KR20230127289A - 흡입용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (N-[2-[[[4-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)페닐]술포닐]아미노]벤조일]-(S)-글리신산 나트륨) 또는 이의 수화물, pH 조절제 및 삼투압 조절제를 포함하고 선택적으로 계면활성제를 포함하는 흡입용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 흡입용 약학적 조성물은 약물의 안정성을 향상시킬 수 있으며, 흡입 무화 장치에 의해 무화된 후 흡입 액적은 우수한 균일성을 유지할 수 있다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로 흡입용 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물의 약학적 조성물에 관한 것이다.
시베레스타트 (N-[2-[[[4-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)페닐]술포닐]아미노]벤조일]-(S)-글리신)은 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase) 억제제로 전신 염증 반응 증후군을 동반한 급성 폐 손상 또는 급성 호흡 곤란 증후군의 치료에 사용된다. 일반적으로 이의 나트륨염 사수화물을 사용한다. 시베레스타트는 다음과 같은 구조를 가진다.
상용화된 알려진 시베레스타트나트륨은 주사제로서, 제제 처방에는 만니톨, 수산화나트륨 등의 보조재가 포함되어 있다. 시베레스타트나트륨은 현재 주사용 제제로만 시판되고 있으며, 환자는 24시간 연속주입과 같은 장기간 지속적인 투여를 필요로 하는데, 급성 폐 손상 환자는 보통 병세가 심각하여 약물을 투여받는데 어려움이 있으므로 간편하고 편리한 투약방법의 개발이 시급하다.
문헌 1은 구강 또는 비강을 통해 흡입되는 시베레스타트나트륨 건조 분말 흡입제를 개시하였다. 흡입제에는 레보사카라이드, 사이클로덱스트린, 소르비톨, 키틴, 하이드록시메틸전분나트륨과 같은 대전방지제와 폴록사머, 디라우로일포스파티딜콜린과 같은 표면활성성분 등 보조재 성분이 첨가된다. 그리고 해당 흡입제가 신속하게 약물 효과를 제공하고 의료 용도를 효과적으로 높일 수 있음이 개시되었다. 그러나 시베레스타트나트륨 주사용 동결건조 분말을 직접 흡입용으로 사용할 경우, 만니톨이 함유되어 있어 기도 수축, 천식 등의 부작용을 일으키기 쉬우므로 통상적으로 직접 흡입용으로 사용할 수 없으며, 특히 인체에 직접 흡입용으로 사용하기에는 적합하지 않다.
문헌 2는 평균 입경이 20 내지 40μm인 폐질환 치료용 서방형 마이크로스피어를 개시하였다. 해당 서방형 마이크로스피어에 사용할 수 있는 약물에는 시베레스타트나트륨이 포함된다.
문헌 3은 시베레스타트나트륨 주사용 동결건조 제제를 기재하였고, 비활성 성분에는 인산이수소나트륨과 수산화나트륨으로 구성된 pH 조절제 및 부형제 유당 또는 만니톨이 포함되어 있다. 마찬가지로 해당 주사용 동결건조분말을 직접 흡입용으로 사용할 수 없으며, 특히 인체에 직접 흡입용으로 사용하기에 적합하지 않다.
문헌 4에 개시된 주사용 시베레스타트나트륨의 동결건조 제제에는 인산삼나트륨 및 이의 수화물, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택되는 pH 조절제가 포함된다.
문헌 5는 주사용 시베레스타트나트륨의 동결건조 제제가 pH 조절제 무수 탄산나트륨 및 염화나트륨을 포함하고 있음을 개시하였다. 문헌 4의 설명에 따르면, 해당 동결건조 제제가 이 과정에서 pH가 증가되고, 대량의 분해 생성물을 얻을 수 있는 것으로 입증되었다. 동결건조 생성물을 60℃에서 2주 동안 방치하였을 때 시베레스타트나트륨의 잔류율은 91.4%에 불과하였다.
기존 문헌 보고에 개시된 시베레스타트나트륨 제제는 주사용 동결건조 분말 또는 건조 분말 흡입제이므로 선행 기술로는 임상적 요구를 충족시킬 수 없다. 환자에게는 연속주사를 피할 수 있고 약물 투여가 편리하며 원하는 치료효과를 달성할 수 있는 시베레스타트나트륨 제제가 절실히 요구되고 있다.
문헌 1: CN107913261 A
문헌 2: EP291304
문헌 3: CN104107172 A
문헌 4: CN1263736 C
문헌 5: US7638556 B2
물에서 시베레스타트나트륨의 용해도는 0.4mg/mL 미만으로 주사제 또는 흡입제로 사용되나, 해당 용해도는 약물 사용의 수요를 충족하지 못한다. 동시에 시베레스타트나트륨은 수용액에서 가수분해되기 용이하므로 하기 구조의 불순물(이하 "불순물 A"라고 함)을 생성한다.
연구에서 시베레스타트나트륨의 경우 수용액의 pH가 높을수록 수용액에서 시베레스타트나트륨의 용해도는 좋아지나, pH가 높아질수록 시베레스타트나트륨의 가수분해도가 유의하게 증가되는 것으로 나타났으며, 주사용 동결건조 제제의 시베레스타트나트륨의 용해도, pH 및 가수분해도 삼자 사이의 관계는 선행기술에 기재되어 있다. 그러나 선행기술에는 흡입용 시베레스타트나트륨의 약학적 조성물, 특히 흡입 용액으로 제조될 수 있는 약학적 조성물에 대해 그 어떠한 기재도 없다.
흡입용 약학적 조성물은 주사용 동결건조 제제의 보조재 만니톨을 포함하지 않으며, 흡입용 약학적 조성물에서 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물의 중량비 증가는 불순물 함량이 증가하고 무화 후 액적의 균일성이 차하며 액적의 입경을 제어하기 어려운 등 흡입용 약학적 조성물의 안정성에 유의적인 영향을 미칠 것이다.
전술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제 및 삼투압 조절제를 포함하는 흡입용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 pH 조절제는 상기 약학적 조성물 중의 시베레스타트나트륨의 용해도가 2.5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 및/또는 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물 중의 시베레스타트나트륨의 용해도가 5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 또는 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물 중의 시베레스타트나트륨의 용해도가 7.5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 또는 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물 중의 시베레스타트나트륨의 용해도가 10mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 또는 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물 중의 시베레스타트나트륨의 용해도가 15mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 또는 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물 중의 시베레스타트나트륨의 용해도가 20.0mg/mL 이상이 되도록 할 수 있다.
본 발명의 pH 조절제는 약학적으로 허용 가능한 산, 염기 및 상응하는 염 또는 산, 염기, 염으로 임의로 구성된 완충 체계이다. 비제한적으로 유기염기, 유기산 및 이에 상응하는 염, 무기산, 무기염기 및 이에 상응하는 염이 포함된다. 무기산 및 염에는 염산, 인산, 인산염, 탄산염, 탄산수소염이 포함된다. 유기염기의 예로는 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이고; 유기산의 예로는 아세트산, 젖산, 구연산, 푸마르산, 주석산 및 상응하는 염 등이고; 통상적으로 사용되는 탄산염의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산암모늄 등이고; 통상적으로 사용되는 탄산수소염의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등이고; 무기염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 등이고; 인산염의 예로는 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 및 이의 수화물 등이고; 통상적으로 사용되는 알칼리 금속 수산화물의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이다.
본 발명의 상기 pH 조절제는 상기 흡입용 약학적 조성물의 pH값의 범위를 3.0 내지 10.0으로 할 수 있으며, 바람직한 방안으로서 상기 pH값의 범위는 4.0 내지 9.5이고, 또는 상기 pH값의 범위는 5.0 내지 9.0이며, 또는 상기 pH값의 범위는 5.5 내지 8.5이다. 본 발명에서 시베레스타트나트륨을 포함하는 흡입용 약학적 조성물은 pH 조절제를 통해 우수한 용해 성능을 나타낸다.
본 발명에서 상기 pH 조절제가 용액에서의 질량 체적비(w/v, mg/mL)의 비율 범위는 0.1 내지 30.0mg/mL이고, 바람직한 방안으로서 본 발명에서 상기 pH 조절제의 질량 체적비의 범위는 0.1 내지 25.0mg/mL이고, 보다 바람직한 방안으로서 본 발명에서 상기 pH 조절제의 질량 체적비의 범위는 0.5 내지 20.0mg/mL이다.
본 발명의 흡입용 약학적 조성물의 삼투압 조절제는 비제한적으로 염화나트륨, 염화칼륨, 포도당, 염화칼슘, 염화마그네슘, 소르비톨, 자일리톨 등을 포함하며, 본 발명의 바람직한 방안으로서, 삼투압 조절제는 염화나트륨, 포도당에서 선택된다. 본 발명의 상기 삼투압 조절제는 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도가 250 내지 450mOsm/kg이 되도록 하고, 또는 상기 삼투압 조절제는 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도가 250 내지 400mOsm/kg이 되도록 하고, 또는 상기 삼투압 조절제는 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도가 250 내지 350mOsm/kg이 되도록 한다. 본 발명의 흡입용 약학적 조성물은 상기 삼투압 범위 내에서 양호한 안정성을 나타낸다.
본 발명의 상기 흡입용 약학적 조성물에는 선택적으로 계면활성제가 포함된다. 계면활성제의 함량은 0.01 내지 10.0mg/mL이고, 바람직한 방안으로서 계면활성제의 함량은 0.01 내지 5.0mg/mL이며, 보다 바람직한 방안으로서 계면활성제의 함량은 0.01 내지 3.5mg/mL이다.
본 발명의 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제 또는 이온성 계면활성제가 아니다. 선택 가능한 계면활성제로, 비제한적인 예로는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노올레이트, 나트륨도데실벤젠설포네이트, 황산도데실나트륨, 글리세릴 트리올리에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴록사머, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-80, 폴리옥시에틸렌 피마자유 등이다. 본 발명의 바람직한 방안으로서, 계면활성제는 황산도데실나트륨, 폴리소르베이트-80에서 임의로 선택된다.
본 발명은 또 다른 한편으로 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제 및 삼투압 조절제를 포함하는 흡입용 약학적 조성물을 제공하고, 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물의 시베레스타트나트륨의 용해도가 2.5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도는 250 내지 400mOsm/kg이며, 또한 본 발명의 흡입용 약학적 조성물은,
① 상기 흡입용 약학적 조성물의 pH값은 3.0 내지 10.0이고,
② 상기 흡입용 약학적 조성물의 불순물의 총 함량은 2.0%를 초과하지 않고,
③ 선택적으로 계면활성제를 포함하는;
상기 특징 중 적어도 어느 하나를 더 포함한다.
본 발명은 또 다른 한편으로 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제, 삼투압 조절제 및 계면활성제를 포함하는 흡입용 약학적 조성물을 제공하고, 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물의 시베레스타트나트륨의 용해도가 2.5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도는 250 내지 400mOsm/kg이고, 상기 계면활성제의 함량은 0.01 내지 10.0mg/mL이다.
본 발명의 상기 흡입용 약학적 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 바람직한 방안으로서, 매회 약물 투여는 500mg을 초과하지 않으며, 일당 약물의 총 투여량은 2000mg/일을 초과하지 않는다.
본 발명의 상기 흡입용 약학적 조성물은 상기 흡입용 약학적 조성물이 담체에 용해되어 기존의 통상적인 흡입 장치에 의해 무화된 후 흡입된다. 따라서, 본 발명은 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물의 흡입용 약학적 조성물 및 소정 투여량의 물을 포함하는 약물 키트를 더 제공하며, 상기 투여량은 1mL, 2mL, 3mL, 4mL, 5mL 또는 그 이상이다. 본 발명의 상기 흡입용 약학적 조성물은 사용 전 증류수, 주사용수 등과 같은 물과 혼합하여 용해된 다음, 약물 투여 장치에 의해 무화된 후 흡입 투여되며, 상기 약물 투여 장치는 약물을 질환 부위로 전달할 수 있는 임의의 무화기일 수 있다.
본 발명은 또 다른 한편으로 예정된 시간 내에 재용해될 수 있는 흡입용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 재용해 시간은 60초보다 작거나, 또는 50초보다 작거나, 또는 40초보다 작거나, 또는 35초보다 작거나, 또는 30초보다 작거나, 또는 25초보다 작거나, 또는 20초보다 작다. 상기 조성물에는 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제, 삼투압 조절제 및 선택적으로 계면활성제가 포함된다. 상기 pH 조절제는 상기 흡입용 약학적 조성물의 시베레스타트나트륨의 용해도가 2.5mg/mL 보다 낮지 않게 하고, 몰 삼투압 농도는 250 내지 400mOsm/kg이고, 상기 계면활성제의 함량은 0.01 내지 10.0mg/mL이다. 본 발명의 바람직한 방안으로서, 상기 약학적 조성물은 40초 미만 내에 재용해되며, 본 발명의 바람직한 방안으로서 상기 약학적 조성물은 30초 미만 내에 재용해된다.
본 발명은 또 다른 한편으로 폐질환 치료에 있어서의, 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제, 삼투압 조절제 및 선택적으로 계면활성제가 포함되는 흡입용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 물, 생리식염수와 같은 담체와 혼합된 후, 흡입 약물 투여기에 의해 무화된 후 흡입된다. 흡입된 무화 입자(또는 액적이라고 함)의 질량 중위 공기역학적 중위 직경(MMAD)은 0.1 내지 15.0μm이고, 본 발명의 바람직한 방안으로서, 흡입된 무화 입자의 질량 중앙값 공기역학적 직경(또는 입경이라 함)은 0.1 내지 10.0μm이고, 본 발명의 보다 바람직한 방안으로서, 흡입된 무화 입자의 질량 중앙값 공기역학적 직경은 0.5 내지 7.0μm이며, 본 발명의 보다 바람직한 방안으로서, 흡입된 무화 입자의 질량 중앙값 공기역학적 직경은 0.5 내지 5.0μm이다. 본 발명의 보다 바람직한 방안으로서, 흡입된 무화 입자의 질량 중앙값 공기역학적 직경이 5.0μm보다 작은 비율(또한 미립자 분율이라고도 함)은 50%보다 작지 않으며, 보다 바람직한 방안으로서, 흡입된 무화 입자의 질량 중앙값 공기역학적 직경이 5.0μm보다 작은 비율(또한 미립자 분율이라고도 함)은 60%보다 작지 않으며, 보다 바람직한 방안으로서, 흡입된 무화 입자의 질량 중앙값 공기역학적 직경이 5.0μm보다 작은 비율(또한 미립자 분율이라고도 함)은 70%보다 작지 않다.
본 발명은 또 다른 한편으로 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제, 삼투압 조절제 및 계면활성제를 포함하는 흡입용 약학적 조성물을 제공하고, 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물의 시베레스타트나트륨의 용해도가 5mg/mL 보다 낮지 않게 하고, 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도는 250 내지 400mOsm/kg이며, 또한 본 발명의 흡입용 약학적 조성물은,
① 상기 흡입용 약학적 조성물의 pH값은 5.0 내지 9.0이고,
② 상기 흡입용 약학적 조성물의 불순물의 총 함량은 1.5%를 초과하지 않고,
③ 상기 흡입용 약학적 조성물이 무화기에 의해 무화된 후, 입경은 0.5 내지 7.0μm이고,
④ 상기 흡입용 약학적 조성물이 용액에서의 재용해되는 시간이 30s보다 길지 않는;
상기 특징 중 적어도 어느 하나를 더 포함한다.
본 발명은 또 다른 한편으로 질환의 치료 방법 및 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 흡입용 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 상기 질환은 엘라스타제에 의해 유발되고, 상기 질환은 폐질환이고, 상기 폐질환은 급성 폐 손상(ALL) 또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 등을 포함한다. 상기 치료 방법 또는 용도는 소정 투여량의 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물의 흡입용 약학적 조성물을 투여하는 것으로, 상기 투여량은 매회 500mg을 초과하지 않고, 일당 총 약물 투여량은 2000mg/일을 초과하지 않는다.
본 발명은 또 다른 한편으로 pH 조절제, 삼투압 조절제, 시베레스타트나트륨 및/또는 계면활성제를 물에 용해시킨 후 충전한 다음 동결건조시키는 흡입용 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 실험을 통해 계면활성제가 시베레스타트나트륨의 안정성에 불리하며, 계면활성제의 첨가는 본 발명의 약학적 조성물에서 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물의 불순물 함량을 증가시킬 수 있음을 발견하여, 본 발명은 예를 들어 총 불순물 함량이 2.0%를 초과하지 않거나, 또는 1.5%를 초과하지 않도록 약학적 조성물 중 각 성분의 함량을 조절하는 것을 통해 안정성이 우수한 약학적 조성물을 수득하고, 예정된 시간 내에(예를 들어, 30초 미만) 흡입용 약학적 조성물을 재용해할 수 있고, 무화 후의 입경 범위에서 보다 우수한 균일성을 유지할 수 있다.
급성 폐 손상 또는 급성 호흡곤란 증후군 환자 중에서 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물을 흡입하고 무화 후의 입경은 약물이 폐포에 침착될 수 있도록 특정 범위(0.5 내지 7.0μm) 내에 있어야 하며, 입경이 너무 작으면 내쉬기 쉬워 치료 효과를 잃게 되고, 입경이 너무 크면 무화 입자가 주로 상부 호흡기에 침착되어 약물의 흡수 부위에 영향을 미친다. 부적절한 입경은 약물의 흡수 및 치료 효과에 직접적인 영향을 미치고 잠재적인 부작용을 증가시킨다. 따라서 본 발명의 흡입용 약학적 조성물은 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 무화기에 의해 무화된 후 입자 입경이 0.5 내지 7.0μm 범위 내에 균일하게 분포되어 있으므로 우수한 치료효과를 얻을 수 있다.
용어 설명
본 발명에서 "수화물"은 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 지칭하며, 바람직하게는 시베레스타트나트륨은 사수화물의 형태로 존재한다.
본 발명의 실시형태는 본 발명의 기술적 해결책을 예시하기 위해 비제한적으로 사용되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명에서 사용되는 약물은 기존 문헌에 보고된 방법으로 제조될 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 모든 시약은 시판되는 것을 구매하여 사용한다. 본 발명에서 조성물의 불순물 함량은 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하고, 용액의 pH값은 pH 측정기로 검출하며, 용액의 삼투압은 삼투압 측정기로 측정한다. 본 발명에서 용어 "MMAD"는 질량 중앙값 공기역학적 직경을 지칭한다.
참조예 1
특허 CN104107172의 방법을 참조하여 40mg/ml의 만니톨 수용액을 조제하고 20mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하여 분산시킨 후, 인산이수소나트륨-수산화나트륨 완충액으로 원료 약물을 용해시키고 약물 용액의 pH는 7.6이며, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켜 완제품을 수득하였다.
동결건조 완제품을 60℃의 고온에 방치하여 안정성을 고찰하였으며, 0일에 재용해한 후 시료의 pH는 7.6, 주요 분해 불순물 A 함량은 0.7%, 총 불순물 함량은 0.8%이었고, 60℃의 고온에서 10일 동안 재용해한 시료의 pH는 7.6, 불순물 A는 1.6%, 총 불순물 함량은 1.8%이었다.
참조예2
특허 CN1263736C에 개시된 방법을 참조하여 40mg/ml의 만니톨 수용액을 조제하고 20mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하여 분산시키고 인산삼나트륨-수산화나트륨 완충액으로 원료 약물을 용해시키고 약물 용액의 pH는 7.8이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
동결건조 완제품을 60℃의 고온에 방치하여 안정성을 고찰하였으며, 0일에 재용해한 후 시료의 pH는 7.8이고, 주요 분해 불순물 A 함량은 1.0%, 총 불순물 함량은 1.3%이며, 60℃의 고온에서 10일 동안 재용해된 시료의 pH는 7.9, 불순물 A는 1.5%, 총 불순물 함량은 1.7%이었다.
실시예 1
처방 조제 과정: 수용액에 염화나트륨과 구연산나트륨을 순차적으로 가하며, 농도는 각각 6mg/ml, 6mg/ml이고, 수산화나트륨은 0.17mg/ml이며, 5mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.2이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
동결건조 완제품을 60℃의 고온에 방치하여 안정성을 고찰하였으며, 0일에 재용해한 후 시료의 pH는 7.2이고, 주요 분해 불순물 A 함량은 0.20%, 총 불순물 함량은 0.37%이며, 60℃의 고온에서 10일 동안 재용해한 후 시료의 pH는 7.3, 불순물 A는 0.31%, 총 불순물은 0.52%이었다.
실시예 2
실시예 1의 약물 약액의 제조 방법과 동일하며, 0.2mg/ml의 폴리소르베이트 80을 가하여 5mL를 충전하여 동결건조시켰다.
동결건조 완제품을 60℃의 고온에 방치하여 안정성을 고찰하였으며, 0일에 재용해한 후 시료의 pH는 7.3이고, 주요 분해 불순물 A 함량은 0.22%, 총 불순물은 0.38%이며, 60℃의 고온에서 10일 동안 재용해한 후 시료의 pH는 7.2, 불순물 A의 함량은 0.72%, 총 불순물은 0.98%이었다.
실시예 3
흡입용 처방의 조제 과정: 수용액에 염화나트륨과 구연산나트륨을 순차적으로 가하며, 농도는 각각 6mg/ml, 6mg/ml이고, 수산화나트륨은 0.34mg/ml이며, 7.5mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.4이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 4
실시예 3의 약액에 0.2mg/ml의 폴리소르베이트 80을 가하여 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 1 내지 실시예 4 및 참조예 1의 안정성 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다.
참고: 삼투압의 단위는 mOsmol/kg이며 모든 동결건조 시료는 조제 용액의 농도까지 물로 재용해하였다. 재용해 시간은 동결건조 제제를 5mL의 수용액에 재용해시키는 시간을 지칭한다.
본 발명의 흡입용 약학적 조성물은 약물의 안정성을 유의하게 향상시킬 수 있고, 불순물 A의 함량 및 총 불순물의 함량을 감소시킬 수 있으며, 0일째 및 10일째에 안정적인 pH 값을 가진다. 폴리소르베이트-80을 함유한 처방의 경우 재용해 시간을 더 한층 단축할 수 있다.
실시예 5
흡입용 처방 조제 과정: 6mg/ml의 염화나트륨 수용액, 0.5mg/ml의 트로메타민을 조제하고 5mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.2이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
동결건조 완제품을 60℃의 고온에 방치하여 안정성을 고찰하였으며, 0일에 재용해한 후 시료의 pH는 7.2, 주요 분해 불순물 A는 0.13%, 총 불순물의 함량은 0.25%이었고, 60℃의 고온에서 10일 동안 재용해한 후 시료의 pH는 7.2, 불순물 A는 0.28%, 총 불순물의 함량은 0.49%이었다.
동일한 조제 과정에서 트로메타민이 0.242mg/ml일 때 약물이 완전히 맑게 용해되지 않았다.
실시예 6
흡입용 처방 조제 과정: 6mg/ml의 염화나트륨 수용액, 10mg/ml의 탄산나트륨을 조제하고 20mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 9.0이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
동결건조 완제품을 60℃의 고온에 방치하여 안정성을 고찰하였으며, 0일에 재용해한 후 시료의 pH는 9.1, 주요 분해 불순물 A의 함량은 0.44%, 총 불순물의 함량은 0.57%이었고, 60℃의 고온에서 10일 동안 재용해한 후 시료의 pH는 9.5, 불순물 A의 함량은 1.03%, 총 불순물의 함량은 1.12%이었다.
실시예 7
흡입용 처방 조제 과정: 10mg/ml의 탄산수소나트륨 수용액을 조제하고 20mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 8.1이고, 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 8
흡입용 처방 조제 과정: 4mg/ml의 염화나트륨 및 0.2mg/ml의 폴리소르베이트 80을 실시예 7의 약액에 가하고 교반하여 맑게 용해시키며, 약물 용액의 pH는 8.1이고 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 9
흡입용 처방 조제 과정: 6mg/ml의 탄산수소나트륨 수용액을 조제하고 20mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며, 약물 용액의 pH는 7.8이고 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 10
흡입용 처방 조제 과정: 4mg/ml의 염화나트륨, 0.2mg/ml의 폴리소르베이트 80을 실시예 9의 약액에 가하고 교반하여 맑게 용해시키며, 약물 용액의 pH는 7.8이고 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 11
흡입용 처방 조제 과정: 8mg/ml의 염화나트륨, 0.2mg/ml의 폴리소르베이트 80을 실시예 9의 약액에 가하고 교반하여 맑게 용해시키며, 약물 용액의 pH는 7.8이고 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 12
흡입용 처방 조제 과정: 4mg/ml의 탄산수소나트륨 수용액을 조제하고 10mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.8이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 13
흡입용 처방 조제 과정: 4mg/ml의 염화나트륨, 0.2mg/ml의 폴리소르베이트 80을 실시예 12의 약액에 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.8이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 14
흡입용 처방 조제 과정: 8mg/ml의 염화나트륨, 0.2mg/ml의 폴리소르베이트 80을 실시예 12의 약액에 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.8이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 7 내지 실시예 14의 안정성 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다.
실시예15
흡입용 처방 조제 과정: 0.4mg/ml의 수산화나트륨 수용액을 조제하고, 9mg/ml의 염화나트륨을 가하고, 10mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.3이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 16
흡입용 처방 조제 과정: 실시예 15의 약액에 0.2mg/ml 폴리소르베이트 80을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.3이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 17
흡입용 처방 조제 과정: 1.1mg/ml의 수산화나트륨 수용액을 조제하고, 9mg/ml의 염화나트륨, 0.2mg/ml의 폴리소르베이트 80을 가하고, 20mg/ml의 시베레스타트나트륨 사수화물을 가하고 교반하여 맑게 용해시키며 약물 용액의 pH는 7.8이고, 5mL의 약액을 충전하고 동결건조시켰다.
실시예 15 내지 실시예 17의 안정성 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다.
처방 중 원보조재의 비율을 조절하여 4ml를 충전하고 동결건조하여 실시예 18 내지 20의 처방을 제조하여 수득하였고, 2.5ml를 충전하고 동결건조하여 실시예 21 내지 22의 처방을 수득하였으며, 하기에 나타낸 바와 같다.
실시예23
무화 특성 실험
본 발명의 입경 측정 방법은 참조예 1, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11의 동결건조 시료를 물로 재용해한 후의 약액을 채택하여 PARI eflow 모델 무화기로 무화하고, 차세대 제약 캐스케이드 임팩터(NGI)로 15L/min의 유속에서 질량 중앙값 공기역학적 직경(MMAD)을 측정한 결과, MMAD의 결과는 각각 8.047μm, 3.921μm, 2.005μm, 2.056μm로서, 본 발명의 실시예에 따른 흡입용 약학적 조성물은 약학적 요건을 충족하는 입경을 얻을 수 있으며, 조성물에 폴리소르베이트 80을 포함하는 경우, 무화 후 입자 크기 분포가 더 균일한 것으로 나타났다.
실시예 18 내지 실시예 22는 모두 4ml의 물로 재용해하고 무화 특성은 MMAD 외에, 전달된 총량의 백분율 및 미립자의 분율의 2개의 파라미터를 더 검출하였다. 전달된 총량의 백분율은 약액이 무화 컵에 충전되어 무화될 때 총 약물 양에 대한 노즐을 통해 전달된 양의 비율이고, 미립자 분율은 전달된 약물에서 5μm 미만인 입경의 비율을 지칭한다.
동물 실험
실시예 19의 처방으로 5mg/kg의 1회 주사 투여와 5mg/kg의 흡입 투여로 SD 쥐의 폐 노출량을 비교하였다. 시판된 약물 주사 투여와 비교하여 흡입 투여는 폐에서 약물의 노출량을 20.5배 증가시켜, 약물이 폐에서 유효 농도를 유지하는 시간이 유의하게 연장되었다.
본 발명의 흡입용 약학적 조성물은 안정성이 우수하고, 무화장치에 의해 무화된 입자가 균일성을 유지할 수 있다. 폐질환 환자의 흡입 투여에 사용할 수 있고 24시간 연속 주입을 피하는 투여 방식은 약물 사용의 편의성을 유의하게 향상시켰다. 동물 실험은 본 발명의 흡입용 조성물이 주사 투여 방식에 비해 폐에서의 약물 농도 및 AUC 값을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다.
Claims (17)
- 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제 및 삼투압 조절제를 포함하고, 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물의 시베레스타트나트륨의 용해도가 2.5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도가 250 내지 450mOsm/kg인 흡입용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
① 상기 흡입용 약학적 조성물의 pH 값은 3.0 내지 10.0이고,
② 상기 흡입용 약학적 조성물이 무화 장치에 의해 무화된 후, 입경은 0.1 내지 10.0μm이고,
③ 선택적으로 계면활성제를 포함하는;
상기 특징 중 적어도 하나를 추가로 더 포함하는 흡입용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물 중 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물의 용해도가 5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있는 흡입용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 pH 조절제가 상기 흡입용 약학적 조성물의 수용액이 5.0 내지 9.0의 pH값, 및/또는 5.5 내지 8.5의 pH값을 가지도록 하는 흡입용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도가 250 내지 400mOsm/kg이며, 바람직하게는 몰 삼투압 농도가 250 내지 350mOsm/kg인 흡입용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 흡입용 약학적 조성물은 무화 장치에 의해 무화된 후, 입경이 0.5 내지 7.0μm인 흡입용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물을 담체에 용해시키고 무화 장치에 의해 무화되어 흡입 투여되는 흡입용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 담체가 물인 흡입용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 pH 조절제의 함량이 0.1 내지 30.0mg/mL이고, 바람직하게는 함량이 0.1 내지 25.0mg/mL인 흡입용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 계면활성제의 함량이 0.01 내지 10.0mg/mL이고, 바람직하게는 함량이 0.01 내지 5.0mg/mL인 흡입용 약학적 조성물. - 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제, 삼투압 조절제를 포함하는 흡입용 약학적 조성물로서, 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물의 시베레스타트나트륨의 용해도가 5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도는 250 내지 400mOsm/kg이며,
① 흡입용 약학적 조성물의 pH값은 5.0 내지 9.0이고,
② 상기 흡입용 약학적 조성물이 무화 장치에 의해 무화된 후, 입경은 0.5 내지 7.0μm이고,
③ 선택적으로 계면활성제를 포함하는;
상기 특징 중 적어도 하나를 포함하는 흡입용 약학적 조성물. - 제1항 또는 제11항에 있어서,
삼투압 조절제가 염화나트륨, 포도당에서 임의로 선택되는 흡입용 약학적 조성물. - 제1항 또는 제11항에 있어서,
계면활성제가 황산도데실나트륨, 트윈 80에서 선택되는 흡입용 약학적 조성물. - 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제, 삼투압 조절제 및 계면활성제를 포함하고, 상기 pH 조절제는 상기 약학적 조성물의 시베레스타트나트륨의 용해도가 5mg/mL 이상이 되도록 할 수 있고, 상기 흡입용 약학적 조성물의 몰 삼투압 농도는 250 내지 350mOsm/kg이며, 상기 약학적 조성물의 pH값이 5.0 내지 9.0인 흡입용 약학적 조성물.
- 시베레스타트나트륨 또는 이의 수화물, pH 조절제, 삼투압 조절제 및 계면활성제를 포함하고, 여기서 pH 조절제의 함량이 0.1 내지 25.0mg/mL이고, 계면활성제의 함량이 0.01 내지 5.0mg/mL이고, 몰 삼투압 농도가 250 내지 350mOsm/kg이고, pH값이 5.0 내지 9.0인 흡입용 약학적 조성물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서,
삼투압 조절제는 염화나트륨이고 계면활성제는 폴리소르베이트-80인 흡입용 약학적 조성물. - 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 흡입용 약학적 조성물의 용도로서,
상기 흡입용 약학적 조성물을 물과 혼합한 후, 투약 흡입기에 의해 무화된 후 흡입되는 것이며, 상기 질환이 폐질환인 흡입용 약학적 조성물의 용도.
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