CN113952320B - 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途。本发明的药物组件包括：（a）妥布霉素吸入溶液；和（b）与所述妥布霉素吸入溶液相配合使用的振动筛雾化器；其中，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1400‑1800个微孔；所述妥布霉素吸入溶液的雾滴粒径是：D10为0.5μm~2.5μm，D50为2.0μm~4.2μm，D90为6.0μm~9.0μm；空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比不小于45%。本发明的药物组件临床治疗支气管扩张的效果显著。

Description

一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途。
背景技术
氨基糖苷类抗生素因其分子结构都有一个氨基环醇类和一个或多个氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名，多为极性化合物，胃肠道不易吸收，一般需要注射给药。由于注射给药临床上通常发生耳毒性和肾毒性等不良事件。耳毒性可分为：①前庭功能失调，多见于链霉素、卡那霉素、庆大霉素，妥布霉素，用药后其发生率依次为卡那霉素>链霉素>庆大霉素>妥布霉素；②耳蜗神经损害，多见于卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素等，用药后其发生率依次为卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素，这些“亚临床性耳聋”反应的发生率约为10％~20％。而肾毒性的强弱次序则为卡那霉素和西梭霉素>庆大霉素和丁胺卡那霉素>妥布霉素>链霉素，一般系统性用药10天以上易发生肾毒性。
妥布霉素（Tobramycin, TOB）是一种从链霉菌自然产生的氨基糖苷抗生素，其主要通过抑制蛋白质合成导致细胞膜的渗透性的改变、细胞外被膜的渐进破坏和最终细胞的死亡，在浓度等于或稍大于其抑制浓度时具有杀菌性。它是第二代氨基糖苷类抗生素，相对于第一代氨基糖苷类抗生素而言，其具有疗效更好、毒性更低、临床耐药性更少的优势，成为目前世界临床应用最为广泛的氨基糖甙类抗生素之一。
支气管扩张症（以下简称“支扩”）是一种常见的慢性呼吸道疾病，病程长，病变不可逆转，且容易反复感染，特别是广泛性支气管扩张可严重损害患者肺组织和功能，严重影响了患者的生活质量，同时造成沉重的社会经济负担。
铜绿假单胞菌是一种常见的机会致病菌，有研究表明，铜绿假单胞菌定植的支扩患者其肺功能下降速度更快，患者的疾病严重程度更高。同时，铜绿假单胞菌具有易定植、易变异和多耐药的特点，因此难以通过常规抗生素干预清除。尤其因多重耐药性铜绿假单胞菌引起的支扩合并感染等下呼吸道感染的病死率高，治疗困难。
对于支扩患者，目前国内的常规临床疗法仍为静脉注射妥布霉素，妥布霉素静脉给药后仅有少量药物能进入肺组织，大多数患者经过规范的口服或者静脉给药后仍未能实现对铜绿假单胞菌的清除。
目前已有采用妥布霉素吸入溶液以克服口服或者静脉给药的缺陷，但是这些吸入溶液一般是通过喷射雾化器进行给药，雾化装置通过管路连接一压缩器，该压缩器利用压缩空气通过细小管口形成高速气流，产生的负压带动液体或其它流体一起喷射到阻挡物上，在高速撞击下向四周飞溅使液滴变成雾状微粒从出气管喷出。利用该雾化器进行给药时，存在雾滴粒径分布较广、几何标准差范围较大、体积较大不便携带、噪音较大、耗能较高、残留药液体积大、治疗时间延长、顺应性降低等缺陷。
因此，开发一种解决上述问题的包含妥布霉素吸入溶液的药物组件成为亟需。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途。本发明的包含妥布霉素吸入溶液的药物组件通过将妥布霉素吸入溶液和振动筛雾化器配合使用，使得雾滴粒径分布集中，到达肺部的微小粒径比例大幅度提高，残留药液体积明显降低，对支气管扩张症的治疗效果显著提升。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供包含妥布霉素吸入溶液的药物组件在制备用于治疗支气管扩张症的药物产品中的用途，
其中，所述药物组件包括：
（a）妥布霉素吸入溶液；和
（b）与所述妥布霉素吸入溶液相配合使用的振动筛雾化器；
其中，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1400-1800个微孔；
所述妥布霉素吸入溶液的雾滴粒径是：D10为0.5μm~2.5μm，D50为2.0μm~4.2μm，D90为6.0μm~9.0μm；空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比不小于45%；
优选地，雾化微粒的微细粒子剂量（FPD）（空气动力学粒径小于5.39μm）不低于135mg。更优选地，雾化微粒的微细粒子剂量（FPD）（空气动力学粒径小于5.39μm）为135mg-270mg。
优选地，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1600-1800个微孔。
优选地，所述振动筛雾化器中微孔的断面呈阶梯状分布，锥度为30-50度。
优选地，所述微孔的直径为3.8-4.2μm的微孔数量的占总微孔数量的比例不少于80%。
优选地，所述振动筛雾化器的振动频率为110-160KHz。
优选地，所述振动筛雾化器的雾化速率为0.47-0.55 ml/min。
优选地，所述振动筛雾化器的电流为1A，±2%；电压为5V ，±2%。
优选地，空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比为45%~84％。
优选地，所述妥布霉素吸入制剂雾滴粒径是：D10为0.5μm~1.5μm，D50为3.0μm~3.5μm，D90为6.0μm~8.5μm。
优选地，所述妥布霉素吸入溶液中，妥布霉素的含量为4％～8％(w/v)，氯化钠的含量为0.1％～0.9％(w/v)，pH值为4.5-7.5。
另一方面，本发明提供一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件，所述药物组件包括：
（a）妥布霉素吸入溶液；和
（b）与所述妥布霉素吸入溶液相配合使用的振动筛雾化器；
其中，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1400-1800个微孔；
所述妥布霉素吸入溶液的雾滴粒径是：D10为0.5μm~2.5μm，D50为2.0μm~4.2μm，D90为6.0μm~9.0μm；空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比不小于45%；
优选地，雾化微粒的微细粒子剂量（FPD）（空气动力学粒径小于5.39μm）不低于135mg。更优选地，雾化微粒的微细粒子剂量（FPD）（空气动力学粒径小于5.39μm）为135mg-270mg。
优选地，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1600-1800个微孔。
优选地，所述振动筛雾化器中微孔的断面呈阶梯状分布，锥度为30-50度。
优选地，所述微孔的直径为3.8-4.2μm的微孔数量的占总微孔数量的比例不少于80%。
优选地，所述振动筛雾化器的振动频率为110-160KHz。
优选地，所述振动筛雾化器的雾化速率为0.47-0.55 ml/min。
优选地，所述振动筛雾化器的电流为1A，±2%；电压为5V ，±2%。
优选地，空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比为45%~84％。
优选地，所述妥布霉素吸入溶液雾滴粒径是：D10为0.5μm~1.5μm，D50为3.0μm~3.5μm，D90为6.0μm~8.5μm。
优选地，所述妥布霉素吸入溶液中，妥布霉素的含量为4-8％(w/v)，氯化钠的含量为0.1％～0.9％(w/v)，pH值为4.5-7.5。
本发明使用的振动筛雾化器通过振动子上下振动，利用喷嘴型的网式喷雾头的孔穴将药液挤出，由微小的超声波振动和网式喷雾头构造来形成雾滴。药液的残留体积小，雾化时间短，雾化过程无显著升温，给药体积小，雾化效率更高，同时可随身携带。除非特殊说明，本发明使用的振动筛雾化器结构是常规的，例如可以参考CN111569200A中所述。
本发明的药物组件用于支气管扩张症的临床研究时，试验组较对照组的呼吸道症状的相关生活质量评分（QOL-B-RSS）明显改善，两组间具有统计学显著差异（P< 0.001），且试验组较对照组的铜绿假单胞菌负荷值明显下降，两组间具有统计学显著差异（P<0.001）。
与现有技术相比，本发明至少存在如下有益的技术效果：
（1）本发明针对支气管扩张症的特点，设计了妥布霉素吸入溶液，以及与其相配合使用的振动筛雾化器，并且对振动筛雾化器中的孔的数量、孔径、振动频率、电流、电压、雾化速率进行了调整，对妥布霉素吸入溶液中的雾滴粒径、粒径参数（D10\D50\D90）等也进行了控制，不仅达到了良好的临床治疗支气管扩张的效果，同时具有残留药液体积小、使用方便、便于携带、噪音小的优势。
（2）本发明的药物组件不仅克服了口服或者静脉给药仅有少量药物能进入肺组织、未能实现对铜绿假单胞菌清除的缺陷，还克服了其他吸入产品雾滴分布较广、几何标准差范围较大、体积较大不便携带、噪音较大、耗能较高、残留药液体积大、治疗时间延长、顺应性降低等缺陷。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是示例性的，不代表本申请的所有的技术方案。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他技术方案都属于本发明的保护范围。
在以下实施例中，雾化器测定方法如下：
使用激光粒度仪（Sympatec GmbH）测定数据，其原理为光散射法。
用具有7级和1个微孔收集器的级联撞击器收集药物的有效的吸入量，再利用高效液相色谱对收集到的药物的有效的吸入量进行测定。
级联撞击器连接L形喉管将其放置在5℃的环境下90分钟，取出后5min内进行所述药物有效吸入量的测试，收集截止粒径5μm以下的雾化颗粒再利用高效液相色谱进行测定。
如无特殊说明，以下实施例、应用例中使用的振动筛雾化器结构如CN111569200A中所述，电流为1A，±2%；电压为5V，±2%。
如无特殊说明，以下实施例中使用的妥布霉素吸入溶液的处方选自以下两种：
处方1：妥布霉素（6w/v%）、氯化钠（0.225w/v%）、硫酸（适量）、氢氧化钠（必要时加入适量）、注射用水。硫酸（适量）、氢氧化钠（必要时加入适量）以调节pH值为4.5-7.5；
处方2：妥布霉素（6w/v%）、氯化钠（0.225w/v%）、枸橼酸（0.4w/v%）、硫酸（适量）、氢氧化钠（必要时加入适量）、注射用水。硫酸（适量）、氢氧化钠（必要时加入适量）以调节pH值为4.5-7.5。
实施例1
选取不同打孔数量但其他参数均相同的振动筛雾化器，检测其应用于妥布霉素吸入溶液（处方1）时雾化效果的影响，结果见表1。
Figure 277584DEST_PATH_IMAGE001
实施例2
选取不同微孔直径但其他参数均相同的振动筛雾化器，检测其应用于妥布霉素吸入溶液（处方1）雾化效果的影响，结果见表2。
Figure 319358DEST_PATH_IMAGE002
实施例3
选取不同振动频率但其他参数均相同的振动筛雾化器，检测其应用于妥布霉素吸入溶液（处方2）雾化效果的影响，结果见表3。
Figure 36779DEST_PATH_IMAGE003
实施例4
选取微孔直径为3.8-4.2μm的微孔数量的占总微孔数量的比例（即孔径占比率）不同但其他参数均相同的振动筛雾化器，检测其应用于妥布霉素吸入溶液（处方2）雾化效果的影响，结果见表4。
Figure 431988DEST_PATH_IMAGE004
实施例5
比较振动筛雾化器和压缩空气雾化器雾化妥布霉素吸入溶液（处方1）的效果，振动筛雾化器选用符合本发明要求的雾化器，压缩空气雾化器选用某进口雾化器（PariTurboBoy N），两款雾化器雾化相同时间内的药液，对比两款雾化器的给药效果，结果见表5。
Figure 931846DEST_PATH_IMAGE005
实施例6
选取市场上采购到的不同品牌的振动筛雾化器，检测它们与本发明的振动筛雾化器应用于妥布霉素吸入溶液（处方1）雾化效果的影响，本发明的振动筛雾化器参数见表6，测试结果见表7。
Figure 754309DEST_PATH_IMAGE006
Figure 21342DEST_PATH_IMAGE007
实施例7
本发明的振动筛雾化器参数见表8，以妥布霉素吸入溶液（处方1）进行测试，考察不同的打孔锥度对雾化速率的影响，测试结果见表9。
Figure 220242DEST_PATH_IMAGE008
Figure 826804DEST_PATH_IMAGE009
实施例8-11
处方：妥布霉素（6w/v%）、氯化钠（0.225w/v%）、硫酸（适量）、氢氧化钠（必要时加入适量）、注射用水，pH值为6.2。
工艺：配液罐中加入75kg注射用水，控温不超过60℃，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为6.2。补加注射用水至100kg，搅拌10min，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。通过控制药液的雾滴粒径，测定递送速率、递送总量以及微细粒子剂量。表10显示了实施例8-11的雾滴粒径。
Figure 820168DEST_PATH_IMAGE010
递送速率和递送总量：根据中国药典2020年版四部通则0111吸入溶液中吸入液体制剂项下[递送速率和递送总量]的规定进行检查。
微细粒子剂量：根据中国药典2020年版四部通则0951吸入溶液微细粒子空气动力学特性测定法，采用装置NGI进行测定。测定结果见表11所示。
Figure 574497DEST_PATH_IMAGE011
注：微细粒子分数=微细粒子剂量/递送剂量，其中微细粒子剂量（FPD）是指空气动力学粒径小于5.39微米的微细粒子的剂量。
应用例1妥布霉素吸入溶液的临床试验
试验药物：
试验组：妥布霉素吸入溶液处方：妥布霉素（6w/v%）、氯化钠（0.225w/v%）、硫酸（适量）、氢氧化钠（必要时加入适量）、注射用水，pH值为6.0。
对照组：安慰剂，生理盐水（0.9w/v%）
用量：
本品仅供吸入使用。推荐剂量为每次一支（300mg），每日两次，持续28天，无需根据体重调节剂量。
本品用药周期为28天，两个用药周期之间应间隔28天，即患者持续用药28天后，停止用药28天，然后恢复用药。
每日两次用药间隔时间尽可能接近12小时，应不少于6小时。如漏用一次药物，则应在距下次计划用药时间至少6小时前尽快补用。如距下次计划用药时间不足6小时，则无需补用，下次仍按原计划时间及剂量用药。
使用说明：
使用振动筛雾化器（参数如表12所示），每次雾化时取本品1支，拧开瓶盖后将药液全部挤入雾化器的雾化杯中，开启雾化器，经口吸入至雾化完全（没有起雾产生，约10~15分钟）。
接受多种吸入疗法的患者建议在吸入本品之前吸入其他药物。本品不可稀释，或在雾化器中与其他药物混合使用，不可用于皮下、静脉或鞘内注射。
使用本品前，请仔细阅读患者信息使用说明书，了解如何使用本品的详细信息，并遵循振动筛雾化器的使用和保养说明。吸入本品时，患者应正坐或直立，保持雾化器竖直正握，并通过雾化器的咬嘴/面罩正常呼吸。
Figure 498460DEST_PATH_IMAGE012
项目组进行多中心、随机、双盲、基础治疗、安慰剂平行对照临床研究，测试妥布霉素吸入溶液治疗伴肺部铜绿假单胞菌感染的成人支气管扩张症有效性和安全性。该研究共筛选594例支气管扩张症受试者，最终入组357例。受试者完成筛选期全部检查且经研究者评估合格的受试者，进行访视2A痰培养检测。检测结果符合纳入标准后进入访视2B，随机分配至试验组或对照组，进入治疗期。在治疗期分别接受妥布霉素吸入溶液（300mg/5ml/次，2次/日）或安慰剂（生理盐水）（5ml/次，2次/日）雾化吸入治疗，受试药物及对照药物均采用用药28天、停药28天的间歇给药方式，循环2次。
研究主要采用两项主要疗效终点指标：1）治疗后第29天痰培养铜绿假单胞菌（PA）的负荷较基线的改变量；2）治疗后第29天QOL-B-RSS评分较基线的改变量。
试验结果：针对调整意向治疗集（MITTS）经过以基线为协变量进行协方差分析，在校正分组因素、中心因素、随机化控制及缺失值填补后，试验组（即本发明的技术方案）PA负荷最小二乘均值下降2.50 Log10cfu/g（SE：0.28），对照组PA负荷最小二乘均值下降0.76Log10cfu/g(SE：0.27)，两组间最小二乘均值差值为1.74 Log10cfu/g，95%CI为1.12-2.35（P＜0.001），中心效应不显著，表明试验组PA的负荷下降值优效于对照组。
针对MITTS经过以基线为协变量进行协方差分析，在校正分组因素、中心因素、随机化控制及缺失值填补后，试验组QOL-B-RSS评分最小二乘均值上升8.48分（SE：0.97），对照组QOL-B-RSS评分最小二乘均值上升0.56分（SE：0.97），两组间最小二乘均值差值为7.91分，95%CI为5.72-10.11（P＜0.001），中心效应不显著，表明了试验组QOL-B-RSS评分优效于对照组。
发明人针对处方2进行了上述实验，达到了和处方1相同的临床治疗效果。

Claims (12)

1.包含妥布霉素吸入溶液的药物组件在制备用于治疗支气管扩张症的药物产品中的用途，
其中，所述药物组件包括：
（a）妥布霉素吸入溶液；和
（b）与所述妥布霉素吸入溶液相配合使用的振动筛雾化器；
其中，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1400-1800个微孔；
所述妥布霉素吸入溶液的雾滴粒径是：D10为0.5μm~2.5μm，D50为2.0μm~4.2μm，D90为6.0μm~9.0μm；空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比不小于45%；
其中，所述微孔的直径为3.8-4.2μm的微孔数量的占总微孔数量的比例不少于80%；
所述振动筛雾化器的振动频率为110-160KHz；
所述振动筛雾化器的雾化速率为0.47-0.55 ml/min；
所述振动筛雾化器中微孔的断面呈阶梯状分布，锥度为30-50度。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1600-1800个微孔。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述振动筛雾化器的电流为1A，±2%；电压为5V ，±2%。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比为45%~84％。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述妥布霉素吸入溶液雾滴粒径是：D10为0.5μm~1.5μm，D50为3.0μm~3.5μm，D90为6.0μm~8.5μm。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述妥布霉素吸入溶液中，妥布霉素的含量为4％～8％(w/v)，氯化钠的含量为0.1％～0.9％(w/v)，pH值为4.5-7.5。
7. 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件，所述药物组件包括：
（a）妥布霉素吸入溶液；和
（b）与所述妥布霉素吸入溶液相配合使用的振动筛雾化器；
其中，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1400-1800个微孔；
所述妥布霉素吸入溶液的雾滴粒径是：D10为0.5μm~2.5μm，D50为2.0μm~4.2μm，D90为6.0μm~9.0μm；空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比不小于45%；
其中，所述微孔的直径为3.8-4.2μm的微孔数量的占总微孔数量的比例不少于80%；
所述振动筛雾化器的振动频率为110-160KHz；
所述振动筛雾化器的雾化速率为0.47-0.55 ml/min；
所述振动筛雾化器中微孔的断面呈阶梯状分布，锥度为30-50度。
8.根据权利要求7所述的药物组件，其特征在于，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1600-1800个微孔。
9. 根据权利要求7所述的药物组件，其特征在于，所述振动筛雾化器的电流为1A，±2%；电压为5V ，±2%。
10.根据权利要求7所述的药物组件，其特征在于，空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述妥布霉素吸入溶液的质量百分比为45%~84％。
11.根据权利要求7所述的药物组件，其特征在于，所述妥布霉素吸入制剂雾滴粒径是：D10为0.5μm~1.5μm，D50为3.0μm~3.5μm，D90为6.0μm~8.5μm。
12.根据权利要求7所述的药物组件，其特征在于，所述妥布霉素吸入溶液中，妥布霉素的含量为4-8％(w/v)，氯化钠的含量为0.1％～0.9％(w/v)，pH值为4.5-7.5。
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