EA006068B1 - Оптимизированный препарат тобрамицина для аэрозолизации - Google Patents

Abstract

Данное изобретение предлагает препарат тобрамицина для доставки путем аэрозолизации в форме свободного от добавок изотонического раствора, рН которого оптимизировано для обеспечения достаточного срока хранения при комнатной температуре. Указанный препарат может быть успешно использован для лечения и профилактики острых и хронических эндобронхиальных инфекций, в частности инфекций, вызванных бактерией Pseudomonas aeruginosa, ассоциируемой с такими легочными заболеваниями, как муковисцидоз.

Description

Настоящее изобретение относится к препаратам тобрамицина для доставки путем аэрозолизации.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение предлагает препарат тобрамицина для доставки путем аэрозолизации в форме свободного от добавок изотонического раствора, рН которого оптимизирован для обеспечения достаточного срока хранения при комнатной температуре.

Указанный препарат может успешно применяться для лечения и профилактики острых и хронических эндобронхиальных инфекций, в частности инфекций, вызываемых бактерией Ркеибошопак аетидшока, ассоциированной с легочными заболеваниями, такими как муковисцидоз.

Предшествующий уровень техники

Несмотря на то, что ингаляторы отмеренной дозы под давлением (ИОД) и сухие порошковые ингаляторы (СПИ) представляют собой наиболее широко используемые ингаляционные системы доставки лекарств, небулайзеры становятся все более популярны для лечения обструкции дыхательных путей, в особенности у маленьких детей, страдающих астмой, и у пациентов, страдающих тяжелой формой астмы или хронической обструкцией дыхательных путей. В небулайзерах используется ультразвук или сжатый газ для получения капель аэрозоля в диапазоне размеров, пригодных для вдыхания (от 1 до 5 мкм), из жидкостей, обычно водных растворов или суспензий лекарств. По сравнению с ИОД и СПИ они обладают тем преимуществом, что лекарство может быть ингалировано в процессе нормального дыхания посредством загубника или лицевой маски. Таким образом, они могут применяться для доставки лекарства в форме аэрозоля таким пациентам, как дети, которые испытывают трудности при использовании других устройств.

При помощи небулайзеров могут быть доставлены несколько типов терапевтически полезных лекарств, включая в2-агонисты, кортикостероиды, антихолинергические агенты, противоаллергические средства, муколитические агенты и антибиотики. Основное клиническое показание, при котором осуществляли лечение антибиотиками в форме аэрозоля, представляет собой лечение пациентов, страдающих муковисцидозом (МВ).

МВ представляет собой широко распространенное генетическое заболевание, которое характеризуется воспалением и прогрессирующей деструкцией легочной ткани. Истощение легких у пациентов с МВ ассоциировано с накоплением гнойной мокроты, продуцируемой вследствие эндобронхиальных инфекций, вызываемых, в частности, Ркеибошопак аетидтока. Последняя представляет собой основную причину заболеваемости и смертности среди пациентов, страдающих МВ.

Тобрамицин представляет собой аминогликозидный антибиотик, особенно активный в отношении Ркеибошопак аетидшока. Он плохо проникает в эндобронхиальные секреты (мокроту), что делает необходимым большие внутривенные дозы для достижения эффективной концентрации в месте инфекции. Эти высокие дозы приводят к риску развития у пациента нефротоксических и ототоксических эффектов. Привлекательной представляется прямая доставка тобрамицина в нижние отделы дыхательных путей посредством аэрозольного введения, поскольку она приводит к высоким концентрациям антибиотика в месте инфекции. Ввиду ограниченной абсорбции в кровоток, аэрозольная доставка тобрамицина должна ассоциироваться с минимальной системной токсичностью. Это позволило бы осуществлять более безопасное длительное лечение.

В этом отношении, поскольку его терапевтическая доза чрезвычайно высока, распыление оказывается чрезвычайно удобным вследствие невозможности приготовления тобрамицина в ИОД или СПИ.

Клинические исследования, о которых сообщается в литературе, демонстрируют противоречивые результаты относительно полезности применения тобрамицина в форме аэрозоля у пациентов, страдающих МВ. Отличающиеся результаты этих исследований могут частично являться результатом различий в популяции пациентов, терапевтических способах, небулайзерах, препаратах и способе их введения. Кроме того, большая часть этих исследований осуществлялась путем случайного применения имеющихся в продаже инъецируемых растворов. Эти препараты, как правило, содержат антиоксиданты и консерванты, которые, как известно, вызывают парадоксальные реакции, такие как бронхостеноз и кашель (№кокн/|к е! а1., Еиг. 1. РеФа!г. 1996, 155, 608-611; ТВе Ранее!. 1и1у 23^Γά 1988, 202).

Все эти причины обуславливают необходимость стандартизованных процедур, а также улучшения аэрозольного введения такого антибиотика, как тобрамицин, пациентам, страдающих МВ.

Поэтому с учетом всех изложенных проблем было бы чрезвычайно полезно создать препарат тобрамицина в терапевтически полезной концентрации, доставляемый путем аэрозолизации в эндобронхиальное пространство, который 1) может быть эффективно распылен в течение относительно короткого промежутка времени с использованием как струйных, так и ультразвуковых небулайзеров; 2) может обеспечить возможность получения аэрозоля, хорошо переносимого пациентами; 3) способен давать аэрозольные частицы, которые могут эффективно достигать терапевтической области-мишени; 4) свободен от веществ (консерванты и другие), которые могут привести к нежелательным побочным эффектам; 5) может обеспечить максимально возможный срок хранения, в частности, при комнатной температуре.

Соответственно, для получения оптимизированного препарата для аэрозольного введения тобрамицина необходимо, чтобы были тщательно подобраны следующие параметры.

- 1 006068

Соотношение доза/объем. Препарат для аэрозольной доставки должен содержать минимальное, но при этом эффективное количество тобрамицина, приготовленного в минимальном возможном объеме раствора. Фактически, чем меньше объем, тем короче будет время распыления. Короткое время распыления, в свою очередь, представляет собой важный фактор, определяющий согласие пациента, и в клиниках вовлечен в рабочее время персонала (МсСаШоп е! а1., 1п!. 1. Рйатт. 1996, 130, 1-11).

Осмолярность. Хорошо известно, что неблагоприятные реакции на ингаляционное лечение могут быть вызваны гипо- или гиперосмолярностью растворов лекарств. Изотонические растворы, напротив, устраняют риск парадоксального бронхостеноза и кашля (Т11С Ьапсе!, 1988, ор. ей.; Мапп е! а1., Вг. Меб. 1. 1984, 289, 469). Осмолярность также влияет на рабочие характеристики небулайзеров в плане производительности и распределения размеров частиц (описано ниже).

Распределение размеров частиц при распылении. Эффективность клинического аэрозоля зависит от его способности проникать в дыхательные пути. Для проникновения в периферические области аэрозолям требуется размер от 0,8 до 5 мкм, причем для отложения в альвеолах предпочтителен размер приблизительно 3 мкм. Частицы размером меньше чем 0,5 мкм, в основном, выдыхаются. Помимо терапевтических целей, размер аэрозольных частиц важен в плане побочных эффектов лекарств. Большие капли осаждаются в верхних отделах дыхательных путей и действительно быстро удаляются из трахеобронхиального тракта в ходе процесса клиренса посредством реснитчатого эпителия с тем эффектом, что лекарство становится доступным для системной абсорбции и потенциально может оказать побочные действия. Некоторые авторы (Ие^тап е! а1., Тйотах 1988, 43, 318-322; 8та1бопе е! а1., 1. Легозо1. Меб., 1988, 1, 113-126; Тйотаз е! а1., Еиг. Ве^рй. 1. 1991, 4, 616-622) предположили, что следует уделить особое внимание размеру капель аэрозолизированного лекарства при лечении МВ антибиотиками, поскольку особенно желательно проникновение в периферические отделы дыхательных путей.

Величина рН препарата. Важным требованием для приемлемого препарата является его достаточный срок хранения, подходящий для продажи, распространения, хранения и применения. Как правило, растворы тобрамицина для внутривенного введения содержат фенол или другие консерванты и антиоксиданты для поддержания активности и минимизации образования продуктов распада, которые могут окрашивать раствор. Однако, как уже отмечалось выше, указанные вещества могут вызывать нежелательные реакции у пациентов, страдающих такими легочными заболеваниями, как МВ. Стабильность тобрамицина строго зависит от величины рН. Поэтому величину рН его препаратов необходимо тщательно регулировать для того, чтобы замедлить или предотвратить образование продуктов распада без помощи консервантов и/или антиоксидантов; также может оказаться полезным регулировать величину рН таким образом, чтобы предотвратить, насколько возможно, изменение окраски, хотя интенсивность окраски не является надежным показателем степени окисления. Препараты, обеспечивающие достаточный срок хранения при хранении в условиях окружающей среды (комнатная температура и, при необходимости, защита от света), были бы особенно предпочтительными, поскольку стабильность при комнатной температуре препаратов предшествующего уровня техники весьма неудовлетворительна. В процессе использования препарат, приготовленный в соответствии с ЕР 734249, продаваемый под товарным знаком ТоЫ®, может, в действительности, храниться при комнатной температуре в течение всего лишь 28 суток.

Задача изобретения

Задача данного изобретения заключается в том, чтобы преложить препарат для введения путем распыления, пригодный для хорошо переносимой и эффективной доставки тобрамицина в эндобронхиальное пространство для лечения инфекций Рзеибошопаз аегищпоза и/или других чувствительных к нему бактериальных инфекций, ассоциированных с легочными заболеваниями, такими как МВ.

В частности, задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить препарат в форме водного раствора для введения путем распыления, где концентрация, тоничность и рН тобрамицина оптимизированы для обеспечения большего удобства для пациентов, максимальной переносимости и эффективности и максимально возможного срока хранения при комнатной температуре.

В соответствии с настоящим изобретением предложен препарат, состоящий из 7,5% мас./об. тобрамицина в 0,45%-ном (мас./об.) водном растворе хлорида натрия, имеющий рН в диапазоне от 4,0 до 5,5 и осмолярность от 250 до 450 мОсм/л (приблизительно эквивалентно мОсм/кг).

В предпочтительном воплощении данного изобретения препарат содержит 300 мг сульфата тобрамицина в 4 мл полуфизиологического водного раствора (0,45% хлорида натрия) для создания осмолярности, варьирующей от 280 до 350 мОсм/л, и имеет рН 5,2.

В предшествующем уровне техники были предложены несколько препаратов тобрамицина для ингаляции для лечения пациентов с МВ и инфекциями Рзеиботопаз аегищпоза.

Большая часть имеющихся в продаже растворов тобрамицина для инъекции при случайном использовании для ингаляции может вызывать значительную бронхиальную обструкцию, поскольку они не являются свободными от консервантов и содержат антиоксиданты, такие как натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и/или метабисульфит натрия, и консерванты, такие как фенол.

^а11 е! а1. (Тйе Ьапсе!, 1983, 1ипе 11'¹'. 1325) сообщают о результатах клинического исследования при ингаляции 80 мг тобрамицина плюс 1 г тикарциллина дважды в сутки из ручного небулайзера. По их

- 2 006068 собственному признанию, одним из недостатков этой схемы является время, необходимое для ингаляции (около 30 мин).

Каткеу е! а1. (№\ν Епд. 1. Меб. 1993, 328, 1740-1746) провели расширенное исследование для оценки безопасности и эффективности аэрозолизированного тобрамицина. Для достижения желаемой концентрации (не менее 400 мкг на грамм мокроты) они использовали 600 мг свободного от консервантов сульфата тобрамицина, растворенного в 30 мл физиологического раствора с половинной концентрацией, величина рН которого была доведена до 6,85-7,05. Для использовавшегося ультразвукового распылителя (ОеУбЫкк) требовался большой объем. Помимо большого периода времени, необходимого для ингаляции, рН также не был оптимальным. Относительно стабильности известно, что при рН около нейтрального тобрамицин быстро окисляется, хотя он очень устойчив к гидролизу (Вгапб1 е! а1., Отцд Эст. 1пб. Рйатт. 1992, 18, 1423-1436). Общие руководства (МатИпба1е, Рйуыаап Пекк КеГетепсе) указывают на необходимость поддерживать рН раствора тобрамицина в диапазоне от 3,0 до 6,5.

В ЕР 734249 заявлен препарат, содержащий от 200 до 400 мг аминогликозида, растворенного приблизительно в 5 мл раствора, содержащего 0,225% хлорида натрия (1/4 нормального физиологического раствора -НФ-) и имеющего рН от 5,5 до 6,5. Согласно авторам изобретения препарат содержит минимальное, но при этом эффективное количество аминогликозида, приготовленного в минимально возможном объеме физиологически приемлемого раствора, имеющего содержание соли, обеспечивающее возможность для образования аминогликозидного аэрозоля, хорошо переносимого пациентами, но предотвращающего развитие вторичных нежелательных эффектов, таких как бронхоспазм и кашель (стр. 4, строки 51-55). Предпочтительный препарат тобрамицина, содержащий 1/4 НФ с 60 мг тобрамицина на мл 1/4 НФ (что эквивалентно 6% мас./об.), имеет рН приблизительно 6,0 и осмолярность в диапазоне 165-190 мОсм/л. Согласно авторам изобретения этот диапазон осмолярности находится в пределах безопасного диапазона для аэрозолей, вводимых пациенту, страдающему муковисцидозом, кроме того, еще одно преимущество четверть-нормального физиологического раствора, т.е. раствора, содержащего 0,225% хлорида натрия с 60 мг/мл тобрамицина, заключается в том, что этот препарат более эффективно распыляется ультразвуковым небулайзером по сравнению с тобрамицином, приготовленным в 0,9%-ном нормальном физиологическом растворе (стр. 5, строки 50-54). Авторы изобретения указывают на то, что более концентрированный раствор (по сравнению с 60 мг/мл) будет увеличивать осмолярность раствора, тем самым уменьшая выход препарата при применении как струйных, так и ультразвуковых небулайзеров. Альтернативно, более концентрированный раствор в меньшем объеме также является невыгодным из-за характерного объема «мертвого пространства» небулайзеров (1 мл): это означает, что последний 1 мл раствора теряется, поскольку небулайзер не полностью производителен (стр. 6, строки 35-38). Заявленный диапазон рН, как было обнаружено, является оптимальным в плане хранения и большего срока годности (стр. 7, строки 2-3), и, в действительности, он позволяет получить растворы, полностью стабильные при 5°С и эффективно стабильные при комнатной температуре в течение 6 месяцев; кроме того, заявленный препарат остается в приемлемом диапазоне окраски, получаемом при хранении в футляре (тем самым защищенным от света), но не приводятся данные относительно его поведения вне футляра.

Было заявлено рН от 5,5 до 6,5, так как, по мнению авторов изобретения, любой аэрозоль с рН меньше 4,5 обычно вызывает бронхоспазм у чувствительного индивида, а аэрозоли с рН от 4,5 до 5,5 вызывают эту проблему иногда (стр. 5, строка 58 - стр. 6, строка 1). Ье Вгип е! а1., 1п1. 1. Рйатт. 1999, 189, 205-214, описали 10%-ный (мас./об.) раствор тобрамицина для ингаляции, имеющий рН 7,5. Те же самые авторы (1п!. 1. Рйатт. 1999, 189, 215-225) еще в одном исследовании, имеющем своей задачей разработку высококонцентрированных растворов, исследовали аэрозализационные свойства ряда растворов тобрамицина в диапазоне от 5 до 30 мас./об. Все растворы, описанные в данной работе, имели рН около нейтрального и демонстрировали осмолярность, далекую от изотонической величины (282 мОсм/л).

Ни в одной из вышеупомянутых работ не были раскрыты признаки препарата по настоящему изобретению, и никакая информация, изложенная в них, не способствует полностью решению проблемы, лежащей в основе данного изобретения, состоящей в том, чтобы получить концентрированный раствор для доставки в виде аэрозоля в небольшом объеме, с тоничностью, близкой к физиологическому значению.

Применение более концентрированного раствора в сравнении с тем, о котором сообщалось как об оптимальном в предшествующем уровне техники (7,5% по сравнению с 6,0% мас./об.), позволяет использовать сосуды меньшего объема, что, в свою очередь, дает возможность уменьшить время распыления. Хотя верно, что некоторые небулайзеры имеют объем мертвого пространства 1 мл, другие имеют меньший объем (0,5 мл или меньше), и, таким образом, потеря при использовании сосудов объемом 4 мл составит приблизительно только 10% или меньше.

В соответствии с данным изобретением осмолярность препарата находится в диапазоне растворов, считающихся изотоническими, тогда как препараты согласно ЕР 734249 и Ваткеу е! а1. имеют осмолярность, свойственную растворам, считающимся гипотоническими, а именно 165-190 мОсм/л (ПетЬтасйет е!

а1., А1ет\уед5 ипб Ьипд 1994, 20, 381-382). Хотя препараты согласно предшествующему уровню техники оказываются безопасными, лишь изотонические растворы могут полностью предотвратить риск парадоксального бронхостеноза. Кроме того, результаты, приведенные в примере 2, указывают на то, что препа- 3 006068 раты, имеющие осмолярность в заявленном диапазоне, в противоположность тому, что утверждалось в ЕР 734249, эффективно распыляются, несмотря на их более высокую концентрацию.

рН от 4,0 до 5,5, предпочтительно 5,2, как было обнаружено, является оптимальным в плане хранения и срока годности при комнатной температуре. Исследования долгосрочной стабильности показывают, что тобрамицин в препарате по настоящему изобретению стабилен в течение более чем 9 месяцев. Кроме того, в течение всего этого периода его окраска не изменяется значительным образом и остается в пределах допустимого диапазона, даже если он не хранится в обертке из фольги.

В соответствии еще с одним воплощением также предложен способ приготовления такого препарата, включающий в себя стадии, на которых

1) готовят водный раствор, содержащий 0,45% мас./об. хлорида натрия;

2) доводят рН концентрированной сильной кислотой;

3) добавляют активный ингредиент и смешивают до полного растворения;

4) повторно доводят рН до желаемого значения;

5) раствором, предпочтительно предварительно простерилизованным посредством фильтрации, заполняют подходящие контейнеры.

Аэрозольные препараты по данному изобретению относятся к 7,5%-ному (мас./об.) водному раствору тобрамицина и его солей для лечения легочных инфекций, вызванных грам-положительными и отрицательными бактериями, при таких легочных заболеваниях, как муковисцидоз, бронхоэктаз, не связанный с МВ, с инфицированием Рзеибошопаз аегидтоза, и других хронических пневмопатий, особенно в фазе обострения, таких как бронхоэктаз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма.

Осмолярность препарата должна находиться в диапазоне от 250 до 450 мОсм/л, предпочтительно от 260 до 400, еще более предпочтительно от 280 до 350 мОсм/л; она может быть доведена путем использования любой физиологически приемлемой соли или нелетучих соединений; предпочтительно тобрамицин растворяют в 0,45%-ном (мас./об.) водном растворе хлорида натрия.

рН может быть доведен путем использования любой концентрированной сильной кислоты, предпочтительно серной кислоты, и должен находиться в диапазоне от 4,0 до 5,5, предпочтительно от 5,0 до 5,4.

Препараты по данному изобретению могут разливаться в подходящие контейнеры, такие как многодозовые сосуды или предварительно простерилизованные сосуды для стандартной дозы емкостью от 2 до 4 мл, в зависимости от терапевтического показания; с другой стороны, сосуды могут быть асептически заполнены с использованием технологии продуть, заполнить и герметически закрыть. Заполнение предпочтительно осуществляют в инертной атмосфере. Препараты в виде раствора могут быть успешно простерилизованы путем фильтрации.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Препарат в виде 7,5%-ного (мас./об.) раствора тобрамицина с рН 5,2 и исследования его стабильности.

Композиция относится к одному сосуду со стандартной дозой (2 мл).

Ингредиент	Количество
Тобрамицин Хлорид натрия 2 н серная кислота 1М гидроксид натрия* Очищенная вода	150 мг 9 мг сколько требуется для рН 5,2 ± 0,2 сколько требуется для рН 5,2 ± 0,2 сколько требуется до 2 мл

* Добавляют только в том случае, если требуется.

Хлорид натрия растворяют в 40 л очищенной воды (смешивают в течение 15 мин так, чтобы обеспечить полное растворение ИаС1). Затем добавляют 30 л серной кислоты (2 н Н₂8О₄) в физиологический раствор; в ходе этой операции следят за температурой раствора. Когда температура раствора достигнет приблизительно 25-30°С, нагнетают Ν₂ для получения величины растворенного О₂ менее 1 мг/л. После этого добавляют тобрамицин и перемешивают до полного растворения (но не менее 15 мин), поддерживая температуру ниже 25-30°С. Проверяют значение рН и при необходимости добавляют 2 н серную кислоту или 1М раствор гидроксида натрия для получения величины рН 5,2±0,2. Когда температура раствора достигнет 25°С±2°С, добавляют очищенную воду для получения итогового объема. Получающийся в результате раствор перемешивают в течение 15 мин. Значение рН снова проверяют и при необходимости добавляют 2 н серную кислоту или 1 М раствор гидроксида натрия для получения величины рН 5,2±0,2. Раствор фильтруют через один фильтр Ννίοιι 0,45 мкм и через два фильтра Ννίοιι 0,2 мкм.

Раствором с продувкой азотом заполняют полиэтиленовые бесцветные сосуды стандартной дозы объемом 2 мл.

Стабильность сосудов оценивают как в условиях долгосрочного хранения (25°С, 60% ОВ), так и в жестких условиях (40°С, 75% ОВ) [ОВ=относительная влажность]. Результаты представлены в табл. 1 и

2, соответственно. Анализы тобрамицина и основных связанных с ним веществ (продукты распада) осуществляли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Также анализировали

- 4 006068 остаточный кислород, рН и осмолярность. Осмолярность измеряли с помощью криоскопического осмометра.

Препарат по данному изобретению оказывается стабильным в течение 9 месяцев при комнатной температуре и 6 месяцев в жестких условиях. рН и осмолярность остаются, по существу, неизменными в обоих условиях. При комнатной температуре окраска препарата по данному изобретению, по существу, не изменяется и сохраняется в пределах допустимого диапазона, даже если препарат хранится не в обертке из фольги.

Таблица 1

Стабильность в условиях долгосрочного хранения (25°С, 60% ОВ)

Анализ	Технологические контроли	Химические контроли
Внешний вид раствора	Кислород, мг/л	Осмолярность, мОсм/л	Тобрамицин, мг/мл (%)	РН	Связанные с тобрамицином вещества (%)
нормативный диапазон	Прозрачный бледно-желтый раствор	(а)	260-350	67,5-82,5	4,5-5,5	(а)
1=0	Прозрачный бледно-желтый раствор	2,8	321	75,8(100)	5,2	6,39
1=3 месяца	Прозрачный бледно-желтый раствор	2,9	314	76,6 (101,1)	5,2	6,35
1=6 месяцев	Прозрачный бледно-желтый раствор	3,0	304	75,4 (99,5)	5,0	5,84
1=9 месяцев	Прозрачный бледно-желтый раствор	2,8	293	76,5(100,9)	5,1	6,27

(а) не установлено

Таблица 2

Раствор из примера 1

Стабильность в жестких условиях (40°С, 75% ОВ)

Анализ	Технологические контроли	Химические контроли
Внешний вид раствора	Кислород, мг/л	Осмолярность, млОсм/л	Тобрамицин, мг/мл (%)	РН	Связанные с тобрамицином вещества (%)
нормативный диапазон	Прозрачный бледно-желтый раствор	(а)	260-350	67,5-82,5	4,5-5,5	(а)
1=0	Прозрачный бледно-желтый раствор	2,8	321	75,8(100)	5,2	6,39
1=1 месяц	Прозрачный бледно-желтый раствор	2,7	н.о.	78,3 (103,3)	5,1	6,42
Т=3 месяца	Прозрачный желтый раствор	2,8	311	75,3 (99,3)	5,1	5,48
Т=6 месяцев	Прозрачный желтый раствор	3,2	292	77,1 (101,7)	4,7	6,17

(а) не установлено (н.о.) не определяли

Пример 2.

Эффективность распыления раствора для ингаляции из примера 1, выраженную в виде процентной доли распыленного активного ингредиента, оценивали с помощью имеющегося в продаже струйного небулайзера (ΡΆΚΙ-ΒΘΥ) с временем распыления 5 мин. Профиль размеров капель, продуцируемых путем распыления раствора, выраженный в виде диаметра (мкм) ниже, который имеют соответственно 10%, 50% и 90% капель, также характеризовался при помощи анализа по Мальверну (МаКет).

Для сравнения распыляли препарат, приготовленный в соответствии с концепцией предпочтительного воплощения ЕР 7342549, т.е. содержащей 60 мг активного ингредиента на мл 0,225%-ного водного раствора хлорида натрия и имеющей рН приблизительно 6. Обоими препаратами заполняли сосуды для стандартных доз на 2 мл. Результаты представлены в табл. 3 в виде средних значений двух определений.

- 5 006068

Таблица 3

	Осмолярность (мОсм/л)	Анализ по Мальверну (мкм)	Эффективность (%)
10%	50%	90%
Препарат из прим. 1	295	1,61	6,26	13,46	47,4
Препарат из ЕР 734249	222	1,78	6,24	13,46	42,2

Результаты свидетельствуют о том, что препарат из примера 1, имеющий осмолярность, близкую к изотоничности, распыляется эффективно.

Профиль размеров капель, продуцируемых путем распыления, остается практически тем же самым.

Claims (5)

1. Аэрозольный препарат, состоящий из 75 мг/мл тобрамицина, растворенного в 0,45%-ном (мас./об.) водном растворе хлориде натрия, где рН составляет от 4,0 до 5,5 и осмолярность находится в диапазоне от 250 до 450 мОсм/л.

2. Аэрозольный препарат по п.1, где рН составляет 5,2 и осмолярность находится в диапазоне от 280 до 350 мОсм/л.

3. Способ приготовления аэрозольного препарата по п.1, включающий в себя стадии, на которых

1) готовят водный раствор, содержащий 0,45% мас./об. хлорида натрия;

2) доводят рН концентрированной сильной кислотой;

3) добавляют активный ингредиент и смешивают до полного растворения;

4) повторно доводят рН до желаемого значения;

5) раствором, предпочтительно предварительно простерилизованным посредством фильтрации, заполняют подходящие контейнеры.