agonisten er formoterol, formoterolfumarat eller formoteroltartrat.

36. Aerosolformulering ifølge krav 31,karakterisert vedat den består av (a) et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel utvalgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og blandinger derav, (b) en effektiv mengde av flutikason eller av et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, og en effektiv mengde av en p-agonist utvalgt fira formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalin og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, (c) en fast eksipient utvalgt fra kalsiumpalmitat, kalsiumstearat, magnesiumpalmitat, magnesiumstearat, sinkpalmitat, og sinkstearat, og (d) eventuelt et ytterligere drivmiddel utvalgt fra dinitrogenmonooksid og karbondioksid, i en mengde på fra 0,0001 til 10 vekt% basert på totalformuleringen og (e) eventuelt etanol i en mengde på opp til 0,5 vekt% basert på totalformuleringen.

37. Aerosolformulering ifølge krav 36,karakterisert vedat flutikason eller dets salt eller derivat er tilstede i en mengde på fra 0,1 til 1 vekt%, p-agonisten er tilstede i en mengde på fra 0,001 til 2 vekt% og eksipienten er tilstede i en mengde på fra 0,005 til 0,2 vekt%, mengden i hvert tilfelle er basert på totalformuleringen.

38. Aerosolformulering ifølge krav 36 eller 37,karakterisertv e d at hjelpestoffer omfatter magnesiumstearat.

39. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 36 til 38,karakterisert vedat etanol er tilstede i en mengde på fira 0,1 til 10 vekt% med hensyn til totalformuleringen.

40. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 39,karakterisert vedat den inneholder 0,01 til 3 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid som ytterligere drivemiddel.

41. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 40,karakterisert vedat den inneholder 0,1 til 1 vekt% dinitrogenmonooksid og/eller karbondioksid som ytterligere drivemiddel.

42. Aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 39,karakterisert vedat den i tillegg til 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller blandinger derav ikke inneholder ytterligere drivemidler.

43. Trykkgassbeholder,karakterisert vedat den omfatter en medisinsk aerosolformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 42 i en trykksikker beholder påsatt doseringsventil.

44. Fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk aerosolformulering definert i krav 1,karakterisert vedat det farmasøytiske virkesoffet og hjelpestoffet tilsettes ved trykksatte flytende ikke-toksiske drivemidler.

45. Anvendelse av karboksylsyrer utvalgt fra kalsium-, magnesium- og sinksalter av palmitin- og stearinsyre som faste hjelpestoffer i medisinske suspensjonsaerosolformuleringer for inhalering, innbefattende et trykksatt flytende ikke-toksisk drivemiddel med generell formel

hvori x er et tall 1, 2 eller 3, y og z er hver et heltall > 1 og y + z = 2x + 2, og en fint dispergert farmasøytisk aktiv forbindelse suspendert i drivmiddelet.

46. Anvendelse ifølge krav 45, for formålet å forbedre suspensjonsstabiliteten.

47. Anvendelse ifølge krav 45, hvor for formålet å forbedre dosenøyaktigheten.

48. Anvendelse ifølge krav 45, for formålet å forbedre ventilfunksjonen til doseventilene.

49. Anvendelse ifølge krav 45, for formålet å forbedre den kjemiske stabiliteten til den farmasøytiske aktive forbindelse.

50. Anvendelse ifølge krav 49, for formålet å forbedre fuktighetsresistensen til den farmasøytisk aktive forbindelse.