JP2024501372A

JP2024501372A - 吸入用医薬組成物

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Publication number: JP2024501372A
Application number: JP2023563146A
Authority: JP
Inventors: リー、チャンチュン; リー、ウェンホア; チン、チーホン; リウ、ホアリー; リー、チンフェン; ニエ、シアンチアン
Original assignee: シャンハイホイルンファーマシューティカルカンパニーリミテッド; シャンハイホイルンチアンスーファーマシューティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2020-12-31
Filing date: 2021-12-29
Publication date: 2024-01-11
Also published as: EP4272736A1; WO2022143722A1; AU2021413439A1; US20240082203A1; KR20230127289A; CN114681435A; CA3203853A1; CN116635018A

Abstract

本発明は、Ｎ－［２－［［［４－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ）フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゾイル］－（Ｓ）－グリシンナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤、並びに任意選択の界面活性剤を含む吸入用医薬組成物に関する。本発明の吸入用医薬組成物は、薬物の安定性を向上させることができ、吸入霧化装置により霧化された後の吸入液滴の均一性を良好に維持することができる。

Description

本発明は、医学の分野に関し、具体的には吸入用のシベレスタットナトリウム又はその水和物の医薬組成物に関する。

シベレスタット（Ｎ－［２－［［［４－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ）フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゾイル］－（Ｓ）－グリシン）は、全身性炎症反応症候群の急性肺損傷又は急性呼吸窮迫症候群の治療に使用される好中球エラスターゼ（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓｅ）阻害剤である。通常、そのナトリウム塩四水和物が使用される。シベレスタットは以下の構造を有する：

市販された既知のシベレスタットナトリウムは注射剤であり、製剤処方にはマンニトール、水酸化ナトリウムなどの補助剤が含まれている。シベレスタットナトリウムは現在注射剤としてのみ販売され、２４時間持続点滴など長時間にわたる持続投与が必要であり、かつ急性肺損傷患者は重篤な状態にあることが多く投与が困難であるため、投与が容易な投与方法の開発が急務となっている。

文献１には、経口吸入又は鼻腔吸入によるシベレスタットナトリウム乾燥粉末吸入剤が開示されている。吸入剤には、レボグルコシド、シクロデキストリン、ソルビトール、キチン質、ヒドロキシメチルスターチナトリウムなどの帯電防止剤、及びポロクサマー、ジラウロイルホスファチジルコリンなどの補助成分などの界面活性成分が添加されている。そして、この吸入剤が速やかに薬効を発揮し、医療用途を効果的に増大させることができることが開示されている。しかし、シベレスタットナトリウム注射用凍結乾燥粉末を直接吸入に使用すると、マンニトールの存在により気道狭窄、喘息などの副作用が起こりやすく、通常は直接吸入に使用できず、特に人体の直接吸入には適さない。

文献２には、平均粒径２０～４０μｍの肺疾患治療用徐放性マイクロスフェアが開示されている。この徐放性マイクロスフェアに使用できる薬物には、シベレスタットナトリウムが含まれる。

文献３にはシベレスタットナトリウムの注射用凍結乾燥製剤が記載され、不活性成分にはリン酸二水素ナトリウムと水酸化ナトリウムからなるｐＨ調整剤及び賦形剤の乳糖又はマンニトールが含まれる。同様に、この注射用凍結乾燥粉末は、直接吸入に使用できず、特に人体の直接吸入には適さない。

文献４に開示された注射用シベレスタットナトリウムの凍結乾燥製剤には、リン酸三ナトリウム及びその水和物、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択されるｐＨ調整剤が含まれている。

文献５には、注射用シベレスタットナトリウムの凍結乾燥製剤が、ｐＨ調整剤である無水炭酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムを含むことが開示されている。文献４の記載によれば、この過程で当該凍結乾燥製剤のｐＨが上昇し、多量の分解生成物が得られることが証明されている。凍結乾燥品を６０℃で２週間置いた場合、シベレスタットナトリウムの残存率は９１．４％にとどまった。

既存の文献報告に開示されたシベレスタットナトリウム製剤は、注射用凍結乾燥粉末であるか、又は乾燥粉末吸入剤であるため、先行技術のいずれも臨床上のニーズを満たすことができない。患者にとって、持続注射を回避でき、投与に便利で、かつ期待される治療効果が得られるシベレスタットナトリウム製剤が急務となっている。
文献１：ＣＮ１０７９１３２６１Ａ
文献２：ＥＰ２９１３０４
文献３：ＣＮ１０４１０７１７２Ａ
文献４：ＣＮ１２６３７３６Ｃ
文献５：ＵＳ７６３８５５６Ｂ２

シベレスタットナトリウムの水への溶解度は０．４ｍｇ／ｍＬ未満であり、注射剤又は吸入剤として使用されてこの溶解度は医薬品の要件を満たすことができない。同時に、シベレスタットナトリウムは水溶液中で加水分解を受けやすく、以下の構造の不純物（以下、「不純物Ａ」という）が生成される。

研究によると、シベレスタットナトリウムについては、水溶液のｐＨが高いほど、水溶液中でのシベレスタットナトリウムの溶解度は向上するが、ｐＨの増加により、シベレスタットナトリウムの加水分解度が明らかに増加することがわかった。注射用凍結乾燥製剤のシベレスタットナトリウムの溶解度、ｐＨ及び加水分解度の間の関係は、先行技術に記載されている。しかしながら、先行技術には、吸入用シベレスタットナトリウムの医薬組成物、特に吸入溶液として製造できる医薬組成物については何ら記載がない。

吸入用医薬組成物には、注射用凍結乾燥製剤の補助剤であるマンニトールが含まれておらず、吸入用医薬組成物中のシベレスタットナトリウム又はその水和物の重量比の増加は、吸入用医薬組成物の安定性に重大な影響を与え、例えば、不純物の含有量が増加し、かつ霧化後の液滴の均一性が悪くなり、液滴の粒径を制御することが困難となる。

上記課題を解決するために、本発明は、シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤を含む吸入用医薬組成物を提供する。
本発明に記載のｐＨ調整剤は、前記医薬組成物中のシベレスタットナトリウムの溶解度を２．５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、及び／又は前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、又は前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を７．５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、又は前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を１０．０ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、又は前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を１５．０ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、又は前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を２０．０ｍｇ／ｍＬ以上にすることができる。

本発明に記載のｐＨ調整剤は、薬学的に許容される酸、塩基及び対応する塩又は酸、塩基、塩から任意に構成される緩衝系である。非限定的な例としては、有機塩基、有機酸及びその対応する塩、無機酸、無機塩基及びその対応する塩が含まれるが、これらに限定されない。無機酸及び塩としては、塩酸、リン酸、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩が含まれる。有機塩基は、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモールであり、有機酸は、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸及び対応する塩などであり、通常の炭酸塩は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウムなどであり、通常の重炭酸塩は、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどであり、無機塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物であり、リン酸塩は、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及びその水和物であり、通常のアルカリ金属水酸化物は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどである。

本発明に記載のｐＨ調整剤は、前記吸入用医薬組成物のｐＨ値の範囲を３．０～１０．０にすることができ、好ましい実施形態として、前記ｐＨ値の範囲は４．０～９．５であり、又は前記ｐＨ値の範囲は５．０～９．０であり、又は前記ｐＨ値の範囲は５．５～８．５である。本発明は、ｐＨ調整剤によりシベレスタットナトリウムを含む吸入医薬組成物が優れた溶解性能を示すことを可能にする。

本発明に記載のｐＨ調整剤の溶液中の質量体積比（ｗ／ｖ、ｍｇ／ｍＬ）の範囲は、０．１～３０．０ｍｇ／ｍＬであり、好ましい実施形態として、本発明に記載のｐＨ調整剤の質量体積比の範囲は、０．１～２５．０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましい実施形態として、本発明に記載のｐＨ調整剤の質量体積比の範囲は、０．５～２０．０ｍｇ／ｍＬである。

本発明の吸入用医薬組成物の浸透圧調整剤としては、非限定的な例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコース、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、キシリトールなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施形態として、浸透圧調整剤は塩化ナトリウム、グルコースから選択される。本発明に記載の浸透圧調整剤は、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度を２５０～４５０ｍＯｓｍ／ｋｇにし、又は前記浸透圧調整剤は、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度を２５０～４００ｍＯｓｍ／ｋｇにし、又は前記浸透圧調整剤は、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度を２５０～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇにする。前記浸透圧範囲において、本発明の吸入用医薬組成物は良好な安定性を示す。

本発明に記載の吸入用医薬組成物は、任意選択で界面活性剤を含む。界面活性剤の含有量は０．０１～１０．０ｍｇ／ｍＬであり、好ましい実施形態として、界面活性剤の含有量は０．０１～５．０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましい実施形態として、界面活性剤の含有量は０．０１～３．５ｍｇ／ｍＬである。

本発明に記載の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤ではない。選択可能な界面活性剤として、非限定的な例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、モノオレイン酸エチレングリコール、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、トリオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸ソルビタン、ポロキサマー、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－４０、ポリソルベート－６０、ポリソルベート－８０、ポリオキシエチレンヒマシ油などが挙げられる。本発明の好ましい実施形態として、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート－８０から任意に選択される。

本発明のさらなる態様は、シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤を含む吸入用医薬組成物を提供し、前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を２．５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度は２５０～４００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、かつ本発明に記載の吸入用医薬組成物は、
（１）前記吸入用医薬組成物のｐＨ値が３．０～１０．０であること、
（２）前記吸入用医薬組成物の不純物の合計量が２．０％を超えないこと、
（３）任意選択で界面活性剤を含むこと、の少なくともいずれか一つの特徴を有する。

本発明のさらなる態様は、シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤及び界面活性剤を含む吸入用医薬組成物を提供し、前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を２．５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度は２５０～４００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、前記界面活性剤の含有量は０．０１～１０．０ｍｇ／ｍＬである。

本発明に記載の吸入用医薬組成物は、１日１回、２回、３回又はそれ以上投与することができる。好ましい実施形態として、１回の投与量は５００ｍｇを超えず、１日の総投与量は２０００ｍｇ／日を超えない。

本発明に記載の吸入用医薬組成物は、前記吸入医薬組成物を担体に溶解し、既存の従来の吸入装置により霧化されてから吸入される。したがって、本発明は、シベレスタットナトリウム又はその水和物の吸入用医薬組成物と所定用量の水とを含む薬物キットをさらに提供し、前記用量は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ又はそれ以上の用量である。本発明に記載の吸入用医薬組成物は、使用前に水、例えば蒸留水、注射用水と混合して溶解し、その後、薬物を疾患部位に送達することができる任意の霧化器であり得る投与装置により霧化されてから吸入投与される。

本発明のさらなる態様は、予定の時間内に再溶解することができる吸入用医薬組成物を提供し、前記再溶解時間は、６０ｓ未満、又は５０ｓ未満、又は４０ｓ未満、又は３５ｓ未満、又は３０ｓ未満、又は２５ｓ未満、又は２０ｓ未満である。前記組成物は、シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、及び任意選択の界面活性剤を含む。前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を２．５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、モル浸透圧濃度は２５０～４００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、前記界面活性剤の含有量は０．０１～１０．０ｍｇ／ｍＬである。本発明の好ましい実施形態として、前記医薬組成物は４０ｓ未満で再溶解し、本発明の好ましい実施形態として、前記医薬組成物は３０ｓ未満で再溶解する。

本発明のさらなる態様は、シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、及び任意選択の界面活性剤を含む、肺疾患の治療のための吸入用医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、担体、例えば水、生理食塩水などと混合した後、吸入投与器により霧化されてから吸入される。吸入された霧化粒子（又は液滴と呼ばれる）の空気力学的質量中央値（ＭＭＡＤ）は０．１～１５．０μｍであり、本発明の好ましい実施形態として、吸入された霧化粒子（又は液滴と呼ばれる）の空気力学的質量中央値（又は粒径と呼ばれる）は０．１～１０．０μｍであり、本発明のさらに好ましい実施形態として、吸入された霧化粒子の空気力学的質量中央値は０．５～７．０μｍであり、本発明のさらに好ましい実施形態として、吸入された霧化粒子の空気力学的質量中央値は０．５～５．０μｍである。本発明のさらに好ましい実施形態として、吸入された霧化粒子の空気力学的質量中央値が５．０μｍ未満の割合（又は細粒分と呼ばれる）は５０％以上であり、さらに好ましい実施形態として、吸入された霧化粒子の空気力学的質量中央値が５．０μｍ未満の割合（又は細粒分と呼ばれる）は６０％以上であり、さらに好ましい実施形態として、吸入された霧化粒子の空気力学的質量中央値が５．０μｍ未満の割合（又は細粒分と呼ばれる）は７０％以上である。

本発明のさらなる態様は、シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤及び界面活性剤を含む吸入用医薬組成物を提供し、前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度は２５０～４００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、かつ本発明に記載の吸入用医薬組成物は、
（１）前記吸入用医薬組成物のｐＨ値が５．０～９．０であること、
（２）前記吸入用医薬組成物の不純物の合計量が１．５％を超えないこと、
（３）前記吸入用医薬組成物を霧化器により霧化した後の粒径が０．５～７．０μｍであること、
（４）前記吸入用医薬組成物の溶液中での再溶解時間が３０ｓ以下であること、の少なくともいずれか一つの特徴を有する。

本発明のさらなる態様は、疾患の治療方法、及び疾患を治療するための薬物の製造における吸入用医薬組成物の使用を提供し、前記疾患はエラスターゼによって引き起こされ、前記疾患は肺疾患であり、前記肺疾患は急性肺損傷（ＡＬＬ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などを含む。前記治療方法又は使用は、シベレスタットナトリウム又はその水和物の吸入用医薬組成物の所定用量を投与することにより行われ、前記用量は１回５００ｍｇを超えず、１日の総投与量は２０００ｍｇ／日を超えない。

本発明のさらなる態様は、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、シベレスタットナトリウム及び／又は界面活性剤を水に溶解し、充填後に凍結乾燥する吸入用医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明は実験により、界面活性剤はシベレスタットナトリウムの安定性に不利であり、界面活性剤の添加は本発明の医薬組成物中のシベレスタットナトリウム又はその水和物の不純物の含有量の増加をもたらすことを発見し、本発明は、医薬組成物中の各成分の含有量を、例えば、不純物の合計量が２．０％を超えない、又は１．５％を超えないよう制御することにより安定性に優れた医薬組成物を得、かつ所定の時間内（例えば、３０ｓ未満）に吸入医薬組成物を再溶解することができ、霧化後に粒径範囲で良好な均一性を維持することができる。

急性肺損傷又は急性呼吸窮迫症候群の患者では、シベレスタットナトリウム又はその水和物を吸入し、薬物を肺胞に沈着させるために霧化後の粒径が特定の範囲（０．５～７．０μｍ）内である必要があり、粒径が小さすぎると吐き出されやすくなり治療効果が失われ、粒径が大きすぎると霧化された粒子が主に上気道に沈着し、薬物の吸収部位に影響を与える。不適切な粒径は、薬物の吸収と治療効果に直接影響を与え、また潜在的な副作用を増加させる。したがって、本発明の吸入用医薬組成物は、安定性が良好であるだけでなく、霧化器により霧化後の粒子の粒径が０．５～７．０μｍの範囲に均一に分布し、良好な治療効果を得ることができる。

用語の説明
本発明に記載の「水和物」とは、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などを指し、好ましくは、シベレスタットナトリウムは四水和物の形態で存在する。

本発明の実施形態は、本発明の技術的解決策を説明するために非限定的に使用され、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明で使用される薬物は既存の文献に報告されている方法により製造することができ、特に断りのない限り、使用される試薬は全て市販のものを購入して使用する。本発明において、組成物中の不純物の含有量は高速液体クロマトグラフィーにより測定され、溶液のｐＨ値はｐＨ測定装置により検出され、溶液の浸透圧は浸透圧測定装置により測定される。本発明における「ＭＭＡＤ」という用語は、空気力学的質量中央値を指す。

参照例１
ＣＮ１０４１０７１７２特許の方法を参考に、４０ｍｇ／ｍｌのマンニトール水溶液を調製し、２０ｍｇ／ｍｌのシベレスタットナトリウム四水和物を加えて分散させ、リン酸二水素ナトリウム－水酸化ナトリウム緩衝液で原料薬物を溶解し、薬液のｐＨは７．６であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥して製品を得た。

凍結乾燥製品を６０℃の高温に置いて安定性を調べたところ、０日目に再溶解した試料のｐＨは７．６であり、主な分解不純物Ａの含有量は０．７％であり、不純物の合計量は０．８％であり、６０℃の高温で１０日目に再溶解した試料のｐＨは７．６であり、不純物Ａの含有量は１．６％であり、不純物の合計量は１．８％であった。

参照例２
ＣＮ１２６３７３６Ｃ特許に開示された方法を参考に、４０ｍｇ／ｍｌのマンニトール水溶液を調製し、２０ｍｇ／ｍｌのシベレスタットナトリウム四水和物を分散させ、リン酸三ナトリウム－水酸化ナトリウム緩衝液で原料薬物を溶解し、薬液のｐＨは７．８であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

凍結乾燥製品を６０℃の高温に置いて安定性を調べたところ、０日目に再溶解した試料のｐＨは７．８であり、主な分解不純物Ａの含有量は１．０％であり、不純物の合計量は１．３％であり、６０℃の高温で１０日目に再溶解した試料のｐＨは７．９であり、不純物Ａの含有量は１．５％であり、不純物の合計量は１．７％であった。

実施例１
処方の調製プロセス：水溶液に塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムを順次に加え、濃度はそれぞれ６ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌであり、水酸化ナトリウムは０．１７ｍｇ／ｍｌであり、シベレスタットナトリウム四水和物５ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．２であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

凍結乾燥製品を６０℃に置いて安定性を調べたところ、０日目に再溶解した試料のｐＨは７．２であり、主な分解不純物Ａの含有量は０．２０％であり、不純物の合計量は０．３７％であり、６０℃の高温で１０日目に再溶解した試料のｐＨは７．３であり、不純物Ａの含有量は０．３１％であり、不純物の合計量は０．５２％であった。

実施例２
薬液の調製方法は実施例１と同様であり、また０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、５ｍＬ充填し、凍結乾燥した。
凍結乾燥製品を６０℃に置いて安定性を調べたところ、０日目に再溶解した試料のｐＨは７．３であり、主な分解不純物Ａの含有量は０．２２％であり、不純物の合計量は０．３８％であり、６０℃の高温で１０日目に再溶解した試料のｐＨは７．２であり、不純物Ａの含有量は０．７２％であり、不純物の合計量は０．９８％であった。

実施例３
吸入用処方の調製プロセス：水溶液に塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムを順次に加え、濃度はそれぞれ６ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌであり、水酸化ナトリウムは０．３４ｍｇ／ｍｌであり、シベレスタットナトリウム四水和物７．５ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．４であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

実施例４
実施例３の薬液に０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、充填し、凍結乾燥した。

実施例１～実施例４及び参考例１の安定性の結果を以下の表に示す。

注：浸透圧の単位はｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、すべての凍結乾燥試料は調製液の濃度まで水に再溶解された。再溶解時間とは、凍結乾燥製剤を５ｍＬの水溶液に再溶解する時間を指す。

本発明の吸入用医薬組成物は、薬物の安定性を著しく改善し、不純物Ａの含有量及び不純物の合計量を低減し、かつ０日目及び１０日目のｐＨ値が安定である。ポリソルベート－８０を含む処方の場合、再溶解時間をさらに短縮することができる。

実施例５
吸入用処方の調製プロセス：６ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム水溶液を調製し、トロメタモールは０．５ｍｇ／ｍｌであり、シベレスタットナトリウム四水和物５ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．２であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

凍結乾燥製品を６０℃に置いて安定性を調べたところ、０日目に再溶解した試料のｐＨは７．２であり、主な分解不純物Ａの含有量は０．１３％であり、不純物の合計量は０．２５％であり、６０℃の高温で１０日目に再溶解した試料のｐＨは７．２であり、不純物Ａの含有量は０．２８％であり、不純物の合計量は０．４９％であった。
同じ調製プロセスで、トロメタモールが０．２４２ｍｇ／ｍｌの場合、薬物は完全に溶解せず、清澄化しなかった。

実施例６
吸入用処方の調製プロセス：６ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム水溶液を調製し、炭酸ナトリウムは１０ｍｇ／ｍｌであり、シベレスタットナトリウム四水和物２０ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは９．０であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

凍結乾燥製品を６０℃に置いて安定性を調べたところ、０日目に再溶解した試料のｐＨは９．１であり、主な分解不純物Ａの含有量は０．４４％であり、不純物の合計量は０．５７％であり、６０℃の高温で１０日目に再溶解した試料のｐＨは９．５であり、不純物Ａの含有量は１．０３％であり、不純物の合計量は１．１２％であった。

実施例７
吸入用処方の調製プロセス：１０ｍｇ／ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液を調製し、シベレスタットナトリウム四水和物２０ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは８．１であり、充填し、凍結乾燥した。

実施例８
吸入用処方の調製プロセス：実施例７の薬液に４ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは８．１であり、充填し、凍結乾燥した。

実施例９
吸入用処方の調製プロセス：６ｍｇ／ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液を調製し、シベレスタットナトリウム四水和物２０ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．８であり、充填し、凍結乾燥した。

実施例１０
吸入用処方の調製プロセス：実施例９の薬液に４ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．８であり、充填し、凍結乾燥した。

実施例１１
吸入用処方の調製プロセス：実施例９の薬液に８ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．８であり、充填し、凍結乾燥した。

実施例１２
吸入用処方の調製プロセス：４ｍｇ／ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液を調製し、シベレスタットナトリウム四水和物１０ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．８であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

実施例１３
吸入用処方の調製プロセス：実施例１２の薬液に４ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．８であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

実施例１４
吸入用処方の調製プロセス：実施例１２の薬液に８ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．８であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

実施例７～実施例１４の安定性の結果を以下の表に示す。

実施例１５
吸入用処方の調製プロセス：０．４ｍｇ／ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液を調製し、塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍｌを加え、シベレスタットナトリウム四水和物１０ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．３であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

実施例１６
吸入用処方の調製プロセス：実施例１５の薬液に０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．３であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

実施例１７
吸入用処方の調製プロセス：１．１ｍｇ／ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液を調製し、９ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を加え、シベレスタットナトリウム四水和物２０ｍｇ／ｍｌを加え、撹拌して溶解し、清澄化させ、薬液のｐＨは７．８であり、５ｍＬの薬液を充填し、凍結乾燥した。

実施例１５～実施例１７の安定性の結果を以下の表に示す。

処方中の原料と補助材料の割合を調整し、４ｍｌ充填し、凍結乾燥して実施例１８～２０の処方を得、２．５ｍｌ充填し、凍結乾燥して実施例２１～２２の処方を得、以下に示す。

実施例２３
霧化特性実験
本発明の粒径測定方法は、参考例１、実施例９、実施例１０、実施例１１の凍結乾燥試料を水で再溶解した後の薬液を採用し、ＰＡＲＩｅｆｌｏｗモデルの霧化器により霧化し、次世代薬剤カスケードインパクター（ＮＧＩ）を採用して空気力学的質量中央値（ＭＭＡＤ）を測定し、流速は１５Ｌ／ｍｉｎであり、その結果、ＭＭＡＤの結果はそれぞれ８．０４７μｍ、３．９２１μｍ、２．００５μｍ、２．０５６μｍであり、本発明の実施例の吸入用医薬組成物は、医薬品の要件を満たす粒径を得ることができ、組成物にポリソルベート８０が含まれる場合には、霧化後の粒径分布がより均一であることが示されている。

実施例１８～実施例２２はいずれも４ｍｌの水で再溶解され、霧化特性はＭＭＡＤのほか、送達総量のパーセンテージ、細粒分という２つのパラメータも検出された。送達総量のパーセンテージとは、薬液を霧化カップに充填して霧化し、吸引ノズルからの送達量の薬物合計量における割合であり、細粒分とは、送達薬物のうち、粒径が５μｍ未満の割合である。

動物実験
実施例１９の処方により、ＳＤラットに単回注射で５ｍｇ／ｋｇを投与した場合と吸入で５ｍｇ／ｋｇを投与した場合の肺曝露量を比較した。市販された注射投与と比較して、吸入投与は肺内での薬物の曝露量を２０．５倍増加させ、薬物が肺内で有効濃度を維持する時間を大幅に延長させた。

本発明に記載の吸入用医薬組成物は、良好な安定性を有し、霧化装置により霧化された後の粒子の均一性を維持することができる。肺疾患患者の吸入投与治療に使用でき、２４時間持続点滴の投与方法を回避し、薬物投与の利便性を大幅に向上させる。動物実験により、本発明の吸入組成物は、注射投与の方法に比べて肺内の薬物濃度及びＡＵＣ値を有意に増加させることが示されている。

Claims

シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤を含む吸入用医薬組成物であって、前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウムの溶解度を２．５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度は２５０～４５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、吸入用医薬組成物。
（１）前記吸入用医薬組成物のｐＨ値が３．０～１０．０であること、
（２）前記吸入用医薬組成物を霧化装置により霧化した後の粒径が０．１～１０．０μｍであること、
（３）任意選択で界面活性剤を含むこと、の少なくとも一つの特徴をさらに有する、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物中のシベレスタットナトリウム又はその水和物の溶解度を５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができる、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
前記ｐＨ調整剤は、前記吸入用医薬組成物の水溶液のｐＨ値を５．０～９．０、及び／又は５．５～８．５にする、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度は２５０～４００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、好ましいモル浸透圧濃度は２５０～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
前記吸入用医薬組成物を霧化装置により霧化した後の粒径は０．５～７．０μｍである、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
前記組成物を担体に溶解し、霧化装置により霧化してから吸入投与する、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
前記担体は水である、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
前記ｐＨ調整剤の含有量は０．１～３０．０ｍｇ／ｍＬであり、好ましい含有量は０．１～２５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
前記界面活性剤の含有量は０．０１～１０．０ｍｇ／ｍＬであり、好ましい含有量は０．０１～５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の吸入用医薬組成物。
シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤を含む吸入用医薬組成物であって、前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウム又はその水和物の溶解度を５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度は２５０～４００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、かつ前記吸入用医薬組成物は、
（１）前記吸入用医薬組成物のｐＨ値が５．０～９．０であること、
（２）前記吸入用医薬組成物を霧化装置により霧化した後の粒径が０．５～７．０μｍであること、
（３）任意選択で界面活性剤を含むこと、の少なくとも一つの特徴を有する、吸入用医薬組成物。
前記浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、グルコースから任意に選択される、請求項１又は１１に記載の吸入用医薬組成物。
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイン８０から任意に選択される、請求項１又は１１に記載の吸入用医薬組成物。
シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤及び界面活性剤を含む吸入用医薬組成物であって、前記ｐＨ調整剤は、前記医薬組成物のシベレスタットナトリウム又はその水和物の溶解度を５ｍｇ／ｍＬ以上にすることができ、前記吸入用医薬組成物のモル浸透圧濃度は２５０～３５０ｍＯｓｍ／Ｌであり、かつ前記医薬組成物のｐＨ値は５．０～９．０である、吸入用医薬組成物。
シベレスタットナトリウム又はその水和物、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤及び界面活性剤を含む吸入用医薬組成物であって、ここで、前記ｐＨ調整剤の含有量は０．１～２５．０ｍｇ／ｍＬであり、前記界面活性剤の含有量は０．０１～５．０ｍｇ／ｍＬであり、モル浸透圧濃度は２５０～３５０ｍＯｓｍ／Ｌであり、ｐＨ値は５．０～９．０である、吸入用医薬組成物。
前記浸透圧調整剤は塩化ナトリウムであり、前記界面活性剤はポリソルベート－８０である、請求項１４又は１５に記載の吸入用医薬組成物。
疾患を治療するための薬物の製造における吸入用医薬組成物の使用であって、前記吸入用医薬組成物を水と混合した後、吸入投与器により霧化してから吸入し、前記疾患は肺疾患である、使用。