PT1480615E - Formulação superfina de formoterol - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO SUPERFINA DE FORMOTEROL"

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica utilizável para administrar por inalação um agonista β2 de acção prolongada.

Antecedentes da Invenção A asma é uma doença gue se está a tornar cada mais prevalecente e é a doença mais vulgar na infância. Pode ser identificada por pieira recorrente e por limitações intermitentes do fluxo de ar. Apesar de haver bastantes progressos na compreensão da asma, esta patologia continua a ser insuficientemente conhecida e por vezes é uma doença tratada de forma ineficaz. Pensava-se gue a contracção dos músculos lisos das vias aéreas era a particularidade mais importante da asma. Recentemente ocorreu uma mudança nitida na forma como a asma é tratada, resultante do facto de a asma ser considerada como uma doença inflamatória crónica. A inflamação descontrolada das vias aéreas pode provocar danos nas mucosas e modificações estruturais gue determinam o estreitamente irreversivel das vias aéreas e a fibrose do tecido pulmonar. Assim sendo, convém recorrer a uma terapêutica gue permita controlar os sintomas, de modo a que seja possível uma vida normal e que constitua, simultaneamente, a base para o tratamento da inflamação subjacente. 2

Uma outra doença respiratória cuja incidência tem vindo a aumentar continuamente em todo o mundo é a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) . Uma grande parte dos pacientes que padecem de COPD contraiu tal doença pulmonar ao fumar cigarros. Tendo em conta a evolução da tendência do tabagismo, admite-se que venha a ser a quinta causa mais prevalecente de incapacidade a nível mundial por volta de 2020 (Leckie M et al Exp Opin Invest Drugs 2000, 9, 3-23).

Define-se a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) como sendo um estado patológico caracterizado pela presença de uma obstrução do fluxo de ar, provocada por bronquite crónica ou por enfisema. A bronquite crónica caracteriza-se por uma secreção excessiva de muco bronquial, ao passo que o enfisema se traduz por um aumento anormal e permanente dos espaços aéreos mais afastados dos bronquíolos terminais, com destruição das suas paredes e com fibrose evidente (American Toracic Society). Cada patologia é tratada como sendo uma doença especifica. A bronquiolite obstrutiva crónica é devida à obstrução das vias aéreas periféricas, em consequência da inflamação dos bronquíolos.

Os agonistas dos adrenoceptores β têm sido, ao longo dos anos, a trave mestra para o tratamento da asma, devido aos seus efeitos broncodilatadores imediatos. Pesquisas anteriores comprovaram também que os agonistas β2 possuem poderosas aptidões anti-inflamatórias, v.g., traduzidas pela supressão da libertação das citoquinas pró-inflamatórias.

Os fármacos de primeira geração, tais como o salbutamol ou o fenoterol, caracterizavam-se por um período de acção com uma duração relativamente curta, o que era considerado como um inconveniente, particularmente para os pacientes com 3 asma nocturna. Além disso, têm efeitos limitados sobre a COPD, uma vez que esta doença implica uma obstrução 'irreversível' das vias aéreas. 0 desenvolvimento de agonistas β2 de acção mais prolongada, tais como o formoterol, o salmeterol e ο TA2005 foram anunciados, consequentemente, como sendo um novo desenvolvimento importante no tratamento da asma. De acordo com alguns autores, os agonistas β2 de acção prolongada (os LABA) podem ter uma actividade anti-inflamatória aguda in vivo (Johnson M Clin Exp Allergy 1992, 22, 177-181; Stelmach I et al Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 89, 67-73). Estes fármacos são também uma nova opção terapêutica interessante para pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), uma vez que demonstraram já que melhoram, significativamente, a função pulmonar e a mitigação dos sintomas.

Os agonistas adrenérgicos β2 também conseguem estimular a depuração de fluidos alveolares em diversas espécies de animais e em pulmões de seres humanos e de ratos ex vivo. À luz destes resultados foi proposta a terapia com agonistas adrenérgicos β, como um tratamento possível para acelerar a resolução do edema pulmonar em pacientes com edema pulmonar agudo (Sacuma T et al Am J Respir Crit Care Med 1997, 155, 506-512). O tratamento com agonistas β2 também consegue aumentar a secreção de agentes tensioactivos e exercer, talvez, um efeito anti-inflamatório, ajudando assim a reconstituir a permeabilidade vascular do pulmão (Ware L et al New Eng. J Med 2000, 342, 1334-1349.

Os fármacos destinados ao tratamento de doenças pulmonares, tais como a asma e a COPD, são administrados, normalmente, por via pulmonar, mediante a inalação de um aerossol através da boca e da garganta, por forma a que a 4 substância farmacêutica consiga chegar aos pulmões. Tais fármacos podem ser administrados sob a forma de formulações aquosas ou hidroalcoólicas, recorrendo a um nebulizador, sob a forma de pós anidros, recorrendo a inaladores de pós anidros, ou por meio de agentes propulsores hidrocarboretos hidrogenados. Os sistemas à base de agentes propulsores implicam a utilização de inaladores pressurizados de doses calibradas (os pMDI) que libertam uma dose calibrada de fármaco de cada vez que são activados. As formulações relevantes podem assumir a forma de soluções ou suspensões. As formulações em solução, comparativamente com as suspensões, não apresentam problemas de estabilidade física das partículas em suspensão e por esse motivo conseguem garantir uma mais elevada uniformidade e reprodutibilidade da dose. No que diz respeito ao tipo de agente propulsor, considera-se que os hidrofluoroalcanos [ (os HFA), também conhecidos por hidrofluorocarbonetos (os HFC)] são os agentes propulsores indispensáveis, uma vez que os clorofluorocarbonetos (também conhecidos por Freons ou CFC) , que foram durante muito anos os agentes propulsores preferíveis para aerossóis para aplicações farmacêuticas, estão associados à destruição da camada de ozono, pelo que a sua utilização foi suspensa. Em particular, considera-se que os compostos 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) são os melhores compostos, enquanto agentes propulsores de tipo não CFC, tendo sido já descritas diversas formulações de aerossóis farmacêuticos, utilizando tais sistemas com os agentes propulsores HFA.

Quando se estuda o desenvolvimento de um aerossol terapêutico, a distribuição dimensional aerodinâmica das 5 partículas inaladas é a variável mais importante para a definição do local de deposição das gotículas ou das partículas nos pulmões do paciente; dito de forma abreviada, tal parâmetro irá determinar se o alvo visado pelo fármaco é atingido ou não. Ver P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems, "Respiratory Drug Delivery, 144-151,144 (CRC Press, 1989).

Deste modo, um requisito prévio para o desenvolvimento de um novo aerossol terapêutico é um tamanho preferencial para as partículas.

Se a formulação estiver na forma de uma suspensão, o tamanho das partículas da aspersão é dominado pelo tamanho das partículas do fármaco em suspensão, definido pelo processo de porfirização/micronização. Se a formulação estiver na forma de uma solução, não há contributo volumétrico das partículas de fármaco em suspensão, sendo geradas aspersões de gotículas líquidas mais pequenas, definidas fundamentalmente pela concentração do fármaco na solução.

As partículas sólidas e/ou as gotículas de uma formulação em aerossol podem ser caracterizadas pelo seu diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD, o diâmetro em torno do qual se distribuem igualmente os diâmetros aerodinâmicos de massa). A deposição de partículas nos pulmões depende, essencialmente, de três mecanismos físicos: i) impacção, que é uma função da inércia das partículas; ii) sedimentação devida à gravidade; e 6 iii) difusão resultante do movimento browniano de partículas finas submicrométricas (< 1 pm) . A massa das partículas determina qual dos três mecanismos principais é o predominante.

Para a terapia com fármacos em aerossóis, que actuam topicamente sobre o músculo liso das vias aéreas condutoras, e em particular para os agonistas β2, foi já afirmado no passado que as partículas devem depositar-se, preferencialmente, numa zona pulmonar compreendida entre a região superior e a região média (região dos bronquíolos), pelo que devem ter um MMAD compreendido entre cerca de 1,5(2,0) e cerca de 5,0 pm, e de preferência aproximadamente 3 pm (Zanen P et al Int J Pharm 1994, 107, 211-217; Int J Pharm 1995, 114, 111-115; Thorax, 1996, 51, 977-980).

Na realidade, as partículas que possuem diâmetros aerodinâmicos superiores a cerca de 5 pm não atingem, geralmente, o pulmão, uma vez que têm tendência para colidirem com a parte de trás da garganta, sendo engolidas e possivelmente absorvidas por via oral, ao passo que as partículas com diâmetros inferiores a 1,5(2,0) pm, isto é, entre cerca de 0,5 e cerca de 2 pm, capazes de atingirem a região alveolar, são consideradas indesejáveis, uma vez que podem ser absorvidas pela corrente sanguínea e, eventualmente, podem aumentar os efeitos sistémicos indesejados dos fármacos. As partículas com diâmetros inferiores a cerca de 0,5 pm são consideradas, de um modo geral, terapeuticamente inúteis, uma vez que podem ser exaladas.

Assim sendo, as formulações de agonistas β2 em pMDI têm sido, tradicionalmente, formulações capazes de administrar partículas cuja fracção maior é constituída por partículas 7 com diâmetros entre 2 e 5 pm e em que a quantidade das que têm diâmetros com menos de 1 pm é bastante limitada, uma vez que as primeiras são suficientemente pequenas para chegarem à zona pulmonar compreendida entre a região superior e a região média, mas são demasiadamente grandes para chegarem aos alvéolos. Este é também o tamanho inerente das partículas das formulações sob a forma de suspensões, uma vez que a micronização convencional (porfirização por jacto de ar) da substância farmacêutica pura consegue reduzir o tamanho das partículas desse fármaco para cerca de 2-3 pm.

Por outro lado, sabe-se que a densidade dos receptores adrenérgicos β é mais elevada no tracto distai dos bronquíolos (Barnes P et al Am Rev Respir Dis 1983, 127, 758-762), uma região que é alcançada melhor pelas partículas mais pequenas. Além disso, a inflamação nos casos de asma não está simplesmente confinada às grandes vias aéreas centrais, prolongando-se também até às vias aéreas periféricas pequenas. 0 processo de inflamação eosinofílico, para o qual se verificou que está associado à asma, diz respeito simultaneamente aos sectores bronquial e alveolar (Wang S J Immunol 2001, 166, 2741-2749). Recentemente, Martin R, em J Allergy Clin Immunol 2002, 109 (Suppl 2), 447-460, afirmou que as doenças do pulmão distai parecem aumentar o risco de exacerbação asmática recorrente, ao passo que as alterações anatómicas associadas à doença nas vias aéreas do pulmão distai são importantes na asma fatal. A propósito disto, na sua opinião, a administração de fármacos com partículas com um diâmetro de cerca de 1 pm (designados por aerossóis "extrafinos") poderia ser vantajosa. A importância clínica da doença do pulmão distai faz com que esta região seja um alvo terapêutico importante, pelo que as partículas capazes de alcançarem tal região e nela se depositarem poderiam contribuir melhor para o tratamento da doença. Também foi descrito que entre as partículas com diâmetros inferiores a 0,5 pm, as que possuem um diâmetro inferior ou igual a 0,3 pm, de preferência entre 5 e 300 nm, podem ser depositadas na região alveolar do pulmão por sedimentação. As partículas com diâmetros neste intervalo são designadas na literatura por partículas "ultrafinas".

Também foi assinalado que as partículas "ultrafinas" geradas a partir de sebacato de di-2-etil-hexilo (DEHS), enquanto modelo, possuem uma boa penetração nas vias aéreas (Anderson P et al Chest 1990, 97, 1115-1120). Posto isto, as partículas de aerossóis medicinais que possuem diâmetros < 0,1 pm podem ser particularmente eficazes no caso de obstrução das vias aéreas em pacientes asmáticos em que a patologia está associada à hipersecreção de muco que impede a difusão do fármaco ou em pacientes afectados por doenças pulmonares obstrutivas, tais como COPD. Na realidade, de uma forma intuitiva, seria de esperar a redução no lúmen das vias aéreas por acção do muco e a constrição permanente poderia exigir aspersões mais finas para perfusão.

Devido às propriedades anti-inflamatórias inerentes dos LABA, seria de esperar que a utilização de formulações relevantes, capazes de administrarem uma fracção significativa de partículas finas, fosse mais vantajosa em pacientes afectados por doenças obstrutivas broncopulmonares. Amirav I et al, em J Nucl Med 2002, 43, 487-491, realçam a necessidade de se proceder a aperfeiçoamentos na administração de aerossóis, de modo a atingir as vias aéreas periféricas estreitas com aerossóis superfinos, no tratamento de doenças 9 inflamatórias das vias aéreas e, em particular, da bronquiolite aguda. 0 formoterol, {(R,R)-(±)-N-[2-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-amino]-etil]-fenil]-formamida}, é um agonista selectivo dos receptores β2,

exercendo, após a sua inalação, uma broncodilatação prolongada por um período até 12 horas. É comercializado presentemente sob a forma de uma formulação em CFC (Foradil®). À luz das considerações supramencionadas, seria bastante vantajoso providenciar uma formulação de formoterol altamente eficiente para ser administrada por meio de pMDI, caracterizada por uma mais profunda penetração pulmonar em que, inesperadamente, a exposição sistémica não fosse significativamente maior do que a das formulações presentemente existentes no mercado.

Descrição da Invenção A presente invenção tem por objecto proporcionar uma formulação farmacêutica em solução para aerossol para ser administrada por meio de pMDI, com um prazo de validade conveniente para aplicações farmacêuticas, contendo formoterol, enquanto ingrediente activo, um HFA propulsor e uma quantidade adequada de etanol anidro como co-solvente, em que o ingrediente activo é totalmente dissolvido no sistema constituído pelo agente propulsor e pelo co-solvente e a quantidade de água residual é inferior a 1500 ppm na massa total da formulação. A referida solução é capaz de proporcionar, ao desencadear-se um impulso da formulação, uma fracção de partículas, com diâmetros iguais 10 ou inferiores a 1,1 pm, pelo menos igual a 30%, conforme definido pelo conteúdo das fases S6-AF de um medidor de impactos em cascata de Andersen, relativamente à quantidade total da dose de partículas finas recolhidas nas fases S3-S6 do medidor de impactos. A formulação da invenção consegue administrar uma fracção significativa de partículas com um diâmetro igual ou inferior a 1,1 pm, compreendendo tanto as partículas extrafinas (de acordo com a definição de Martin R, em J Allergy Clin Immunol 2002, 109 (Suppl 2), 447-460, como as partículas que possuem um diâmetro igual ou inferior a 0,3 pm (partículas ultrafinas, de acordo com a definição de outros autores). Devido a estas características, a formulação da invenção será doravante aqui designada por formulação superfina.

Na técnica anterior, as formulações em aerossol com partículas submicrométricas (incluindo as formulações em HFA) apenas haviam sido assinaladas como microemulsões contendo agentes tensio-activos, tais como a lecitina (WO 01/78689, WO 00/27363; Dickinson P et al J Drug Target 2001, 9, 295-302).

De acordo com um aspecto preferencial da presente invenção, esta proporciona uma formulação farmacêutica em aerossol que contém formoterol numa proporção entre 0,003-0,192% p/v, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o fumarato, enquanto ingrediente activo, em solução num agente propulsor liquefeito HFA e incorporando etanol anidro como co-solvente, caracterizada pelo facto de a fracção de partículas com diâmetros iguais ou inferiores a 1,1 pm ser superior ou pelo menos igual a 30% e o teor em humidade, conforme determinado pelo processo de Karl-Fischer, 11 ser inferior a 1500 ppm. De uma forma vantajosa, o pH da formulação tem um valor compreendido entre 2,5 e 5,0, conforme determinado no sistema de veiculo modelo descrito no documento EP 1157689.

Concluiu-se, surpreendentemente, que a seguir à administração de formulações de formoterol em solução, com uma fracção significativa de partículas com diâmetros iguais ou inferior a 1,1 pm, os níveis de ingrediente activo no plasma na fase inicial de absorção são comparáveis aos obtidos com a formulação de referência em CFC existente no mercado (Foradil), que contém uma fracção pequena de partículas com menos de 1,1 pm.

Além disso, concluiu-se que a exposição sistémica total correspondente à fracção de fármaco absorvida através do pulmão mais a quantidade deglutida e absorvida através do tracto intestinal é ligeiramente inferior à da formulação de referência, o que faz com que a formulação da invenção seja potencialmente mais bem tolerada.

Uma exposição sistémica diminuta de formoterol é particularmente vantajosa, uma vez que a quantidade de fármaco absorvida pela corrente sanguínea é responsável por efeitos secundários no sistema cardiovascular.

Conforme explicitado pela requerente no documento EP1157689, através do ajustamento do valor manifesto de pH é possível melhorar, extraordinariamente, a estabilidade química do formoterol em solução num agente propulsor HFA e num co-solvente. A adição de uma quantidade pequena de miristato de isopropilo pode melhorar ainda mais a estabilidade química do composto.

Conforme se demonstra no exemplo 3, concluiu-se que o formoterol, neste tipo de formulação, é extremamente 12 sensível à humidade residual e para quantidades de água superiores a 1500 ppm na massa total da formulação, o seu conteúdo diminui para um nível (inferior a 90% p/p) que deixa de ser aceitável para fins farmacêuticos. A influência do conteúdo de água residual sobre a estabilidade química do ingrediente activo é particularmente dramática em formulações de partículas superfinas de alta eficiência às quais lhes falte o miristato de isopropilo.

Na técnica anterior foram já descritas formulações de agonistas β2 em solução em HFA para administração em aerossol através de inaladores pressurizados de doses calibradas. O documento WO 94/13262, em nome de Boehringer Ingelheim, descreve formulações em solução para aerossol que contêm um medicamento, um agente propulsor HFC, um co-solvente e um ácido inorgânico ou orgânico, enquanto estabilizador para evitar a degradação química do ingrediente activo. A maior parte dos exemplos refere a utilização de brometo de ipratrópio, que é um fármaco anticolinérgico. Embora o formoterol seja citado entre outros ingredientes activos, não está referido em nenhum exemplo. No que concerne aos agonistas β2, apenas são exemplificadas formulações que contêm fenoterol, que é um derivado com um período curto de acção e sem nenhuma relação química com o formoterol. Além disso, para além do brometo de ipratrópio, no documento WO 94/13262 não há nenhuma orientação a propósito da quantidade de ácido que deva ser acrescentada para estabilizar os medicamentos, sem comprometer a estabilidade de toda a composição contida no recipiente. A única alusão pode ser encontrada nas linhas 15 e 16 da página 15, onde se diz que deve ser acrescentada 13 uma quantidade de ácido inorgânico para se obter um valor de pH compreendido entre 1 e 7, o que é um intervalo genérico e bastante amplo. No que diz respeito ao conteúdo em água, naquela memória descritiva está explicito que também pode estar presente uma pequena quantidade de água (até cerca de 5% em peso) no sistema constituído por agente propulsor/co-solvente. No caso do brometo de ipratrópio, está descrito que a adição de 1% de água reduz a decomposição resultante da desidratação. 0 documento é omisso quanto aos efeitos da água sobre os agonistas β2 e, especialmente, sobre o efeito que uma quantidade de água residual superior a 1500 ppm possa ter sobre a estabilidade química do formoterol em solução no sistema constituído por agente propulsor/co-solvente. O documento WO 98/34596 em nome de '3 M', refere formulações em solução que contêm um agente propulsor e um polímero fisiologicamente aceitável que poderia ajudar a solubilizar e a estabilizar os ingredientes activos. O documento WO 98/34595, em nome de 'Jago Research', refere formulações em aerossol, sob a forma de soluções ou suspensões, em que o agente propulsor é uma mistura de um HFA e de dióxido de carbono. A presença do dióxido de carbono consegue melhorar a estabilidade física e química dos compostos activos. O formoterol é citado entre os compostos activos que é possível utilizar, mas não está indicado em nenhuns exemplos. O documento WO 00/06121, em nome de 'Jago Research' descreve misturas propulsoras para aerossóis que contêm monóxido de dinitrogénio e um hidrofluoroalcano para a preparação de aerossóis de suspensões e de soluções. A utilização do monóxido de diazoto pode melhorar a 14 estabilidade, durante a armazenagem, dos ingredientes activos sensíveis à oxidação. No que diz respeito aos LABA, tais como o fumarato de formoterol e o xinafoato de salmeterol, apenas são descritos exemplos correspondentes a suspensões. 0 documento WO 99/65460, em nome de 'Baker Norton', reivindica dispositivos MDI pressurizados que contêm formulações estáveis de um fármaco agonista β2 em suspensão ou em solução. Os exemplos dizem respeito a soluções de fumarato de formoterol contendo um agente propulsor HFA e etanol, enquanto co-solvente, contidas em recipientes convencionais de alumínio ou em recipientes de vidro recobertos com plástico. Em amostras armazenadas em condições de degradação acelerada (40°C, 75% de humidade relativa) durante um período muito curto, um mês, verificou-se uma perda de fármaco igual a cerca de 10%. De acordo com a norma farmacêutica ICH Q1A "Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products)" de Outubro de 1993, uma variação de 5% na experimentação do ingrediente activo, em relação ao seu valor inicial, não satisfaz os critérios de aceitação. Além disso, até mesmo esse documento é omisso há cerca do efeito extraordinário da água residual sobre a estabilidade química do formoterol e dos seus sais.

No documento WO 98/56349, a requerente descreveu composições em solução para utilização num inalador de aerossóis, as quais compreendem uma substância activa, um agente propulsor contendo uma hidrofluoroalcano (HFA), um co-solvente e compreendendo também um componente de fraca volatilidade para aumentar o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMDA) das partículas do aerossol, ao actuar sobre o inalador. Em alguns casos é possível acrescentar uma 15 quantidade pequena de água à composição para melhorar a solução da substância activa e/ou do componente de fraca volatilidade no co-solvente.

No documento EP 1157689 a requerente descreve composições farmacêuticas em aerossol que compreendem um agonista β2, pertencente à classe dos derivados de fenilalquilamino, em solução num agente propulsor HFA, um co-solvente cujo valor manifesto de pH é ajustado para o intervalo entre 2,5 e 5,0 com a finalidade de se garantir um prazo de validade adequado. De acordo com uma variante particular da invenção, acrescenta-se miristato de isopropilo (IPM) como ingrediente de fraca volatilidade, quer para aumentar o MMAD das partículas do aerossol quer para melhorar ainda mais a estabilidade da formulação. No que diz respeito ao papel desempenhado pela água, apenas se diz, genericamente, que a humidade, no caso de alguns ingredientes activos, tais como o formoterol, poderia ser prejudicial para a estabilidade (química) durante a armazenagem. No exemplo 5 estão explicitadas formulações à base de formoterol em solução de HFA 134a contendo etanol a 12% p/p e contendo ou não IPM na concentração de 1,0% p/p. No documento EP 1157689 não há nenhuma indicação para melhorar ainda mais a estabilidade das formulações relevantes mediante a regulação rigorosa da quantidade de água residual, em particular no caso em que é evitado o IPM, que melhora a estabilidade química do formoterol. No documento EP 1 157 689 não há nenhuma referência a composições que contenham ou não IPM.

Conforme se disse antes, as formulações da invenção também podem conter um outro ingrediente activo. Em particular, a adição de um corticosteróide ao agonista β2 de acção prolongada permite combater a asma de uma forma óptima 16 na maior parte dos pacientes, sendo utilizadas cada vez mais combinações fixas relevantes como meio de combate conveniente em pacientes com asma persistente. Também está descrito que cada classe de fármacos aumenta as acções benéficas dos de outras classes. Na realidade, os corticosteróides aumentam a expressão dos receptores β2 e protegem-nos contra uma sua diminuição em resposta a uma exposição a agonistas β2 de actuação prolongada, ao passo que o agonista β2 pode reforçar as acções anti-inflamatórias dos corticosteróides (Barnes P et ai. Eur Respir J 2002, 19, 182-191).

Deste modo, um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar formulações de formoterol altamente eficientes que incorporem também um esteróide. A fracção elevada de partículas superfinas da formulação da invenção consegue permitir que ambos os fármacos alcancem a região das vias aéreas periféricas pequenas, de modo a que sejam exercidos os seus efeitos sinérgicos em doenças do pulmão distai (vide supra). Além disso, à luz das características supramencionadas, eventualmente será possível desenvolver formulações que contenham combinações fixas de formoterol e um esteróide em que este último pode vir a estar presente numa dose menor, mantendo o mesmo efeito terapêutico.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, esta proporciona formulações de formoterol, altamente eficientes, em combinação com um derivado anticolinérgico de tipo atropina, tal como o brometo de ipratrópio, o brometo de oxitrópio e o brometo de tiotrópio, com a finalidade de se obter um medicamento particularmente eficaz para o tratamento de COPD. 17 A invenção prevê também um processo para encher um inalador de aerossóis com uma composição da invenção, em que o referido processo compreende os passos seguintes: (a) preparar uma solução de um ou vários ingredientes activos em um ou vários co-solventes, (b) ajustar facultativamente o valor do pH da solução, (c) encher o dispositivo com a referida solução, (d) fixar as válvulas e introduzir gás, (e) acrescentar um agente propulsor que contenha um hidrofluoroalcano (HFA).

Ainda de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção prevê a utilização de formoterol totalmente dissolvido no sistema constituído por agente propulsor/co-solvente e a aptidão para administrar, actuando sobre o dispositivo, uma fracção em que pelo menos 30% das partículas emitidas têm um diâmetro aerodinâmico igual ou inferior a 1,1 pm, para o tratamento de doenças respiratórias, tais como asma e COPD.

Tendo em conta esta particularidade técnica que permite administrar, actuando sobre o dispositivo, uma fracção de partículas pelo menos igual a 30% com um diâmetro aerodinâmico inferior a 1,1 pm, a formulação da invenção pode ser particularmente eficaz para o tratamento de asma, COPD e, de uma maneira geral, de estados de obstrução das vias aéreas, em que a patologia esteja associada à hipersecreção de muco que impeça a difusão do fármaco.

Mais ainda, como tratamento pode ser clinicamente útil acelerar a resolução de edemas alveolares e de doenças conotadas com insuficiência em agente tensioactivo, tais como 18 a lesão pulmonar aguda (ALI) e o síndroma da dificuldade respiratória aguda (ARDS).

Descrição minuciosa da invenção

As formulações em aerossol da presente invenção compreendem um agente propulsor HFA e etanol anidro como co-solvente, em que o ingrediente activo é totalmente dissolvido, de tal maneira que as formulações conseguem proporcionar, quando se actua sobre o dispositivo, uma fracção de partículas emitidas superior ou igual a 30% com um diâmetro igual ou inferior a 1,1 pm, conforme definido pelo conteúdo das fases S6-AF de um medidor de impactos em cascata de Andersen, relativamente à dose total de partículas finas recolhidas nas fases S3-AF do medidor de impactos, sendo esse valor vantajosamente superior a 40%, de preferência superior a 50%, mais preferencialmente superior a 60% e ainda mais preferencialmente superior a 70%. De uma forma vantajosa, as formulações da invenção não contêm outros excipientes, tais como os agentes tensioactivos, para além do agente de solubilização e do agente propulsor.

Como exemplos de agentes propulsores HFA refere-se o 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) , 1, 1,1,2,3,3,3-heptaflúor- n-propano (HFA227) e suas misturas. O agente propulsor preferível é o 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a). Um agente propulsor alternativo com interesse é o 1,1,1,2,3,3,3-heptaflúor-n-propano (HFA227). O co-solvente é o etanol anidro, facultativamente excicado sobre crivos de 3 Â. A concentração do co-solvente (etanol) irá variar consoante a concentração final dos 19 ingredientes activos na formulação e também em função do agente propulsor. A quantidade de etanol está compreendida entre 10 e 20% p/p e de preferência entre 12 e 15% p/p.

Os ingredientes activos que podem ser utilizados nas composições em aerossol da presente invenção são o formoterol e os seus estereoisómeros, sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

Os sais fisiologicamente adequados são seleccionados entre cloreto, brometo, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, mesilato, ascorbato, salicilato, acetato, succinato, lactato, glutarato ou gluconato.

De acordo com uma das variantes da invenção, é preferível utilizar (R,R)-(±)-formoterol, mais preferencialmente sob a forma de sal fumarato. O referido ingrediente activo pode ser utilizado por si só ou em combinação com esteróides tais como dipropionato de beclometasona (BDP), flunisolida, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, budesonida e seu epímero 22R, com derivados anticolinérgicos de tipo atropina, tais como brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio ou com fármacos úteis para combater doenças respiratórias, tais como metil-xantinas, antileucotrienos e inibidores da fosfodiesterase.

As combinações preferenciais são obtidas com formoterol IBDP, budesonida ou o seu epímero 22R. A concentração do formoterol na formulação em HFA irá depender da quantidade terapêutica que se pretenda administrar, de preferência em uma ou duas actuações sobre o dispositivo.

No que se disse anteriormente, as concentrações dos fármacos são apresentadas pela relação p/v e em termos de sal fumarato. As percentagens correspondentes dadas pela 20 relação p/p podem ser calculadas determinando a densidade do veículo. A formulação de acordo com a invenção irá ser introduzida num depósito equipado com uma válvula doseadora adequada. É preferível que a formulação seja libertada actuando sobre uma válvula doseadora capaz de fornecer um volume compreendido entre 25 pL e 100 pL, v.g., 50 pL ou 63 pL. Também é conveniente um volume de 100 pL. A concentração do formoterol irá variar entre 0,003 e 0,192% p/v, de preferência entre 0,006 e 0,048% p/v, com a finalidade de se administrar entre 3 e 48 pq, de preferência 6 ou 12 pq por cada actuação sobre o dispositivo.

Por exemplo, para uma dose de 12 pg, no caso de se utilizar um volume calibrado de 100 pL, a concentração final de fumarato de formoterol administrado em cada actuação sobre o dispositivo irá ser de 0,012% p/v; no caso de se utilizar um volume calibrado de 50 pL, a concentração final de fumarato de formoterol irá ser duplicada, v.g., 0,024% p/v e no caso de se utilizar um volume calibrado de 63 pL, que é o volume preferido, a concentração final irá ser de 0,019% p/v. O regime posológico pretendido é de duas vezes por dia ou uma vez por dia, estando a dose diária conveniente compreendida no intervalo entre 6 e 48 pg. 0 intervalo manifesto de valores de pH está compreendido, vantajosamente, entre 2,5 e 5,0 e de preferência entre 3,0 e 4,5. É possível utilizar ácidos minerais fortes, seleccionados preferencialmente entre os ácidos clorídrico, nítrico ou fosfórico, para ajustar o valor manifesto de pH, utilizando-se mais preferencialmente o ácido clorídrico. 21 A quantidade de ácido que irá ser acrescentada para se obter o valor manifesto de pH desejado irá ser predeterminada no modelo com um veículo descrito no documento EP 1157689 e irá depender do tipo e da concentração do ingrediente activo e da quantidade do co- solvente. Para soluções de fumarato de formoterol a 0,019% p/v em etano a 12% p/p e contendo HF A 134a q.b. para perfazer cerca de 10 mL, acrescenta-se vantajosamente uma quantidade compreendida entre 3,85 e 4,85 pL de HC1 1 M, de preferência entre 4,15 e 4,55 pL de HC1 1 M, sendo o valor óptimo igual a 4,35 pL. Em termos mais qerais, a concentração de HC1 1 M irá estar compreendida entre 0,030% p/p e 0,045% p/p e mais preferencialmente entre 0,035% e 0,040% p/p, com base no peso total da formulação. A quantidade de água é inferior a 1500 ppm e de preferência é inferior a 1000 ppm, sendo ainda mais preferencialmente inferior a 500 ppm na massa total da formulação.

As formulações da invenção irão ficar contidas em depósitos adequados para administrar formulações farmacêuticas em aerossol, tais como recipientes de plástico ou recipientes de vidro recobertos com plástico ou preferencialmente uma lata metálica, por exemplo, uma lata de alumínio. As formulações também podem ser introduzidas em depósitos que possuam uma parte ou a totalidade das suas superfícies internas feitas de alumínio anodizado, aço inoxidável ou que estejam forradas com um revestimento orgânico inerte. Como exemplos de revestimentos preferíveis refere-se os obtidos com resinas epoxifenólicas, polímeros perfluorados tais como os seleccionados entre perfluoroalcoxialcanos, 22 perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos, tais como o politetrafluoroetileno (Teflon), etileno-propileno fluorado, sulfonas de poliéteres e um copolímero de sulfonas de poliéteres com etileno-propileno fluorado. Como exemplos de outros revestimentos convenientes refere-se os seleccionados entre poliamidas, poliimidas, poliamideimidas, sulfuretos de polifenilenos ou suas combinações.

Para melhorar ainda mais a estabilidade, os depósitos podem ter um aro com rebordos arredondados, de preferência um aro rebaixado ou um aro encastrado, podendo ser utilizado um aro parcial ou inteiriço de acordo com os preceitos do pedido de patente de invenção co-pendente com o número WO 02/72448. O depósito pode ser fechado com uma válvula doseadora. As válvulas doseadoras são concebidas e dimensionadas para administrarem uma quantidade calibrada da formulação quando se actua sobre o dispositivo e incorporam uma junta vedante para evitar fugas de agente propulsor através dessas válvulas. A junta vedante pode ser constituída por um material elastomérico adequado, por exemplo, um polietileno de baixa densidade, clorobutilo, borrachas de butadieno-acrilonitrilo brancas e pretas, borrachas de butilo, neopreno, EPDM (um polímero de monómeros de etileno-propileno-dieno) e TPE (elastómero termoplástico). São preferíveis as borrachas de EPDM e de TPE. As borrachas de EPDM são particularmente preferíveis. As válvulas convenientes estão disponíveis nos circuitos comerciais e são fabricadas por fabricantes perfeitamente conhecidos na indústria dos aerossóis, por exemplo, o fabricante francês Valois (v.g., DF10, DF30, DF60), Bespak plc do Reino Unido (v.g., BK300, BK356, BK357) 23 e o fabricante 3M-Neoseal do Reno Unido (v.g., Spraymiser). A válvula DF31 do fabricante francês Valois também é adequada. Os vedantes das válvulas, especialmente os vedantes da junta, e também os vedantes aplicados em torno da câmara doseadora, irão ser fabricados, preferencialmente, com um material que seja inerte e que resista à extracção pelo conteúdo da formulação, especialmente quando esse conteúdo compreende o etanol.

Os materiais das válvulas, especialmente o material para fabricar a câmara doseadora, serão preferencialmente materiais inertes e resistentes à distorção provocada pelo conteúdo da formulação, especialmente quando nesse conteúdo há etanol. Os materiais particularmente adequados para utilização no fabrico da câmara doseadora são os poliésteres, v.g., tereftalato de polibutileno (PBT) e acetais, especialmente PBT.

Os materiais para fabricar a câmara doseadora e/ou a haste da válvula podem ser fluorados, parcialmente fluorados ou impregnados com substâncias que contenham flúor, para resistirem à deposição dos fármacos. É possivel recorrer a praticar processos de fabrico convencionais, para a produção a granel, e a equipamentos perfeitamente conhecidos pelos especialistas em técnicas de fabrico de aerossóis farmacêuticos, para a preparação de lotes em grande escala para a produção comercial de depósitos cheios. Assim, por exemplo, de acordo com um processo de fabrico a granel, aplica-se uma válvula doseadora numa lata de aluminio para se obter um depósito vazio. Introduz-se o medicamento num recipiente de carga e depois introduz-se, à pressão, uma mistura de etanol, facultativamente água e o agente propulsor liquefeito, através do recipiente de carga, 24 para dentro de um recipiente de fabrico. Depois, introduz-se uma aliquota da formulação através da válvula doseadora, para assim encher o depósito.

De acordo com um processo alternativo, introduz-se uma aliquota da formulação liquefeita dentro de um depósito aberto, em condições de temperatura suficientemente baixa, para que a formulação não se vaporize, e depois aplica-se uma válvula doseadora no referido depósito.

De acordo com um outro processo alternativo, introduz-se uma aliquota de medicamento, dissolvido no aqente solubilizador, dentro de um depósito vazio, aplica-se a esse depósito uma válvula doseadora e depois termina-se o enchimento do depósito com o aqente propulsor que é introduzido através da válvula. De preferência, os processos são executados em atmosfera inerte, por exemplo, mediante a injecção de azoto, com a finalidade de se evitar que seja incorporada humidade proveniente do ar.

Depois de repleto, cada depósito é convenientemente montado num dispositivo adequado que abre um canal, para ser então utilizado como inalador de doses calibradas para administração do medicamento aos pulmões de um paciente. Os dispositivos com canais adequados compreendem, por exemplo, um botão de pressão de comando de uma válvula e uma passagem cilíndrica ou cónica por onde o medicamento pode sair do depósito repleto, através da válvula doseadora, dirigindo-se para a boca de um paciente, v.g., o botão de pressão de uma boquilha.

De acordo com uma montagem típica, a haste da válvula é montada num bloco injector que possui um orifício que conduz a uma câmara de expansão. A câmara de expansão possui um orifício de saída que é ligado à boquilha. De um 25 modo geral, são convenientes diâmetros dos orifícios dos dispositivos de saída compreendidos entre 0,15 e 0,45 mm e especialmente entre 0,2 e 0,45 mm, v.g., 0,25, 0,30, 0,33 ou 0,42 mm. Também é adequado o diâmetro de 0,22 mm. Para determinadas formulações, conviria que os orifícios do dispositivo de saída fossem feitos por laser, com um diâmetro compreendido entre 0,10 e 0,22 mm, em particular entre 0,12 e 0,18 mm, tais como os descritos no pedido de patente de invenção co-pendente EP 1130521.6 A utilização de tais orifícios finos também aumenta a duração de geração da aspersão e diminui a sua velocidade. Estas modificações facilitam a coordenação da geração da aspersão com a inspiração lenta do paciente.

Uma vez que é necessário evitar que entre água na formulação, pode ser desejável envolver o MDI numa embalagem, de preferência flexível, capaz de resistir à entrada de água. Eventualmente, também pode ser desejável incorporar na embalagem um material que seja capaz de adsorver quaisquer quantidades de agente propulsor e de co-solvente que possam escapar-se do depósito (v.g., um crivo molecular). É possível fazer a caracterização da distribuição de tamanhos das partículas aerodinâmicas de cada formulação da invenção experimentada, utilizando um dispositivo de medição de impactos em cascata de andares múltiplos, em conformidade com a metodologia descrita na 2a edição da Farmacopeia Europeia de 1995, parte V.5.9.1, páginas 15-17. Neste caso concreto, utilizou-se um dispositivo de medição de impactos em cascata de Andersen (ACI) a trabalhar com um caudal de 28,3 L/min. Determinou-se a deposição do fármaco sobre cada placa do ACI por cromatografia em líquido de alto rendimento (HPLC). Calculou-se a dose média administrada a 26 partir da deposição cumulativa no ACI. Obteve-se a dose média respirável (dose de partículas finas) a partir da deposição das fases 3 (S3) até ao filtro (AF), correspondentes a partículas <4,7 pm, divididas pelo número de acções de nebulização por experiência, ao passo que a dose média "superfina" foi obtida a partir da deposição nas fases 6 até ao filtro, correspondentes às partículas <1,1 pm. A administração das formulações da invenção pode ser prescrita para o tratamento de sintomas ligeiros, moderados ou graves, agudos ou crónicos, ou para o tratamento profilático de doenças respiratórias, tais como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). Outras doenças respiratórias caracterizadas pela obstrução das vias aéreas periféricas, em consequência de inflamação ou da presença de muco, tais como a bronquite obstrutiva crónica e a bronquite crónica, também podem beneficiar com este tipo de formulações.

Seguidamente ilustra-se a invenção tomando como referência os exemplos subsequentes.

Exemplo 1 - formulação superfina de formoterol em HFA

Preparou-se uma formulação com a composição seguinte:

Componente Quantidades Por unidade Dose nominal 0, O yg fumarato de formoterol 1,92 mg 0,019 p/p 12 etanol anidro 1416,7 mg 12 p/p - HC1 1 M 4,40 mg* 0,037 p/v - HFA 134a (q.b. para 10,09 mL) 11808 mg * equivalente a 4,35 pL 27

Com a formulação (120 nebulizações/depósito, acelerado para 40 nebulizações) fez-se o enchimento de depósitos de aluminio normalizados (enchimento sob pressão, em duas fases) sob pressão e montou-se nos depósitos válvulas doseadoras com uma câmara doseadora de 63 pL. Foram utilizados dois botões de nebulização com orifícios de diâmetros de 0,30 e 0,42 mm. Os resultados obtidos são a média para dois depósitos.

Determinou-se a distribuição do tamanho das partículas aerodinâmicas por ACI, conforme descrito na página 17, linhas 4 a 12.

As características de administração da formulação estão transpostas para o quadro 1, comparativamente com uma formulação de referência em CFC presentemente disponível no mercado (Foradil). Em particular, estão indicados os parâmetros seguintes: i) dose nominal: dose teórica para uma única nebulização; ii) dose administrada: quantidade de partículas activas depositadas em todas as fases do ACI; iii) dose respirável (dose de partículas finas): quantidade de partículas activas com tamanhos iguais ou inferiores a 4,7 pm (S3-AF); iv) fracção respirável (fracção de partículas finas) : proporção entre a dose respirável e a dose administrada; v) dose "superfina": quantidade de partículas activas com diâmetros inferiores ou iguais a 1,1 pm (S6-AF); vi) fracção "superfina": proporção entre a dose "superfina" e a dose respirável.

Quadro 1: características de administração das formulações de soluções de formoterol em HFA do exemplo 1 28

Dose nominal (pg) Dose adminis -trada (pg) Dose respi rável (pg) Fracção respi rável (%) Dose super -fina (pg) Fracção super-f ina (%) formulação do ex.l; orifício de 0,30 mm 12 10,02 3,31 32,5 2,53 76,4 formulação do ex.l; orifício de 0,42 mm 12 10,84 2,14 19,7 1,57 73,3 Foradil 12 11, 1 5,70 51,4 1,18 20,7

Os resultados mostram que a formulação de referência, após a nebulização, proporciona uma fracção respirável superior, ao passo que as formulações da invenção proporcionam uma percentagem extraordinariamente superior de partículas com um diâmetro igual ou inferior a 1,1 pm, presumindo-se que tais partículas alcançam melhor o tracto distai dos bronquíolos.

Exemplo 2 - Estudo farmacocinético 0 objectivo deste estudo foi o de se avaliar a farmacocinética do formoterol em 6 voluntários saudáveis, após uma única administração de formulações de formoterol do exemplo 1, para uma dose de 120 pg (10 nebulizações x 12 pg/nebulização), comparativamente com a formulação em CFC existente no mercado (Foradil). O protocolo experimental é o que a seguir se descreve.

Tratamentos • 120 pg de Foradil em CFC (10 nebulizações x 12 pg/nebulização): formulação de referência 29 • f ormoterol/HFA; orifício de 0,42 mm; 120 pg (10 nebulizações x 12 pg/nebulização): formulação experimentada • f ormoterol/HFA; orifício de 0,30 mm; 120 pg (10 nebulizações x 12 pg/nebulização): formulação experimentada O estudo efectuado foi um estudo interdepartamental com dose única; os voluntários receberam o fármaco às 8

horas da manhã. O intervalo entre diferentes tratamentos foi pelo menos igual a 1 semana. Os pacientes receberam instruções para inalarem 10 doses. O instante 0 para cada dose foi definido como sendo o momento em que o MDI produziu a primeira nebulização.

Bioanálise A análise do formoterol foi efectuada recorrendo a um método validado por HPLC/MS com um valor LOQ de 2 pg/mL.

Os parâmetros farmacocinéticos estão transpostos para o quadro 2, ao passo na figura 1 estão indicados os valores de concentração no plasma para as duas primeiras horas.

Quadro 2 - Parâmetros farmacocinéticos

Foradil CFC Formoterol HFA do Ex.l; 0,42 mm Formoterol HFA do Ex.l; 0,30 mm C„aX (pg mlf1) 159 ± 34 150 ± 36 158 ± 32 AUC <0-20 min) (pgmL“l*h) 35,4 ± 9,0 34,3 ± 7,3 36,5 ± 7,3 AUCt (pgmL^+h) 655 ± 153 611 ± 103 578 ± 98 Cmax é o valor da concentração máxima no plasma AUCo-20 min é a área sob a curva dos níveis plasmáticos entre o instante 0 e decorridos 20 minutos; AUCt é a área sob a curva dos níveis plasmáticos entre o instante 0 e o último momento em que houve dados mensuráveis. 30

Os resultados demonstram que as formulações de formoterol do exemplo 1, apesar das duas diferentes distribuições de tamanhos de partículas, caracterizadas por uma fracção elevada de partículas com diâmetros iguais ou inferiores a 1,1 pm, revelam níveis plasmáticos, no período entre o instante 0 e os primeiros 20 minutos, que reflecte a quantidade de fármaco adsorvida pelos pulmões, comparativamente com a formulação de referência.

De forma surpreendente, a exposição sistémica total (ver a figura 1), correspondente à fracção do fármaco adsorvida através dos pulmões mais a quantidade deglutida e adsorvida através do intestino, é ligeiramente menor com as formulações da invenção do que com a formulação de referência. Isto pode ser considerado vantajoso, na medida em que para um fármaco que exerça a sua actividade ao nível pulmonar, uma exposição sistémica reduzida pode traduzir-se por um risco menor de existência de efeitos sistémicos indesejados.

Num ensaio clínico preliminar também foi demonstrado que as formulações dos exemplos 1 e 2 têm uma acção broncodilatadora, equivalente à da formulação de referência com o agente propulsor CFC, e uma boa tolerabilidade.

Exemplo 3 - Efeito da humidade residual na experiência com formoterol

Os depósitos convencionais feitos de alumínio e carregados com a formulação do exemplo 1 foram guardados em condições diferentes (25°C, 40°C) e ao longo de períodos diferentes (0, 3, 6 meses). 31

Efectuou-se a análise de formoterol por HPLC e determinou-se o teor em água pelo método de Karl-Fischer.

Os resultados ilustrados na figura 2 mostram a existência de uma correlação linear inversa entre os valores de análise do formoterol e a quantidade residual de água. Os números entre parênteses indicam, correspondentemente, o período e a temperatura. Os valores de análise do formoterol para uma humidade residual inferior a 1500 ppm estão em conformidade com os preceitos Q1A do guia ICH, ao passo que para valores da humidade residual superiores a 1500 ppm, os valores de análise descem para menos de 90%.

Exemplo 4 - Estudo de estabilidade

Iniciou-se um estudo de estabilidade, com uma formulação preparada em conformidade com o exemplo 1, guardando os depósitos quer com a base para baixo quer em posição invertida, a 5°C.

Efectuou-se as análises de formoterol e das principais substâncias com ele conotadas (produtos de degradação), por HPLC.

Decorridos 12 meses, a análise de formoterol indicou uma proporção superior a 95%, o que está, consequentemente, em conformidade com os preceitos Q1A do guia ICH. Nestas condições de armazenagem, o teor em água manteve-se inferior a 1000 ppm.

As condições de armazenagem são as mesmas que foram utilizadas com o produto de referência Foradil®, mas o período de validade é melhor, uma vez que este último produto tem de ser guardado num frigorífico e só até um período máximo de 9 meses. 32

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição wo 0178689 A [0026] wo 0027363 A [0026] EP 1157689 A [0027] [0031] [0040] [0063] WO 9413262 A [0034] WO 9834596 A [0035] wo 9834595 A [0036] wo 0006121 A [0037] wo 9965460 A [0038] wo 9856349 A [0039] wo 0272448 A [0066] EP 1130521 A [0075]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Leckie M et al. Exp Opin Invest Drugs, 2000, vol. 9, 3-23 [0003] • Johnson M. Clin Exp Allergy, 1992, vol. 22, 177-181 [0008] 33 • Stelmach I et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2002, vol. 89, 67-73 [0008] • Sacuma T et al. Am J Respir Crit Care Med, 1997, vol. 155, 506-512 [0009] • Ware L et al. New Eng. J Med, 2000, vol. 342, 1334-1349 [0009] • Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems. P. Byron. Respiratory Drug Delivery. CRC Press, 1989, vol. 144, 144-151 [0011] • Zanen P et al. Int J Pharm, 1994, vol. 107, 211-217 [0016] • Int J Pharm, 1995, vol. 114, 111-115 [0016] • Thorax, 1996, vol. 51, 977-980 [0016] • Barnes P et al. Am Rev Respir Dis, 1983, vol. 127, 758-762 [0019] • Wang S. J Immunol, 2001, vol. 166, 2741-2749 [0019] • Martin R. J Allergy Clin Immunol, 2002, vol. 109 (2), 447-460 [0019] [0025] • Anderson P et al. Chest, 1990, vol. 97, 1115-1120 [0020] • Amirav I et al. J Nucl Med, 2002, vol. 43, 487-491 [0021] • Dickinson P et al. J Drug Target, 2001, vol. 9, 295-302 [0026] • Barnes P et al. Eur Respir J, 2002, vol. 19, 182-191 [0041] • European Pharmacopoeia. 1995, 15-17 [0078]

Lisboa, 9/06/2010

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica em aerossol para ser administrada por um inalador pressurizado de doses calibradas, a qual contém um ingrediente activo seleccionado entre formoterol ou um seu estereoisomero, sal ou solvato fisiologicamente aceitável, numa solução em agente propulsor HFA liquefeito, utilizando etanol como co-solvente, caracterizada por o etanol estar na forma anidra, numa concentração compreendida entre 10% e 2 0% p/p, e em que a quantidade de água residual é inferior a 1500 ppm, relativamente ao peso total da formulação.

2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de água residual é inferior a 1000 ppm.

3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de água residual é inferior a 500 ppm.

4. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente activo é (R,R)-(±)-fumarato de formoterol numa concentração compreendida entre 0,003 e 0,192% p/v.

5. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que o ingrediente activo está numa concentração compreendida entre 0,006 e 0,048% p/v. 2

6. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente propulsor é constituído por um ou vários hidrofluoroalcanos [HFA] seleccionados entre o conjunto constituído por HFA 134a e HFA 227.

7. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a qual contém também um ácido mineral forte seleccionado entre o conjunto constituído pelos ácidos clorídrico, nítrico e fosfórico.

8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o ácido mineral é ácido clorídrico 1M numa concentração compreendida entre 0,030% p/p e 0,045% p/p.

9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, a qual compreende fumarato de formoterol numa concentração entre 0,012 e 0,048% p/v, etanol anidro numa concentração igual a 12% p/p, HC1 1 M numa concentração igual a 0, 037 p/p e HFA 134a.

10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, a qual compreende fumarato de formoterol numa concentração entre 0,006 e 0,024% p/v, etanol anidro numa concentração igual a 12% p/p, HC1 1 M numa concentração igual a 0,023 p/p e HFA 134a.

11. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a qual compreende também um esteróide seleccionado entre dipropionato de beclometasona, 3 propionato de fluticasona, ciclesonida, budesonida e o seu epímero 22R.

12. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a qual compreende também um agente anticolinérgico de tipo atropina seleccionado entre brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio.

13. Recipiente do tipo canister adequado para administrar uma formulação farmacêutica em aerossol, carregado com a formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores. Lisboa, 9/06/2010