JP2005097221A

JP2005097221A - 点鼻薬

Info

Publication number: JP2005097221A
Application number: JP2003335830A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Kakihara; 慎一柿原; Masahide Katayama; 雅英片山; Toshito Shimizu; 俊人清水
Original assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2005-04-14

Abstract

【課題】ステロイド系抗炎症剤を含有する、即効性の高い点鼻薬を提供すること。
【解決手段】ステロイド系抗炎症剤とメントールとを含有する、点鼻薬である。
【選択図】なし

Description

本発明は、ステロイド系抗炎症剤を含有する、即効性の高い点鼻薬に関する。

従来、アレルギー性鼻炎、急性鼻炎などに適応する点鼻薬の有効成分として、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリンなどの水溶性薬物が使用されていた。これらの水溶性薬物を含有する点鼻薬は、即効性があり、点鼻薬が鼻腔内に噴霧吸入されると直ぐに鼻炎症状が緩和するが、効果の持続性が低いという欠点があった。
そこで、効果の持続性に優れた点鼻薬が求められ、鼻炎症状に有効で、抗炎症作用・抗アレルギー作用を有する脂溶性のステロイド剤が、有効成分として着目された。
ステロイド剤を使用した点鼻薬として、例えば、ベクロメタゾンを含有する点鼻薬が開発されている（特許文献１参照）。

特表２００３−５１１４１７号公報

ステロイド剤を使用した点鼻薬は、体内に吸収されにくく全身的副作用が起こりにくいため、安全性が高いという利点を有する。また、ステロイド剤は、抗炎症作用・抗アレルギー作用に優れており、局所で効果を十分に発揮し、かつ、その効果が持続するという利点を有する。

しかしながら、ステロイド剤含有点鼻薬は、抗炎症作用・抗アレルギー作用効果が現れるまでに２〜４日を要し、従来の水溶性薬物含有点鼻薬と比べると、即効性が劣るという課題がある。
本発明はこのような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、ステロイド系抗炎症剤を含有する、即効性の高い点鼻薬を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、予想外にも、メントールが、点鼻薬中のステロイド系抗炎症剤の即効性を、顕著に高めることを見出した。
メントールは、従来、鼻腔内に点鼻したときに爽快感を得ることのみを目的として、点鼻薬に添加されていた。従って、ステロイド系抗炎症剤の即効性を高めるために、メントールを添加できることは、全く予想外のことである。また、メントールがステロイド系抗炎症剤に機能的又は作用的に関連して、ステロイド系抗炎症剤の即効性を高めることは、当業者に全く知られていないことである。
本発明者らは、上記知見に基づいて本発明を完成した。本発明は、ステロイド系抗炎症剤とメントールとを含有することを特徴とする。また、ステロイド系抗炎症剤は、プロピオン酸ベクロメタゾンが好ましい。

以下、本発明の点鼻薬について詳細に説明する。
本発明に使用するステロイド系抗炎症剤は、ステロイド核を有する化合物であって、かつ抗炎症作用又は抗アレルギー作用を有する薬物である。点鼻薬に使用できるステロイド剤であれば、特に限定されない。具体的には、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン等が挙げられ、好ましくはプロピオン酸ベクロメタゾンである。プロピオン酸ベクロメタゾン（化合物名 9-chloro-11β,17,21-trihydroxy-16β-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione 17,21-dipropionate、分子式 C₂₈H₃₇ClO₇ 、分子量 521.04 ）の構造式を以下に示す。

プロピオン酸ベクロメタゾンは、白色〜微黄色の粉末状であり、融点は、約２０８℃（分解）である。また、プロピオン酸ベクロメタゾンは、無臭であり、クロロホルムやメタノールに溶けやすいが、水に殆ど溶けない。局所抗炎症作用を有しており、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎などに適用する点鼻薬や、湿疹等に適用する外用薬等の有効成分として、医療用医薬品において既に使用されている。また、プロピオン酸ベクロメタゾンは、日局で規格が定められており、市販され容易に入手できる。
本発明の点鼻薬におけるステロイド系抗炎症剤の配合量は、好ましくは、点鼻薬全体に対して０．００５〜０．５質量/体積％であり、更に好ましくは０．０１〜０．１質量/体積％である。なお、ステロイド系抗炎症剤は、単独でも、2種類以上を組み合わせて配合してもよい。

本発明に使用するメントールは、dl-体（合成品）、l-体（天然）のいずれでもよく、また、dl-体又はl-体のメントールを含むもの、例えばハッカなどの精油も含まれる。以下に、l-メントール（5-methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexanol、C₁₀H₂₀O、分子量156.27）の構造式を示す。

メントールは、無色の結晶で、融点４２〜４４℃であり、特異で爽快な芳香があり、味は初めやくようで、後に清涼となる。エタノール又はエーテルに極めて溶けやすく、水に極めて溶けにくい。また、メントールには、局所刺激性があり、これによりステロイド抗炎症剤の吸収が促進されると考えられる。メントールは、日局で規格が定められており、市販され容易に入手できる。
本発明の点鼻薬におけるメントールの配合量は、点鼻薬全体に対して、好ましくは０．００１〜１．０質量/体積％、更に好ましくは、０．００５〜０．０５質量/体積％である。なお、メントールは、単独でも、２種類以上を組み合わせて配合してもよい。

本発明の点鼻薬には、必要に応じて様々な成分を配合することができ、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、血管収縮薬、局所麻酔薬、殺菌剤、消炎剤、増粘剤、界面活性剤、安定化剤、基剤、等張化剤、防腐剤、緩衝剤、色素等を配合できる。これらの成分及び配合量は特に限定されず、ステロイド系抗炎症剤及びメントールを配合したときに、性状および安定性に影響を与えない範囲であればよい。具体的には、以下のものが例示される。
抗ヒスタミン薬として、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、塩酸イプロヘプチン等が挙げられる。
抗アレルギー薬として、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、塩酸レボカバスチン等が挙げられる。
血管収縮薬として、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸トラマゾリン等が挙げられる。
局所麻酔薬として、リドカイン及びその塩類、ジブカイン及びその塩類等が挙げられる。
殺菌剤として、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
消炎剤として、グリチルリチン酸類、例えばグリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸等、サリチル酸類、例えばサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール等が挙げられる。
増粘剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、カルボキシビニルポリマー、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。なお、結晶セルロース・カルメロースは、医薬品添加物規格に記載されており、本品は容易に微分散するように結晶セルロース（日局）とカルメロースナトリウム（日局）を混合したものである。本品を乾燥したものは定量するとき、８０％以上の結晶セルロース及び表示量の７５〜１２５％に対応するカルメロースナトリウムを含む。本品の水分散液は、表示濃度において、ミリパスカル秒（mPa・s）で表示された値に対して６０〜１４０％に対応する粘度を示す。
界面活性剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等、ポリオキシエチレンソルビタン類、例えばポリソルベート８０等が挙げられる。
安定化剤として、エチレンジアミン四酢酸塩、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
基剤（多価アルコール）として、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。
等張化剤として、塩化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール等が挙げられる。
防腐剤として、p-オキシ安息香酸メチル、p-オキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
緩衝剤として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸及びその塩類等が挙げられる。
色素として、食用青色１号、食用黄色５号、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
これらは、ほとんどが日局、医薬品添加物規格、日本薬局方外医薬品規格で規格が定められており、市販で容易に入手できる。

次に、本発明の点鼻薬の製造方法を説明する。
ステロイド系抗炎症剤は、脂溶性であるので、懸濁液として調製することが好ましい。
例えば、懸濁液の体積を１００％として、ステロイド系抗炎症剤を、０．００５〜０．５質量／体積％、より好ましくは０．０１〜０．１質量／体積％、メントールを、０．００１〜１．０質量／体積％、より好ましくは０．００５〜０．０５質量／体積％、基剤を５．０〜１０．０質量／体積％、界面活性剤を０．０１〜０．２質量／体積％、より好ましくは０．０１〜０．１質量／体積％になるように秤量し、精製水を加え、よく攪拌して調製する。このとき、結晶セルロース・カルメロースナトリウムを１．０〜３．０質量／体積％の量で添加すると、ステロイド系抗炎症剤が十分に懸濁し、長期保存中でもステロイド系抗炎症剤の再結晶化が起こりにくくなり、好ましい。また、所望の前記抗ヒスタミン薬等の成分を添加してもよい。更に、必要に応じて、点鼻薬のｐＨ及び浸透圧調節のため、緩衝剤及び等張化剤を添加したり、調製された懸濁液を濾過、滅菌してもよい。

本発明の点鼻薬は、鼻腔用エアゾール、スプレー、滴剤、鼻腔吸入カプセル等の形態で、鼻腔内に投与することができる。鼻炎などの症状や、鼻に不快感があるときに、一日４回を目処に、鼻腔内に噴霧したり、吸引する。例えばプロピオン酸ベクロメタゾンを含有する点鼻薬の場合、１日のプロピオン酸ベクロメタゾン投与量として、成人で４００μｇを越えないように投与することが好ましい。

（実施例）
以下、本発明を実施例及び比較例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

下記の各成分を秤量したものに、精製水を全量で１００ｍｌとなるように加え、混合して懸濁液を調製し、本発明の点鼻薬を得た。
プロピオン酸ベクロメタゾン５０ｍｇ（０．０５質量／体積％）
l-メントール５０ｍｇ（０．０５質量／体積％）
ポリソルベート８０１００ｍｇ（０．１質量／体積％）
プロピレングリコール５０００ｍｇ（５．０質量／体積％）
結晶セルロース・カルメロースナトリウム２０００ｍｇ（２．０質量／体積％）
この点鼻薬を、点鼻用のスプレー容器に充填した。
（比較例１）
l-メントールを添加しなかった以外は、実施例１と同様の操作を繰り返し、メントールを含有しない点鼻薬を得た。この点鼻薬を、実施例１と同じスプレー容器に充填した。

即効性試験
実施例１及び比較例１について、即効性試験を行った。
アレルギー性鼻炎症状を訴えた成人男女のうち、試験の実施について同意の得られた患者４０名を対象に、I、IIの２つの群に振り分けた（一群につき２０名）。ここで、比較例１を適用する群を、I群とし、実施例１を適用する群を、II群とした。一日４回（８時、１２時、１６時、２０時）、一回当たり両鼻腔に１回（約５０ｍｇ）ずつ噴霧した。試験日より５日間、症状緩和が見られた日時を自己申告にて判定し、記録した。これらの改善までに要した時間を、I、II群のそれぞれで平均した。結果を表１に示す。

下記の各成分を秤量したものに、精製水を全量で１００ｍｌとなるように加え、混合して懸濁液を調製し、本発明の点鼻薬を得た。
プロピオン酸ベクロメタゾン１００ｍｇ（０．１質量／体積％）
l-メントール１０ｍｇ（０．０１質量／体積％）
クロモグリク酸ナトリウム１０００ｍｇ（１．０質量／体積％）
塩酸ナファゾリン５０ｍｇ（０．０５質量／体積％）
塩化セチルピリジニウム２５ｍｇ（０．０２５質量／体積％）
ポリソルベート８０１００ｍｇ（０．１質量／体積％）
プロピレングリコール５０００ｍｇ（５．０質量／体積％）
結晶セルロース２０００ｍｇ（２．０質量／体積％）

下記の各成分を秤量したものに、精製水を全量で１００ｍｌとなるように加え、混合して懸濁液を調製し、本発明の点鼻薬を得た。
プロピオン酸ベクロメタゾン５０ｍｇ（０．０５質量／体積％）
l-メントール１０ｍｇ（０．０１質量／体積％）
マレイン酸クロルフェニラミン５００ｍｇ（０．５質量／体積％）
塩酸テトラヒドロゾリン１００ｍｇ（０．１質量／体積％）
塩化セチルピリジニウム２５ｍｇ（０．０２５質量／体積％）
ポリソルベート８０２００ｍｇ（０．２質量／体積％）
濃グリセリン５０００ｍｇ（５．０質量／体積％）
ヒドロキシプロピルセルロース２０００ｍｇ（２．０質量／体積％）

ステロイド系抗炎症剤にメントールとを組み合わせることにより、即効性に優れ、抗炎症作用や抗アレルギー作用が持続する点鼻薬が得られる。

Claims

ステロイド系抗炎症剤とメントールとを含有することを特徴とする、点鼻薬。
前記ステロイド系炎症剤が、プロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項１記載の点鼻薬。