CN104107172B - 西维来司钠注射用冻干粉的制备方法 - Google Patents
西维来司钠注射用冻干粉的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104107172B CN104107172B CN201410155703.1A CN201410155703A CN104107172B CN 104107172 B CN104107172 B CN 104107172B CN 201410155703 A CN201410155703 A CN 201410155703A CN 104107172 B CN104107172 B CN 104107172B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium
- sivelestat
- freeze
- solution
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(C(Oc(cc1)ccc1[N+](*(c(cccc1)c1C(C)=O)=C)([O-])O)=O)(N)NN=C Chemical compound CC(C(Oc(cc1)ccc1[N+](*(c(cccc1)c1C(C)=O)=C)([O-])O)=O)(N)NN=C 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开的西维来司钠注射用冻干粉的制备方法，含有以下基本步骤：（1）将甘露醇和西维来司钠加入到注射用水中，然后用pH调节剂调节上述溶液的pH值，搅拌使西维来司钠溶解得溶液；（2）将步骤（1）中制备的溶液除菌得滤液；（3）将步骤（2）中的滤液进行无菌分装，然后冷冻干燥。其从步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前，控制西维来司钠溶液的温度低于25℃，并且控制步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前的时间不大于10小时。pH调节剂是由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的缓冲液，调节上述溶液pH值在7.0‑8.5之间。本发明减少了制备西维来司钠注射用冻干粉过程中杂质的产生，提高了西维来司钠注射用冻干粉的质量和贮存稳定性，从而改善西维来司钠的临床使用安全性。
Description
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体地说是用于治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症的西维来司钠的注射用冻干粉的制备方法。
背景技术：
西维来司钠化学结构式如下所示：
西维来司钠英文名为Sivelestat sodium，化学名为N-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]苯甲酰基}氨基乙酸钠盐四水合物，分子式为C200H21N2NaO7S·4H2O，分子量为528.5。
西维来司钠是日本小野药品工业公司(Ono Pharmaceutical Co.，LTD）开发的全球首个治疗伴有全身性炎症反应综合症（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的急性肺损伤药物，于2002年4月在日本获得上市许可。
全身性炎症反应综合征基本病理变化是机体内促炎—抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应，是由于感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因素引起的一种全身性炎症反应。
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全。以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变，其发展至严重阶段（氧合指数<200）被称为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）。
临床研究发现西维来司钠可用于治疗伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤。其药理作用和作用机制如下：
1、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制作用
嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种蛋白分解酶，它从聚集于肺的嗜中性粒细胞中游离出来，使肺部结缔组织（肺间质）分解，肺毛细血管通透性增强，导致急性肺功能损伤。此外，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶还在促进嗜中性粒细胞趋化因子的产生、增强炎症反应以及引起伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤等方面起着重要作用。
西维来司钠是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的选择性抑制剂。对各种人或动物的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性具有强烈的拮抗性抑制作用，对其他的丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶以及金属蛋白酶几乎未显示抑制作用。
2、在人嗜中粒弹性蛋白酶引起的仓鼠急性肺损伤模型中，静脉内持续给药可以量效依赖性地抑制支气管肺泡出血（抑制作用有量效依存关系）；在眼镜蛇蛇毒或内毒素引起的仓鼠急性肺损伤模型中，静脉内持续给药可以量效依赖性地抑制血浆或支气管肺泡洗出液中的弹性蛋白酶活性，显示西维来司钠有相关抑制肺损伤作用。
西维来司钠目前上市的剂型为注射用冻干粉制剂，由日本小野公司研发，使用剂量为5mg/kg/天。
由于患有急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症的病人通常病情比较严重，需使用非肠道给药途径的制剂进行治疗；西维来司钠化学性质不稳定，水溶液不能进行高温灭菌，必须采用无菌过滤的方法进行除菌，并且在制成制剂的过程中要使西维来司钠水溶液保持较好的稳定性。
中国专利01125468.8中描述了注射用西维来司钠冻干粉针的制备方法，但在制备西维来司钠注射用冻干粉时对配制西维来司钠溶液的温度没有进行研究，并且对冻干曲线也没有进行研究。此外，上述专利文献中优选氢氧化钠作为pH调节剂，然而在实际操作过程中氢氧化钠容易造成西维来司钠溶液局部过碱（pH值过高），从而导致西维来司钠水解物质增多，造成溶液不稳定和冻干制剂质量下降。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对现有西维来司钠注射用冻干粉制备过程及贮存过程所存在的问题而提供一种西维来司钠注射用冻干粉的制备方法，以提高西维来司钠注射用冻干粉的质量，从而改善西维来司钠的临床使用安全性。
除非另有定义，本文所使用的术语“质量”由西维来司钠注射用冻干粉中杂质的含量以及西维来司钠的含量来限定。“质量”的提高可由三个指标中的任意一种体现：
①与现有技术相比，西维来司钠注射用冻干粉制备过程中杂质的增加量减少，西维来司钠的含量增加；
②与现有技术相比，西维来司钠注射用冻干粉贮存过程中杂质的增加量减少，西维来司钠的含量增加；
③与现有技术相比，西维来司钠注射用冻干粉临床使用时的杂质增加量降低，西维来司钠的含量增加。
本发明的注射用西维来司钠由活性成分西维来司钠和冻干支撑剂甘露醇及pH值调节剂磷酸二氢钠和氢氧化钠组成。本发明使用的辅料均收载于中国药典，安全性较好。
本发明研究发现西维来司钠水溶液容易水解，产生水解杂质，而降低西维来司钠水溶液的温度可以减小西维来司钠的水解。西维来司钠的水解过程如下所示：
此外本发明研究发现，通过对冻干曲线进行优化，降低西维来司钠注射用冻干粉成品中的水分，可显著减少西维来司钠注射用冻干粉成品放置过程的降解，增加其稳定性，提高成品的质量。
中国专利01125468.8研究表明，pH越高，西维来司钠的溶解度越好；同时pH越高，西维来司钠水解得越多。因此需要寻求合适的pH调节剂，将溶液保持在最佳的pH范围内。该文献分别研究了磷酸氢二钠、磷酸三钠、氢氧化钾和氢氧化钠作为pH调节剂对溶液pH的变化，结果表明氢氧化钠是最理想的pH调节剂，西维来司钠剩余率高于其他实验组。
然而在实验过程中，氢氧化钠由于pH值很高，容易造成溶液局部过碱，导致了西维来司钠水解增多。为解决这一技术难题，本发明通过多次实验意外地寻找出了更出色的pH调节剂——氢氧化钠和磷酸二氢钠配制而成的缓冲液，其能维持溶液在最佳最稳定pH值，又避免了局部过碱造成的化合物水解问题，极大地增加了制剂的稳定性。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：
（1）将赋形剂和西维来司钠加入到注射用水中，然后用pH调节剂调节pH值，搅拌使西维来司钠溶解得溶液；
（2）将步骤（1）中制备的溶液进行除菌；
（3）将步骤（2）中的滤液进行无菌分装，然后冷冻干燥。
步骤（1）所述pH调节剂是由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成，控制所述西维来司钠溶液温度低于25℃，并且控制上述溶液从步骤（1）到步骤（3）冷冻干燥前的时间不超过10小时。
在本发明的一个优选实施例中，调节西维来司钠pH值为7.0至8.5，更优选的pH值为7.5至8.5。
上述制备过程中所述的除菌指本领域常用的溶液除菌手段，包括过滤除菌等。
技术方案中所述赋形剂是指除主药以外的附加物，可选自但不限于乳糖、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、木糖醇、氯化钠等等，优选乳糖或甘露醇。在本发明的一个优选的实施例中，赋形剂是甘露醇。
在本发明的一个优选实施例中，从步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前，控制西维来司钠溶液的温度为5至25℃。
在本发明的一个优选实施例中，从步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前，控制西维来司钠溶液的温度为10至20℃。
在本发明的一个优选实施例中，控制步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前的时间不大于5小时。
上述技术方案步骤（3）的冷冻干燥过程是：预先将冻干机的搁板温度降低至-30℃以下，使分装后的步骤（2）中的滤液迅速冷却至-30℃以下，然后在0.5小时至2小时内使温度回升至-20至-25℃，维持1至1.5小时；再降温至-30℃以下，维持该温度1至2小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下）；接着在15至20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-10至0℃，维持-10至0℃真空干燥2至10小时，继续升温；最后在5至8小时内升至30至50℃，维持30-50度真空干燥2至12小时。
本发明通过特别的pH调节剂配方，即由氢氧化钠和磷酸二氢钠组成的缓冲液，严格准确的控制西维来司钠溶液pH值在7.5-8.5的范围内。既保证西维来司钠的溶解度，又能避免pH值过高而导致的西维来司钠水解。
本发明通过降低西维来司钠溶液的温度，可明显抑制西维来司钠的水解，降低水解杂质。
本发明的如下实施例中研究了西维来司钠水溶液的温度对水解杂质产生的影响。
本发明的如下实施例中研究了西维来司钠水溶液的温度对制成的注射用西维来司他钠成品质量的影响。
因为西维来司钠的水解反应是持续的，因此缩短从西维来司钠溶解至冷冻干燥前的时间，也可降低西维来司钠水解杂质的产生。实施例中研究了西维来司钠水溶液稳定性。
此外，冷冻干燥阶段在预冻时采用反复冻结的方法，有利于后期的升华干燥，使西维来司钠注射用冻干粉成分的水分降低至较小的值（水分小于1.0%）。
具体实施方式
下面通过实施例具体描述西维来司钠注射用冻干粉的制备过程，但不局限于以下的实施例。
实施例1
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，1mol/L氢氧化钠溶液调节上述溶液的pH值为7.5，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制溶液温度为25℃，加入针用活性炭0.5g，保持温度为25℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，得到注射用冻干粉。
实施例2
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为7.5，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制溶液温度为25℃，加入针用活性炭0.5g，保持温度为25℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，得到注射用冻干粉。
实施例3
本实施例是对实施例1、2制备的不同的西维来司钠注射用冻干粉的进行检测。分别对实施例1、2中冻干粉外观、pH值、澄清度、有关物质和含量进行测定，结果见下表。结果说明，在制备注射用西维来司他钠时，使用的pH值调节剂不同，对制备的注射用冻干粉的有关物质有较大影响，使用所述的缓冲液优于氢氧化钠溶液。
表1.不同pH调节剂与西维来司钠注射用冻干制剂的质量关系
实施例4：
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制注射用水的温度为30℃，并将该西维来司钠溶液在30℃条件下放置10小时。考察10小时内西维来司钠溶液的有关物质变化。
实施例5：
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制注射用水的温度为25℃，并将该西维来司钠溶液在25℃条件下放置10小时。考察10小时内西维来司钠溶液的有关物质变化。
实施例6：
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制注射用水的温度为20℃，并将该西维来司钠溶液在20℃条件下放置10小时。考察10小时内西维来司钠溶液的有关物质变化。
实施例7：
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制注射用水的温度为15℃，并将该西维来司钠溶液在15℃条件下放置10小时。考察10小时内西维来司钠溶液的有关物质变化。
实施例8：
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制注射用水的温度为10℃，并将该西维来司钠溶液在10℃条件下放置10小时。考察10小时内西维来司钠溶液的有关物质变化。
上述实施例中试验结果如表2所示，结果显示降低西维来司钠水溶液的温度，可以显著抑制西维来司钠的水解，降低水解杂质的产生。
表2：西维来司钠水溶液温度与水解杂质的关系
实施例9
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制注射用水的温度为20℃，并将该西维来司钠溶液在20℃条件下放置24小时。考察24小时内西维来司钠溶液的有关物质变化。实施例9的实验结果见下表3，说明西维来司他钠溶液在放置过程中有关物质逐渐增加。
表3西维来司钠水溶液的稳定性研究
实施例10
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制西维来司他钠溶液的温度为30℃，加入针用活性炭0.5g，保持温度为30℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，预先将冻干机的搁板温度降低至-35℃，使分装后的滤液迅速冷却至-35℃，维持该温度4小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-5℃，维持-5℃真空干燥8小时，继续升温，在7小时内升至40℃，维持40℃真空干燥12小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品。
实施例11
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制西维来司他钠溶液的温度为25℃，加入针用活性炭0.5g，保持温度为25℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，预先将冻干机的搁板温度降低至-35℃，使分装后的滤液迅速冷却至-35℃，维持该温度4小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-5℃，维持-5℃真空干燥8小时，继续升温，在7小时内升至40℃，维持40℃真空干燥12小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品。
实施例12
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制西维来司他钠溶液的温度为20℃，加入针用活性炭0.5g，保持温度为20℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，预先将冻干机的搁板温度降低至-35℃，使分装后的滤液迅速冷却至-35℃，维持该温度4小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-5℃，维持-5℃真空干燥8小时，继续升温，在7小时内升至40℃，维持40℃真空干燥12小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品。
实施例13
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制西维来司他钠溶液的温度为15℃，加入针用活性炭0.5g，保持温度为15℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，预先将冻干机的搁板温度降低至-35℃，使分装后的滤液迅速冷却至-35℃，维持该温度4小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-5℃，维持-5℃真空干燥8小时，继续升温，在7小时内升至40℃，维持40℃真空干燥12小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品。
实施例14
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制西维来司他钠溶液的温度为10℃，加入针用活性炭0.5g，保持温度为10℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，预先将冻干机的搁板温度降低至-35℃，使分装后的滤液迅速冷却至-35℃，维持该温度4小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-5℃，维持-5℃真空干燥8小时，继续升温，在7小时内升至40℃，维持40℃真空干燥12小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品。
实施例15
本实施例是对实施例10、11、12、13、14制备的不同的西维来司钠注射用冻干粉的进行检测。取实施例10、11、12、13、14制备的不同的西维来司钠注射用冻干粉分别对外观、pH值、澄清度、有关物质和含量进行测定，结果见下表4。结果说明，在制备注射用西维来司他钠时，西维来司他钠溶液的温度不同，导致制备的成品质量有明显差异。
表4.不同溶液温度与成品质量的关系
实施例16
10g西维来司钠和20g甘露醇溶于400ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至500ml，制成西维来司钠溶液；控制溶液温度为15℃，加入针用活性炭0.5g，保持温度为15℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，西维来司钠开始溶解至冷冻干燥时的时间控制在7小时以内。
预先将冻干机的搁板温度降低至-30℃，使分装后的滤液迅速冷却至-30℃，然后在1小时内使温度回升至-25℃，维持1.5小时，再降温至-30℃，维持该温度2小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-5℃，维持-5℃真空干燥10小时，继续升温，在8小时内升至40℃，维持40℃真空干燥12小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品中水分为0.36%。
实施例17
20g西维来司钠和40g甘露醇溶于800ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至1000ml，制成西维来司钠溶液，控制溶液温度为10℃，加入针用活性炭1g，保持温度为10℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，西维来司钠开始溶解至冷冻干燥时的时间控制在10小时以内。
预先将冻干机的搁板温度降低至-40℃，使分装后的滤液迅速冷却至-40℃，然后在0.5小时内使温度回升至-25℃，维持1小时，再降温至-40℃，维持该温度2小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在15小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-10℃，维持-10℃真空干燥10小时，继续升温，在8小时内升至50℃，维持50℃真空干燥2小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品中水分为0.30%。
实施例18
20g西维来司钠和40g甘露醇溶于800ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至1000ml，制成西维来司钠溶液，控制溶液温度为20℃，加入针用活性炭1g，保持温度为20℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，西维来司钠开始溶解至冷冻干燥时的时间控制在5小时以内。
预先将冻干机的搁板温度降低至-50℃，使分装后的滤液迅速冷却至-50℃，然后在2小时内使温度回升至-20℃，维持1.5小时，再降温至-50℃，维持该温度1小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-3℃，维持-3℃真空干燥10小时，继续升温，在7小时内升至30℃，维持30℃真空干燥12小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品中水分为0.41%。
实施例19
20g西维来司钠和40g甘露醇溶于800ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至1000ml，制成西维来司钠溶液，控制溶液温度为25℃，加入针用活性炭1g，保持温度为25℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，西维来司钠开始溶解至冷冻干燥时的时间控制在3小时以内。
预先将冻干机的搁板温度降低至-55℃，使分装后的滤液迅速冷却至-50℃，然后在1.5小时内使温度回升至-23℃，维持1.5小时，再降温至-50℃，维持该温度2小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下，在18小时内使冻结的西维来司钠温度升温至0℃，维持0℃真空干燥8小时，继续升温，在5小时内升至45℃，维持40℃真空干燥7小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品中水分为0.46%。
实施例20
20g西维来司钠和40g甘露醇溶于800ml注射用水中，用磷酸二氢钠和氢氧化钠制成的缓冲液（pH值为12.5）调节上述溶液的pH值为8.0，搅拌使溶解，然后加注射用水至1000ml，制成西维来司钠溶液，控制溶液温度为10℃，加入针用活性炭1g，保持温度为10℃搅拌30分钟后用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭并以0.22μm滤膜除菌过滤,在无菌条件下按每瓶5ml的装量分装于20ml西林瓶中，半塞胶塞，装盘，进行冷冻干燥，西维来司钠开始溶解至冷冻干燥时的时间控制在10小时以内。
预先将冻干机的搁板温度降低至-50℃，使分装后的滤液迅速冷却至-35℃，维持该温度4小时，使其完全冻结，抽真空（20Pa以下），在20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-5℃，维持-5℃真空干燥8小时，继续升温，在7小时内升至40℃，维持40℃真空干燥12小时，得到的西维来司钠注射用冻干粉成品中水分为1.56%（这是改变冻干曲线，故意做一份水分比较低的样品，便于和水分低的样品进行稳定性比较。）
实施例21
本实施例是按照实施例16、17、18、19、20制备的水分含量不同的西维来司钠注射用冻干粉的加速稳定性实验。将5批样品放置于温度为40℃，湿度为75%的恒温恒湿箱中，分别在0月、1月、2月、3月、6月测定有关物质，外观、pH值、澄清度和含量，结果见表3,实验结果显示，西维来司钠注射用冻干粉的水分含量越高，放置过程中的稳定性越差。
表5
Claims (8)
1.一种西维来司钠注射用冻干粉的制备方法，含有以下基本步骤：
(1)将赋形剂和西维来司钠加入到注射用水中，然后用pH调节剂调节pH值，搅拌使西维来司钠溶解得西维来司钠溶液；
(2)将步骤(1)中制备的西维来司钠溶液进行除菌；(3)将步骤(2)中的滤液进行无菌分装，然后冷冻干燥；其特征在于，
在所述步骤(1)，所述pH调节剂是由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的缓冲液；
在所述步骤(1)至(3)中，在冷冻干燥前,控制所述西维来司钠溶液温度低于25℃，并且控制上述溶液从步骤(1)到步骤(3)冷冻干燥前的时间不超过10小时；
所述西维来司钠溶液pH值为7.0至8.5。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述西维来司钠溶液pH值为7.5至8.5。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述赋形剂选自乳糖、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、木糖醇或氯化钠。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述赋形剂选自乳糖或甘露醇。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述西维来司钠溶液从步骤(1)到步骤(3)冷冻干燥前控制温度为5至低于25℃。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述西维来司钠溶液从步骤(1)到步骤(3)冷冻干燥前控制温度为10至20℃。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，控制所述西维来司钠溶液从制备到冷冻干燥前的时间不超过5小时。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的冷冻干燥过程是：预先将冻干机的搁板温度降低至-30℃以下，使分装后的步骤(2)中的滤液迅速冷却至-30℃以下，然后在0.5小时至2小时内使温度回升至-20至-25℃，维持1至1.5小时；再降温至-30℃以下，维持该温度1至2小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下；接着在15至20小时内使冻结的西维来司钠温度升温至-10至0℃，维持-10至0℃真空干燥2至10小时，继续升温；最后在5至8小时内升至30至50℃，维持30-50度真空干燥2至12小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410155703.1A CN104107172B (zh) | 2013-04-18 | 2014-04-17 | 西维来司钠注射用冻干粉的制备方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310136311.6 | 2013-04-18 | ||
| CN2013101363116 | 2013-04-18 | ||
| CN201310136311 | 2013-04-18 | ||
| CN201410155703.1A CN104107172B (zh) | 2013-04-18 | 2014-04-17 | 西维来司钠注射用冻干粉的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104107172A CN104107172A (zh) | 2014-10-22 |
| CN104107172B true CN104107172B (zh) | 2017-11-28 |
Family
ID=51704294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410155703.1A Active CN104107172B (zh) | 2013-04-18 | 2014-04-17 | 西维来司钠注射用冻干粉的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104107172B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114681435A (zh) | 2020-12-31 | 2022-07-01 | 上海汇伦生物科技有限公司 | 吸入用药物组合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1341591A (zh) * | 2000-06-29 | 2002-03-27 | 小野药品工业株式会社 | 四水合n－[邻－(对－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐的溶液及其药品 |
| CN1457772A (zh) * | 2003-06-02 | 2003-11-26 | 南昌弘益科技有限公司 | 治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的注射剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014037377A (ja) * | 2012-08-16 | 2014-02-27 | Nipro Corp | 医薬製剤およびその製造方法 |
-
2014
- 2014-04-17 CN CN201410155703.1A patent/CN104107172B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1341591A (zh) * | 2000-06-29 | 2002-03-27 | 小野药品工业株式会社 | 四水合n－[邻－(对－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐的溶液及其药品 |
| CN1457772A (zh) * | 2003-06-02 | 2003-11-26 | 南昌弘益科技有限公司 | 治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的注射剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104107172A (zh) | 2014-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012103801A1 (zh) | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的药用组合物及其制备方法和用途 | |
| KR20210016365A (ko) | 새로운 약제학적 용도 | |
| JP5723031B2 (ja) | エキノカンジン系抗真菌剤であるミカファンギンを含む液体薬用組成物 | |
| CN102525963B (zh) | 一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法 | |
| CN103446068B (zh) | 硼替佐米冻干组合物及其制备方法 | |
| CN104107172B (zh) | 西维来司钠注射用冻干粉的制备方法 | |
| EP4074337A1 (en) | Pharmaceutical taci-fc fusion protein formulation | |
| CN102058548B (zh) | 一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法 | |
| CN108606955A (zh) | 培化西海马肽的药用组合物及其制备方法 | |
| CN113797171B (zh) | 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干制剂 | |
| CN114028346B (zh) | 注射用奥美拉唑钠及其制备方法 | |
| CN108309944B (zh) | 注射用泮托拉唑钠及其制备方法 | |
| CN102670524B (zh) | 一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN102293748B (zh) | 一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒及其制备方法 | |
| CN104856964B (zh) | 丙氨酰谷氨酰胺冻干制剂及其制备方法 | |
| CN113368063B (zh) | 一种注射用重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白冻干制剂及其制备方法 | |
| CN114159396A (zh) | 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN101199527A (zh) | 一种拉呋替丁冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN103230373A (zh) | 一种注射用右兰索拉唑冻干粉及其制备方法 | |
| CN103040819B (zh) | 一种含有美洛西林钠化合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN107982261B (zh) | 一种艾司奥美拉唑钠冻干粉及其制备方法 | |
| CN101376022B (zh) | 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物 | |
| CN105853377B (zh) | 一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法 | |
| CN104771374A (zh) | 一种注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法及其制备的冻干粉针剂 | |
| CN112717119B (zh) | 一种西曲瑞克药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 201203 Shanghai Guo Shou Jing Road, Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area No. 351 Building No. 2 room 650-10 Patentee after: Shanghai Hui Bio Technology Co.,Ltd. Address before: 201203 Shanghai Guo Shou Jing Road, Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area No. 351 Building No. 2 room 650-10 Patentee before: SHANGHAI HUILUN LIFE SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211217 Address after: 201100 floor 10, building 5, No. 525, Yuanjiang Road, Minhang District, Shanghai Patentee after: Shanghai Hui Bio Technology Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI HUILUN JIANGSU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Room 650-10, building 2, 351 GuoShouJing Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai 201203 Patentee before: Shanghai Hui Bio Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 200241 floor 10, building 5, No. 525, Yuanjiang Road, Minhang District, Shanghai Patentee after: Shanghai Huilun Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI HUILUN JIANGSU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 201100 floor 10, building 5, No. 525, Yuanjiang Road, Minhang District, Shanghai Patentee before: Shanghai Hui Bio Technology Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI HUILUN JIANGSU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |