HU229798B1 - Medical aerosol compositions and process for their preparation - Google Patents
Medical aerosol compositions and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU229798B1 HU229798B1 HU0401250A HUP0401250A HU229798B1 HU 229798 B1 HU229798 B1 HU 229798B1 HU 0401250 A HU0401250 A HU 0401250A HU P0401250 A HUP0401250 A HU P0401250A HU 229798 B1 HU229798 B1 HU 229798B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- aerosol
- namely
- magnesium
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 130
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 75
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 38
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 13
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- -1 phenenoirol Chemical compound 0.000 claims description 12
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 5
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 5
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 claims description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 3
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 3
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- AOBXEFKIIYQSSJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,2-dimethylbutane Chemical compound CC(F)C(C)(C)C AOBXEFKIIYQSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 claims 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 claims 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940012185 zinc palmitate Drugs 0.000 claims 1
- GJAPSKMAVXDBIU-UHFFFAOYSA-L zinc;hexadecanoate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GJAPSKMAVXDBIU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229960001730 nitrous oxide Drugs 0.000 description 5
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000013842 nitrous oxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 3
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVDRFBGMOWJEOR-UHFFFAOYSA-N hexadecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(C)O FVDRFBGMOWJEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001272730 Lobotes Species 0.000 description 1
- 101710169972 Menin Proteins 0.000 description 1
- 102100030550 Menin Human genes 0.000 description 1
- 101100006584 Mus musculus Clnk gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 241000577218 Phenes Species 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 240000009305 Pometia pinnata Species 0.000 description 1
- 235000017284 Pometia pinnata Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLHOXUWWKVQEJB-UHFFFAOYSA-N Propyleneglycol diacetate Chemical compound CC(=O)OC(C)COC(C)=O MLHOXUWWKVQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- INIZTEMZWOJCAF-UHFFFAOYSA-J dimagnesium octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O INIZTEMZWOJCAF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCCO.OCC(O)CO YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 108010030727 lens intermediate filament proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány gyógyászati célokra felhasználható szuszgenzfoa aeroszol készítményekre, velemint egyes sók Ilyen készítményekben excípiensekként való feíhasználásara vonatkozik, tálért dózisokat kibocsátó aeroszol-formájö gyógyászati készítmények előállítására rendszerint csak olyan propellensek alkalmasak, amelyek szobohömérsékietan folyékony halmazállapotra hozhatók, Korábban erre a óéira szokásos kfonéluor-szénvegyölatakat (CFC-ket}? például fokiér-monoboor-matánt (FI1), dlklór-difluor-metánt (FI 2) és 1,2<liklór-1,1s2,2-totraáuoranatánf (FI 14), továbbá eseteként rdyMszéoláneö albánokat, például propánt, butánt és izohutánf használtak,
A CFO~khoi iebasadó szeded gyakos klóratomok okozta ózonprobléma miatt a Montreali ggyszménybsn számos ország abban állapodott mag, hogy a jövőben nem használnak prepellensként CFCAkei A gyógyszarkászllményak terOletéh e CFC-k alkalmaz hatyattesitá anyagai a ftaorozetf albánok elsősorban a hidroádor^aikónok (HFA-k>, Így az 1,1,1 s24aha0oopatán (HFA 134) és 1,1,1 s2s3,3s3~hepfaÖyor-propán (HFA 2271 azok a vegyületek ugyanis mertek, ás toxialtssuk Igen csekély; Fizikai sajátságaikat (nyomás, sűrűség stb,) tekintve a feni megnevezett két vagyaiét különösön alkalmas a mért dózisokat kibocsátó aaroszoiokban propellensként használt OFG»k, Így F11, FI 2 és R14 holyeifosfissóre.
Közismert hogy szuazpanziós készítmények esetén csak a kb, 8 pm-nél ki» •séfed hatóanyag-részecskék képesek a tödébe babatolni, A hatóanyagokat tehát gyágyszorkéazltmánhyé való feldolgozás slótf speciális műveletekkel (például tuskés tárcsás malomban, golyós malomban vagy legaegár-malomban végzett őrléssel) poritani vagy mlkmnizéH kall annak árdekéham hogy e tudóban biztosítható lágyon a kívánt mértékű hatéanyegdorakódás. Az őrlési művelet során azonban nö a fajlagos tetőfok amit a mikronlzélt hatóanyag etekbwzfoíikoe fokökoltségánek növekedése kísér; mindez e folyőképesség és a hatóanyag diszpergéiésánok romláséhoz vezet, A hetédetölaá aktivitások eredményeként a hatóanyag részecskét gyakran aggiomerá<·*.*« * Ο lödnek vagy más felületekhez tapadnak; így például a finom porokat tartalmazó készülékek vagy tartályok felületein szemmel jól látható lerakódások képződnek.
Aeroszol iorméjö készítmények esetén, amelyekben a hatóanyag az eltólyősltett propelensben azuszpendálf állapotban van jelen, a tartálynak azon a helyén következhet be lerakódás vagy györökápzédás, ahol a folyadékfézls gázfáaásba megy át A mikmnlzált hatóanyag-részecskék nedvesítése vagy a töltések elvezetése vagy felületí sajátságaik módosítása nélkül a sxuszpanziök nem stabilizálhatok kalló mértékben, éa nem tarthatók kellően diszperzéit állapotban. A hatóanyag-részecskék tó» kéletlan nedvesedése vagy dlszpergálása azzal a következménnyel .Is jár, hogy a hafőanyag-részecskék rmgymértékhen ha|amosek adszorpcióra és felületekhez (példáéi a tartály belső faléhoz vagy a szelephez) való tapadásra, ami végső seren a hatóanyag aMadagoláséhoz és a továsonkéntl adagolási pontosság romlásához vezet. A szuszpenxiös készítményekhez, tehát rendszerint felületaktív excipienst kell adni a felöleteken való adszorpció visszaszorításé és e kalló adagolási pontosság elérése céljából, Jelentős problémák számláznák továbbá a fémlés sorén bekövetkező véltezásokból, elsősorban a tüdőbe behatolni képes inhalálható részecskék (finomszemcsés dózis, amit a továbbiakban FSzD-vel Is jelölőnk) részarányának csökkenéséből, ami az aeroszolon készítmény hatékonyságénak csökkenéséhez vezet
A felsorolt problémák kiköszsóbóléso céljából rendszerint gyógyszerészeti célokra engedélyezett felületaktív anyagokat adnak a készítményekhez; ilyen anyagokat korábban is felhasználtak a CFC-tadaimö késziteényekben a tólyadékfázlsben oldva, Kitörd azonban, hogy a CFC-iartálmn, mért dózisokat kibocsátó aeroszolokban szokásosan félhasznált exclplonsek, így a lentin, szorbltáo-lholeét és oiajsav, hldreflooralkénokhan, például HFÁ 134-ben és HFA 327-ben nem oldódnak megfelelő mérték* ben. Az 55-361 B az, japán szabadalmi leírás olyan CFC-tartalmö aeroszolon készítményeket is ismertet, amelyek szosxpettóálé exdplensként zslmev-fémsót, például kalcium- vagy aíumlnlom-sztearétót, magnáaiw-oleátet vagy olnk-izosztearétot farialmaznak a íéraso feloldására szolgáló- olajban: oldható oldószerrel, így ízoszteannsavvai, 2-oktü-dodskanoiiai, 2-hexadekanoílal, izopropil-mlhszláftal, thoieil-foszfátíal, díetilén-giíkollal, dietil-étemei vagy hasonlókkal együtt. Ezek a készítmények azonban a gyakorlatban nem váltak he.
A fenti tapasztalatok alapján ezért azt javasoltak# hogy a HFA-toríalmú készítményekből lehetőleg hagyják ei a felületaktív excipienseket, vagy ha ezekre technológiai okok miatt feltétlenül szükség van, adjanak a készítményhez poláris segédolőőszart például atanolt az eldékonyság Ismert módon való: fokozása és a felületaktív anyagok feloldása céljából. Más javasolt: megoldások szerint a Itotőanyág-részecskéket be keli vonni a felületaktív anyaggal, vagy speciális, propellensben oldódó felületaktív anyagokat kell használni, ilyen megoldásokat javasoltak például a következő szabadalmi közleményekben: US-A-2 888 691:, US-A-3 014 844, DE-A-2 736 50Ö,. EP-A-0 372 777, WO-A-91/11495, EP-A-0 504 11:2, EP-8-0 550 031. WO-A-91/040 11 EP-A-0 504 112 és WO-A-92/00061 Az 5 676 931 sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás LHRH analógokat vagy 5-lipoxigenáz inhibitorokat tartalmazó készítményekben ,‘védőköi:ioiŐ,!-nak nevezett exolpians, előnyösen koleszterin, nátrium-íaarií-szulfát, szfearmsav, kaprilsav vagy tádmkóísav hozzáadását javasolja a hatóanyag/propellens keverékhez. A WO-A-96,'19198 sz. nemzetközi közzétételi irat olyan aeroszol fermájó gyógyászati készítményeket Ismertet, amelyek a propellensen és az ínhalálhaló hatóanyagon kívül felületaktív anyagot, éspedig 8-IS szénatomos zsírsavakat vagy azok sóit, epesav-sókat, feszfollpldekeí vagy alkll-szabandokak továbbá adott esetben- legföljebb 30 tömeg % etaoolt tartalmaznak. Ez a közlemény az epe-: sav-sókat nevezi meg előnyös felületaktív anyagokként, és a példákban csak nátrium -f au roko I á t le I h a szná I á s á 11 s m ertetí.
A WO 98/33479 sz. nemzetközi közzétételi írat olyan aeroszolos készítményeket Ismertet, amelyek többek között pmgelíenskéró metoxi-nonaíluof-butání és katclum-sztea rétet torta ima znak:.
Ha a készítményekhez nagyobb mennyiségben adnak segéöoldószerekel, például etanoít, csökken a propellens keverék sűrűsége, ami nemklvánt szételegyedéshez vezethet. Különösen érvényes ez a szuszpenziókra. Tcvnbhi mhaov hogy nemkívánt nedves permet” képződhet, mert a propellens sokkal gyorsabban párolog el, mint az etanol. Ez többek között azért különösen, hátrányos, mert például. 10 %-os vagy annál nagyobb etanol-koncentráciö esetén az etanol és a propellens egymástól teljesen eltérő' párolgási jellemzői következtében fokozott mértékben képződnek nagyobb aerodinamikai átmérőjű részecskék, és csökken az inhalálható (8 pm-nél kisebb méretű) részecskék részaránya. Ennek következtében a kívánt hatás fellépése szempontjából alapvető jelentőségű fínomszemcsés dózis (FSzD) is csökken .
Ezen kívül a tárolás során fellépő oldékonyságnövekedés következtében részleges oldódás, is felléphet, ami kristálynövekedéshez, következésképpen a tüdőbe behatolni képes Inhalálható részecskék mennyiségének Csökkenéséhez vezet, csökkentve -ezáltal a finomszemcsés dózist (FSzD). Etanoitartalmú készítményekben esetenként a hatóanyag stabilitásával kapcsolatos problémák is felléphetnek, elsősorban akkor, ha a hatóanyag oldott állapotban van jelen.
Az a tény, hogy -a kereskedelemben- forgalmazott métr dózist kiadagolő aeroszőlős készítmények túlnyomó többsége szuszpenzióként van kialakítva, vélhetően a felsoröitakkal-magyarázható,.
Az aerodinamíkus részecskeméret-eloszlás vagy a FSzD vagy a fínömszemcsés frakció (FSzF) mérésére ütköztefök..(.ífnpaktofok) vagy részecskeszámláló porleválasztók (Irnpíngerek) alkalmasak: ilyen például az Amerikai Egyesük Államok Gyógyszerkönyvének (USP) 601. fejezetében vagy az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur.) ismertetett ő-fokozatű többfokozatos íolyadékrimplnger (MSLI) vagy 8-fokozátú Andersen kaszkád impektor (ACÍ). Az aerodinamíkus részecskeméret-eloszlás ismeretében a valószínűségi eloszlás logaritmikus ábrázolásának f’log-vaíószínűségi görbe) segítségévei kiszámítható ez adott aeroszolos készítményre jellemző aerodinamikus részecskeátmérő tömeg szerinti mediánja (mess médián aerodynamíc diameter; a továbbiakban: MM-AO). A részecskeméret-eloszlásra így kapott információ ·'··· egyben arról Is Információt ad, hogy a hatóanyag a tüdő felső vagy alsó tartományában rakódik-e le preferenciáiban.
Miként a fentiekből megállapítható, a szuszpenziós mórt dózist kibocsátó aeroszolok esetén alapvető problémát jelent a megfelelő dózispontosság biztosítása, azaz minden fövással állandó mennyiségö hatóanyag .kiuttatása, amit tetéznek a CFOk helyettesítéséből származó nehézségek. A dőzispooíosságot - a szeleptől és az adaptertől eltekintve - lényegében a szuszpenziö sajátságai szabják meg, vagyis az, hogy mennyire jól és homogénen van eloszlatva a hatóanyag a propellensben, és meddig tud a szuszpenzió fizikai tulajdonságai megváltozása nélkül megmaradni ebben a labilis egyensúlyi állapotban. Erős hatásé, kis dózisban adagolandó hatóanyagok esetén különösen nehezen biztosítható az elfogadható dózispontosság. Példaként említjük, hagy szükség van olyan fonhoteróMumárátot (hossza hatástartamü béta^agonista, ami mér igen kis (fúvósonként 6 pg-os) dózisokban Is hatékony! tartalmazó, megfelelően stabil szuszpenziós készítményre, ami nem tapad a felületekhez, és változó hőmérsékleti és nedvesség! viszonyok között tárolva nem változik. A ke» reskedelemben beszerezhető készítmények általános áttekintése azonban azt mutatja, hogy jelenleg nincs olyan mért dózist tóbocsátó aeroszol, ami fúvósonként 10 pg» ~nál kevesebb hatóanyagot %-néí kisebb szórással tudna mért módon kíadágölhí
Célul tűztük ki a mért .dózist kiadagoió szuszpenziós aeroszolokkal kapcsolatban farit felsorolt problémák messzemenő kiküszöbölésével olyan gyógyászati célú szuszpenziós aeroszol készítmények kialakítását, amelyek javított szuszpenziós és stabilitás! jellemzőkkel rendelkeznek, és amelyekkel még· kis hatóanyag-dózis esetén Is megfelelő dózispontosság élhető el.
A kitűzött célt a találmány értelmében ügy érjük el, hogy a gyógyászati célú szuszpenziós aeroszol készítményekben szilárd exdpienaként karbonsav-sókat, éspedig palmitinsav és szteannsav kalcium-, magnézium- és cinksóit használjuk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy noha ezek. a sók a szokásos propellensekben rószszül oldódnak, gyógyászati célú szuszpenzlós aeroszol készítményekben jó eredménnyel alkalmazhatok: szuszpendáíó exeipiensekkénb Meglepő módon azt Is ta~ pasztáitok, hogy ezek a sók egyben a szelep működését, is javítják, azaz a szelep szempontjából kenőanyagokként hatnak Ebben a szerepűkben a fenti sok hatására a szelep simábban, sorlődásmentesebben, túlzott zajkeltés nélkül működtethető, ami a dózispontosságot is fokozza. Meglepő módon azt tapasztaltok továbbá, hogy a fenti sók a gyógyhatású vegyület kémiai stabilitását, elsősorban a nedvességre érzékeny hatóanyagok nedvességóilőságái isjavíthatják. A fenti sók használatával tehát javított minőségű szeszpenziós aeroszol készítmények alakíthatók ki.
A találmány tárgya tehát karbonsav-sok, éspedig palmifíosav és szlearinsav kalcium- magnézium-· és dnkső.mak felhasználása szilárd excipiensekként
CxHyF;, (0 általános képtelő ~ árképletben x értéke t 2 vagy 3, és y és z értéke 1 vagy annál nagyobb egész szám, mimelíetty + z = 2x ·* 2 atmoszferikusnál nagy óbb nyomáson folyadékká alakított nem toxikus propelíenst és a bropelleosbeo szúszpendáii finom eloszlású gyógyhatású anyagot: tartalmazó gyógyászati célú, inhaiálhaíó szuszpenzíős aeroszol készítményekben . A felsorolt sókat elsősorban a következő célokra használtok;
~ gyógyászati célú szuszpenzlós aeroszol készítmények szuszpenziő-stábilííásónak javítása,
- a gyógyászati céiú szuszpenzíns aeroszol készítmények: nyomás alatt tartott gázosomagjasbói való kiadagolás pontosságának javítása,
- a nyomás alatt tartott gázcsoroagok dózisadagoló szelepének funkcionális javítása, és/vaoy
- a készítményben lévő gyógyhatású vegyületek. kémiai stabilitásának, elsősorban nedyességállőságának javítása.
A fent említett; palmííinsav-· és szteannsav-sokat különösen előnyösen használhatjuk olyan aeroszotos készítményekben, amelyek beiégzés útján {ínnáláíássab beadható finom eloszlású gyógyhatású vegyúletef és hídrofíuor-aikánként 1 Ai,2-tetmfluor-elání cHFA 134a) és/vagy 1,1,1,2,3.3,3-heptsfiuor-propánt (HFA 227) tartalmaznak, Miként a2í a későbbiekben részletesebben ismertetjük. ezzel a: megoldással hatóanyagként például formoteröíL szalmeteroit, fénoteroit, klenbuterolt, íevalbuf erőit, ipratropiumot, oxifroplumot, glükoplrróníumot, tiotropiumot. oudezonídot, eíkíezonidol, momeíazont, Üutikazoot beklemeiszont tiunlzofidot, loíepredooif, trlamcínoíönt amíloridot. rofieponidot, szaibuiamolt, terbutaiinf és ezek gyogyászatilag alkalmazható seb és származékait tartalmazó,' javított minőségű szuszpenzlós aeroszol készítményeket alakíthatunk ki.
A találmány továbbá inhalálással beadható gyógyászati célú szuszpeoziós ae~' roszó i k é sz ítmé ny re vonatkozik., ami
CxHyF> (0 általános képiéin - a képletben x értéke 1, 2 vagy 3, és y és z értéke 1 vagy annál nagyobb egész szám, mi melleit y + z ~ 2x e 2 atmoszferikusnál nagyobb nyomáson folyadékká alakított nem toxikus propdienst, a propellensben szuszpendált hatásos mennyiségű, finom eloszlású gyógyhatású anyagot, és szilárd excipiensf. éspedig palmitlnsav és/vagy sztearinsav kalcium-, magnézium- és/vagy dnkaóját tartalmazza.
Egy előnyös megoldás szériát a találmány olyan gyógyászati célú aeroszol készítményre vonatkozik, ami (a) nyomás ólait folyadékká alakított nemtoxíkps propeitensf, éspedig 1,112-ietrotfuor-etánt és/vagy 1,11,2,3,3,3-hogtafiuor-propánt, (o) a progeHensben szuszpendátf hatásos mennyiségű finom eloszlású gyógyhatású vegyúletet éspedig formoterolt, szalmeterolt, fenoteroh, klenbuterolt, levalbuteroit, ípralropidmot, oxiiropiumot, giökoplrróniumot tiotapiomet, budezonidot, eíkfezonidot, mometazont, fíutikazont, békfemetazont, flunizolldot, fóeprednolt, triamcioolonl arniiorídoí·. rofieponidot. szalbutarnoit,. ferhu fali ni vagy ezek gyógyászatlísg alkatmazbafó sóját vagy származékát, és * *» x* »♦« *♦»“ ’· ··· : ,„’V (c) szilárd exdpferwt, éspedig palmifessv ásfoogy szfeannsav kalcium-, w názlam- ás/vagy clnk-séjat tartalmazza, Ez a készítmény különösen előnyösen használható mért dózisé aeroszolként nyomás alatt tartott gázceomagokhan,
A találmány szerinti aeroszol készítmény előállítása is a teléímény tárgyét képezi, A találmány továbbá a találmány szerinti aeroszol készítményt dózisadagoló szeleppel ellátott nyomáséi tartásba töltve tartalmazó nyomás alatt tartott gázcsőmagra vonatkozik.
A paWtfoeav és szteerinsev kalcium-, megnéztem- és dnkséi rosszul oldódó azeppsoszerü vegyolefek, amelyek nyomás alatt folyadékká álak ltod hferofiaomlkánőkben vagy más propellensekben még szokásos segádoldöszerek (például etanol) jetenlóiéhód is rondszennt gyakodatliag ekthstsifenok, Ennek ellenére meglepő módon ezt tapasztaltok, hogy ezek a sók szilárd formában alkalmazva elősegítik a gyfogyhetásö vsgyafetek htdroferaíkánokhaa és más propefensekbeo való szuszpendóióeát, és ezáltal jelentősen javítják a mért dózisokban adagolandó gyógyászati oálú aeroszolok minőségét meghatározó jellemzőit (például növelik a szuszpanzió stabilitásai, fokozzák a dózlspontosaágot stb,)., A találmány értelmében nincs szükség arra, hogy a kászteiényhez ez exciplens feloldása. céljából olajban, oldható oldószert adjunk, sőt Ilyen anyagok használata egyenesen kerülendő. Ez a felismerésünk annál Is inkább meglopó, mert a 337 4βδ sz. nagy-fetormiaí és a 3 014 844 sz, amerikai agyasuk áílemokhelí szabadalmi leírásban mér tárgyalták diszpergéíhalö felületaktív exdpfeneek használatát CFC típusé prapetíeasekhen, ezeket azonban a .szelep és ez adapter eitöroődése miatt alkalmatlanoknak minősítették. az 55-361 sz. japán szabadalmi bírás pádig azt közli, hogy a kószíteényhaz olajban oldódó oldószert keli adni a zafeav-sők feloldása céljából
Ha agy gyógyhatású vegyulefet (például formoterokfomerátoí, leveibuterob
-szulfátot stb.) egy a találmány szerint alkalmazandó szuszpendáló excipienssei keverünk össze, olyan porkeveréket kapunk, ami rendszerint még oldott felületaktív anyagok távollétében is könnyen s-zuszpendálható a szokásos propeliensekben, Az így kapott -szuszpenzlők még. Igen kis hatóanyag-dózis kiadagolásakor is pontosan adagol.hatók, ami vélhetően excípiens/hatőanyag asszociátumok képződésének tulajdonítható. Az említett tulajdonságok következtében a találmány szerint felhasználandó excipiensek többek között a szuszpenziős készítmények dőzíspontosságának javítására alkalmasak; közelebbről hordozóanyagokként szolgálnak a kis dózisokban adagolandó hatóanyagok hígítására, ezáltal javítva a dózispontosságot.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerint felhasználandó excipiensek bekeverésének hatására visszaszorul az elektrosztatikusán töltött hatóanyag-részecskék adhéziós hajlama, és ezáltal javul a hatóanyag-részecskék diszpergálhátősága.
Meglepő módon azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerint felhasználandó excipiensek egyben a dózisadagoló szelepek mechanikai működését is javítják. Noha ezek az excipiensek általában gyakorlatilag- oldhatatlanok a propeliensekben, tehát szuszpendáit formában vannak jelen, felületaktív sajátságaik következtében kenőanyagokként hatnak, és ennek révén javítják e szelep működését. A szelepek agyenletesebb mechanikai működése a kiadagolandó aeroszol-mennyiség megbizhatöbb mérését teszi lehetővé, hozzájárulva ezzel, a dózispontosság javulásához.
Azt is tapasztaltuk, hogy a találmány szerint .felhasználandó excipiensek javítják a készítményben lévő-gyógyhatású vegyületek (például formoteroi-fumarát, fbrmoterol-tariarát, fenóterol-hídrobromid, szalbutamol-szulfát, szalbütamol-acetát, levaibuterol-szulfát, terbutalin-szulfát, tíotropium-bromíd, budenzonid, mometazon, fiutlkazon stb.) kémiai stabilitását, elsősorban nedvességállőságát, és ezáltal az aeroszol készítmény kémiai stabilitását is -fokozzák.
-XIEnnak megfelelően a találmány szerint felhasználandó exoipíensek (azaz maghésáum-sztearét, magnézíum-paimltát, kaldum-sztearát, kaldum-palmitát, oink-sztearát ás clnk-palmltétj javított minőségű szuszpenzioo aeroszol készítmények előállítását teszik lehetővé. Kívánt esetben a készítményekből a szokásosan használt felületaktív anyagok (olajsav, szorbitán-irioieéi és Min) el Is hagyhatók, amelyek egyébként hldrofiuoralkánokban csak segédoldószerrel egyött lennének alkalmazhatók. A találmány szerint felhasználható- sztearátokat a kereskedelemben forgalmazott, legföljebb körülbelül 1/3-részfeen a megfelelő pelmltátot tartalmazó anyagok formájában Is alkalmazhatjuk. A magnézíum-sxtearát és a magnéxlum-sztaarát és magnézium-paimltát keverékei különösen előnyösen használhatók.
A találmány szerinti aeroszol készítmények a gyógyhatású vegyületekei gyó.gyászafilag alkalmazhatóeők vagy származékok .formájában tartalmazhatják, amelyek közöl példaként a következőket somijuk fel: fomioterol-fumarát, formoteml-tartarát szalmeterokxrnafoát, fenoterokhldrnbromíd, klenbnferokhídroklorld, levalbuterol-sxulfát,. Ipretroplum-bromid, oxttrnplum-bmmid, glökopírróntum-bromld, bofoopbm-bremlő, mometazon-fumát, fiutikazon-dlpropionát, beklometamn-dipropionát, fiunk zolid-aoetát, szalbutamokszulfát, szalbutamol-aoetát és terbutailn-szutfát A klrális centrumokat tartalmazó gyógyhatású vegyöletek optikailag aktív, enantiomerek vagy enanfiomer-keverékek (például raeemátok) formájában egyaránt alkalmazhatók. Kívánt esetben a találmány szerinti aeroszol készítmények két vagy több gyógyhatású vegyüíetet is tartalmazhatnak: az Ilyen hatóanyag-kombinációk közöl előnyösek a Mkazon, ípretropium, exitmplum, glükopínónlum, fiotroplum, budezonid, mometazon, cíkíezoaki roficponid vagy gyógyászatitag alkalmazható sóik vagy származékaik oxaíbotaffiofeí, levalbúteroilal, fenoterolial,. terbutaünnal, formöterellaí és/vagy szálmeiarolhl vagy gyógyászafilag alkalmazható sóikkal vagy származékaikkal képezett kombinációk Kívánt esefoen a találmány szerinti aeroszol készítmények az egy vagy
-12Sx * % % X ’»♦' *» s \% több szuwpendált gyógyhatású vegyOleten kívül oldott gyógyhatású vegyületeket b tartalmazhatnak.
A találmány szerinti aeroszol készítmények hatóanyag-tartalma nem dőntő jeísnlöségö tényező, A hatóanyag kencentrésvéjét általában elsősorban a kívánt, terápiás vagy praktikus haté? eléréséhez szükséges dózis, azaz végső során az adod hatóanyag gyógyászati aktivitása szabja meg. A találmány szerinti készítmények a készítmény össztemegére vonatkoztatva például $$001-5 tömeg % vagy annál több (előnyösen körölbalul 0,01-2 tömeg%) azuszpendéit gyógyhatású vegyOfetet tartalmazhatnak. Minthogy a találmány szerinti aeroszol készítmények előnyös erős hatású, azaz kis dózisban adagolandó hatóanyagok esetén a legszembetűnőbbek, a talál· móny szerint? megoldást különösen előnyösen alkalmazhatjuk viszonylag kis hatbanyeg-tertelmü (például körülbelül 0,0001-0,4 tömeg %, 0,001-0,1 tömeg % vagy 0,001-0,04 tömeg % hatóanyagot tartalmazó) készítmények kialakításéra. Minthogy a kereskedelemben forgalmazott mért dózist adagoló inhalátorok (MDI-k) legtöbbször körülbelül 30-130 mg fevattömeg Maösgelásárs varrnak kialakítva (azaz a szelepek által kiadagolt fwet térfogaté körülbelül 25-100 pl; a jellemzően kiadagolt fuvattömeg kb, 10 mg), a találmány szerinti készítményeket használva a gyógyhatású anyag fuvalónként még körülbelüí 0,1-100 pg-as, 0,1-00 pg-os vagy 0,1-20 gg-os dózisban b kladagothatö,
A készítményben szeszpeodélandó hatőenyego(ka)t Ismert módszerekkel, például tüskés tárcsás maiamban, golyós malomban vagy légsugér-malemban végzett őrléssel, mikrenízéiéssal vagy szabályozóit nslmdms^lyosltéseal vagy kfcsapóssal készíthetjük elő a pmpelleneben való msszpendálésra, A lehető legteljesebb mértéke inhölálhatóség garantálása és az apró részesekéit kilégzésének megakadályozása sé|ébói előnyös, ha a szuezpendáíi hetóenyeg-részeeskék aerodinamikai átmérőjének tömeg szenníi rneöianjs (MMAD) körülbelül 1-0 pm, példáéi körülbelül 2-5 um.
A találmány szerint felhasználandó exctplensek szakember számára Ismertek és karaskadalmt falatomban beszerezhetők, vagy Ismert: módszerekkel állíthatók ele a megfelelő karbonsavakból. A hosszé szénlánoü karbonsavak alkáiifőldfem-, atomintom- ás cinkééit például esetenként.vlz«az~öla|ban típusó emulziók előáll kásához használják excipiansekkánt A szilárd só* vagy szilárd exeipions* megjelölésen e leírásban olyan sókét vagy exdplenseket ártunk, amelyek 208C«on kristályos vagy amorf állapotban vannak jelen; szak közöl előnyösek a még körülbelül SÖ®C~en vagy öCktAon Is kristályos vagy amorf állapotban maradó sók vagy exoipiensek, Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti sálra a kristályos és amorf frakciót egyaránt tarfalmazó ezcípienaek to felhasználhatók, Miként már közöltük, a találmány szerinti célra az adott exeipiensek kereskedelemben forgalmazott formái Is alkalmasak; ilyen például a kereskedelemben forgalmazott magnézlum-sztearáf, ami jellemzően legföljebb körük balöt 1/S-részben magneztum-palmltéthöl áll
A találmány szódat felhasznált axeipbnsek részeoekemérote nem döntő jelentőségö tényező. Kívánt esetben az excipieosf is használhatjuk mikronizáit formában, ahol a részecskék aerodinamikai áfenérójónek tömeg szerinti mediánja (MMAD> koruk balul 1-6 pm, például körülbelül 2-ő pm lehet yikronizáli excipfeoseket elsősorban akkor célszerű használnunk, ha az exclptons párhuzamos inhalálása kívánt jelenség·. Az exolplenaeket e hatóanyagok mlkronlzálásával kapcsolatban fent felsorolt ismert módszerekkel mlkrenizálbatjuk. He azonban ez a célszerű, hogy az exoipiens ne jusson be a tüdőbe, az exolplenseket előnyösen olyan részecskék formájában használjak, amelyek aerodinamikai átmérőjének tömeg szennfi mediánja (MM AD) 6 pm-nél nagyobb, például körülbelül 10-100 pm,
A szilárd szuszpendálő exslplens részaránya a találmány azadnü kész ítményeteden viszonylag ezéles határok között vááezhak A kívánt minőségjavulás rendszerint már kis mennylségö exeipiens felhasaiélásával is elérhető, A szmzpendált gyógyhatású vogyülef és az axdplens egymáshoz viszonyított Bmegarénya jellemzőan körülbelül 50:1 és körülbelül 1:10 közötti érték lehet; általában a körülbelül 10:1 és körülbelül 1:5 közötti tartomány az előnyős, Λ szilárd exclpisns mennyisége a készítmény össztömegérs vonatkoztatva jellemzően körülbelül 1 tömeg % vagy annál kisebb, például körülbelül 0,0001-1 tömeg 14 lehet; nagyobb mennyiségű exoipiens felhasználása azonban rendszerint nem hátrányos. Az exáipiensf azonban rendszerint körülbelül 0,005-0,5 tömeg S, eélazerűeo körülbelül 0,01 -0,2 tömeg % mennyiségben használjak, elsősorban okker, ha a hatóanyag hasonlóan kis mennyiségben ven jelen. A fuvatánként kiadagolt exclpisns mennyisége tehát rendszerint nem több körülbelül 500 ug-nál; a fuvolánként kiadagolt mennyiség általában körülbelül 5-250 pg vagy 10-100 pg lehet.
Az exctpienst - az adott gyógyhatású vegyülettöl és a felhasznált propetlenstö! függően - előnyősön ügy választják meg, hogy a szuazpendáit anyagok sűrűsége őszszességében -a lehető legjobban Illeszkedjen a propallens sűrűségéhez, Példaként említjük,, hogy a mlkranizáli tóaneterel-tómamltót,, ami HFA 227-ben felűszásra hajlamos, a kiülepedésre hajlamos megnézium-szfearáttai komhlrtólhaijak. Ennek aredményeként s szuszpendáll anyag tóközeit mértékben marad szuszpendáll állapotban, és mind a fetószás, mind a kiülepedés visszaszorul, ami tovább javítja a szeszpenzió fizikai stabilitását.
A HFA 134a gőznyomása 2tT'C-on körülbelül 6 bar, míg a HFA 227 gőznyomása ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül <2 bar, A két prepeilens sűrűsége is eltér egymásáé m HFA 134a sűrűsége körülbelül 1,2 géni, míg a HFA 227-é körülbelül 1,4 génlj- A prapéliéns vagy grppellanmkevarék megválasztásakor ezeket á sűrűségi adatékét is célszerű figyelembe vennünk annak érdekében, begy a szuszpendáll anyagokéhoz legközelebb éllé sűrűségű propsliene! használjunk, ami tovább javltja a azüsziseozlö fizikai stabilitását Kívánt esetben a prepeilens sűrűségének esükkentess ebiéből ez aeroszolhoz eegédoldőszsmkaf vagy más pmpalienseket, példán! elánok, dietll-étert, propánt, n-butánt, izehulánt vagy hasontókai adhatunk. Az özenprob**-^1 J«-» «♦« «♦*» «» ” ** ♦« - »** \v lémám figyelemmel azonban az aeroszolhoz előnyösen egyáltalán nem vagy csak csekély mennyiségben adunk CFC-ket
A találmány .szerinti aeroszol készítmények az 1,1,1,24etrafluor-etánt (HFA 134a) és/vagy az 1,1,1,2,3,3,3-hepiater-propánt (HFA 227) a készítmény bsszíömegére vonatkoztatva előnyösen legalább kőrűbeíüi 50 tömeg %, célszerűen legalább körülbelül 80 tömeg % mennyiségben tartalmazzák. Általában előnyös, he a propeh lens kizárólag HFA 134a-ból és/vagy HFA 227-höl áll, vagy ezek az anyagok a készít’ meny össztömegére vonatkoztatva legalább 90 tömeg % mennyiségben vannak jelen.
Kívánt esetben a találmány szerinti aeroszol készítmények további propellensként nitrogént vagy célszerűen dlnkrogén-monoxidot és/vagy szén-dloxidot is tartalmazhatnak körülbelül 0,ŰŰöí-1Ű tömeg % mennyiségben, Á további propellens menynyisége általában előnyösen körülbelül 0,.01-3 tömeg %. célszerűen körülbelül 0,1-1,0 tömet) % lehet. Ennél nagyobb mennyiségű további propellenst rendszerint csak akkor célszerű használnunk, ha a készítmény viszonylag nagy mennyiségű segédoldöszert is tartalmaz. Miként-a WCMW345Ü5 és-WGW/06121 sz, nemzetközi közzétételi irat megállapítja, csekély mennyiségű dinítrögén-monoxld és/vagy szén-dioxid bekeverésével kedvezően módosíthatók a szokásos propellensok tulajdonságai; a közlemények szerint ez kiemelten érvényes a hlcroflaoraikánokra. Az így kialakított propellens keverékeket használva - az önmagákban használt dlnhrogén-monoziddal és szén-dbxlddal ellentétben ~ a tartály kiürülésével párhuzamosan csak csekély mértékben csökken a tartályban uralkodó nyomás, ezért ezek a pmpellens keverékek a mért dózisokban adagolandó aeroszolok alkalmas propellensel A tapasztalatok szerint a dinibogén-oxíd és/vagy széndioxid bekeverése a gyógyhatású vegyölet szuszpendálását is elősegíti, így nagyobb esély vart a felületaktív anyagok és/vagy sogádoldószerek elhagyására vagy mennyiségűk csökkentésére, Á tapasztalatok szerint dlnitrogén-monoxid és/vagy szén-dloxld bekeverésével a szájgaratban való nemklvént hatóanyag-lerakódás is visszaszorítható, és agyban növelhető a fínomszemcsés dózis. További előny, hogy ilyen propellernek bekeverésével kiszorítható az oxigén a hidröfluoraikánokból vagy más propellensekből, ami javítja az oxidációra érzékeny hatóanyagok tárolási stabilitását és a dinkmgén-monoxid és/vagy szén-dioxld menynyíségének megfelelő megválasztásával az aeroszol tartályban uralkodó nyomás az adott felhasználási célnak legjobban megfelelő értékre állítható he.
A találmány szerinti aeroszol készítmények nyomása 2ÖQC-on előnyösen körülbelül 3~Tö bar, célszerűen körülbelül 3,5-S bar lobot. Szükség esetén az ennél kisebb nyomást célszerűen dinitrogén-monoxíd és/vagy szén-dioxld beadagolásával növeljük a kívánt értékre.
A találmány szerinti megoldási alkalmazva a segédoldószerek és a propellensben vagy a pmpellens éa segédoídöszer keverékében oldódó hagyományos felületaktív anyagok rendszerint teljesen elhagyhatók. Közelebbről a találmány szerinti aeroszol készítmények oldható (azaz a propelbnsben vagy a propallens és segédoldószer elagyében teljes mértékben feloldott) felületaktív anyagoktól lényegében mentesek Is lehetnek, A “lényegében mentős” megjelölésen előnyösen a készítmény óssztömegére vonatkoztatott 0,0001 tömeg %-nál kisebb menny iséget értünk. Kívánt esetben azonban a találmány szerinti készltmáy szokásos felületaktív anyagokat,- például olajsavat, iecitint szorhiián-trfoíeátot és hasonlókat is tartalmazhat
Egyes esetekben csekély mennyiségű segédoldószer használata előnyös lehet, Alkalmas segédoldószer például a víz, továbbá az 1-3 szénatomos alkoholok, 3~ «6 szénatomos alkánok, 2-4 szénatoméi díalkll-éterek és hasonlók. Az alkalmas segédoldószerek közöl példaként a következőket soroljuk fel; elánok propánok izopropanei, etilén-gllkol propllámglikoi, glicerin, propán, bután, izobután, pentán,, dimetíl-éter és dbtil-óter;. ezek közül rendszerint az atanol, etilén-gilkol glicerin, propilén-glikol, diatihátar és elegyeik az előnyösek, és különösen előnyös az etanol .A segédeidószert Is tartalmazó készítményekben azonban a segédoldószer mennyisége a ké”*5
X \ T X ’»» Αχ' szltmény Összfömegére vonatkoztatva rendszerint legföljebb körülbelül 15 tömeg %, például körülbelül 0,1-15 tömeg %, előnyősért legföljebb körülbelül 10 tömeg %, áltáléban legföljebb 5 tömeg % lehet,
A találmány szerinti aeroszol készítmények adott esetben pufferanyagokat vagy etabiízéléezerekof, például oitromsavat, aszkorblnsavat, rtátnum EDTAd, E vitamint, N-asellbeisztelni és hasonlókat is tartalmazhatnak. Ezeknek az anyagoknnak az összmennyísége a készítmény össztöaiegáre vonatkoztatva rendszerint legföljebb körülbelül 1 tömeg %, például körülbelül 0,0001-1 tömeg % lehet.
Előnyöseknek találtuk azonban azokat az aeroszol készítményeket, amelyek kizárólag a fentiekben meghatározott (a), (b) ás (c) komponensekből állnak, vagy ezek mellett segédoldószarkánt etanolt és/vagy további propallenskénf dinlfrogán-monoxidof és/vagy szén-dloxidot Is fartelmaznak, A találmány szerinti gyógyászati célú aeroszol készítmények előnyős képviselői tehát azok, amelyek (a) nyomás alatt folyadékká alakított nemfoxikus pmpelíenat, éspedig 1,1,1,2detrafíuor-afártt és/vagy 1 »1X2,3<3,3-bepfsfer-propánt, (b) hatásos mennyiségben legalább egy finom eloszlásé, a propeiiensben szuszpendált gyógyhatású anyagot, éspedig törmoferolf, szaimeferolt, fenoterok, klenhuieroit, ievalbuferoit, iprafropiumot, oxltroplomot, giökopirrőnlumot, iloiroplumoi, budezenldot, dkiezontdof, mometazonf, íiuflkazoni, bekiornetazont, flunlzolidot,. leteprsdnoit triamdnolont, amitoridot, rofleponidef, szaihutamolt, terbataitnt vagy ezek győgyászatilag alkalmazható sóit vagy származékait, (ej szilárd sxolplanst, éspedig palmltlnsav és/vagy sxtearinsav kaíoinm-, magnézidm- ás/vagy olnksöjáf, (d) adott esetben a készítmény ősszlomegére vonatkoztatva 0,0001-10 tömeg %, előnyösen 0,01-3 tömeg % dinitrőgén-monoxidot és/vagy szén-dloxldof és (e) adót t esetben etanolt tartalmaznak,
Á fenő készítményekben a győgyhaíasá vegyült előnyösen formoteroi szab meterol, fonóiéról, klenboterol Iwalbutemk iprairopiom, oxliropiany gíükopínöliam, ikfomgiam, budezonid, dklezonld, momeíaxon, Mkaxon, bekfomelazon, Ounlxolld, loteprednol, thamcmoton, amíbrld, refleponid vagy özek gyógyászatlíag alkalmazható eáje vagy számiezéke, különösen előnyösen formaiéról, szalmáiéról, fonóiéról, tóval· hűiéről, oxlboplum, tiolmplom,. bndezonld, memetaznn, fiolikazon vagy ezek gyögyáazaőfesg alkalmazható apja vagy származéka lehet. Egy további szempont szobát a fonti készítményekben a gyógy hatású vegyülni előnyösen szalbutamoi, terhotalln vagy azok győgyászafítag alkalmazható adja vagy származéka lehet,
A következőkben a találmány szerinti aeroszol készítmények különösen előnyös képviselőit soroljak fel. Ezek a készítmények ez egyes komponenseket a korábban megadott mennyiségekbe?? tartalmozhaSk: e készítmények Itt következő tómén* tetősekor esek a különösen előnyősnek talált mennyiségeket kezeljük, (1) Aeroszol készítmény, ami budenozldot, legalább egy pmpeilensl éspedig HFÁ 134ed és/vagy HFA 227-et, legalább egy exdpíenst, éspedig kelslum-pelmkátot, kateium-sztearátot, magnázfon^palmltéfot ofognézturn-szíearáfol, oinfopalmítátot és/vagy eink-sxieerátot adott esetben további prepellenst éspedig dlnitmgán-monoxkfot és/vagy széndioxidot, továbbá adott esetben legföljebb 0,5 tómag % etanolt tartelmez; e hydexoníd mennyisége előnyösen 0,1-1,0 tömeg %, az exolpiens menynyisége előnyösen 0,005-0,2 tömeg %, a dinkrogén-monoxid és/vagy széndioxid mennyisége előnyösen 0-1 tömeg %s az etanal mennyisége előnyösen 0-0,5 tömeg % lehet, míg a készítmény maradékát HFA 134 és/vagy HFÁ 227 alkotja; az exdpiena előnyösen megnézfom-azteerát vegy nvegnéziom-ezfoerát és magnezium-palmltát keveréke lehel; e pmpeíiens előnyösen HFA 154a vagy HFA 134a ás HFÁ 227 keveréke lehet; kiemelkedően előnyösek e buéezorikM HFA 134a-t es magnézium-sztearéfot, továbbá adod esetben a találmány szerint felhasználható exofoíensek más képviselőit tartalmazó készítmények.
19(2) Aeroszol készítmény, ami β-agonistát, éspedig formotamít, hmoferolk ezalbutáméit, szalmetarolt, levalbutemlt, ierboteíinl vagy ezek gyögyászafilag alkalmazhaté sóé vagy származékait legalább agy gropeilensk éspedig HFA 134a-t és/wgy HFA 22?-ef, legalább agy exdpienst, éspedig kaBlum-palmitátot, kaldom-sxteamM magnéztom-paímliátot magnézium-sztearátet, dnk-palmitátot és/vagy elnk-sziearétat, adott esetben további pmpellenst éspedig dMtmgért-monaxidői éé/vagy szórnák oxidot, és eben esetben etanok tartalmaz; a β-agenista mennyisége előnyösen 0,00 b -0,1 tömeg % ez exdpiens mennyisége előnyösen 0,0001-0,2 tömeg %, a dlnifrogén-monoxid és/vagy széndioxid mennyisége előnyösen 0-1 tömeg %, az etanol menynylsége előnyösen 0/1 -10 tömeg % lehet, és a készítmény maradékát. HFA 134a és/vagy HFA 22? alkotja; az exeipieos előnyösen mstgnözinm-sztearsf vagy megnéziom-szfearét és magnéziom-palmltát keveréke lehet; a pmpellena előnyösen HFA 227 vagy HFA 134a és HFA 227 keveréke lehet; köBnosen előnyösek a hatóanyagként formotenoít vagy gyógyészatlleg alkalmazható sóját vagy származókét (kiemelkedően előnyösen terrnotemktosrótot vagy fermoteroktartarátof) vagy ezalbafamolt vagy gyógy ászatílag atkelmezhetö söjót vagy származékét (kiemelkedően sxelbotemol-szoííétol vagy szelbutamni-eoetátot) tartalmazó készítmények.
(Sj Aeroszol készítmény, ami Mazenldot β-egonlsték éspedig brmeteroit, fsnoíeröB szaíbutemek, szatmeterolt levalbeterolt, terbofallnt vagy ezek gyógyászatífag alkalmazható sóját vagy származékát, legalább egy pmpelienst, éspedig HFA 134a-t és/vagy HFA 227-et. legalább egy exdplenet éspedig kaícompalmitátot, kaidom-szteamtot, magoéxbm-paimlláM magnázium-sztearátot, cink-palmilátot és/vagy oink-sztearétot. adott esetben további pmpallenat éspedig dinitmgén-monoxidot és/vagy szémöBxkbt és adott esetben legföljebb 0,S tömeg % elánok tárták mez; a budexenkl mennyisége előnyösen 0,1-1,0 tömeg %, a β-agonlste mennyisége etönyöean 0,001-2 tömeg % (oélezeróen 0,001-0,04 tömeg Öó),« exslplens mennyé sége előnyösen 0,00ö<2 tömeg %, a öiWogémmonoxki és/vegy szén-díoxíd menynybége előnyösön 0-1 tömeg %s az etetői mennyisége előnyösen ö~ö,5 tömeg % lehet míg a készítmény maradékéi HFA 134a és/vagy HFA 227 alkotja; az exsipíens elönyősen maghézium-sztearét vagy magnéziom-azteafát és magnézlum-palmhát keveréke lehet: e készítmény előnyösen etanoítói mentes: különösen előnyösek azok. a készítmények, amelyek p»agonislaként fcmtóenHt vagy gyógyaszaHag alkalmazható séfét vagy származékét (kiemelkedően előnyösen formeteroKimerátet vagy íotmoíeroMartarétet), pmpellensként pedig HFA 134a-t vagy HFA 134a és HFA 2.27 keverékét (például a kel propeliens körülbelül 70:30 tömegarányé keverékét) tartalmazzak.
<4> Aeroszol készítmény,, ami tkáikszent vagy gyögyászstilag alkalmazható sóját vagy származékét (célszerűen tletikazon-dipropbnátot), β-agoniatát éspedig formateralt, fenoterolt szalbaíamoíi szalmeterelt, isvaihetemit, torbutellnt vagy azok gyögyászatliag alkalmazható sóját vagy származékét, legalább agy propellenst éspedig HFA 134s-t és/vagy HFA 227-et, legalább egy exdpienst, éspedig kalcium-palrnitétot, kafelermsztearsiet, msgnézlbm-psfeitáioi, magnézium-sxtesrátot, oink-palmltáht és/vagy clnk-sztearátat, adok esetben további propellenst éspedig őinitrogén-menoxldat és/vagy saén-dioxidot, és adott esetben iegiölhOb 13 tömeg % atsnalt te-temaz; a fkdtkazon vagy sójának vagy származékának mennyisége előnyösen 0, 1-1 $ tömeg %, a p-egonbta mennyisége előnyösen 0,001-2 tömeg % (sziszemen 0,001-0,04 tömeg %), az exdpíena mennyisége előnyösen 0,005-0,2 tömeg %, a dlnlbegon-manakld és/vagy szén-dbxkt mennyisége előnyősén CM tömeg az etanol mennyisége előnyösen 0,1-10 tömeg % lehat míg a készítmény maradékét HFA 134a ésAmgy HFA 227 alkotja; az excipiens előnyösen magnézium-sztesrái vagy magnéxmm-szíearáí öa magnézium-patakét keveréke lehet, (ő) Aeroszol készítmény, ami lehkezant vagy gyögyászatliag alkalmazható sóját vagy származékát (célszerűen tatík&zomdípmpiormtet), legalább egy propellenst éspedig HFA 134a4ésA?agy HFA 227-ai, legalább egy axclptenst, éspedig keletem -pelmitátot, kaldom-sztearétot, magnézlam-petaitatot, magnazlnm-eztearátot, cink... , “’Í ί*** “»» ***♦ íi “21· » % «. ,/ όη *» »»» * ««,* *„♦
-paimlfa-ot éefoagy dnk-sztserátot, adott esetben további propellenst, éspedig dbítrogán-mor^xkbt és/vagy azsn-dfoxldet tartalmaz, a Mkazon vagy sójának vagy származékának mennyisége előnyösen 0,1-1,0 tömeg %, az excipiens mennyisége előnyösen 0,005-0,ő tömeg fo, a dlnltrogáo-morroxíd és/vagy szén-dioxkl mennyisége előnyösen 0-1 tömeg % (például 0,1-1,0 tömeg %) lehet míg a készítmény maradékát HFA 134a és/vagy HFA 227 alkotja; az exdpíens előnyösen oínfosztaarét vagy ehk-sztearét és oínk-pairnitaf keveréke lehet és a pmpnlbns előnyösen HFA 227 vagy HFA 134a és HFA 227 keveréke lehet.
A találmány szerinti aeroszol készítményeket önmagokban ismert módszerekkel állíthatjuk elő égy, hogy a nyomás alatt folyadékká alakított propekenshe beviszszük a mikronizált gyógyhatású vegyülnie! és az excipienst A készítmények előállításéhoz szokásos keverő és homogenizáló berendezéseket használhatunk. A készitményekef Ismert módon, példán! hideg töltéssel, nyomás alatti töltéssel vagy az emiitaít módszerek mődoaifott változata! szerint fokbe|ök tartályokba, A fortélyok géb dánt üvegből, máanyaghői vagy alumírsumbé! készöt nyomásálló tartályok lehatnak, amelyekre adagold szelepek (például 10-140 gbes szelepek) szerelhetők, és a tartályok kereskedelmi forgalomban beszerezhető szájba illeszthető adapteresővel Is elláb haték, a lelett adaptereket is I
Miként a példák Is szemléltetik, a találmány a szokásosaknál kedvezőbb jeb lemzőkkei rendelkező mért dózisokban adagolandó aeroszol készítmények aiöáliftá» sát feszi lehetővé, A példékfean a *m!kronlzÓ!F megjelölés minden esetben azt jelenti, begy az adott anyag átlagos aemdbamitei fozaeesheáteérgje 8 önénél kisebb.
Hyeméséilö edénybe 24,06 g mikronba!! hadezonldof ás 3» 12 g megnézlum-sztaarétot mértünk be, Az edényt lezárfok, evakuáltuk, majd keverés közben 7,8 kg HFA 134a-t futtattunk az edénybe. Hmaagenlzaléa után a kapok szoszpenzíét dózisadagoló szeleppel lezárt alumínium tartályokba töltöttük nyomás alatti töltési módszerrel összehasonlítás céljából egy egyébként azonos összetételű, de magnézium-sztearáiot nem tartalmazó készítményt Is előállítottuk.
A találmány szerinti -szuszpenzíö pehelytérfogata nagyobb volt az összehasonlító készítményénél, ás a szuszpendáit komponensek hosszabb ideig maradtak szuszpendáit állapotban. Kereskedelmi forgalomban beszerezhető dózisadagoló szelepeket használva a találmány szerinti- készítményből fúvósról fúvósra nagyobb pontossággal vök kfedagoíhotö a dózis,. Á találmány szerinti szuszpenzióvai töltött tartály azotepo az összehasonlító készítménnyel lökött tartály szelepénél sekkel könnyebben -vöt kezelhető; az összehasonlító készítménnyel töltött tartály szelepét a működtetés sokkal inkább igénybe vette (ez súrlódási zajban jelentkezett)..ami extrém.esetekben a szelepben fömíteüemég kialakulásához vezethet.
Nyomásáig edénybe 1,0$ g mikronízáít formoSeroMúmarátot és 0,182 g magnézium-sziaarátot mértünk be. Az edényig lezártuk és evakuáltuk, majd az edénybe
12,4 kg HFA 22?-et' juttattunk, amihez előzetesen -egy másik nyomásálló edényben Ö,4 kg etanolt kevertünk. Homoganízálés után a kapott szuszpenzlót dózisadagoló szeleppel lezárt alumínium tartályokba töltöttük nyomás alatti töltési módszerrel
Nyomásáíló edénybe 21,22 g mikronízáit budezenidot és 0,454 g magnéziumSzteerátot mértünk be. Az. edényt lezártuk és evakuáltuk, majd az edénybe 6.24 kg propelieost (HFA· 222 és- HFA 464a 2ö:TÓ Wmogorényő keveréke) juttattunk, amihez efeöbg egy másik nyomásáiíó edényben 0,002 tömeg % -etanolt kevertünk A bemárt .anyagokat homegariMuk, majd a kapott szuszpenzmi egy másik nyomásáilé edénybe vittük át, amibe- előzetesen 0,64 kg<rmcrterelrtUmarákrt mértünk be, A
J »<»* m, » <· - ·* $ Φ < · szuszpenziót újra homogenizáltuk, majd dózisadagoló szeleppel lezárt alumínium tartályokba töltöttük nyomás alatti töltési módszerrel
Nyomásálló edénybe 11,2 g miknonizált glükopirrőnium-bnsmidot és 1,1 g magnézium-sztearátot mértünk be. Az edényt lezártuk és evakuáltuk, majd az edénybe keverés közben 104 kg propelbns keveréket (HFA 227 és HFA 134a 50:50 tömegarányú keveréke) juttattunk, amihez előzőleg agy másik nyomásálló edényben 1,4 tőmeg % etenolt kevertünk.. Homogenizálás után a kapott szuszpenziót dózisadagoló szeleppel lezárt alumínium tartályokba töltöttük nyomás alatti töltési módszerrel,
Nyomásálló edénybe 32 g mibonlzáitttutíkazen-dipropionátot és 3,S g cink-sztearátot mértünk ha. Az edényt, lezártuk ás evakuáltuk, .majd az edénybe keverés közben 9,75 kg HFA 22?-et juttattunk, amit előzőleg egy másik nyomásálló edényben dinilrdgén-axidciál öuöofételtglunk ét, és 20*0-00 mért nyomását 5 barna állítottuk. Homogentzálás után a kapott szuszpenzíót dózisadagoló szeleppel lezárt alumínium tartályokba tököltük nyomás alatti töltési módszenek
Nyomásálló edénybe 14,4 g mlkronizólt ipratropium^romidoi ás 21,5 g kaidum~sztearátot mértünk be. Az edényt lezártuk és evakuáltuk, majd az edénybe keverés közben 50,4 kg HFA 22?-et juttattunk, amit előzőleg egy másik nyomásálló adényhen dinitrogén-oxiddal buberakaitattunk át, és 2ö*Oon mért nyomását 5 barna állítottuk, Homogenizálás után a kapott szdszpeaziötöözfeadagoló szeleppel lezárt alumínium tartályokba löitöilük nyomáé alatti töltési piódazerrel.
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. Inhalálással beadható gyógyászati oéíö aeroszol készítmény, azzal fefemezve, hogy általános képletű - a képletben x értéke 1, 2 vagy 3, és y és z értéke 1 vagy annál nagyobb egész szám, mlrnettetf. y + z ~ 2z * 2 atmoszféra u«i ti nagyobb nyomáson folyadékká alakított nem toxikus propelienst, a propellensben szuszpendáit hatásos mennyiségű, finom eloszlású gyógyhatású anyagot, és szilárd excípíenst, éspedig palmitiasav és/vagy sStearinsav kaldiutm·, magnézium- és/vagy cloksójáf tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti aeroszol készítmény, azzal yefemezvs, hogy prapeitenskénl 1,1:, 1,2-tetrarluor-etáni és/vagy 1,1,1,2,3,3, S-haptafloor-propánt tartalmaz,
- 3„ Az 1. vagy 2. igénypont szerinti aeroszol készítmény, azzal já/fernezve, hogy ja) nyomás alatt folyadékká alakított nemtóxifcus propefenst, éspedig 1,1,1,2detrafluor-eíánt és/vagy 1,1,1,2,3,3, 3-bepfeftuöt-propáot (bt a propellensben szóozpsndáll hatásos mennyiségű finom eloszlású gyógyhatású vagyötetst, éspedig fonnoterolf, szatmeferolt, fenoléról!, kienboferoif, lovaibatarolt, ipratroplymot, oxitropiamot, glübaplrrőniomot, tlotroplumot, budezonldot, olkfezanldot mometazont, ftutlkazont, baklometazont, tlnnízolldot,. loteprednolk trlámoinoIont, amkoridot, rofleportidof, szál buta moll, terfeutatint vagy ezek gyógyászatitag alkalmazható sóját vagy származékát, és jc) szilárd exciptenst, éspedig galmittosav és/vagy szteannsav kalcium··, magnézium- és/vagy cink-sóját tartalmazza.
- 4, Az 1-3, Igénypontok bármelyike szerinti aeroszol készítmény, azzal yo/femezve. hogy ja) nyomás alatt folyadékká alakított oemtoxtkns propeltensf, éspedig 1,1,1,2-tetraftuor-efánt és/vagy 1,1,1,2:,3,3,3-bepfaftuor-pmpánt, (b) a propeüenshen szuszpendált hatásos mennyiségű legalább egy finom eloszlású gyógyhatásúi vegyoietet a íormoterol, szalmeteroi, fenoierol, klenbuterol, ievalbateroi, ipratropium, oxitropium, glükopirrónium, lloiroplumot. budezonld. cikiezonid. mometazon, flutikazon, bekinmetazon, flonizoiiö, loteprodnot iriamoinoiorc annlond, rofiepoisid, szalbotamol, terbuialin, gyógyászadlag alkalmazható sós ás ' < X, ' S \ ' V íc) szilárd excipienst, éspedig paimiknsav és/vagy szteannsav kalcium-. magnézium- és/vagy cink-sóját, (d) adott esetben a készítmény őssztömegére vonatkoztatva 0,0001-10 tömeg íé mennyiségben további propeiienst, éspedig dinlifögémmonoxidot és/vagy szén-dioxidot és (a) adott esetben manók tartalmaz.
- 5 A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol készítmény, azzsbet/emezye. hogy ez 1.1,1,2-tefrafbor-etént és/vagy 1,1,1.2,3,3,3-heptafluor-propánt a készítmény őssztömegére vonatkoztatva legalább 50 tömeg % mennyiségben tartalmazza
- 6, A 2-5. igénypontok bármelyiké szerinti aeroszol készítmény, azzal /edemezve, hogy az. 1 JJ^-tabaíluor-etánt és/vagy 1,1,1,2,3.3,3-haptafloor-propánta készítmény őssztömegére vonatkoztatva legalább S0 tömeg tó mennyiségben tartalmazza,?. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol készítmény, azzal yrt/ernezve, hogy az excipienst a készítmény PssztPmagése vonatkoztatva 0,0001-1 tömeg % mennyiségben tartalmazza.
- 8. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti aeroszol készítmény, azzal/edez o ' \\ \ ' ·Λ \ - λ \x ?v'x0xom meg % mennyiségben tartalmazza.
- 9, Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol készítmény, azzal >4e .mezve. hogy. az. exeípiemt a készítmény óssztömegére vonatkoztatva 0,01-0,2 tömeg % mennyiségben tartalmazza.19, Az 1-9,. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol készítmény, azzal./elemezve, hogy a szuszpendáít gyógyhatású anyagot a készítmény óssztömegére vonatkoztatva 0,9991--5 tömeg % mennyiségben tartalmazza,
- 11. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol készítmény, azzal /opemez ve , h og y (a) nyomás alatt folyadékká alakított nemtoxikus propeiienst. éspedig 1.1.1,2-tatratloor-etánt és/vagy 1,1, 1 ,.2,:33t3-hepta^uor~propánt, (hl hatásos, mennyiségű budezonkJot, íc) szilárd excipfeml, éspedig katóum*paWtátot: kalcinm-sztearátot, megnézium-palml látok magnézirtm-sztearátot, cink-palmitáíot és/vagy cink-sztearéfet ídj adott esetben « készítmény össztomegáre vonatkoztatva· 9.9091-19 tömeg % mennyiségben további propefeosi, éspedig dlnihogén-nronoxldöt és/vagy szén-dioxidot, és (e) adott esetben a. készítmény óssztömegére vonatkoztatva legföljebb 9,5 tömeg. % mennyiségben etanolt tartalmaz.
- 12. Ali. Igénypont szerinti aeroszol készítmény, azzal /el/emez ve, hogy a hodezomdot a készítmény óssztömegére vonatkoztatva 0.1-1 tömeg % mennyiségben, és az excipieneí a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,OöS-9,2: tömeg % me n nvi s ég be n tana 1 m a zza.
- 13. All. vagy 12. igénypont szerinti aeroszol készítmény, azzal /e/femezva, hogy magnéztum-sztearatből éllé vagy ezt tartalmazd exdpienst tartalmaz,
- 14. Karbonsav-sók, éspedig palmiilnsav és szíeahnsav kafcíum-, magnéziumáé cinksóinak felhasználása szilárd exclplensekként né cr>c<í xep.etn - a \eo p-ner \ eóeke ' 2 vagy 3 nc- \ es ~ ^he-re I \aqv a mi na gyobb egész szám, námefetí y * z ~ 2x ·* 2 -,. atmoszferikusnál nagyobb nyomáson folyadékká alakított nem toxikus pmpeterist és a propefensfeen szoszp sódéit finom eloszlású gyógyhatású anyagot tartalmazó gyógyászati célú, snhaíálhaté sznszpenzíös aeroszol készítményekben
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6012001 | 2001-03-30 | ||
| CH15272001 | 2001-08-20 | ||
| PCT/CH2002/000145 WO2002078671A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-03-11 | Medizinische aerosolformulierungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401250A2 HUP0401250A2 (hu) | 2004-11-29 |
| HUP0401250A3 HUP0401250A3 (en) | 2008-04-28 |
| HU229798B1 true HU229798B1 (en) | 2014-07-28 |
Family
ID=25737693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401250A HU229798B1 (en) | 2001-03-30 | 2002-03-11 | Medical aerosol compositions and process for their preparation |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040101483A1 (hu) |
| EP (1) | EP1372608B1 (hu) |
| JP (1) | JP4824267B2 (hu) |
| CN (1) | CN100496608C (hu) |
| AT (1) | ATE375142T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002234476B2 (hu) |
| CA (1) | CA2442415C (hu) |
| CY (1) | CY1107128T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301676B6 (hu) |
| DE (1) | DE50211045D1 (hu) |
| DK (1) | DK1372608T3 (hu) |
| ES (1) | ES2292713T3 (hu) |
| HK (1) | HK1064295A1 (hu) |
| HU (1) | HU229798B1 (hu) |
| NO (1) | NO332848B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ528640A (hu) |
| PL (1) | PL207377B1 (hu) |
| PT (1) | PT1372608E (hu) |
| RO (1) | RO121172B1 (hu) |
| RU (1) | RU2294737C2 (hu) |
| SK (1) | SK286394B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002078671A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200307161B (hu) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| US8337816B2 (en) | 2001-09-17 | 2012-12-25 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| GB0208609D0 (en) * | 2002-04-13 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| ATE324364T1 (de) * | 2002-12-10 | 2006-05-15 | Sepracor Inc | Verwendung vom l-tartrat levalbuterolsalz in der herstellung eines dosierinhalators |
| JP2009514779A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-09 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
| GB0316335D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| SI1718336T1 (sl) * | 2004-02-06 | 2008-10-31 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Nova kombinacija antiholinergika in beta mimetikov za zdravljenje respiratornih bolezni |
| CA2550848C (en) | 2004-02-06 | 2013-02-26 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases |
| NZ548300A (en) | 2004-02-06 | 2010-04-30 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and COPD |
| GB0409703D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
| MX2007011273A (es) | 2005-03-16 | 2007-11-08 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
| ATE529399T1 (de) * | 2005-11-10 | 2011-11-15 | Nicholas S Bodor | Sanfte anticholinerge ester |
| AU2012200449B2 (en) * | 2005-12-21 | 2013-07-25 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
| PL2098248T3 (pl) | 2005-12-21 | 2012-11-30 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombinacja antycholinergików, glukokortykoidów i beta2-agonistów do leczenia chorób zapalnych |
| GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
| GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| DK2435024T3 (en) * | 2009-05-29 | 2016-10-24 | Pearl Therapeutics Inc | Compositions for the respiratory delivery of active agents and related methods and systems |
| AU2015201864A1 (en) * | 2009-05-29 | 2015-04-30 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting B2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems |
| AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
| GB0918149D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
| SG181870A1 (en) * | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Chiesi Farma Spa | Aerosol formulation for copd |
| NZ600790A (en) | 2009-12-23 | 2014-09-26 | Chiesi Farma Spa | Combination therapy for copd |
| WO2011076840A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol formulation for copd |
| JP5513177B2 (ja) * | 2010-03-08 | 2014-06-04 | 共同印刷株式会社 | 湿度インジケータとその製造方法、該製造方法に用いる湿度インジケータ用塗料 |
| CN102416179B (zh) | 2010-09-28 | 2014-05-07 | 益得生物科技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
| DK2765994T3 (en) | 2011-10-11 | 2019-03-04 | Chiesi Farm Spa | Crystalline microparticles of a beta agonist coated with a fatty acid |
| CN102362860A (zh) * | 2011-10-27 | 2012-02-29 | 江阴长风医药科技有限公司 | 以氢氟烷烃为抛射剂的布地奈德和福莫特罗气雾剂制剂 |
| US20140275517A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| WO2017178966A1 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Suven Life Sciences Limited | Topical spray formulation of glycopyrrolate |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55361B1 (hu) * | 1970-09-17 | 1980-01-08 | ||
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| EP0561166A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-22 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Dosieraerosole enthaltend den Wirkstoff D-18024 und verwandte Strukturen |
| MX9304585A (es) * | 1992-07-31 | 1994-03-31 | Glaxo Group Ltd | Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata. |
| JPH06135815A (ja) * | 1992-10-30 | 1994-05-17 | Shiseido Co Ltd | 経皮吸収抑制組成物 |
| ZA939195B (en) * | 1992-12-09 | 1995-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| DE4321288A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Solvay Fluor & Derivate | Zusammensetzungen mit chlorfreien, gegebenenfalls wasserstoffhaltigen Fluorkohlenwasserstoffen |
| CA2176249C (en) * | 1993-12-02 | 2010-06-01 | Akwete L. Adjei | Aerosol drug formulations for use with non-cfc propellants |
| US5589156A (en) * | 1994-05-02 | 1996-12-31 | Henry; Richard A. | Prilocaine and hydrofluourocarbon aerosol preparations |
| HUT77775A (hu) * | 1994-12-22 | 1998-08-28 | Astra Aktiebolag | Aeroszolformák |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| JP3707107B2 (ja) * | 1995-09-18 | 2005-10-19 | 鈴木油脂工業株式会社 | 薬剤分散液及びその製造方法 |
| US6054488A (en) * | 1996-06-11 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations of formoterol |
| US6261472B1 (en) * | 1996-11-04 | 2001-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Azeotrope-like compositions containing fluoroethane |
| US6361938B1 (en) * | 1996-11-08 | 2002-03-26 | Elan Corporation, Plc | Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same |
| ZA98784B (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-19 | Alltrade Financial Investments | Haemostatically active aerosol composition |
| WO1998034595A1 (de) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| ES2234266T3 (es) * | 1998-07-24 | 2005-06-16 | Jago Research Ag | Formulaciones medicas para aerosoles. |
| NZ509489A (en) * | 1998-08-04 | 2002-10-25 | Jago Res A | Medicinal aerosol formulations comprising cromoglycic acid and/or nedocromil |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US6926911B1 (en) * | 1998-12-22 | 2005-08-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs |
| GB9903759D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| DZ3358A1 (fr) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Chiesi Farma Spa | Formulations en solution pharmaceutiques pour inhalateurs-doseurs sous pression |
| CA2417973A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration |
| ES2296831T3 (es) * | 2000-11-30 | 2008-05-01 | Vectura Limited | Metodo para preparar microparticulas para usar en composiciones farmaceuticas para inhalacion. |
| AR036358A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-01 | Schering Corp | Un inhalador de dosis medidas que contiene una formulacion de suspension en aerosol para inhalacion, un proceso para la produccion de la formulacion, el producto y el uso de una formulacion para la manufactura de un medicamento de asma |
| HUE044926T2 (hu) * | 2002-03-01 | 2019-11-28 | Chiesi Farm Spa | Szuperfinom formoterolkészítmény |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| GB0323684D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
| GB0918149D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
-
2002
- 2002-03-11 RO ROA200300799A patent/RO121172B1/ro unknown
- 2002-03-11 CA CA2442415A patent/CA2442415C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 CN CNB028073827A patent/CN100496608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 EP EP02701145A patent/EP1372608B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 CZ CZ20032915A patent/CZ301676B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 SK SK1334-2003A patent/SK286394B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 JP JP2002576937A patent/JP4824267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-11 HU HU0401250A patent/HU229798B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 DE DE50211045T patent/DE50211045D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 AU AU2002234476A patent/AU2002234476B2/en not_active Ceased
- 2002-03-11 RU RU2003131676/15A patent/RU2294737C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 AT AT02701145T patent/ATE375142T1/de active
- 2002-03-11 NZ NZ528640A patent/NZ528640A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 US US10/473,874 patent/US20040101483A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-11 PL PL362797A patent/PL207377B1/pl unknown
- 2002-03-11 DK DK02701145T patent/DK1372608T3/da active
- 2002-03-11 WO PCT/CH2002/000145 patent/WO2002078671A1/de active IP Right Grant
- 2002-03-11 ES ES02701145T patent/ES2292713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-11 PT PT02701145T patent/PT1372608E/pt unknown
-
2003
- 2003-09-12 ZA ZA2003/07161A patent/ZA200307161B/en unknown
- 2003-09-26 NO NO20034323A patent/NO332848B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-17 HK HK04107112.4A patent/HK1064295A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-08 CY CY20081100021T patent/CY1107128T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229798B1 (en) | Medical aerosol compositions and process for their preparation | |
| JP4570251B2 (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
| JP4672143B2 (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
| US6461591B1 (en) | Medical aerosol formulations | |
| RU2129424C1 (ru) | Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний | |
| EP1420759A2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of asthma | |
| NZ511923A (en) | Pharmaceutical aerosol composition containing HFA 227 and HFA 134a | |
| US6068832A (en) | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations | |
| EP0927037B1 (en) | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations | |
| AU2012300082A1 (en) | Method for preparing metered dose sprayed inhaler for treating respiratory disease | |
| MXPA99001786A (en) | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |